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2021-02-01 18:02:14|
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起点商标网 专利名称：杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其制备方法和药物用途。
已发现喹啉甲氧基苯酰基磺酰胺及其氨腈类化合物具有脂氧合酶抑制作用(参见EP399，291)。
EP344，519中又公开了4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物。
本发明涉及通式(Ⅰ)的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、硝基或氰基取代;
R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由含6至10个碳原子的芳基或含3至8个碳原子的环烷基取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基或环烯基;
R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基;
T代表含有多至4个杂原子的饱和或不饱和5至7元杂环，所述杂原子包括S，O和N，所述杂环可以与饱和或不饱和杂环或碳环稠合，也可以被含多至8个碳原子的直链或支链烷基、卤素、苄氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基团取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氢、苯基、苄基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表含3至12碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基，该基团可被相同或不同的下列基团单取代或双取代，所述基团是卤素，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述苯基又可由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代。
优选的5至7员杂环是由多至4个含S、N和O杂原子的取代或未取代的杂环，而且另一杂环和/或环己基、苯基或萘基环可与该杂环稠合，例如萘基吡啶基，1，2，4-三嗪基，氟代蒽烯基，吡唑并嘧啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，四唑基，噻唑基，噻唑啉基，异噁唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-噻二唑基，苯并咪唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并噻唑基，吡啶并嘧啶基(pyridimidyl)，喹啉基，苯并噁唑基，吡嗪基，吡咯基，噻吩基或呋喃基。
在本发明的文本中，生理学上可接受的盐是优选的。喹啉甲氧基苯乙酰胺的生理学上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与下列酸形成的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
本发明的文本中的盐还包括金属(优选一价金属)盐和铵盐。优选的碱金属盐例如是钠和钾盐，铵盐也是优选的。
本发明化合物存在立体异构体形式，所述立体异构体具有镜像关系(对映体)或不具有镜像关系(非对映体)。本发明不但涉及对映体，而且涉及外消旋体和非对映体混合物。象非对映体一样，外消旋体可按已知方法分离为立体结构一致的成分(参阅E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
通式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物及其盐即式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，并且代表氢，羟基，氟，氯，溴，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表可由氟、氯、溴、羟基、硝基或氰基取代的苯基;
R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;
R2代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基;
T代表吡啶基，三唑基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基或咪唑基，上述每个基团可由下述基团取代含多至6个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，溴或式-NR3R4或-SO2R5的基团，其中R3和R4可相同或不同，并代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基所取代。
通式(Ⅰ)的特别优选化合物是下述化合物及其盐其中A、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，氟，氯，溴，或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基或环己基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;
R2代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
T代表吡啶基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基或噻唑啉基，上述每个基团可由下述基团取代含多至4个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，氨基或式-SO2R5基团，其中R5代表环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
非常特别优选的式(Ⅰ)化合物是其中A、B、D、E、G、L和M代表氢的那些化合物。此外，基团-CHR1-CO-NR2-T接在喹啉甲氧基的4-位的那些化合物也是极优选的。
还发现了本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在碱和/或助剂存在下，也可将羧酸官能团活化，于惰性溶剂中，用通式(Ⅲ)化合物使通式(Ⅱ)化合物酰胺化，式(Ⅱ)为
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定义同前，式(Ⅲ)为式中T的定义同前;
对对映体而言，应先分离出相应的对映体纯的羧酸(Ⅱ);
其中可按常规方法改变取代基A、B、D、E、G、L、M和R1。
本发明的方法通过下述反应式示例解释如下
酰胺化通常在碱和脱水剂存在下于惰性溶剂中进行。
适合于本发明方法的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，优选的溶剂包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚;烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;囟代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯;乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亚砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷酸三酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可用上述溶剂的混合物。优选四氢呋喃。
本发明方法适宜的碱是常规的碱性化合物，最好包括碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属氢化物如氢化钠;碱金属和碱土金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾;碱金属的醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾;有机胺如苄基三甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、吡啶、2-二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。优选三乙胺和二甲氨基吡啶。
实施酰胺化时，通常碱的用量为每摩尔羧酸(Ⅱ)用1至3摩尔碱，优选1至1.5摩尔碱。
酰胺化通常在常压下进行，但也可在减压或加压(例如0.5至5巴)下进行。
酰胺化的反应温度通常为0°-150℃，优选25°-40℃。
所用的助剂通常是脱水剂，例如肽化学文献中公知的那些脱水剂。
适宜的脱水剂是碳化二亚胺类，例如二异丙基碳化二亚胺，二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐;丙烷磷酸酐;氯甲酸异丁酯;苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐;二苯基磷酰胺;甲磺酰氯;适宜时可存在碱，例如三乙胺，二甲氨基吡啶，N-乙基吗啉，N-甲基哌啶，二环己基碳化二亚胺和N-羟基玻珀酰亚胺，参见下列文献[cf.J.C.Sheehan，S.L.Edis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Freeman et al.，J.Biol.Chem.225，507(1982)and N.B.Benoiton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)].
通式(Ⅱ)化合物多数是已知化合物(参见EP399，291;EP181，568)或可按常规方法制备在通式(Ⅳ)化合物除去保护基Ⅴ后，于惰性溶剂中先用通式(Ⅴ)的2-卤甲基喹啉醚化，然后水解，通式(Ⅳ)为
式中R1的定义同前，V代表惯用的羟基保护基，优选苄基或叔丁基，和W代表C1-6烷基;式(Ⅴ)为
式中A、B、D、E、G和L的定义同前，Y代表卤素，特别是氯或溴;
也可在通式(Ⅳ)和(Ⅴ)阶段的任何时间，用常规方法改变取代基A、B、D、E、G、L和M。
按常规方法除去相应醚(Ⅳ)的保护基团，例如在上述的惰性溶剂中，在催化剂存在下用氢气氢解苄基醚，参见下列文献Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley ＆ Sons，1981，New York].
醚化在惰性溶剂中，需要时在碱存在下进行。醚化的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，优选的包括醚类(例如二噁烷，四氢呋喃或乙醚)，卤代烃类(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯)，烃类(例如，苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏分)，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶剂的混合物。
醚化用的碱可以是无机或有机碱，优选的包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(如碳酸钙)，有机胺〔例如三烷基(C1-6)胺，如三乙胺，杂环化合物如吡啶、甲基哌啶、哌啶或吗啉〕。
也可利用碱金属(如钠)和其氢化物(如氢化钠)作为碱。
进行醚化的温度一般是0℃至+150℃，优选+10℃至+100℃。
醚化一般在常压下进行，也可在减压或加压(如0.5至5巴)下进行。
每摩尔反应物通常用0.5-5摩尔，优选1至2摩尔卤化物(Ⅴ)。碱的用量一般为每摩尔卤化物用0.5至5摩尔，优选1至3摩尔碱。
通式(Ⅳ)化合物是已知化合物，可按常规方法制得〔参见J.Org.Chem.31，2658(1966)〕。
通式(Ⅴ)化合物及制备方法也是已知的〔参见Chem.Ber.120，649(1987)〕。
按常规方法进行该羧酸酯的水解，于惰性溶剂中用惯用碱处理该酯。
用于水解的适宜碱是惯用的无机碱，优选的包括碱金属或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠)。特别优选氢氧化钠或氢氧化钾。
水解的适宜溶剂是水或水解常用的有机溶剂，优选的包括醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇)，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇)。也可采用上述溶剂的混合物。
水解通常在0℃至±100℃，优选+20℃至+80℃下进行。
水解一般在常压下实施，也可在减压或加压(如0.5至5巴)下实施。
进行水解时，碱的用量通常为每摩尔酯用1至3摩尔，优选1至1.5摩尔碱。最佳用反应物的摩尔量。
通式(Ⅲ)的杂环胺是已知化合物，可按常规方法制得(参见例如，Beilstein 22，428;Beilstein 27，155)。
本发明的杂环喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作药物的活性物。该物质在花生四烯酸代谢的过程中作为酶反应的抑制剂，特别是脂氧合酶的抑制剂。
因此，本发明化合物很适用于治疗和预防呼吸道疾病，例如变应反应/气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺动脉高压;炎症/风湿病和水肿;血栓形成和血栓栓塞;局部缺血(周围、心脏和脑循环疾病);心和脑梗塞;胸绞痛;动脉硬化;组织移植;皮肤病，例如牛皮癣、皮炎及用于胃肠道细胞保护。
本发明的杂环喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作人药和兽药。
按下法测定本发明化合物的药理作用当测定脂氧合酶抑制作用时，按Borgeat等人的方法〔Borgeat，P.et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，76，2148-2152(1979)〕，用反相HPLC(高效液相色谱)，加某些物质和Ca离子载体，测定人的多形核白细胞(PMN)中白细胞三烯B4(LTB4)的释放。
表1举例列出本发明某些化合物在上述试验中得到的数值。
表1实施例 5-LO IC50(μmol/l)1 5×10-72 2.6×10-73 2.9×10-74 4.3×10-7本发明还包括药物制剂，其中除了含有惰性的、无毒的及药学上适合的助剂和赋形剂外，还含有一种或多种通式(Ⅰ)化合物，所述制剂也可仅由式(Ⅰ)的一种或多种活性物组成;还包括上述制剂的生产方法。
制剂中式(Ⅰ)活性物质在整个混合物中存在的浓度应为0.1-99.5%(重量)，优选0.5-95%(重量)。
除式(Ⅰ)的活性物质外，药物制剂中还可含有其它的药用活性物质。
上述的药物制剂可按已知方法以常规方式制备，例如用助剂或赋形剂制备。
已证明式(Ⅰ)活性物每24小时的总给药量一般为约0.01-100mg/kg体重，优选约1-50mg/kg体重。需要时分几个单剂量给药，以达到理想的效果。
然而，也可偏离上述的给药量，具体取决于受治者的状态和体重、对药物的个体反应、疾病的状况和严重性、制剂类型和给药方式。以及给药的时间和间隔。
起始化合物实施例Ⅰ2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酸
将11g2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酸甲酯(27mmol)的甲醇(200ml)溶液和55.4ml氢氧化钠溶液(1M)加热回流10小时，冷却，用浓盐酸酸化，抽滤出沉淀的产物，干燥。产量9.3g(87%收率);凝固点176℃。
制备实施例实施例1N-(2-吡啶基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺将2g实施例Ⅰ化合物(0.005mol)于室温下混悬于无水THF(四氢呋喃)(20ml)中，氩气氛下冰浴冷却至0℃，搅拌下用1.4ml三乙胺(1.0g，0.01mol)处理，上述过程中，形成清澈溶液。于0℃加入0.39ml＝0.58g(0.005mol)甲磺酰氯后，冰浴冷却下将混合物搅拌2小时，得无色结晶，搅拌下将0.56g(0.006mol)2-氨基吡啶和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的无水THF(10ml)溶液加入上述混合物中，混悬液开始呈黄色，随后再变成无色，于室温下搅拌过夜，加入2ml 2N乙酸，真空蒸发至干，残余物溶入70ml甲苯中，用饱和的NaHCO3溶液和水分别萃取，有机层用Na2SO4干燥，并浓缩至小体积，经柱色谱(硅胶60，洗脱剂∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝80∶10∶10)分离，得2.7g(75.3%收率)无色结晶，m.p.137℃。
实施例2N-(5-四唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
将2g(0.005mol)实施例Ⅰ化合物和2ml＝1.5g(0.015mol)三乙胺溶于30ml THF中，冷却至0℃，滴入0.8ml＝1.1g(0.01mol)甲磺酰氯，然后加入1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶和0.6g(0.006mol)5-氨基四唑，室温下搅拌过夜，真空浓缩至干，加10ml水搅拌残余物，过滤，干燥的残余物溶于少量乙酸乙酯中，经柱色谱(硅胶60，洗脱剂∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝8∶1∶1)分离，得1.8g(79%收率)无色结晶，m.p.约255℃(分解)。
实施例3N-(2-噻唑啉基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
将2.0g(0.005mol)实施例Ⅰ化合物和1.4ml＝1.0g(0.01mol)三乙胺溶于30ml THF中，冷却至0℃，滴入0.4ml＝0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯，然后用0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑啉和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的THF(15ml)溶液处理，室温下搅拌过夜，真空蒸发溶剂至干，残余物溶入50ml二氯甲烷中，用15ml水萃取两次，用Na2SO4干燥，并浓缩至小体积，经柱色谱(硅胶60，洗脱剂∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝8∶1∶1)分离，得1.0g(42%收率)无色泡沫状物，m.p.约80℃。
实施例4N-(2-噻唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
按类似于实施例3的方法，用2.0g(0.005mol)实施例Ⅰ化合物，1.4ml＝1.0g(0.01mol)三乙胺，0.4ml＝0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯，0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶进行反应，制得标题化合物1.8g(77%收率)，无色结晶，m.p.166℃。
实施例5N-(5-环己磺酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
按类似于实施例3的方法，由原料1.5g(0.0039mol)实施例Ⅰ化合物，1.05ml＝0.75g(0.0089mol)三乙胺，0.3ml＝0.45g(0.004mol)甲磺酰氯，0.96g(0.004mol)2-氨基-5-环己基磺酰基-1，3，4-噻二唑和0.9g(0.0075mol)二甲氨基吡啶，制得了标题化合物0.9g(37.8%收率)，无色结晶，m.p.183℃。
权利要求
1.下式的杂环取代的喹啉甲氧基苯基乙酰胺及其盐
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或烷氧基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、硝基或氰基取代；R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由含6至10个碳原子的芳基或3至8个碳原子的环烷基取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基或环烯基；R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基；T代表含有多至4个杂原子的饱和或不饱和5至7元杂环，所述杂原子包括S，O和N，所述杂环可以与饱和或不饱和杂环或碳环稠合，也可以被含多至8个碳原子的直链或支链烷基、卤素、苄氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基团取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氢、苯基、苄基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表含3至12碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基，该基团可被相同或不同的下列基团单取代或双取代，所述基团是卤素，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述苯基又可由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代。
2.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐，其中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，氟，氯，溴，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表可由氟、氯、溴、羟基、硝基或氰基取代的苯基;R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;R2代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基;T代表吡啶基，三唑基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基或咪唑基，上述每个基团可由下述基团取代含多至6个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，溴或式-NR3R4或-SO2R5基团，其中R3和R4可相同或不同，并代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基所取代。
3.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐，其中A、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，氟，氯，溴，或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基或环己基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;R2代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;T代表吡啶基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基或噻唑啉基，上述每个基团可由下述基团取代含多至4个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，氨基或式-SO2R5基团，其中R5代表，环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
4.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺，其中基团-CHR1-CO-NR2-T相对于喹啉甲氧基处于苯环的第4位上。
5.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于控制疾病。
6.下式通式的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐的制备方法
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、硝基或氰基取代;R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由含6至10个碳原子的芳基或3至8个碳原子的环烷基取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基或环烯基;R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基;T代表含有多至4个杂原子的饱和或不饱和5至7元杂环，所述杂原子包括S，O和N，所述杂环可以与饱和或不饱和杂环或碳环稠合，也可以被含多至8个碳原子的直链或支链烷基、卤素、苄氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基团取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氢、苯基、苄基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表含3至12碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基，该基团可被相同或不同的下列基团单取代或双取代，所述基团是卤素，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述苯基又可由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代;所述的制备方法的特征在于在碱和/或助剂存在下，也可用羧酸官能团的活化剂使该羧酸官能团活化，于惰性溶剂中，用通式(Ⅲ)化合物将通式(Ⅱ)化合物酰胺化;在制备对映体时，应先分离出对映体纯的羧酸(Ⅱ);所述制备中可按常规方法改变取代基A、B、D、E、G、L、M和R;通式(Ⅱ)为
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定义同前，通式(Ⅲ)为H2N-T(Ⅲ)其中T的定义同前。
7.含有权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的药物。
8.将权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于治疗疾病。
9.将权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生产药物。
10.将权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生产脂氧合酶抑制药物。
全文摘要
本发明通过相应羧酸的酰胺化制备了杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺，此类化合物可用作药物，特别是具有脂氧合酶抑制作用的药物。
文档编号C07D413/12GK1070190SQ9211034
公开日1993年3月24日 申请日期1992年9月5日 优先权日1991年9月6日
发明者S·拉达茨, K·-H·摩尔斯, M·马茨克, R·弗吕特曼, A·黑策尔曼, C·科尔多弗, R·米勒-佩丁豪斯, P·泰森-波普 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其制备方法和药物用途。
已发现喹啉甲氧基苯酰基磺酰胺及其氨腈类化合物具有脂氧合酶抑制作用(参见EP399，291)。
EP344，519中又公开了4-(喹啉-2-基甲氧基)苯乙酸衍生物。
本发明涉及通式(Ⅰ)的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、硝基或氰基取代;
R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由含6至10个碳原子的芳基或含3至8个碳原子的环烷基取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基或环烯基;
R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基;
T代表含有多至4个杂原子的饱和或不饱和5至7元杂环，所述杂原子包括S，O和N，所述杂环可以与饱和或不饱和杂环或碳环稠合，也可以被含多至8个碳原子的直链或支链烷基、卤素、苄氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基团取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氢、苯基、苄基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表含3至12碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基，该基团可被相同或不同的下列基团单取代或双取代，所述基团是卤素，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述苯基又可由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代。
优选的5至7员杂环是由多至4个含S、N和O杂原子的取代或未取代的杂环，而且另一杂环和/或环己基、苯基或萘基环可与该杂环稠合，例如萘基吡啶基，1，2，4-三嗪基，氟代蒽烯基，吡唑并嘧啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，四唑基，噻唑基，噻唑啉基，异噁唑基，1，2，4-三唑基，1，3，4-噻二唑基，苯并咪唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并噻唑基，吡啶并嘧啶基(pyridimidyl)，喹啉基，苯并噁唑基，吡嗪基，吡咯基，噻吩基或呋喃基。
在本发明的文本中，生理学上可接受的盐是优选的。喹啉甲氧基苯乙酰胺的生理学上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐是，例如与下列酸形成的盐盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，柠檬酸，富马酸，马来酸或苯甲酸。
本发明的文本中的盐还包括金属(优选一价金属)盐和铵盐。优选的碱金属盐例如是钠和钾盐，铵盐也是优选的。
本发明化合物存在立体异构体形式，所述立体异构体具有镜像关系(对映体)或不具有镜像关系(非对映体)。本发明不但涉及对映体，而且涉及外消旋体和非对映体混合物。象非对映体一样，外消旋体可按已知方法分离为立体结构一致的成分(参阅E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。
通式(Ⅰ)的优选化合物是下述化合物及其盐即式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，并且代表氢，羟基，氟，氯，溴，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表可由氟、氯、溴、羟基、硝基或氰基取代的苯基;
R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;
R2代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基;
T代表吡啶基，三唑基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基或咪唑基，上述每个基团可由下述基团取代含多至6个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，溴或式-NR3R4或-SO2R5的基团，其中R3和R4可相同或不同，并代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基所取代。
通式(Ⅰ)的特别优选化合物是下述化合物及其盐其中A、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，氟，氯，溴，或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基或环己基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;
R2代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;
T代表吡啶基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基或噻唑啉基，上述每个基团可由下述基团取代含多至4个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，氨基或式-SO2R5基团，其中R5代表环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
非常特别优选的式(Ⅰ)化合物是其中A、B、D、E、G、L和M代表氢的那些化合物。此外，基团-CHR1-CO-NR2-T接在喹啉甲氧基的4-位的那些化合物也是极优选的。
还发现了本发明通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于在碱和/或助剂存在下，也可将羧酸官能团活化，于惰性溶剂中，用通式(Ⅲ)化合物使通式(Ⅱ)化合物酰胺化，式(Ⅱ)为
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定义同前，式(Ⅲ)为式中T的定义同前;
对对映体而言，应先分离出相应的对映体纯的羧酸(Ⅱ);
其中可按常规方法改变取代基A、B、D、E、G、L、M和R1。
本发明的方法通过下述反应式示例解释如下
酰胺化通常在碱和脱水剂存在下于惰性溶剂中进行。
适合于本发明方法的溶剂是在反应条件下不发生变化的常规有机溶剂，优选的溶剂包括醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲基醚;烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分;囟代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯代苯;乙酸乙酯;三乙胺;吡啶;二甲基亚砜;二甲基甲酰胺;六甲基磷酸三酰胺;乙腈;丙酮或硝基甲烷。也可用上述溶剂的混合物。优选四氢呋喃。
本发明方法适宜的碱是常规的碱性化合物，最好包括碱金属和碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;碱金属氢化物如氢化钠;碱金属和碱土金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾;碱金属的醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾;有机胺如苄基三甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、吡啶、2-二甲氨基吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。优选三乙胺和二甲氨基吡啶。
实施酰胺化时，通常碱的用量为每摩尔羧酸(Ⅱ)用1至3摩尔碱，优选1至1.5摩尔碱。
酰胺化通常在常压下进行，但也可在减压或加压(例如0.5至5巴)下进行。
酰胺化的反应温度通常为0°-150℃，优选25°-40℃。
所用的助剂通常是脱水剂，例如肽化学文献中公知的那些脱水剂。
适宜的脱水剂是碳化二亚胺类，例如二异丙基碳化二亚胺，二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;羰基化合物，如羰基二咪唑;1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐;丙烷磷酸酐;氯甲酸异丁酯;苯并三唑氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐;二苯基磷酰胺;甲磺酰氯;适宜时可存在碱，例如三乙胺，二甲氨基吡啶，N-乙基吗啉，N-甲基哌啶，二环己基碳化二亚胺和N-羟基玻珀酰亚胺，参见下列文献[cf.J.C.Sheehan，S.L.Edis，J.Am.Chem.Soc.95，875(1973);F.E.Freeman et al.，J.Biol.Chem.225，507(1982)and N.B.Benoiton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)].
通式(Ⅱ)化合物多数是已知化合物(参见EP399，291;EP181，568)或可按常规方法制备在通式(Ⅳ)化合物除去保护基Ⅴ后，于惰性溶剂中先用通式(Ⅴ)的2-卤甲基喹啉醚化，然后水解，通式(Ⅳ)为
式中R1的定义同前，V代表惯用的羟基保护基，优选苄基或叔丁基，和W代表C1-6烷基;式(Ⅴ)为
式中A、B、D、E、G和L的定义同前，Y代表卤素，特别是氯或溴;
也可在通式(Ⅳ)和(Ⅴ)阶段的任何时间，用常规方法改变取代基A、B、D、E、G、L和M。
按常规方法除去相应醚(Ⅳ)的保护基团，例如在上述的惰性溶剂中，在催化剂存在下用氢气氢解苄基醚，参见下列文献Th.Greene“Protective Groups in Organic Synthesis”，J.Wiley ＆ Sons，1981，New York].
醚化在惰性溶剂中，需要时在碱存在下进行。醚化的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，优选的包括醚类(例如二噁烷，四氢呋喃或乙醚)，卤代烃类(例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯)，烃类(例如，苯，二甲苯，甲苯，己烷，环己烷或矿物油馏分)，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，丙酮或六甲基磷酸三酰胺。也可用上述溶剂的混合物。
醚化用的碱可以是无机或有机碱，优选的包括碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，碱土金属氢氧化物(如氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠或碳酸钾)，碱土金属碳酸盐(如碳酸钙)，有机胺〔例如三烷基(C1-6)胺，如三乙胺，杂环化合物如吡啶、甲基哌啶、哌啶或吗啉〕。
也可利用碱金属(如钠)和其氢化物(如氢化钠)作为碱。
进行醚化的温度一般是0℃至+150℃，优选+10℃至+100℃。
醚化一般在常压下进行，也可在减压或加压(如0.5至5巴)下进行。
每摩尔反应物通常用0.5-5摩尔，优选1至2摩尔卤化物(Ⅴ)。碱的用量一般为每摩尔卤化物用0.5至5摩尔，优选1至3摩尔碱。
通式(Ⅳ)化合物是已知化合物，可按常规方法制得〔参见J.Org.Chem.31，2658(1966)〕。
通式(Ⅴ)化合物及制备方法也是已知的〔参见Chem.Ber.120，649(1987)〕。
按常规方法进行该羧酸酯的水解，于惰性溶剂中用惯用碱处理该酯。
用于水解的适宜碱是惯用的无机碱，优选的包括碱金属或碱土金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化钡)，碱金属碳酸盐(如碳酸钠，碳酸钾或碳酸氢钠)。特别优选氢氧化钠或氢氧化钾。
水解的适宜溶剂是水或水解常用的有机溶剂，优选的包括醇类(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇或丁醇)，醚类(如四氢呋喃或二噁烷)，二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。特别优选醇类(例如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇)。也可采用上述溶剂的混合物。
水解通常在0℃至±100℃，优选+20℃至+80℃下进行。
水解一般在常压下实施，也可在减压或加压(如0.5至5巴)下实施。
进行水解时，碱的用量通常为每摩尔酯用1至3摩尔，优选1至1.5摩尔碱。最佳用反应物的摩尔量。
通式(Ⅲ)的杂环胺是已知化合物，可按常规方法制得(参见例如，Beilstein 22，428;Beilstein 27，155)。
本发明的杂环喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作药物的活性物。该物质在花生四烯酸代谢的过程中作为酶反应的抑制剂，特别是脂氧合酶的抑制剂。
因此，本发明化合物很适用于治疗和预防呼吸道疾病，例如变应反应/气喘，支气管炎，肺气肿，肺休克，肺动脉高压;炎症/风湿病和水肿;血栓形成和血栓栓塞;局部缺血(周围、心脏和脑循环疾病);心和脑梗塞;胸绞痛;动脉硬化;组织移植;皮肤病，例如牛皮癣、皮炎及用于胃肠道细胞保护。
本发明的杂环喹啉甲氧基苯乙酰胺可用作人药和兽药。
按下法测定本发明化合物的药理作用当测定脂氧合酶抑制作用时，按Borgeat等人的方法〔Borgeat，P.et al.，Proc.Nat.Acad.Sci.，76，2148-2152(1979)〕，用反相HPLC(高效液相色谱)，加某些物质和Ca离子载体，测定人的多形核白细胞(PMN)中白细胞三烯B4(LTB4)的释放。
表1举例列出本发明某些化合物在上述试验中得到的数值。
表1实施例 5-LO IC50(μmol/l)1 5×10-72 2.6×10-73 2.9×10-74 4.3×10-7本发明还包括药物制剂，其中除了含有惰性的、无毒的及药学上适合的助剂和赋形剂外，还含有一种或多种通式(Ⅰ)化合物，所述制剂也可仅由式(Ⅰ)的一种或多种活性物组成;还包括上述制剂的生产方法。
制剂中式(Ⅰ)活性物质在整个混合物中存在的浓度应为0.1-99.5%(重量)，优选0.5-95%(重量)。
除式(Ⅰ)的活性物质外，药物制剂中还可含有其它的药用活性物质。
上述的药物制剂可按已知方法以常规方式制备，例如用助剂或赋形剂制备。
已证明式(Ⅰ)活性物每24小时的总给药量一般为约0.01-100mg/kg体重，优选约1-50mg/kg体重。需要时分几个单剂量给药，以达到理想的效果。
然而，也可偏离上述的给药量，具体取决于受治者的状态和体重、对药物的个体反应、疾病的状况和严重性、制剂类型和给药方式。以及给药的时间和间隔。
起始化合物实施例Ⅰ2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酸
将11g2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酸甲酯(27mmol)的甲醇(200ml)溶液和55.4ml氢氧化钠溶液(1M)加热回流10小时，冷却，用浓盐酸酸化，抽滤出沉淀的产物，干燥。产量9.3g(87%收率);凝固点176℃。
制备实施例实施例1N-(2-吡啶基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺将2g实施例Ⅰ化合物(0.005mol)于室温下混悬于无水THF(四氢呋喃)(20ml)中，氩气氛下冰浴冷却至0℃，搅拌下用1.4ml三乙胺(1.0g，0.01mol)处理，上述过程中，形成清澈溶液。于0℃加入0.39ml＝0.58g(0.005mol)甲磺酰氯后，冰浴冷却下将混合物搅拌2小时，得无色结晶，搅拌下将0.56g(0.006mol)2-氨基吡啶和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的无水THF(10ml)溶液加入上述混合物中，混悬液开始呈黄色，随后再变成无色，于室温下搅拌过夜，加入2ml 2N乙酸，真空蒸发至干，残余物溶入70ml甲苯中，用饱和的NaHCO3溶液和水分别萃取，有机层用Na2SO4干燥，并浓缩至小体积，经柱色谱(硅胶60，洗脱剂∶二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝80∶10∶10)分离，得2.7g(75.3%收率)无色结晶，m.p.137℃。
实施例2N-(5-四唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
将2g(0.005mol)实施例Ⅰ化合物和2ml＝1.5g(0.015mol)三乙胺溶于30ml THF中，冷却至0℃，滴入0.8ml＝1.1g(0.01mol)甲磺酰氯，然后加入1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶和0.6g(0.006mol)5-氨基四唑，室温下搅拌过夜，真空浓缩至干，加10ml水搅拌残余物，过滤，干燥的残余物溶于少量乙酸乙酯中，经柱色谱(硅胶60，洗脱剂∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝8∶1∶1)分离，得1.8g(79%收率)无色结晶，m.p.约255℃(分解)。
实施例3N-(2-噻唑啉基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
将2.0g(0.005mol)实施例Ⅰ化合物和1.4ml＝1.0g(0.01mol)三乙胺溶于30ml THF中，冷却至0℃，滴入0.4ml＝0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯，然后用0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑啉和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶的THF(15ml)溶液处理，室温下搅拌过夜，真空蒸发溶剂至干，残余物溶入50ml二氯甲烷中，用15ml水萃取两次，用Na2SO4干燥，并浓缩至小体积，经柱色谱(硅胶60，洗脱剂∶甲苯∶乙酸乙酯∶冰醋酸＝8∶1∶1)分离，得1.0g(42%收率)无色泡沫状物，m.p.约80℃。
实施例4N-(2-噻唑基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
按类似于实施例3的方法，用2.0g(0.005mol)实施例Ⅰ化合物，1.4ml＝1.0g(0.01mol)三乙胺，0.4ml＝0.6g(0.0052mol)甲磺酰氯，0.6g(0.006mol)2-氨基噻唑和1.2g(0.01mol)二甲氨基吡啶进行反应，制得标题化合物1.8g(77%收率)，无色结晶，m.p.166℃。
实施例5N-(5-环己磺酰基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-〔4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基〕-2-环庚基乙酰胺
按类似于实施例3的方法，由原料1.5g(0.0039mol)实施例Ⅰ化合物，1.05ml＝0.75g(0.0089mol)三乙胺，0.3ml＝0.45g(0.004mol)甲磺酰氯，0.96g(0.004mol)2-氨基-5-环己基磺酰基-1，3，4-噻二唑和0.9g(0.0075mol)二甲氨基吡啶，制得了标题化合物0.9g(37.8%收率)，无色结晶，m.p.183℃。
权利要求
1.下式的杂环取代的喹啉甲氧基苯基乙酰胺及其盐
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，或烷氧基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、硝基或氰基取代；R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由含6至10个碳原子的芳基或3至8个碳原子的环烷基取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基或环烯基；R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基；T代表含有多至4个杂原子的饱和或不饱和5至7元杂环，所述杂原子包括S，O和N，所述杂环可以与饱和或不饱和杂环或碳环稠合，也可以被含多至8个碳原子的直链或支链烷基、卤素、苄氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基团取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氢、苯基、苄基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表含3至12碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基，该基团可被相同或不同的下列基团单取代或双取代，所述基团是卤素，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述苯基又可由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代。
2.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐，其中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，氟，氯，溴，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表可由氟、氯、溴、羟基、硝基或氰基取代的苯基;R1代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基、环戊基、环己基或环庚基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;R2代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基;T代表吡啶基，三唑基，四唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，噻唑啉基或咪唑基，上述每个基团可由下述基团取代含多至6个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，溴或式-NR3R4或-SO2R5基团，其中R3和R4可相同或不同，并代表氢，含多至6个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、氰基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、三氟甲基或含多至4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基所取代。
3.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐，其中A、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，氟，氯，溴，或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;R1代表含多至6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基或环己基取代，或代表环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基;R2代表氢或含多至4个碳原子的直链或支链烷基;T代表吡啶基，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基或噻唑啉基，上述每个基团可由下述基团取代含多至4个碳原子的直链或支链烷基，氟，氯，氨基或式-SO2R5基团，其中R5代表，环戊基，环己基，环庚基，环辛基或苯基，该基团可由氟、氯、溴、碘、甲氧基或三氟甲基取代，或代表含多至4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由苯基取代，而苯基又可被氟、氯、溴、甲基或甲氧基取代。
4.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺，其中基团-CHR1-CO-NR2-T相对于喹啉甲氧基处于苯环的第4位上。
5.权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于控制疾病。
6.下式通式的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺及其盐的制备方法
式中A、B、D、E、G、L和M可相同或不同，代表氢，羟基，卤素，氰基，羧基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，或代表含多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，或代表含6至10个碳原子的芳基，该芳基可被卤素、羟基、硝基或氰基取代;R1代表含多至10个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可由含6至10个碳原子的芳基或3至8个碳原子的环烷基取代，或代表具有3至12个碳原子的环烷基或环烯基;R2代表氢或含多至8个碳原子的直链或支链烷基;T代表含有多至4个杂原子的饱和或不饱和5至7元杂环，所述杂原子包括S，O和N，所述杂环可以与饱和或不饱和杂环或碳环稠合，也可以被含多至8个碳原子的直链或支链烷基、卤素、苄氧基或式-NR3R4或-SO2R5的基团取代，其中R3和R4可相同或不同，代表氢、苯基、苄基或含多至8个碳原子的直链或支链烷基，和R5代表含3至12碳原子的环烷基或含6至10个碳原子的芳基，该基团可被相同或不同的下列基团单取代或双取代，所述基团是卤素，氰基，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基或三氟甲硫基，或被多至8个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代，或者代表可被苯基取代的含多至8个碳原子的直链或支链烷基，所述苯基又可由卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基或含多至6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基取代;所述的制备方法的特征在于在碱和/或助剂存在下，也可用羧酸官能团的活化剂使该羧酸官能团活化，于惰性溶剂中，用通式(Ⅲ)化合物将通式(Ⅱ)化合物酰胺化;在制备对映体时，应先分离出对映体纯的羧酸(Ⅱ);所述制备中可按常规方法改变取代基A、B、D、E、G、L、M和R;通式(Ⅱ)为
式中A、B、D、E、G、L、M和R1的定义同前，通式(Ⅲ)为H2N-T(Ⅲ)其中T的定义同前。
7.含有权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺的药物。
8.将权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于治疗疾病。
9.将权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生产药物。
10.将权利要求1的杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺用于生产脂氧合酶抑制药物。
全文摘要
本发明通过相应羧酸的酰胺化制备了杂环取代的喹啉甲氧基苯乙酰胺，此类化合物可用作药物，特别是具有脂氧合酶抑制作用的药物。
文档编号C07D413/12GK1070190SQ9211034
公开日1993年3月24日 申请日期1992年9月5日 优先权日1991年9月6日
发明者S·拉达茨, K·-H·摩尔斯, M·马茨克, R·弗吕特曼, A·黑策尔曼, C·科尔多弗, R·米勒-佩丁豪斯, P·泰森-波普 申请人:拜尔公司
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