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2021-02-01 18:02:42|
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起点商标网 专利名称：作为兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂的合成芳基多胺的制作方法
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本发明涉及一类芳基多胺及其药学上适用的盐，它们是兴奋性氨基酸神经递质的拮抗剂。所述神经递质影响各种有机体(包括无脊椎动物和脊椎动物)的神经元细胞。本发明的多胺是存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺的合成类似物。本发明也涉及所述多胺及其盐在拮抗兴奋性氨基酸神经递质方面的应用。所述神经递质影响细胞(如有机体神经系统的细胞)。本发明还涉及所述多胺及其盐在治疗哺乳动物兴奋性氨基酸神经递质传递的疾病方面的应用，以及在控制无脊椎动物虫害方面的应用，本发明还涉及含有所述多胺及其盐的组合物。本发明也涉及制备所述多胺的方法。
Jackson，H.等人报道，Agelenopsis aperta蜘蛛毒物含有至少二种影响钙流的毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.121078(1987))。Jackson，H.等人公开了一种毒素(称为AG2)其分子量小于1，000道尔顿，该毒素在广泛范围的组织中似乎具有抑制钙流的作用。此外，Jackson，H.等人还报道了从Agelenopsis aperta中得到的含有分子量约为6，000道尔顿成分的另一毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.12730(1986))。据报道，该毒素可以阻断前突触的传递，并且认为该毒素可阻断与神经递质有关的钙通道。
存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺在美国专利5，037，846(申请日期1989年4月28日，并转让给该文中的受让人)中已经公开。所述多胺及其药学上适用的盐公开作为细胞中兴奋性氨基酸受体的阻断剂，并且一种所述多胺(B1)也公开作为钙通道的阻断剂。
兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂类化合物具有多种用途。兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂可用于治疗如中风、大脑出血、神经元退化病患(如阿尔茨海默氏疾病和癫癎)，并且尤其可作为精神病治疗药。见Excitatory Amino Acids In Health and Disease，D.Lodge，E.，John Wiley and Sons Ltd.，纽约，NY 1988，其中的内容收编在本申请中作为参考。此外，所述化合物可用于细胞(如神经元细胞)的生理学研究和控制无脊椎动物虫害。
谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质。在过去的数十年中由于谷氨酸受体药理学的发展，因此在这方面取得了显著的令人高兴的进展，并认为需将其分成几个分科。属于外原兴奋剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性作用的谷氨酸受体分科是热门研究课题，因为所述受体在多种神经病病理学(包括中风、癫癎和神经变性疾病，如阿尔茨海默氏疾病)中起作用。当前有二类主要的NMDA受体拮抗剂，它们正积极推动临床应用药物的研究。第一类包括干拢谷氨酸与其受体位置结合的竞争性拮抗剂。该类化合物的特征在于是强极性化合物，如膦酸酯类化合物AP7和AP5。竞争性拮抗剂的强带电荷结构使得它们不能透过血/脑屏障，因此限制了它们治疗上的应用。第二类包括在与NMDA受体复合物有关的离子通道上阻止NMDA受体作用的非竞争性拮抗剂。所述化合物包括MK-801和苯环己哌啶(PCP)。通过上述机理，该类化合物有效的拟精神病药作用是已知药物明显的不利条件。
根据由蜘蛛毒物中发现的新的谷氨酸拮抗剂，最近，对第三类拮抗剂进行了详细研究。美国专利申请系列号554，311(申请日期1990年7月17日)和美国专利5，037，846(申请日期1990年7月31日)公开了从Agelenopsis aperta毒物中分离出的对哺乳动物NMDA受体具有有效和特定拮抗作用的芳基胺类结构化合物。从Agelenopsis aperta毒物中分离出的上述芳基胺是由芳族酸与多胺片断通过酰胺键连接在一起的复合结构。在所述结构中，多胺片断中某些胺以N-羟基胺或季铵盐形式官能化。芳基胺的化学结构不同于前述一般的竞争性药物AP5或AP7和非竞争性化合物MK-801。例如，在前述美国专利5，037，846中公开了多胺AGEL416具有下述结构
所述芳基胺类对NMDA拮抗作用的机制也不同于前述竞争性化合物MK-801/PCP类化合物。因此，蜘蛛毒物中的芳基胺提供了一类新的对NMDA受体具有拮抗作用的化合物。
揭示关于天然存在的化合物的好处是，现在可以应用除分离/纯化(从Agelenopsis aperta的全部毒物中)以外的方法得到上述化合物，因此可以合成非天然存在的、相同类型的类似化合物。
本申请涉及一类下式合成的芳基多胺
其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1R′为-[NH(CH2)n]XNH2;各个n独立地为2～5;X为1～6。
本发明还涉及下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，R-(CH2)m-CO-R′其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1，
各个n独立地为2～5;X为零～4;Y和Z各自独立地为1～5;并且X与Y和Z中的较大的总和为1～5。
此外，本申请还涉及下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，
其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1，
这里各个a是相同的，并且为2～5;各个b是相同的，并且为2～5;各个n独立地为2～5;X为零～3;各个Y是相同的，并且为零或1;Z为零～3;并且X+Y+Z为零～4。
本发明的碳环系统可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，芳香族系统是较好的。关于单环系统，苯基是较好的。双环系统可以是稠合或桥环，九～十元的稠合系统是较好的，例如萘基或茚。在上述双环中，萘基是特别好的。
较好的R′基团是其中X为4或5，并且各个n独立地为3或4。特别好的R′基团是本发明的多胺及其药学上适用的盐是兴奋性氨基酸神经递质的拮抗剂。因此，该类多胺本身可用于拮抗所述兴奋性氨基酸神经递质。本发明的多胺也可用于控制无脊椎动物虫害及治疗由兴奋性氨基酸神经递质所传递的哺乳动物疾病和病症。该类多胺也可用作为哺乳动物精神病治疗药物。
本发明还涉及含有上述多胺的药用组合物、服用上述多胺的方法以及制备该类多胺的方法。
制备下式多胺的合成方法见以下反应式A～C。
反应式A
按照反应式A，多胺中间体化合物式Ⅳ由二氨基丁烷开始通过一系列步骤制得。制备反应路线A的中间体化合物式Ⅷ其合适的反应条件见实例5，步骤1-7。反应路线B列示了制备中间体化合物式Ⅸ的方法。制备该中间体合适的反应条件见实例5，步骤8。制备本发明的多胺化合物式Ⅻ的方法见反应路线C。偶合中间体化合物式Ⅷ和Ⅸ合适的反应条件以及下步制备式Ⅻ化合物合适的反应条件见实例5，步骤1～11。
本发明的多胺可逆地拮抗兴奋性氨基酸神经递质，该神经递质可影响细胞，如多种有机体(包括无脊椎动物和脊椎动物)的神经系统细胞。本申请应用的术语脊椎动物意指包括哺乳动物。本申请应用的术语无脊椎动物意指包括例如昆虫、外寄生物和内寄生物。
本发明多胺类化合物拮抗兴奋性氨基酸神经递质的能力，通过它们阻断新生大鼠小脑中由N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)引起的cGMP升高的能力来表示，其方法叙述如下。快速切除10只8～14日令的Wistar大鼠小脑，置于4℃ Krebs/碳酸氢钠缓冲液中(PH7.4)，然后用Mcllwain组织切片机(The Nickle Laboratory Engineering CO.Gomshall，Surrey，England)将其切成0.5×0.5毫米薄片。所得的小脑薄片移至温度为37℃的100ml Krebs/碳酸氢钠缓冲液中，该缓冲液用95∶5的O2/CO2不断加以平衡。以这种方式将小脑薄片温育90分钟，其间更换3次缓冲液。然后倒出缓冲液，将组织进行离心(3200转/分，1分钟)，组织重悬于20ml Krebs/碳酸氢钠缓冲液中。从中取出250μl等分试样(约相当于2毫克组织)，置于容量为1.5ml的离心管中。从贮备液吸出受试化合物10μl，加到这些离心管中。继之加入10μl 2.5mM NMDA溶液以启动反应。NMDA终浓度为100μM。对照管不加NMDA。将离心管置于37℃摇动水溶中温育1分钟，然后加入750μl 50mM Tris-HCl，5mM EDTA溶液，以终止反应。立即将离心管移置沸水浴中5分钟。然后用功率水平定在3档的探针超声波器，将每个离心管内容物作超声处理15秒。取出10μl，用Lowry方法(Anal.Biochem 100201～220，1979)测定蛋白质浓度。然后将各管离心(10，000g，5分钟)，取出上清液100μl，采用New England Nuclear公司(Boston，Massachusetts)生产的cGMP RIA检测试剂盒，按厂家的方法测定环状GMP(cGMP)水平。结果以每毫克蛋白所产生的cGMP pmol数表达。
此外，本发明多胺类化合物拮抗兴奋性氨基酸神经递质的能力，通过它们阻断离解的小脑颗粒细胞中由NMDA/甘氨酸引起的胞液中游离[Ca2+]浓度增加来表示，其方法叙述如下。用8日令大鼠小脑制备小脑颗粒细胞(Wilkin，G.P.等人;Brain Res115181-199，1976)。正方形(1cm2)Aclar(Proplastics Inc.，5033 Industrial Ave.，Wall，N.J.，07719)用多聚-L-赖氨酸包衣，并移入含1毫升Eagles Basal介质的12孔盘中。细胞被离解出来，将含6.25×106个细胞的等分试样加到含有正方形Aclar的各孔中。涂布后24小时，加入胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(终浓度为10μM)。培养后6、7和8天，分别分析细胞的Fura 2含量。将粘附于正方形Aclar上的细胞移入含1毫升2μM fura 2/AM(Molecular probes Inc.，Eugene，OR 97402)的HEPES缓冲液(含0.1%牛血清白蛋白，0.1%葡萄糖，PH7.4，无镁离子)的12孔盘中。细胞在37℃培养40分钟;移去含fura 2/AM的缓冲液，再放入1毫升不含fura 2/AM的相同缓冲液。向石英比色杯中加入2毫升预温37℃的缓冲液。将在正方形Aclar上的细胞移入比色杯中，比色杯插入恒温(37℃)的配置有磁力搅拌器的比色杯架内，用荧光分类光度计(Biomedical Instrument Group，University of Pennsylvania)测量荧光强度。荧光信号稳定时间约2分钟。
在加入50μM NMDA和1mM甘氨酸后产生的胞液游离钙浓度增加，以荧光增加表示。然后向比色杯中加入溶在磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，PH7.4)中的适当浓度的受试化合物贮备溶液5-20μl。采用Grynkiewiez，G.等人(J.Biol.Chem.2603440，1985)建立的方法进行荧光信号的校正和fura 2/AM溢出校正。每一试验结束时，加入35μM伊屋诺霉素后测定最大荧光值(Fmax)，继之加入EGTA(12mM)螯合钙后，测定最小荧光值(Fmin)。采用前述操作，以加入目的化合物后荧光的减少为指标，可以证明目的化合物拮抗兴奋性氨基酸神经递质的能力。
本发明的多胺本身可用于拮抗兴奋性氨基酸神经递质。因此，本发明的多胺也可用于控制无脊椎动物虫害、冶疗哺乳动物的兴奋性氨基酸神经递质传递的疾病和病症，如中风、脑缺血、神经元退化病患(如阿尔茨海默氏疾病和癫癎)。该类多胺还可以用作哺乳动物的精神病治疗药物。此外，本发明的多胺还可用于研究细胞(包括但不限于神经系统细胞)生理学。
本发明多胺的药学上适用的盐也在本发明的范围之内。用本技术领域专业人员熟知的方法可以得到所述的盐。例如，可以按照一般的方法制备本发明多胺的酸加成盐。本发明多胺的酸加成盐，如盐酸盐和三氟乙酸盐是较好的。本发明多胺的盐酸盐特别好。
当本发明多胺的药学上适用的盐给哺乳动物服用时，它可以单独地服用，或者按照一般的药用制剂配制方法将它与药学上适用的载体或稀释剂混合以药用组合物的形式服用。本发明多胺或其药学上适用的盐可以口服或非经胃肠道服用。非经胃肠道服用包括静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和局部给药。
对于口服本发明多胺或其药学上适用的盐，可以将化合物以例如片剂或胶囊剂的形式给药，或者以水溶液剂或混悬液剂形式给药。对于口服的片剂，通常应用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服的胶囊剂，常用的稀释剂有乳糖和经干燥的玉米淀粉。对于口服应用的混悬液剂，是将有效成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要，可以加入某些甜味和/或芳香剂。
对于肌内注射、腹膜内注射、皮下注射和静脉注射，通常制备有效成分的无菌溶液，并且应将该溶液剂的PH值适当地调节和缓冲。对于静脉注射，应当控制溶质的总浓度，以便使该制剂为等渗的。
当本发明的多胺或其盐用于人时，每天的剂量通常由有处方权的医生确定。但是本发明多胺的合适剂量为约1-30毫克/公斤/天。此外，本发明多胺的剂量可随患者的年龄、体重、各个患者的反应以及患者病症的严重程度以及服用的具体化合物的效果而改变。因此，剂量超过以上所给出的剂量范围是可能的，并且这也属于本发明的范围。
当本发明多胺或其盐用于控制无脊椎动物虫害时，可以将所述化合物直接用于该无脊椎动物，或者将其提供给该无脊椎动物所在的环境。例如将本发明化合物以溶液剂喷雾在该无脊椎动物上。控制该无脊椎动物虫害所需的剂量可以随无脊椎动物和环境条件而改变，并可由应用该化合物的人员确定。
当本发明多胺或其盐用于细胞生理学研究时，可以按照本技术领域专业人员熟知的方法将该化合物用于细胞。例如，可以将该化合物以合适的生理缓冲液形式用于细胞。用于该研究的本发明化合物的合适浓度为100μM。但是在该研究中所述化合物的浓度可以高于100μM或低于100μM。给予的化合物剂量可以按照熟知的方法由本技术领域的专业人员确定。
实例实验方法的类型(A)用二-叔丁基焦碳酸酯保护仲胺(B)伯胺的氰乙基化作用(C)腈催化氢化为伯胺(D)形成酰胺键反应(D1)二甲氨基丙基、乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑(D2)二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(D3)二甲氨基丙基、乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑/三乙胺(D4)二环己基碳二亚胺/羟基琥珀酰亚胺(E)在二噁烷中用HCl脱去N-Boc作用物的保护基
(F)用TFA(三氟乙酸)脱去N-Boc作用物的保护基(G)用N-Boc-3-溴丙胺进行胺的烷基化实例1 制备H2N[(CH2)3NH]X多胺侧链步骤1-方法B
在搅拌下于4℃将103克1，3-二氨基丙烷样品与45毫升MeOH化合。于90分钟内将丙烯腈(100ml，81克，1.1当量)经压力平衡加料漏斗滴加到溶液中。3小时后，取出500毫克并用13C NMR测定;没有观察到1，3-二氨基丙烷。含有产物氨基腈8的粗品在减压下蒸馏，收集3份100-125℃温度范围的馏份;全部的纯度足以与二叔丁基碳酸酯反应，随后通过硅胶层析纯化。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ2.67(t，2H，J＝6.6Hz)，2.54-2.43(m，4H)，2.28(t，2H，J＝6.6Hz)，1.37(m，2H，J＝6.7Hz)，1.05(s，3H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ118.8，46.9，44.9，40.2，33.4，18.5.
步骤2-方法A
于0℃向氨基腈8(23克，0.18摩尔)的500ml二氯甲烷溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate，80克，0.36摩尔，2当量)。反应混合物于室温下搅拌16小时，并用另外的二叔丁基焦碳酸酯(8克，0.036摩尔)处理。再搅拌另外的4小时后，反应液用1N KOH(2×60ml)洗涤，经K2CO3干燥、过滤并真空浓缩。产物经快速层析(SiO2，20→100%乙酸乙酯己烷溶液)纯化，得到产物N-Boc-腈9，为澄清的油状物(14克，产率为24%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.40(t，2H，J＝6.7Hz)，3.28(t，2H，J＝6.6Hz)，3.05(bs，2H)，2.63-2.46(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)，1.42(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.8，155.1，118.5，80.7，78.9，45.7，44.4，43.4，32.4，28.3，28.2.
步骤3-方法C
将N-Boc腈9(49克，0.4摩尔)、1000ml乙酸和20克Pd(OH)2/C(20%Pd(OH)2，重量计)置于2.6L帕尔振摇瓶中。振摇瓶充入氢气至50磅/英寸2并振摇4小时。反应液用0.47μ滤纸过滤，并真空浓缩。残余物溶于1.5L CH2Cl2中，用IN KOH(2×200ml)洗涤。碱层用CH2Cl2(400ml)萃取，合并CH2Cl2层，经K2CO3干燥，过滤并真空浓缩，得到N-Boc胺11，为澄清的无色油状物(43克，产率86%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.28-3.12(m，2H)，3.11-3.00(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7Hz)，1.65-1.50(m，4H)，1.42(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.8，79.3，78.5，44.0，43.4，39.2，32.3，31.6，28.5，28.2.
步骤4-方法B
将38克N-Boc胺11(0.114摩尔)样品与6.7克丙烯腈(0.126摩尔，1.1当量)的60ml甲醇溶液化合，并搅拌11小时。除去溶剂，得到43克(产率100%)腈12，为澄清的无色油状物，无需进一步纯即可应用。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.18(bs，4H)，3.03(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6.6Hz)，2.57(t，2H，J＝6.7Hz)，2.45(t，2H，J＝6.7Hz)，1.72-1.53(m，4H)，1.41(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.9，118.6，79.6，78.9，46.3，45.0，43.9，37.4，28.8，28.3，18.6.
步骤5-方法A
于0℃将43克上面制备的腈12(0.114摩尔)样品与二叔丁基焦碳酸酯(25.6克，0.120摩尔，1.05当量)和350ml CH2Cl2化合，并搅拌9小时。薄层层析(TLC)(EtOAc，KMnO4)显示无起始原料残留，反应物按N-Boc-腈9相同的方法纯化，得到N-Boc-腈13，为澄清的无色油状物(34克，产率63%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.45(t，2H，J＝6.6Hz)，3.39-2.97(m，8H)，2.68-2.46(2，2H)，1.82-1.56(m，4H)，1.44(s，18H)，1.87(s，9H);13C NMR(75.7MHz，CDCl3)δ155.9，80.5，79.7，78.9，46.5，44.5，43.9，37.6，28.4，28.3，16.9.
步骤6-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈13制备N-Boc-胺14，产率为99%(30克)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32-2.94(m，10H)，2.62(t，2H，J＝6.7Hz)，1.76-1.52(m，6H)，1.39(s，18H)，1.37(s，9H)，1.25(s，2H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.5，79.5，79.3，45.5-43.7，39.1，37.3，32.3，28.3.
步骤7-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法，由N-Boc-胺14制备腈15，产率为90%。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.29-3.02(m，14H)，2.86(t，2H，J＝6.7Hz)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(t，2H，J＝6.6Hz)，1.72-1.57(m，6H)，1.41(s，9H)，1.40(s，9H)，1.39(s，9H);13C NMR(75.7 MHz，CDCl3)δ155.5，155.0，118.7，79.6，79.5，46.7-46.0，45.2-43.3，38.0-36.9，28.4，18.7.腈15与腈12的13C NMR谱(300 MHz，CDCl3)特征一致。
步骤8-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈15制备N-Boc-腈16，为澄清的无色油状物(30克，产率87%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.36(t，2H，J＝6Hz)，3.18-2.90(m，14H)，2.57-2.42(m，2H)，1.72-1.48(m，6H)，1.40-1.28(m，27H).
步骤9-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈16制备N-Boc-胺17，产率为74%(2.61克)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.39-2.97(m，14H)，2.63(t，2H，J＝6.6Hz)，1.80-1.53(m，8H)，1.39(s，27H)，1.38(s，9H)，1.23 9(s，2H).
步骤10-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法由N-Boc-胺17制备腈18，产率为91%(19克)，并且无需进一步纯化即可应用。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.24-2.94(m，14H)，2.87(t，2H，J≈6Hz)，2.57(t，2H，J≈6Hz)，2.47(t，2H，J≈6Hz)，1.74-1.54(m，8H)，1.45-1.36(m，36H).
步骤11-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈18制备N-Boc-腈19(16克，产率74%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.43(t，2H，J＝6.6Hz)，3.28-3.02(m，16H)，2.62-2.50(m，2H)，1.80-1.56(m，8H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H)，1.39(s，9H).
步骤12-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈19制备N-Boc-胺20(17克，产率99%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.24-2.95(m，18H)，2.6(t，2H，J≈6H)，1.72-1.52(m，10H)，1.42-1.32(m，45H).
步骤13-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法，由N-Boc-胺20制备腈21，产率为99%。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.32-3.03(m，16H)，2.91(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J≈6Hz)，2.51(t，2H，J＝6.6Hz)，1.82-1.57(m，10H)，1.44(s，36H)，1.43(s，9H).
步骤14-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈21制备N-Boc-腈22，产率为99%。
3.45ppm(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26-3.02(m，18H)，2.65-2.53(m，2H)，1.79-1.55(m，10H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H)，1.40(s，9H);13C NMR｛1H｝(250 MHz，CDCl3)δ155.2，79.3，44.7，28.3，28.3，28.2.
步骤15-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈22制备N-Boc-胺23(8克，产率99%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32-2.98(m，22H)，2.65(t，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.53(m，12H)，1.41(s，54H)，1.40(s，9H).
步骤16-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法，由N-Boc-胺23制备腈24，产率为99%。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.32-3.04(m，22H)，2.90(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J≈6Hz)，2.53(t，2H，J＝6.7Hz)，1.82-1.57(m，12H)，1.44(s，45H)，1.43(s，9H).
步骤17-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈24制备N-Boc-腈25(5.5克，产率74%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.45(t，2H，J≈6.7Hz)，3.40-2.97(m，24H)，2.66-2.51(m，2H)，1.80-1.55(m，12H)，1.54-1.30(s，63H).
步骤18-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈25制备N-Boc-胺26(5.01克，产率91%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.30-2.97(m，26H)，2.60(t，2H，J＝6Hz)，1.81 1.57(m，14H)，1.53-1.28(m，63H).13C NMR(250 MHz，CDCl3)δ155.2，79.3，44.7，28.7，28.4，27.5.
实例2
步骤1，酰胺键的形成-方法D1在搅拌和干燥的N2气流下，将0.19克二茂铁羧酸(0.82毫摩尔，1.1当量)、0.12克羟基苯并三唑(0.89毫摩尔，1.2当量)、0.17克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(盐酸盐，0.90毫摩尔，1.2当量)和10ml CH2Cl2置于50ml单颈RBF中进行化合。30分钟后，向溶液中加入0.61克N-Boc-胺27(0.75毫摩尔，1.0当量，见实例5a的制备)。2小时后TLC(2×MeOH，I2)显示N-Boc-胺已消耗完。反应液用EtOAc稀释到400ml，并依次用PH4的缓冲液(2×25ml)、25ml H2O、IN KOH(2×25ml)、25ml H2O和50ml盐水洗涤。EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤、并除去溶剂，得到712毫克(93%)产物，为橙色油状物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，4.32(t，2H，J＝1.8Hz)，4.19(s，5H)，3.45-3.04(m，20H)，1.83-1.59(m，12H)，1.50(s，9H)，1.45(s，18H).1.44(s，9H)，1.43(s，9H).
步骤2，多胺脱去保护-方法F于0℃在100ml单颈RBF中用干燥的N2鼓泡气流(通过聚四氟乙烯管)将三氟乙酸(30ml)脱气。将上面步骤1的二茂铁氨四酰基多胺(712毫克，0.69毫摩尔)溶于2ml CH2Cl2中，并加到搅拌的TFA中，用3×2ml CH2Cl2漂洗。30分钟后，移去冰浴;再经另外的30分钟后，在减压下除去溶剂，然后通过高真空浓缩。残余的淡红棕色油物与Et2O(3×30ml)一起研磨，生成黄色固体，并且在氮气压力下收集在多孔的“B”烧结板上。固体用乙醚漂洗，残余的乙醚用氮气压驱除，得到690毫克固体产物(产率93%)。
1H NMR(DMSO)δ4.71(t，2H，J＝1.73Hz)，4.38(t，2H，J＝2Hz)，4.15(s，5H)，3.28-3.21(m，2H)，3.03-2.81(m，18H)，2.04-1.72(m，8H)，1.61-1.50(m，4H);13C NMR(250 MHz，D2O)177.3，78.5，76.1，74.3，49.7，48.1，47.3.，47.2，47.1，39.3，38.8，28.5，26.5，25.5，25.4.HPLC纯度(不小于)96.08%;Novapak C18柱，在60分钟内用5-40%CH3CN/2%T·H2O洗脱，于230nm处检测，洗脱时间23.2分钟。
HRMS(FAB)(M+H)，C27H48N6O，
计算值529.3328845实测值529.33172实例3
步骤1，酰胺键的形成-方法D3将2-吡啶基乙酸盐酸盐(0.105克，0.60毫摩尔，1.0当量)与0.16ml TEA(1.15毫摩尔，2当量)和4毫升CH2Cl2化合。10分钟后，加入DEC(0.12克，0.62毫摩尔，1.0当量)和0.09克HOBt(0.66毫摩尔，1.1当量)，并将混合物搅拌2小时。加入N-Boc-胺27(0.44克，0.54毫摩尔，0.9当量)，反应液再搅拌10小时。TLC(2×MeOH，I2)显示N-Boc-胺已消耗完。反应液用EtOAc稀释至400ml，依次用IN KOH(40ml)、盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4干燥，将EtOAc溶液过滤，除去溶剂，得到0.4克澄清的绿色油状物。粗品经10克硅胶(用EtOAc调成浆状)层析，以EtOAc为洗脱剂。合并合适的馏分，除去溶剂，得到0.20克(产率40%)澄清的淡绿色油状物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ8.59-8.52(m，1H)，7.76-7.68)(m，1H)，7.62-7.49(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，3.78(s，2H)，3.31-3.02(m，20H)，1.80-1.56(m，12H)，1.56-1.34(m，45H).
步骤2，多胺脱去保护-方法F于室温在100ml单颈RBF中用干燥的N2鼓泡气流(通过聚四氟乙烯管)将三氟乙酸(30ml)连续脱气。将上面步骤1的2-吡啶基乙酰胺(180毫克)溶于2ml CH2Cl2中，并加到搅拌的三氟乙酸(TFA)中。1小时后，在减压下除去溶剂，残余物置于高真空下浓缩。残余物与乙醚(3×30ml)一起研磨，形成白色固体，并且在氮气压力下收集在多孔“B”烧结板上，用氮气压除去残留的乙醚;得到169毫克(产率91%)经分离的产物。
1H NMR(250 MHz，D2O)δ8.48(d，1H，J＝15Hz)，7.98(t，1H，J＝6Hz)，7.51-7.47(m，2H)，3.86(s，2H)，3.32(t，2H，J≈9Hz)，3.17-2.96(m，18H)，2.17-1.98(m，6H)，1.98-1.81(m，2H)，1.81-1.69(m，4H).
实例4
步骤1，酰胺键的形成-方法D4将4-联苯基乙酸(53毫克，0.25毫摩尔，1.2当量)与5ml CH2Cl2、84μl三乙胺(0.6毫摩尔，3当量)、70毫克二环己基碳二亚胺(0.34毫摩尔，1.6当量)、11毫克羟基琥珀酰亚胺(0.09毫摩尔，45摩尔%)和175毫克N-Boc-胺27(0.21毫摩尔，1.0当量)化合。16小时后TLC(2×MeOH，KMnO4)显示N-BOC-胺已消耗完。反就液用CH2Cl2稀释到100ml，用20% NH4OH水溶液(2×100ml)洗涤。碱层用CH2Cl2(3×50ml)萃取;将全部的CH2Cl2萃取液合并，然后用盐水(50ml)洗涤，经K2CO3干燥，过滤，除去溶剂，得到281毫克(产率＞100%)粗品。经硅胶快速层析(12克硅胶用CH2Cl2调成浆状，用0-10%MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱)，分离得到纯产物，为白色蜡状固体(190毫克，产率88%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ7.56-7.50(m，4H)，7.43-7.28(m，5H)，3.56(s，2H)，3.26-2.98(m，20H)，1.78-1.52(m，12H)，1.48-1.36(m，45H).
步骤2，多胺脱去保护-方法F于0℃用连续的N2鼓泡气流(通过聚四氟乙烯管)将三氟乙酸(30ml)脱气。将上面步骤1干燥粉末状的联苯基乙酰胺(150毫克，0.15毫摩尔)加到搅拌的TFA中。40分钟后移去冰浴;再经20分钟后在减压下除去溶剂，然后经高真空浓缩。2小时后，将生成的褐色油状物与Et2O(3×30ml)一起研磨;形成白色固体，在氮气压下收集于多孔“C”烧结板上。将固体溶于水中，经由烧结板洗涤，并冷冻干燥，得到136毫克(产率99%)产物，为白色固体。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ7.62-7.56(m，5H)，7.4(t，2H，J＝7.5Hz)，7.38-7.31(m，2H)，3.45(s，2H)，3.13(t，2H，J＝6.7Hz)，3.02-2.80(m，18H)，2.00-1.54(m，12H).
实例5 1H-吲哚-3-乙酰胺-N-(16-氨基-4，8，13-三氮十六烷-1-基步骤1
按Yamamoto，Hisashi(J.Am.Chem.Soc.1036133-6136(1981))发表的方法，用二氨基丁烷和丙烯腈制备式1化合物步骤2
在氮气流下向N-氰乙基-1，4-二氨基丁烷(6.44克，0.0457摩尔)的乙腈(200ml)溶液中加入KF/硅藻土(11克)，随后于7小时内滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-溴丙胺(10.87克，0.0457摩尔)。反应液于室温下搅拌16小时，然后加热至70℃，保持24小时。将反应液冷却、过滤并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2(200ml)中，用1N NaOH(100ml)洗涤、干燥、并真空浓缩，得到粗品，该粗品经硅胶层析(用9∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到3.32克胺Ⅲ。
1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.59(m，17H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44-2.58(m，6H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08(m，2H)，5.22(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.68，27.70，27.74，28.42，29.94，39.16，45.03，47.68，48.99，49.65，78.78，118.75，156.11;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝299.2434，C15H31N4O2(计算值299.2447).
步骤3
在氮气流下，将按以上步骤2所述制得的4.7克(15.8毫摩尔)式Ⅲ化合物溶于150ml二氯甲烷中。然后加入7.56克(34.7毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯，反应混合物于室温下搅拌过夜。接着将混合物真空浓缩，并经400克硅胶层析，用50∶50乙酸乙酯/己烷溶剂洗脱。馏分通过TLC监测(50∶50乙酸乙酯/己烷)。将含式Ⅳ产物的反应液合并，并真空浓缩，得到7.9克产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.59(m，33H)，2.55(m，2H)，3.01-3.37(m，8H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，5.25(br s，1H);13C NMRδ17.21，25.73，25.94，28.22，28.24，28.27，37.91，43.78，44.24，46.60，47.95，78.96，79.57，80.44，155.01，155.75，155.98;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝499.3501，C25H47N4O6(计算值499.3496).
步骤4
在氮气流下，向125ml乙酸中加入按以上步骤3所述制得的7.85克(15.8毫摩尔)式Ⅳ化合物和6.5克Pd(OH)2/碳。混合物于50磅/英寸2压力下氢化2小时。滤除催化剂，滤饼用乙酸洗涤。浓缩滤液，并溶于250ml二氯甲烷中，用100毫升1N NaOH洗涤2次，并经K2CO3干燥。将溶液过滤，并真空浓缩滤液，得到7.8克式Ⅴ化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.59(m，35H)，2.14(s，2H)，2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98-3.14(m，10H)，5.22(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ25.89，28.42，31.38，32.36，37.55，38.95，43.95，46.65，79.34，79.48，155.65，156.03;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝503.3804，C25H51N4O6(计算值m/z＝503.3809).
步骤5
在氮气流下，将按以上步骤4所述制得的7.15克(14.2毫摩尔)式Ⅴ化合物溶于150ml甲醇中。然后加入1.03ml(15.6毫摩尔)丙烯腈，反应液于室温下搅拌72小时。将反应混合物浓缩，重新从二氯甲烷中浓缩3次并在真空下除去溶剂，得到7.65克式Ⅴ产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.73(m，36H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.54(t，J＝6.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00-3.16(m，10H)，5.24(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.64，25.84，28.09，28.43，28.74，37.84，44.18，44.68，45.14，46.29，46.73，46.85，49.70，78.90，79.29，79.46，118.52，155.84，155.98;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝556.4064，C28H54N5O6(计算值m/z＝556.4074).
步骤6
在氮气流下，将按以上步骤5所述制得的6.45克(11.6毫摩尔)式Ⅵ化合物溶于125ml二氯甲烷中。向该溶液中加入2.6克(12毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯，反应混合物于室温下搅拌过夜。随后将混合物真空浓缩，并经400克硅胶层析，用50∶50乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的馏分并浓缩，得到6.6克式Ⅷ产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.73(m，44H)，3.03-3.24(m，14H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，5.25(br s;1H);13C NMR(CDCl3)δ17.20，25.88，27.83，28.12，28.35，28.45，28.77，37.87，43.91，44.20，44.77，46.27，46.88，78.94，79.42，79.50，80.54，117.91，154.96，155.44，155.74，155.99;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝656.4579，C33H62N5O8(计算值m/z＝656.4598).
步骤7
在氮气流中，向150ml乙酸中加入按以上步骤6所述制得的6.6克(10.1毫摩尔)式Ⅶ化合物和6克Pd(OH)2/碳。混合物于50磅/英寸2压力下氢化2小时。滤除催化剂，滤饼用乙酸充分洗涤。浓缩滤液，并溶于200ml二氯甲烷中，用100ml 1N NaOH洗涤2次，并经K2CO3干燥。将溶液过滤，并真空浓缩滤液，得到6.5克式Ⅷ化合物。
1H NMR(CDCl3)1.28-1.71(m，46H)，2.16(br s，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01-3.18(m，14H)，5.24(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ25.85，27.66，28.45，28.76，39.10，44.21，44.91，46.80，79.27，79.46，155.41，155.67，155.99;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝660.4914，C33N66N5O8(计算值660.4911).
在氮气流下，将1.75克(10毫摩尔)吲哚乙酸、1.15克(10毫摩尔)N-羟基琥珀酰亚胺和2.06克(10毫摩尔)二环己基碳二亚胺加到75ml四氢呋喃中。反应混合物于室温下搅拌，约5分钟后形成沉淀。约1.5小时后过滤沉淀，滤饼用75ml四氢呋喃洗涤，滤饼经空气干燥，得到1.84克。将合并的滤液浓缩，并溶于乙酸乙酯中，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到泡沫状物。该泡沫状物与75ml乙醚一起研磨，得到硬胶状物。然后相继加入约30ml乙酸乙酯和乙醚。过滤分离出固体，用乙醚洗涤，在氮气下干燥，得到1.74克式Ⅸ产物。同时发现，母液用石油醚处理可以获得另外的0.47克产物。
步骤9
在氮气流和搅拌下，将按以上步骤7所述制得的0.33克(5毫摩尔)式Ⅷ化合物溶于10ml二氯甲烷中，然后加入按以上步骤8所述制得的0.136克(5毫摩尔)式Ⅸ化合物。反应液于室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷将反应混合物稀释到35ml，用10ml 0.5N NaOH洗涤，经K2CO3干燥并浓缩。浓缩液经硅胶层析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。将含产物的馏分浓缩，得到0.37克含式X产物并带有一些乙酸乙酯的白色泡沫状物。
步骤10
在氮气流下，将按以上步骤9所述制得的0.37克(0.45毫摩尔)式Ⅹ化合物溶于10ml二氯甲烷中。然后相继加入0.218克(1毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯和12ml(0.1毫摩尔)4-(N，N-二甲氨基)吡啶。反应液于室温搅拌1小时，然后静置过夜。反应混合物经硅胶层析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，浓缩含产物的馏分，得到0.32克式Ⅺ产物，为白色泡沫状物。
步骤11
在氮气流下，将按以上步骤10所述制得的0.32克(0.35毫摩尔)式Ⅺ化合物加到15ml三氟乙酸中，并搅拌15分钟。然后将反应混合物真空浓缩，并与乙醚一起研磨，得到0.30克产物，为白色粉末状物。
按类似的方法制备具有以下结构的N-Boc-胺27。
按照以上步骤1-7，生成式Ⅷ的N-Boc-胺。
步骤8a
按N-Boc-胺Ⅴ(实例5，步骤5)制备腈Ⅵ的方法，用N-Boc-胺Ⅷ制备腈ⅩⅢ，得到1.00克产物(产率93%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.66(m，47H)，2.45(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.7Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01-3.30(m，14H)，5.25(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.68，25.92，28.46，28.48，37.49，44.19，44.88，45.16，46.73，78.93，79.32，79.44，118.70，155.46，155.61，156.04;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝713.5191，C36H69N6O8(计算值m/z＝713.5177).
步骤9a
应用方法A，将腈ⅩⅢ通过胺保护作用制备N-Boc-腈ⅩⅠⅤ。
步骤10a按照N-Boc-腈Ⅶ制备N-Boc-胺Ⅷ(本实例步骤7)的方法，通过N-Boc-腈ⅩⅠⅤ的氢化制备N-Boc-胺27。
实例6和7用多胺20和合适的R-乙酸(m＝1)或羧酸(m＝0)为起始原料，按方法D1和方法F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]5NH2·5TFA结构的化合物。
实例 m R6 0 二茂铁7 1 3-吲哚实例8-29用多胺27和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按以下方法制备具有以下结构的化合物。
R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2·5HCl(方法E)或R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2·5TFA(方法F)实例 m R 方法8 0 二茂铁 D1后用F,9 0 2-吡啶 D3后用F,10 0 3-吡啶 D3后用F,11 0 4-吡啶 D3后用F,12 1 2-吡啶 D3后用F,13 1 3-吡啶 D3后用F,14 1 4-吡啶 D3后用F,15 0 2-喹啉 D1后用F,16 0 3-喹啉 D2后用F,17 1 3-吲哚 D1后用E,18 1 3-(5-羟基吲哚) D2后用F,19 1 3-(4-羟基吲哚) D2后用E,
20 1 3-(5-溴吲哚) D2后用F,21 1 3-(4-氟吲哚) D2后用F,22 0 2-(5-氟吲哚) D2后用F,23 1 2-(5-氟吲哚) D2后用F,24 1 3-(5-甲氧基吲哚) D2后用F,25 0 2-喹噁啉 D2后用F,26 0 氢醌 D2后用F,27 0 4-间苯二酚 D2后用F,28 1 对联苯 D4后用F,29 1 2-萘 D2后用F,实例30和31用多胺17和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]4NH2·4TFA结构的化合物。
实例 m R30 0 二茂铁31 1 3-吲哚实例32和33用多胺14和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1然后用方法F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH2·3TFA结构的化合物。
实例 m R32 0 二茂铁33 1 3-吲哚实例34和35
用多胺11和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1然后用方法F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]2NH2·2TFA结构的化合物。实例 m R34 0 二茂铁35 1 3-吲哚实例36和37用多胺7和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCONH(CH2)3NH2·TFA结构的化合物。
实例 m R36 0 二茂铁37 1 3-吲哚实例38和39用多胺23和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]6NH2·6TFA结构的化合物。
实例 m R38 0 二茂铁39 1 3-吲哚实例40和41用多胺26和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]7NH2·7TFA结构的化合物。
实例 m R
40 0 二茂铁41 1 3-吲哚制备方法A在氮气流下，将34.5克(157.6毫摩尔)3-溴丙胺·HBr的600ml N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌。向该溶液中相继加入34.4克(157.6毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯和32.3ml(236毫摩尔)三乙胺。立即形成沉淀。将反应物搅拌过夜。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释至1.5L，用500 1N HCl洗涤1次，用500ml水洗涤3次，用盐水洗涤1次，并经Na2SO4干燥。浓缩后，产物经800克硅胶层析，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，馏分通过TLC(己烷/乙酸乙酯，KMnO4/I2)监测。将含产物的馏分合并，在真空下浓缩，用50ml二氯甲烷洗涤2次，并通过高真空浓缩纯化，得到25.8克该步制备方法的产物。
权利要求
1.制备下式化合物的方法，其中R为五至七元碳环系统或八至十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基取代基取代的任一上述碳环系统，m为零或1，R′为-[NH(CH2)n]xNH2，各个n独立地为2-5，X为1-6，该方法包括(a)在以碳二亚胺为基础的试剂以及形成酰胺键的催化剂存在下，于对反应呈惰性的溶剂中，使式R化合物与式Boc-NH(CH2)n[N(Boc)(CH2)n]X-1N(Boc)H化合物反应，其中Boc代表叔丁氧基羰基，R、n和x的定义同上，(b)用有机或无机酸处理，脱去叔丁氧基羰基。
2.按照权利要求1所述的方法，其中以所述碳二亚胺为基础的试剂系选自二甲氨基丙基、乙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺，所述形成酰胺键的催化剂系选自羟基苯并三唑和羟基琥珀酰亚胺。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中对反应呈隋性的溶剂是二氯甲烷，所述有机或无机酸系选自三氟乙酸和盐酸。
4.按照权利要求1-3中任何一项所述的方法，其中x为5，各个n独立地为3或4。
5.按照权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中R为苯基或由F、Cl、Br、OH或MeOH单取代的苯基，并且m为1。
6.按照权利要求1-5中任何一项所述的方法，其中R为-[NH(CH2)3]3-NH·(CH2)4-NH(CH2)3-NH2。
全文摘要
具有下式的化合物及其药学上适用的酸加成盐是有效的兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂，R-(CH上述化合物可用作为哺乳动物精神病治疗药物，可以作为药用组合物中的有效成分并用于治疗由兴奋性氨基酸神经递质传递的哺乳动物疾病、控制无脊椎动物虫害。
文档编号C07D213/56GK1069969SQ9210968
公开日1993年3月17日 申请日期1992年8月22日 优先权日1991年8月23日
发明者N·A·萨科曼诺, R·A·福克曼 申请人:美国辉瑞有限公司, Nps药物有限公司
技术领域：
本发明涉及一类芳基多胺及其药学上适用的盐，它们是兴奋性氨基酸神经递质的拮抗剂。所述神经递质影响各种有机体(包括无脊椎动物和脊椎动物)的神经元细胞。本发明的多胺是存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺的合成类似物。本发明也涉及所述多胺及其盐在拮抗兴奋性氨基酸神经递质方面的应用。所述神经递质影响细胞(如有机体神经系统的细胞)。本发明还涉及所述多胺及其盐在治疗哺乳动物兴奋性氨基酸神经递质传递的疾病方面的应用，以及在控制无脊椎动物虫害方面的应用，本发明还涉及含有所述多胺及其盐的组合物。本发明也涉及制备所述多胺的方法。
Jackson，H.等人报道，Agelenopsis aperta蜘蛛毒物含有至少二种影响钙流的毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.121078(1987))。Jackson，H.等人公开了一种毒素(称为AG2)其分子量小于1，000道尔顿，该毒素在广泛范围的组织中似乎具有抑制钙流的作用。此外，Jackson，H.等人还报道了从Agelenopsis aperta中得到的含有分子量约为6，000道尔顿成分的另一毒素(Soc.Neu.Sci.Abstr.12730(1986))。据报道，该毒素可以阻断前突触的传递，并且认为该毒素可阻断与神经递质有关的钙通道。
存在于Agelenopsis aperta蜘蛛毒物中的某些多胺在美国专利5，037，846(申请日期1989年4月28日，并转让给该文中的受让人)中已经公开。所述多胺及其药学上适用的盐公开作为细胞中兴奋性氨基酸受体的阻断剂，并且一种所述多胺(B1)也公开作为钙通道的阻断剂。
兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂类化合物具有多种用途。兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂可用于治疗如中风、大脑出血、神经元退化病患(如阿尔茨海默氏疾病和癫癎)，并且尤其可作为精神病治疗药。见Excitatory Amino Acids In Health and Disease，D.Lodge，E.，John Wiley and Sons Ltd.，纽约，NY 1988，其中的内容收编在本申请中作为参考。此外，所述化合物可用于细胞(如神经元细胞)的生理学研究和控制无脊椎动物虫害。
谷氨酸是哺乳动物脑中主要的兴奋性神经递质。在过去的数十年中由于谷氨酸受体药理学的发展，因此在这方面取得了显著的令人高兴的进展，并认为需将其分成几个分科。属于外原兴奋剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)选择性作用的谷氨酸受体分科是热门研究课题，因为所述受体在多种神经病病理学(包括中风、癫癎和神经变性疾病，如阿尔茨海默氏疾病)中起作用。当前有二类主要的NMDA受体拮抗剂，它们正积极推动临床应用药物的研究。第一类包括干拢谷氨酸与其受体位置结合的竞争性拮抗剂。该类化合物的特征在于是强极性化合物，如膦酸酯类化合物AP7和AP5。竞争性拮抗剂的强带电荷结构使得它们不能透过血/脑屏障，因此限制了它们治疗上的应用。第二类包括在与NMDA受体复合物有关的离子通道上阻止NMDA受体作用的非竞争性拮抗剂。所述化合物包括MK-801和苯环己哌啶(PCP)。通过上述机理，该类化合物有效的拟精神病药作用是已知药物明显的不利条件。
根据由蜘蛛毒物中发现的新的谷氨酸拮抗剂，最近，对第三类拮抗剂进行了详细研究。美国专利申请系列号554，311(申请日期1990年7月17日)和美国专利5，037，846(申请日期1990年7月31日)公开了从Agelenopsis aperta毒物中分离出的对哺乳动物NMDA受体具有有效和特定拮抗作用的芳基胺类结构化合物。从Agelenopsis aperta毒物中分离出的上述芳基胺是由芳族酸与多胺片断通过酰胺键连接在一起的复合结构。在所述结构中，多胺片断中某些胺以N-羟基胺或季铵盐形式官能化。芳基胺的化学结构不同于前述一般的竞争性药物AP5或AP7和非竞争性化合物MK-801。例如，在前述美国专利5，037，846中公开了多胺AGEL416具有下述结构
所述芳基胺类对NMDA拮抗作用的机制也不同于前述竞争性化合物MK-801/PCP类化合物。因此，蜘蛛毒物中的芳基胺提供了一类新的对NMDA受体具有拮抗作用的化合物。
揭示关于天然存在的化合物的好处是，现在可以应用除分离/纯化(从Agelenopsis aperta的全部毒物中)以外的方法得到上述化合物，因此可以合成非天然存在的、相同类型的类似化合物。
本申请涉及一类下式合成的芳基多胺
其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1R′为-[NH(CH2)n]XNH2;各个n独立地为2～5;X为1～6。
本发明还涉及下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，R-(CH2)m-CO-R′其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1，
各个n独立地为2～5;X为零～4;Y和Z各自独立地为1～5;并且X与Y和Z中的较大的总和为1～5。
此外，本申请还涉及下式化合物或其药学上适用的酸加成盐，
其中R为五～七元碳环系统或八～十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1～C4烷氨基和二(C1～C4)烷氨基取代基取代的上述任一碳环系统，m为零或1，
这里各个a是相同的，并且为2～5;各个b是相同的，并且为2～5;各个n独立地为2～5;X为零～3;各个Y是相同的，并且为零或1;Z为零～3;并且X+Y+Z为零～4。
本发明的碳环系统可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，芳香族系统是较好的。关于单环系统，苯基是较好的。双环系统可以是稠合或桥环，九～十元的稠合系统是较好的，例如萘基或茚。在上述双环中，萘基是特别好的。
较好的R′基团是其中X为4或5，并且各个n独立地为3或4。特别好的R′基团是本发明的多胺及其药学上适用的盐是兴奋性氨基酸神经递质的拮抗剂。因此，该类多胺本身可用于拮抗所述兴奋性氨基酸神经递质。本发明的多胺也可用于控制无脊椎动物虫害及治疗由兴奋性氨基酸神经递质所传递的哺乳动物疾病和病症。该类多胺也可用作为哺乳动物精神病治疗药物。
本发明还涉及含有上述多胺的药用组合物、服用上述多胺的方法以及制备该类多胺的方法。
制备下式多胺的合成方法见以下反应式A～C。
反应式A
按照反应式A，多胺中间体化合物式Ⅳ由二氨基丁烷开始通过一系列步骤制得。制备反应路线A的中间体化合物式Ⅷ其合适的反应条件见实例5，步骤1-7。反应路线B列示了制备中间体化合物式Ⅸ的方法。制备该中间体合适的反应条件见实例5，步骤8。制备本发明的多胺化合物式Ⅻ的方法见反应路线C。偶合中间体化合物式Ⅷ和Ⅸ合适的反应条件以及下步制备式Ⅻ化合物合适的反应条件见实例5，步骤1～11。
本发明的多胺可逆地拮抗兴奋性氨基酸神经递质，该神经递质可影响细胞，如多种有机体(包括无脊椎动物和脊椎动物)的神经系统细胞。本申请应用的术语脊椎动物意指包括哺乳动物。本申请应用的术语无脊椎动物意指包括例如昆虫、外寄生物和内寄生物。
本发明多胺类化合物拮抗兴奋性氨基酸神经递质的能力，通过它们阻断新生大鼠小脑中由N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)引起的cGMP升高的能力来表示，其方法叙述如下。快速切除10只8～14日令的Wistar大鼠小脑，置于4℃ Krebs/碳酸氢钠缓冲液中(PH7.4)，然后用Mcllwain组织切片机(The Nickle Laboratory Engineering CO.Gomshall，Surrey，England)将其切成0.5×0.5毫米薄片。所得的小脑薄片移至温度为37℃的100ml Krebs/碳酸氢钠缓冲液中，该缓冲液用95∶5的O2/CO2不断加以平衡。以这种方式将小脑薄片温育90分钟，其间更换3次缓冲液。然后倒出缓冲液，将组织进行离心(3200转/分，1分钟)，组织重悬于20ml Krebs/碳酸氢钠缓冲液中。从中取出250μl等分试样(约相当于2毫克组织)，置于容量为1.5ml的离心管中。从贮备液吸出受试化合物10μl，加到这些离心管中。继之加入10μl 2.5mM NMDA溶液以启动反应。NMDA终浓度为100μM。对照管不加NMDA。将离心管置于37℃摇动水溶中温育1分钟，然后加入750μl 50mM Tris-HCl，5mM EDTA溶液，以终止反应。立即将离心管移置沸水浴中5分钟。然后用功率水平定在3档的探针超声波器，将每个离心管内容物作超声处理15秒。取出10μl，用Lowry方法(Anal.Biochem 100201～220，1979)测定蛋白质浓度。然后将各管离心(10，000g，5分钟)，取出上清液100μl，采用New England Nuclear公司(Boston，Massachusetts)生产的cGMP RIA检测试剂盒，按厂家的方法测定环状GMP(cGMP)水平。结果以每毫克蛋白所产生的cGMP pmol数表达。
此外，本发明多胺类化合物拮抗兴奋性氨基酸神经递质的能力，通过它们阻断离解的小脑颗粒细胞中由NMDA/甘氨酸引起的胞液中游离[Ca2+]浓度增加来表示，其方法叙述如下。用8日令大鼠小脑制备小脑颗粒细胞(Wilkin，G.P.等人;Brain Res115181-199，1976)。正方形(1cm2)Aclar(Proplastics Inc.，5033 Industrial Ave.，Wall，N.J.，07719)用多聚-L-赖氨酸包衣，并移入含1毫升Eagles Basal介质的12孔盘中。细胞被离解出来，将含6.25×106个细胞的等分试样加到含有正方形Aclar的各孔中。涂布后24小时，加入胞嘧啶-β-D-阿拉伯呋喃糖苷(终浓度为10μM)。培养后6、7和8天，分别分析细胞的Fura 2含量。将粘附于正方形Aclar上的细胞移入含1毫升2μM fura 2/AM(Molecular probes Inc.，Eugene，OR 97402)的HEPES缓冲液(含0.1%牛血清白蛋白，0.1%葡萄糖，PH7.4，无镁离子)的12孔盘中。细胞在37℃培养40分钟;移去含fura 2/AM的缓冲液，再放入1毫升不含fura 2/AM的相同缓冲液。向石英比色杯中加入2毫升预温37℃的缓冲液。将在正方形Aclar上的细胞移入比色杯中，比色杯插入恒温(37℃)的配置有磁力搅拌器的比色杯架内，用荧光分类光度计(Biomedical Instrument Group，University of Pennsylvania)测量荧光强度。荧光信号稳定时间约2分钟。
在加入50μM NMDA和1mM甘氨酸后产生的胞液游离钙浓度增加，以荧光增加表示。然后向比色杯中加入溶在磷酸盐缓冲生理盐水(PBS，PH7.4)中的适当浓度的受试化合物贮备溶液5-20μl。采用Grynkiewiez，G.等人(J.Biol.Chem.2603440，1985)建立的方法进行荧光信号的校正和fura 2/AM溢出校正。每一试验结束时，加入35μM伊屋诺霉素后测定最大荧光值(Fmax)，继之加入EGTA(12mM)螯合钙后，测定最小荧光值(Fmin)。采用前述操作，以加入目的化合物后荧光的减少为指标，可以证明目的化合物拮抗兴奋性氨基酸神经递质的能力。
本发明的多胺本身可用于拮抗兴奋性氨基酸神经递质。因此，本发明的多胺也可用于控制无脊椎动物虫害、冶疗哺乳动物的兴奋性氨基酸神经递质传递的疾病和病症，如中风、脑缺血、神经元退化病患(如阿尔茨海默氏疾病和癫癎)。该类多胺还可以用作哺乳动物的精神病治疗药物。此外，本发明的多胺还可用于研究细胞(包括但不限于神经系统细胞)生理学。
本发明多胺的药学上适用的盐也在本发明的范围之内。用本技术领域专业人员熟知的方法可以得到所述的盐。例如，可以按照一般的方法制备本发明多胺的酸加成盐。本发明多胺的酸加成盐，如盐酸盐和三氟乙酸盐是较好的。本发明多胺的盐酸盐特别好。
当本发明多胺的药学上适用的盐给哺乳动物服用时，它可以单独地服用，或者按照一般的药用制剂配制方法将它与药学上适用的载体或稀释剂混合以药用组合物的形式服用。本发明多胺或其药学上适用的盐可以口服或非经胃肠道服用。非经胃肠道服用包括静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射、皮下注射和局部给药。
对于口服本发明多胺或其药学上适用的盐，可以将化合物以例如片剂或胶囊剂的形式给药，或者以水溶液剂或混悬液剂形式给药。对于口服的片剂，通常应用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服的胶囊剂，常用的稀释剂有乳糖和经干燥的玉米淀粉。对于口服应用的混悬液剂，是将有效成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要，可以加入某些甜味和/或芳香剂。
对于肌内注射、腹膜内注射、皮下注射和静脉注射，通常制备有效成分的无菌溶液，并且应将该溶液剂的PH值适当地调节和缓冲。对于静脉注射，应当控制溶质的总浓度，以便使该制剂为等渗的。
当本发明的多胺或其盐用于人时，每天的剂量通常由有处方权的医生确定。但是本发明多胺的合适剂量为约1-30毫克/公斤/天。此外，本发明多胺的剂量可随患者的年龄、体重、各个患者的反应以及患者病症的严重程度以及服用的具体化合物的效果而改变。因此，剂量超过以上所给出的剂量范围是可能的，并且这也属于本发明的范围。
当本发明多胺或其盐用于控制无脊椎动物虫害时，可以将所述化合物直接用于该无脊椎动物，或者将其提供给该无脊椎动物所在的环境。例如将本发明化合物以溶液剂喷雾在该无脊椎动物上。控制该无脊椎动物虫害所需的剂量可以随无脊椎动物和环境条件而改变，并可由应用该化合物的人员确定。
当本发明多胺或其盐用于细胞生理学研究时，可以按照本技术领域专业人员熟知的方法将该化合物用于细胞。例如，可以将该化合物以合适的生理缓冲液形式用于细胞。用于该研究的本发明化合物的合适浓度为100μM。但是在该研究中所述化合物的浓度可以高于100μM或低于100μM。给予的化合物剂量可以按照熟知的方法由本技术领域的专业人员确定。
实例实验方法的类型(A)用二-叔丁基焦碳酸酯保护仲胺(B)伯胺的氰乙基化作用(C)腈催化氢化为伯胺(D)形成酰胺键反应(D1)二甲氨基丙基、乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑(D2)二环己基碳二亚胺/羟基苯并三唑(D3)二甲氨基丙基、乙基碳二亚胺/羟基苯并三唑/三乙胺(D4)二环己基碳二亚胺/羟基琥珀酰亚胺(E)在二噁烷中用HCl脱去N-Boc作用物的保护基
(F)用TFA(三氟乙酸)脱去N-Boc作用物的保护基(G)用N-Boc-3-溴丙胺进行胺的烷基化实例1 制备H2N[(CH2)3NH]X多胺侧链步骤1-方法B
在搅拌下于4℃将103克1，3-二氨基丙烷样品与45毫升MeOH化合。于90分钟内将丙烯腈(100ml，81克，1.1当量)经压力平衡加料漏斗滴加到溶液中。3小时后，取出500毫克并用13C NMR测定;没有观察到1，3-二氨基丙烷。含有产物氨基腈8的粗品在减压下蒸馏，收集3份100-125℃温度范围的馏份;全部的纯度足以与二叔丁基碳酸酯反应，随后通过硅胶层析纯化。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ2.67(t，2H，J＝6.6Hz)，2.54-2.43(m，4H)，2.28(t，2H，J＝6.6Hz)，1.37(m，2H，J＝6.7Hz)，1.05(s，3H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ118.8，46.9，44.9，40.2，33.4，18.5.
步骤2-方法A
于0℃向氨基腈8(23克，0.18摩尔)的500ml二氯甲烷溶液中加入二叔丁基焦碳酸酯(di-tert-butyl dicarbonate，80克，0.36摩尔，2当量)。反应混合物于室温下搅拌16小时，并用另外的二叔丁基焦碳酸酯(8克，0.036摩尔)处理。再搅拌另外的4小时后，反应液用1N KOH(2×60ml)洗涤，经K2CO3干燥、过滤并真空浓缩。产物经快速层析(SiO2，20→100%乙酸乙酯己烷溶液)纯化，得到产物N-Boc-腈9，为澄清的油状物(14克，产率为24%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.40(t，2H，J＝6.7Hz)，3.28(t，2H，J＝6.6Hz)，3.05(bs，2H)，2.63-2.46(m，2H)，1.70-1.56(m，2H)，1.42(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.8，155.1，118.5，80.7，78.9，45.7，44.4，43.4，32.4，28.3，28.2.
步骤3-方法C
将N-Boc腈9(49克，0.4摩尔)、1000ml乙酸和20克Pd(OH)2/C(20%Pd(OH)2，重量计)置于2.6L帕尔振摇瓶中。振摇瓶充入氢气至50磅/英寸2并振摇4小时。反应液用0.47μ滤纸过滤，并真空浓缩。残余物溶于1.5L CH2Cl2中，用IN KOH(2×200ml)洗涤。碱层用CH2Cl2(400ml)萃取，合并CH2Cl2层，经K2CO3干燥，过滤并真空浓缩，得到N-Boc胺11，为澄清的无色油状物(43克，产率86%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.28-3.12(m，2H)，3.11-3.00(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7Hz)，1.65-1.50(m，4H)，1.42(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.8，79.3，78.5，44.0，43.4，39.2，32.3，31.6，28.5，28.2.
步骤4-方法B
将38克N-Boc胺11(0.114摩尔)样品与6.7克丙烯腈(0.126摩尔，1.1当量)的60ml甲醇溶液化合，并搅拌11小时。除去溶剂，得到43克(产率100%)腈12，为澄清的无色油状物，无需进一步纯即可应用。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.18(bs，4H)，3.03(m，2H)，2.85(t，2H，J＝6.6Hz)，2.57(t，2H，J＝6.7Hz)，2.45(t，2H，J＝6.7Hz)，1.72-1.53(m，4H)，1.41(s，9H)，1.38(s，9H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.9，118.6，79.6，78.9，46.3，45.0，43.9，37.4，28.8，28.3，18.6.
步骤5-方法A
于0℃将43克上面制备的腈12(0.114摩尔)样品与二叔丁基焦碳酸酯(25.6克，0.120摩尔，1.05当量)和350ml CH2Cl2化合，并搅拌9小时。薄层层析(TLC)(EtOAc，KMnO4)显示无起始原料残留，反应物按N-Boc-腈9相同的方法纯化，得到N-Boc-腈13，为澄清的无色油状物(34克，产率63%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.45(t，2H，J＝6.6Hz)，3.39-2.97(m，8H)，2.68-2.46(2，2H)，1.82-1.56(m，4H)，1.44(s，18H)，1.87(s，9H);13C NMR(75.7MHz，CDCl3)δ155.9，80.5，79.7，78.9，46.5，44.5，43.9，37.6，28.4，28.3，16.9.
步骤6-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈13制备N-Boc-胺14，产率为99%(30克)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32-2.94(m，10H)，2.62(t，2H，J＝6.7Hz)，1.76-1.52(m，6H)，1.39(s，18H)，1.37(s，9H)，1.25(s，2H);13C NMR(63.1 MHz，CDCl3)δ155.5，79.5，79.3，45.5-43.7，39.1，37.3，32.3，28.3.
步骤7-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法，由N-Boc-胺14制备腈15，产率为90%。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.29-3.02(m，14H)，2.86(t，2H，J＝6.7Hz)，2.57(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(t，2H，J＝6.6Hz)，1.72-1.57(m，6H)，1.41(s，9H)，1.40(s，9H)，1.39(s，9H);13C NMR(75.7 MHz，CDCl3)δ155.5，155.0，118.7，79.6，79.5，46.7-46.0，45.2-43.3，38.0-36.9，28.4，18.7.腈15与腈12的13C NMR谱(300 MHz，CDCl3)特征一致。
步骤8-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈15制备N-Boc-腈16，为澄清的无色油状物(30克，产率87%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.36(t，2H，J＝6Hz)，3.18-2.90(m，14H)，2.57-2.42(m，2H)，1.72-1.48(m，6H)，1.40-1.28(m，27H).
步骤9-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈16制备N-Boc-胺17，产率为74%(2.61克)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.39-2.97(m，14H)，2.63(t，2H，J＝6.6Hz)，1.80-1.53(m，8H)，1.39(s，27H)，1.38(s，9H)，1.23 9(s，2H).
步骤10-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法由N-Boc-胺17制备腈18，产率为91%(19克)，并且无需进一步纯化即可应用。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.24-2.94(m，14H)，2.87(t，2H，J≈6Hz)，2.57(t，2H，J≈6Hz)，2.47(t，2H，J≈6Hz)，1.74-1.54(m，8H)，1.45-1.36(m，36H).
步骤11-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈18制备N-Boc-腈19(16克，产率74%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.43(t，2H，J＝6.6Hz)，3.28-3.02(m，16H)，2.62-2.50(m，2H)，1.80-1.56(m，8H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H)，1.39(s，9H).
步骤12-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈19制备N-Boc-胺20(17克，产率99%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.24-2.95(m，18H)，2.6(t，2H，J≈6H)，1.72-1.52(m，10H)，1.42-1.32(m，45H).
步骤13-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法，由N-Boc-胺20制备腈21，产率为99%。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.32-3.03(m，16H)，2.91(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J≈6Hz)，2.51(t，2H，J＝6.6Hz)，1.82-1.57(m，10H)，1.44(s，36H)，1.43(s，9H).
步骤14-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈21制备N-Boc-腈22，产率为99%。
3.45ppm(t，2H，J＝6.6Hz)，3.26-3.02(m，18H)，2.65-2.53(m，2H)，1.79-1.55(m，10H)，1.43(s，9H)，1.42(s，9H)，1.41(s，18H)，1.40(s，9H);13C NMR｛1H｝(250 MHz，CDCl3)δ155.2，79.3，44.7，28.3，28.3，28.2.
步骤15-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈22制备N-Boc-胺23(8克，产率99%)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ3.32-2.98(m，22H)，2.65(t，2H，J＝6.6Hz)，1.78-1.53(m，12H)，1.41(s，54H)，1.40(s，9H).
步骤16-方法B
按N-Boc-胺11制备腈12的方法，由N-Boc-胺23制备腈24，产率为99%。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.32-3.04(m，22H)，2.90(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J≈6Hz)，2.53(t，2H，J＝6.7Hz)，1.82-1.57(m，12H)，1.44(s，45H)，1.43(s，9H).
步骤17-方法A
按腈12制备N-Boc-腈13的方法，由腈24制备N-Boc-腈25(5.5克，产率74%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.45(t，2H，J≈6.7Hz)，3.40-2.97(m，24H)，2.66-2.51(m，2H)，1.80-1.55(m，12H)，1.54-1.30(s，63H).
步骤18-方法C
按N-Boc-腈9制备N-Boc-胺11的方法，由N-Boc-腈25制备N-Boc-胺26(5.01克，产率91%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ3.30-2.97(m，26H)，2.60(t，2H，J＝6Hz)，1.81 1.57(m，14H)，1.53-1.28(m，63H).13C NMR(250 MHz，CDCl3)δ155.2，79.3，44.7，28.7，28.4，27.5.
实例2
步骤1，酰胺键的形成-方法D1在搅拌和干燥的N2气流下，将0.19克二茂铁羧酸(0.82毫摩尔，1.1当量)、0.12克羟基苯并三唑(0.89毫摩尔，1.2当量)、0.17克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(盐酸盐，0.90毫摩尔，1.2当量)和10ml CH2Cl2置于50ml单颈RBF中进行化合。30分钟后，向溶液中加入0.61克N-Boc-胺27(0.75毫摩尔，1.0当量，见实例5a的制备)。2小时后TLC(2×MeOH，I2)显示N-Boc-胺已消耗完。反应液用EtOAc稀释到400ml，并依次用PH4的缓冲液(2×25ml)、25ml H2O、IN KOH(2×25ml)、25ml H2O和50ml盐水洗涤。EtOAc层经Na2SO4干燥，过滤、并除去溶剂，得到712毫克(93%)产物，为橙色油状物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ4.78(s，2H)，4.32(t，2H，J＝1.8Hz)，4.19(s，5H)，3.45-3.04(m，20H)，1.83-1.59(m，12H)，1.50(s，9H)，1.45(s，18H).1.44(s，9H)，1.43(s，9H).
步骤2，多胺脱去保护-方法F于0℃在100ml单颈RBF中用干燥的N2鼓泡气流(通过聚四氟乙烯管)将三氟乙酸(30ml)脱气。将上面步骤1的二茂铁氨四酰基多胺(712毫克，0.69毫摩尔)溶于2ml CH2Cl2中，并加到搅拌的TFA中，用3×2ml CH2Cl2漂洗。30分钟后，移去冰浴;再经另外的30分钟后，在减压下除去溶剂，然后通过高真空浓缩。残余的淡红棕色油物与Et2O(3×30ml)一起研磨，生成黄色固体，并且在氮气压力下收集在多孔的“B”烧结板上。固体用乙醚漂洗，残余的乙醚用氮气压驱除，得到690毫克固体产物(产率93%)。
1H NMR(DMSO)δ4.71(t，2H，J＝1.73Hz)，4.38(t，2H，J＝2Hz)，4.15(s，5H)，3.28-3.21(m，2H)，3.03-2.81(m，18H)，2.04-1.72(m，8H)，1.61-1.50(m，4H);13C NMR(250 MHz，D2O)177.3，78.5，76.1，74.3，49.7，48.1，47.3.，47.2，47.1，39.3，38.8，28.5，26.5，25.5，25.4.HPLC纯度(不小于)96.08%;Novapak C18柱，在60分钟内用5-40%CH3CN/2%T·H2O洗脱，于230nm处检测，洗脱时间23.2分钟。
HRMS(FAB)(M+H)，C27H48N6O，
计算值529.3328845实测值529.33172实例3
步骤1，酰胺键的形成-方法D3将2-吡啶基乙酸盐酸盐(0.105克，0.60毫摩尔，1.0当量)与0.16ml TEA(1.15毫摩尔，2当量)和4毫升CH2Cl2化合。10分钟后，加入DEC(0.12克，0.62毫摩尔，1.0当量)和0.09克HOBt(0.66毫摩尔，1.1当量)，并将混合物搅拌2小时。加入N-Boc-胺27(0.44克，0.54毫摩尔，0.9当量)，反应液再搅拌10小时。TLC(2×MeOH，I2)显示N-Boc-胺已消耗完。反应液用EtOAc稀释至400ml，依次用IN KOH(40ml)、盐水(50ml)洗涤，并经MgSO4干燥，将EtOAc溶液过滤，除去溶剂，得到0.4克澄清的绿色油状物。粗品经10克硅胶(用EtOAc调成浆状)层析，以EtOAc为洗脱剂。合并合适的馏分，除去溶剂，得到0.20克(产率40%)澄清的淡绿色油状物。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ8.59-8.52(m，1H)，7.76-7.68)(m，1H)，7.62-7.49(m，1H)，7.37(d，1H，J＝8Hz)，3.78(s，2H)，3.31-3.02(m，20H)，1.80-1.56(m，12H)，1.56-1.34(m，45H).
步骤2，多胺脱去保护-方法F于室温在100ml单颈RBF中用干燥的N2鼓泡气流(通过聚四氟乙烯管)将三氟乙酸(30ml)连续脱气。将上面步骤1的2-吡啶基乙酰胺(180毫克)溶于2ml CH2Cl2中，并加到搅拌的三氟乙酸(TFA)中。1小时后，在减压下除去溶剂，残余物置于高真空下浓缩。残余物与乙醚(3×30ml)一起研磨，形成白色固体，并且在氮气压力下收集在多孔“B”烧结板上，用氮气压除去残留的乙醚;得到169毫克(产率91%)经分离的产物。
1H NMR(250 MHz，D2O)δ8.48(d，1H，J＝15Hz)，7.98(t，1H，J＝6Hz)，7.51-7.47(m，2H)，3.86(s，2H)，3.32(t，2H，J≈9Hz)，3.17-2.96(m，18H)，2.17-1.98(m，6H)，1.98-1.81(m，2H)，1.81-1.69(m，4H).
实例4
步骤1，酰胺键的形成-方法D4将4-联苯基乙酸(53毫克，0.25毫摩尔，1.2当量)与5ml CH2Cl2、84μl三乙胺(0.6毫摩尔，3当量)、70毫克二环己基碳二亚胺(0.34毫摩尔，1.6当量)、11毫克羟基琥珀酰亚胺(0.09毫摩尔，45摩尔%)和175毫克N-Boc-胺27(0.21毫摩尔，1.0当量)化合。16小时后TLC(2×MeOH，KMnO4)显示N-BOC-胺已消耗完。反就液用CH2Cl2稀释到100ml，用20% NH4OH水溶液(2×100ml)洗涤。碱层用CH2Cl2(3×50ml)萃取;将全部的CH2Cl2萃取液合并，然后用盐水(50ml)洗涤，经K2CO3干燥，过滤，除去溶剂，得到281毫克(产率＞100%)粗品。经硅胶快速层析(12克硅胶用CH2Cl2调成浆状，用0-10%MeOH/CH2Cl2进行梯度洗脱)，分离得到纯产物，为白色蜡状固体(190毫克，产率88%)。
1H NMR(250 MHz，CDCl3)δ7.56-7.50(m，4H)，7.43-7.28(m，5H)，3.56(s，2H)，3.26-2.98(m，20H)，1.78-1.52(m，12H)，1.48-1.36(m，45H).
步骤2，多胺脱去保护-方法F于0℃用连续的N2鼓泡气流(通过聚四氟乙烯管)将三氟乙酸(30ml)脱气。将上面步骤1干燥粉末状的联苯基乙酰胺(150毫克，0.15毫摩尔)加到搅拌的TFA中。40分钟后移去冰浴;再经20分钟后在减压下除去溶剂，然后经高真空浓缩。2小时后，将生成的褐色油状物与Et2O(3×30ml)一起研磨;形成白色固体，在氮气压下收集于多孔“C”烧结板上。将固体溶于水中，经由烧结板洗涤，并冷冻干燥，得到136毫克(产率99%)产物，为白色固体。
1H NMR(300 MHz，D2O)δ7.62-7.56(m，5H)，7.4(t，2H，J＝7.5Hz)，7.38-7.31(m，2H)，3.45(s，2H)，3.13(t，2H，J＝6.7Hz)，3.02-2.80(m，18H)，2.00-1.54(m，12H).
实例5 1H-吲哚-3-乙酰胺-N-(16-氨基-4，8，13-三氮十六烷-1-基步骤1
按Yamamoto，Hisashi(J.Am.Chem.Soc.1036133-6136(1981))发表的方法，用二氨基丁烷和丙烯腈制备式1化合物步骤2
在氮气流下向N-氰乙基-1，4-二氨基丁烷(6.44克，0.0457摩尔)的乙腈(200ml)溶液中加入KF/硅藻土(11克)，随后于7小时内滴加N-(叔丁氧基羰基)-3-溴丙胺(10.87克，0.0457摩尔)。反应液于室温下搅拌16小时，然后加热至70℃，保持24小时。将反应液冷却、过滤并真空浓缩。残余物溶于CH2Cl2(200ml)中，用1N NaOH(100ml)洗涤、干燥、并真空浓缩，得到粗品，该粗品经硅胶层析(用9∶1 CH2Cl2/MeOH)，得到3.32克胺Ⅲ。
1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.59(m，17H)，2.42(t，J＝6.6Hz，2H)，2.44-2.58(m，6H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，3.08(m，2H)，5.22(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.68，27.70，27.74，28.42，29.94，39.16，45.03，47.68，48.99，49.65，78.78，118.75，156.11;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝299.2434，C15H31N4O2(计算值299.2447).
步骤3
在氮气流下，将按以上步骤2所述制得的4.7克(15.8毫摩尔)式Ⅲ化合物溶于150ml二氯甲烷中。然后加入7.56克(34.7毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯，反应混合物于室温下搅拌过夜。接着将混合物真空浓缩，并经400克硅胶层析，用50∶50乙酸乙酯/己烷溶剂洗脱。馏分通过TLC监测(50∶50乙酸乙酯/己烷)。将含式Ⅳ产物的反应液合并，并真空浓缩，得到7.9克产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.59(m，33H)，2.55(m，2H)，3.01-3.37(m，8H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，5.25(br s，1H);13C NMRδ17.21，25.73，25.94，28.22，28.24，28.27，37.91，43.78，44.24，46.60，47.95，78.96，79.57，80.44，155.01，155.75，155.98;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝499.3501，C25H47N4O6(计算值499.3496).
步骤4
在氮气流下，向125ml乙酸中加入按以上步骤3所述制得的7.85克(15.8毫摩尔)式Ⅳ化合物和6.5克Pd(OH)2/碳。混合物于50磅/英寸2压力下氢化2小时。滤除催化剂，滤饼用乙酸洗涤。浓缩滤液，并溶于250ml二氯甲烷中，用100毫升1N NaOH洗涤2次，并经K2CO3干燥。将溶液过滤，并真空浓缩滤液，得到7.8克式Ⅴ化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.59(m，35H)，2.14(s，2H)，2.61(t，J＝6.7Hz，2H)，2.98-3.14(m，10H)，5.22(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ25.89，28.42，31.38，32.36，37.55，38.95，43.95，46.65，79.34，79.48，155.65，156.03;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝503.3804，C25H51N4O6(计算值m/z＝503.3809).
步骤5
在氮气流下，将按以上步骤4所述制得的7.15克(14.2毫摩尔)式Ⅴ化合物溶于150ml甲醇中。然后加入1.03ml(15.6毫摩尔)丙烯腈，反应液于室温下搅拌72小时。将反应混合物浓缩，重新从二氯甲烷中浓缩3次并在真空下除去溶剂，得到7.65克式Ⅴ产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.73(m，36H)，2.44(t，J＝6.7Hz，2H)，2.54(t，J＝6.7Hz，2H)，2.83(t，J＝6.7Hz，2H)，3.00-3.16(m，10H)，5.24(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.64，25.84，28.09，28.43，28.74，37.84，44.18，44.68，45.14，46.29，46.73，46.85，49.70，78.90，79.29，79.46，118.52，155.84，155.98;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝556.4064，C28H54N5O6(计算值m/z＝556.4074).
步骤6
在氮气流下，将按以上步骤5所述制得的6.45克(11.6毫摩尔)式Ⅵ化合物溶于125ml二氯甲烷中。向该溶液中加入2.6克(12毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯，反应混合物于室温下搅拌过夜。随后将混合物真空浓缩，并经400克硅胶层析，用50∶50乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的馏分并浓缩，得到6.6克式Ⅷ产物，为油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.73(m，44H)，3.03-3.24(m，14H)，3.42(t，J＝6.6Hz，2H)，5.25(br s;1H);13C NMR(CDCl3)δ17.20，25.88，27.83，28.12，28.35，28.45，28.77，37.87，43.91，44.20，44.77，46.27，46.88，78.94，79.42，79.50，80.54，117.91，154.96，155.44，155.74，155.99;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝656.4579，C33H62N5O8(计算值m/z＝656.4598).
步骤7
在氮气流中，向150ml乙酸中加入按以上步骤6所述制得的6.6克(10.1毫摩尔)式Ⅶ化合物和6克Pd(OH)2/碳。混合物于50磅/英寸2压力下氢化2小时。滤除催化剂，滤饼用乙酸充分洗涤。浓缩滤液，并溶于200ml二氯甲烷中，用100ml 1N NaOH洗涤2次，并经K2CO3干燥。将溶液过滤，并真空浓缩滤液，得到6.5克式Ⅷ化合物。
1H NMR(CDCl3)1.28-1.71(m，46H)，2.16(br s，2H)，2.65(t，J＝6.7Hz，2H)，3.01-3.18(m，14H)，5.24(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ25.85，27.66，28.45，28.76，39.10，44.21，44.91，46.80，79.27，79.46，155.41，155.67，155.99;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝660.4914，C33N66N5O8(计算值660.4911).
在氮气流下，将1.75克(10毫摩尔)吲哚乙酸、1.15克(10毫摩尔)N-羟基琥珀酰亚胺和2.06克(10毫摩尔)二环己基碳二亚胺加到75ml四氢呋喃中。反应混合物于室温下搅拌，约5分钟后形成沉淀。约1.5小时后过滤沉淀，滤饼用75ml四氢呋喃洗涤，滤饼经空气干燥，得到1.84克。将合并的滤液浓缩，并溶于乙酸乙酯中，过滤，并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到泡沫状物。该泡沫状物与75ml乙醚一起研磨，得到硬胶状物。然后相继加入约30ml乙酸乙酯和乙醚。过滤分离出固体，用乙醚洗涤，在氮气下干燥，得到1.74克式Ⅸ产物。同时发现，母液用石油醚处理可以获得另外的0.47克产物。
步骤9
在氮气流和搅拌下，将按以上步骤7所述制得的0.33克(5毫摩尔)式Ⅷ化合物溶于10ml二氯甲烷中，然后加入按以上步骤8所述制得的0.136克(5毫摩尔)式Ⅸ化合物。反应液于室温下搅拌过夜。然后用二氯甲烷将反应混合物稀释到35ml，用10ml 0.5N NaOH洗涤，经K2CO3干燥并浓缩。浓缩液经硅胶层析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。将含产物的馏分浓缩，得到0.37克含式X产物并带有一些乙酸乙酯的白色泡沫状物。
步骤10
在氮气流下，将按以上步骤9所述制得的0.37克(0.45毫摩尔)式Ⅹ化合物溶于10ml二氯甲烷中。然后相继加入0.218克(1毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯和12ml(0.1毫摩尔)4-(N，N-二甲氨基)吡啶。反应液于室温搅拌1小时，然后静置过夜。反应混合物经硅胶层析，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，浓缩含产物的馏分，得到0.32克式Ⅺ产物，为白色泡沫状物。
步骤11
在氮气流下，将按以上步骤10所述制得的0.32克(0.35毫摩尔)式Ⅺ化合物加到15ml三氟乙酸中，并搅拌15分钟。然后将反应混合物真空浓缩，并与乙醚一起研磨，得到0.30克产物，为白色粉末状物。
按类似的方法制备具有以下结构的N-Boc-胺27。
按照以上步骤1-7，生成式Ⅷ的N-Boc-胺。
步骤8a
按N-Boc-胺Ⅴ(实例5，步骤5)制备腈Ⅵ的方法，用N-Boc-胺Ⅷ制备腈ⅩⅢ，得到1.00克产物(产率93%)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.66(m，47H)，2.45(t，J＝6.6Hz，2H)，2.56(t，J＝6.7Hz，2H)，2.85(t，J＝6.6Hz，2H)，3.01-3.30(m，14H)，5.25(br s，1H);13C NMR(CDCl3)δ18.68，25.92，28.46，28.48，37.49，44.19，44.88，45.16，46.73，78.93，79.32，79.44，118.70，155.46，155.61，156.04;HR FABMS 实侧值(M+H)m/z＝713.5191，C36H69N6O8(计算值m/z＝713.5177).
步骤9a
应用方法A，将腈ⅩⅢ通过胺保护作用制备N-Boc-腈ⅩⅠⅤ。
步骤10a按照N-Boc-腈Ⅶ制备N-Boc-胺Ⅷ(本实例步骤7)的方法，通过N-Boc-腈ⅩⅠⅤ的氢化制备N-Boc-胺27。
实例6和7用多胺20和合适的R-乙酸(m＝1)或羧酸(m＝0)为起始原料，按方法D1和方法F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]5NH2·5TFA结构的化合物。
实例 m R6 0 二茂铁7 1 3-吲哚实例8-29用多胺27和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按以下方法制备具有以下结构的化合物。
R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2·5HCl(方法E)或R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2·5TFA(方法F)实例 m R 方法8 0 二茂铁 D1后用F,9 0 2-吡啶 D3后用F,10 0 3-吡啶 D3后用F,11 0 4-吡啶 D3后用F,12 1 2-吡啶 D3后用F,13 1 3-吡啶 D3后用F,14 1 4-吡啶 D3后用F,15 0 2-喹啉 D1后用F,16 0 3-喹啉 D2后用F,17 1 3-吲哚 D1后用E,18 1 3-(5-羟基吲哚) D2后用F,19 1 3-(4-羟基吲哚) D2后用E,
20 1 3-(5-溴吲哚) D2后用F,21 1 3-(4-氟吲哚) D2后用F,22 0 2-(5-氟吲哚) D2后用F,23 1 2-(5-氟吲哚) D2后用F,24 1 3-(5-甲氧基吲哚) D2后用F,25 0 2-喹噁啉 D2后用F,26 0 氢醌 D2后用F,27 0 4-间苯二酚 D2后用F,28 1 对联苯 D4后用F,29 1 2-萘 D2后用F,实例30和31用多胺17和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]4NH2·4TFA结构的化合物。
实例 m R30 0 二茂铁31 1 3-吲哚实例32和33用多胺14和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1然后用方法F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]3NH2·3TFA结构的化合物。
实例 m R32 0 二茂铁33 1 3-吲哚实例34和35
用多胺11和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1然后用方法F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]2NH2·2TFA结构的化合物。实例 m R34 0 二茂铁35 1 3-吲哚实例36和37用多胺7和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCONH(CH2)3NH2·TFA结构的化合物。
实例 m R36 0 二茂铁37 1 3-吲哚实例38和39用多胺23和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]6NH2·6TFA结构的化合物。
实例 m R38 0 二茂铁39 1 3-吲哚实例40和41用多胺26和合适的R-乙酸或羧酸为起始原料，按方法D1和F制备具有R(CH2)mCO[NH(CH2)3]7NH2·7TFA结构的化合物。
实例 m R
40 0 二茂铁41 1 3-吲哚制备方法A在氮气流下，将34.5克(157.6毫摩尔)3-溴丙胺·HBr的600ml N，N-二甲基甲酰胺溶液搅拌。向该溶液中相继加入34.4克(157.6毫摩尔)二叔丁基焦碳酸酯和32.3ml(236毫摩尔)三乙胺。立即形成沉淀。将反应物搅拌过夜。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释至1.5L，用500 1N HCl洗涤1次，用500ml水洗涤3次，用盐水洗涤1次，并经Na2SO4干燥。浓缩后，产物经800克硅胶层析，用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，馏分通过TLC(己烷/乙酸乙酯，KMnO4/I2)监测。将含产物的馏分合并，在真空下浓缩，用50ml二氯甲烷洗涤2次，并通过高真空浓缩纯化，得到25.8克该步制备方法的产物。
权利要求
1.制备下式化合物的方法，其中R为五至七元碳环系统或八至十一元碳环系统，或者为由1个或1个以上独立地选自F、Cl、Br、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3、苯基、氨基、C1-C4烷氨基和二(C1-C4烷基)氨基取代基取代的任一上述碳环系统，m为零或1，R′为-[NH(CH2)n]xNH2，各个n独立地为2-5，X为1-6，该方法包括(a)在以碳二亚胺为基础的试剂以及形成酰胺键的催化剂存在下，于对反应呈惰性的溶剂中，使式R化合物与式Boc-NH(CH2)n[N(Boc)(CH2)n]X-1N(Boc)H化合物反应，其中Boc代表叔丁氧基羰基，R、n和x的定义同上，(b)用有机或无机酸处理，脱去叔丁氧基羰基。
2.按照权利要求1所述的方法，其中以所述碳二亚胺为基础的试剂系选自二甲氨基丙基、乙基碳二亚胺和二环己基碳二亚胺，所述形成酰胺键的催化剂系选自羟基苯并三唑和羟基琥珀酰亚胺。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其中对反应呈隋性的溶剂是二氯甲烷，所述有机或无机酸系选自三氟乙酸和盐酸。
4.按照权利要求1-3中任何一项所述的方法，其中x为5，各个n独立地为3或4。
5.按照权利要求1-4中任何一项所述的方法，其中R为苯基或由F、Cl、Br、OH或MeOH单取代的苯基，并且m为1。
6.按照权利要求1-5中任何一项所述的方法，其中R为-[NH(CH2)3]3-NH·(CH2)4-NH(CH2)3-NH2。
全文摘要
具有下式的化合物及其药学上适用的酸加成盐是有效的兴奋性氨基酸神经递质拮抗剂，R-(CH上述化合物可用作为哺乳动物精神病治疗药物，可以作为药用组合物中的有效成分并用于治疗由兴奋性氨基酸神经递质传递的哺乳动物疾病、控制无脊椎动物虫害。
文档编号C07D213/56GK1069969SQ9210968
公开日1993年3月17日 申请日期1992年8月22日 优先权日1991年8月23日
发明者N·A·萨科曼诺, R·A·福克曼 申请人:美国辉瑞有限公司, Nps药物有限公司
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