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您当前的位置： N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备法的制作方法
2021-02-01 18:02:02|
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起点商标网 专利名称：N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备法的制作方法
技术领域：
本发明属于环原子间或环原子与非环原子间无双键的含1，4-二嗪或氢化1，4-二嗪环的杂环化合物技术领域。
N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪是制取抗高血压药特拉唑嗪的一种关键中间体，专利文献U.S.Pat，4026894系用N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪氢溴酸盐在镍催化剂存在条件下制备
上述制备法存在的问题是反应速度很慢，尤其是反应进行不完全，产物中含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，该产物与N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪沸点相近，其化学性质也很相似，难以分离提纯，故直接影响了中间体的质量，因而影响了特拉唑嗪的纯度和质量。
本发明的目的是通过对制备工艺进行改进，不仅使产品纯度高，不含N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，而且能实现工业化生产，成本较低。
本发明是这样实现的它利用四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐反应制得N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。
反应条件是在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液或其混合溶剂，较好的溶剂为水。由于哌嗪分子中含有两个仲胺基团，与四氢呋喃-2-甲酰氯反应时即可生成单酰化产物-N(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪及双酰化产物-N，N′-二(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪，为了使反应能够进行，反应应在碱存在的条件下进行。由于四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪反应生成HCl，可以使溶液中PH值逐渐减少，因此要不断加入碱以调节反应液的PH值，保证反应不断进行，碱可用无机碱，如NaOH，KOH等，也可用对酰氯稳定的三级胺或过量哌嗪、哌嗪盐为碱。对于含水的溶剂，最好PH＝4-10，此外，使用过量哌嗪反应，反应本身更有利于减少双酰化产物的生成，一般可使四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐的摩尔比为1∶1-10，前者一般用滴加法加入。
本发明的另一种制法是使四氢呋喃-2-甲酰氯在溶剂中，在碱存在的条件下，与N-保护的哌嗪反应，再去保护基制得N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。N-保护的哌嗪可以是N-甲酰哌嗪，也可以是N-苄基哌嗪等。N-苄基哌嗪与四氢呋喃-2-甲酰氯反应生成N-苄基-N′-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。可用对反应稳定的有机碱如三乙胺，吡啶等无机碱如无水K2CO3，Na2CO3等，在有机溶剂如四氢呋喃、乙腈、甲苯等中反应制备;也可用碱的水溶液如NaOH、KOH等的水溶液，在与水互不溶而对原料和产品有较好溶解度的溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷等中进行。两种原料的摩尔比最好为1∶1左右。去苄基保护基的方法为酸性条件下，在溶剂中(如甲醇、乙醇、丙醇等)及pd/c
以上两种方法制备的N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪均不含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，纯度高，同时反应条件温和，原料简单，成本低，便于工业化生产。
以下用两个实施例加以说明，但不做为对本发明的限定。
实施例1，于装有搅拌的500ml三口烧瓶中，加入227g(1.16mol)六水哌嗪，100ml浓盐酸，搅抖下于20-30℃滴加104g(0.773mol)四氢呋喃-2-甲酰氯，当溶液PH为5时、同时滴加8N NaOH溶液控制PH5，加完后，搅拌1小时。用100ml氯仿提取，水层用8NNaOH水溶液调PH9-10，用100ml×6氯仿提取、合并，无水MgSO4干燥、过滤、蒸馏回收溶剂，剩余物减压蒸馏收集156-160℃/0.26KPa馏分，得83g油状物。收率58.3%。
四氢呋喃-2-甲酰氯采用四氢呋喃-2-甲酰氯化等方法制得。
实施例2A、于装有搅拌的500ml三口烧瓶中，加入62.6g(0.356mol)N-苄基哌嗪，200ml二氯甲烷，70ml20%NaOH，于10-20℃滴加45.0g(0.334mol)四氢呋喃-2-甲酰氯，加完后再搅拌0.5小时，分出有机层，水洗一次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸馏回收溶剂至干，得87.0g油物状。
B、取上述产品溶于300ml甲醇中，加入浓盐酸调PH6，于500ml氢化瓶中，加入4g10%pd/c于3atm压力下加氢到不吸氢为止，过滤、蒸馏回收甲醇，余物用100ml水溶解，8N NaOH调PH9-10，二氯甲烷100ml×4提取，合并，无水MgSO4干燥，过滤、蒸馏回收溶剂，再于100℃真空减压2小时，得34g油状物。以四氢呋喃-2-甲酰氯计，总收率55.2%。
以上两种方法制得样品经H-NMR证明为纯N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。H-NMR·(DCCl3)，90MHz，(ppm)。
1.80-2.19 (多重峰，4H)2.24 (单峰，1H，可D2O交换)2.79 (宽峰，4H)3.50 (宽峰，4H)3.81 (四重峰，2H)4.56 (三重峰，1H)
权利要求
1.一种N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备法，其特征是使四氢呋喃-2-甲酰氯在溶剂中，与哌嗪和/或哌嗪盐反应制得N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。
2.根据权利要求1所述的制备法，其特征是溶剂为水。
3.根据权利要求2所述的制备法，其特征是使反应条件PH＝4-10。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备法，其特征是四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐的摩尔比为1∶1-10。
5.一种N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备法，其特征是四氢呋喃-2-甲酸氯在溶液中，在碱存在的条件下与N-保护的哌嗪反应，再去保护基制得N-(四氯呋喃-2-甲酰)哌嗪。
6.根据权利要求5所述的制备法，其特征是N-保护的哌嗪为N-苄基哌嗪，它与四氯呋喃-2-甲酰氯反应制得N-苄基-N′-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪，去苄基保护基的方法为酸性条件下在溶剂中及Pd/C催化剂存在情况下氢解的方法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是溶剂用甲醇或乙醇。
全文摘要
本发明为N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备方法。它是用四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐反应制取，或与N-保护的哌嗪反应，再去保护基制取。N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪是制作抗高血压药特拉唑嗪的关键中间体，以往制取法产物中含有原料N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，直接影响了特拉唑嗪的制取纯度和质量。本发明产物中不含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，不仅产品纯度高，而且成本低，易实现工业化生产。
文档编号C07D307/24GK1070188SQ9211002
公开日1993年3月24日 申请日期1992年8月26日 优先权日1992年8月26日
发明者聂新永, 刘玉亭 申请人:河北省药物研究所
技术领域：
本发明属于环原子间或环原子与非环原子间无双键的含1，4-二嗪或氢化1，4-二嗪环的杂环化合物技术领域。
N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪是制取抗高血压药特拉唑嗪的一种关键中间体，专利文献U.S.Pat，4026894系用N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪氢溴酸盐在镍催化剂存在条件下制备
上述制备法存在的问题是反应速度很慢，尤其是反应进行不完全，产物中含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，该产物与N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪沸点相近，其化学性质也很相似，难以分离提纯，故直接影响了中间体的质量，因而影响了特拉唑嗪的纯度和质量。
本发明的目的是通过对制备工艺进行改进，不仅使产品纯度高，不含N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，而且能实现工业化生产，成本较低。
本发明是这样实现的它利用四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐反应制得N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。
反应条件是在溶剂中进行，溶剂为水、甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液或其混合溶剂，较好的溶剂为水。由于哌嗪分子中含有两个仲胺基团，与四氢呋喃-2-甲酰氯反应时即可生成单酰化产物-N(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪及双酰化产物-N，N′-二(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪，为了使反应能够进行，反应应在碱存在的条件下进行。由于四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪反应生成HCl，可以使溶液中PH值逐渐减少，因此要不断加入碱以调节反应液的PH值，保证反应不断进行，碱可用无机碱，如NaOH，KOH等，也可用对酰氯稳定的三级胺或过量哌嗪、哌嗪盐为碱。对于含水的溶剂，最好PH＝4-10，此外，使用过量哌嗪反应，反应本身更有利于减少双酰化产物的生成，一般可使四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐的摩尔比为1∶1-10，前者一般用滴加法加入。
本发明的另一种制法是使四氢呋喃-2-甲酰氯在溶剂中，在碱存在的条件下，与N-保护的哌嗪反应，再去保护基制得N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。N-保护的哌嗪可以是N-甲酰哌嗪，也可以是N-苄基哌嗪等。N-苄基哌嗪与四氢呋喃-2-甲酰氯反应生成N-苄基-N′-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。可用对反应稳定的有机碱如三乙胺，吡啶等无机碱如无水K2CO3，Na2CO3等，在有机溶剂如四氢呋喃、乙腈、甲苯等中反应制备;也可用碱的水溶液如NaOH、KOH等的水溶液，在与水互不溶而对原料和产品有较好溶解度的溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷等中进行。两种原料的摩尔比最好为1∶1左右。去苄基保护基的方法为酸性条件下，在溶剂中(如甲醇、乙醇、丙醇等)及pd/c
以上两种方法制备的N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪均不含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，纯度高，同时反应条件温和，原料简单，成本低，便于工业化生产。
以下用两个实施例加以说明，但不做为对本发明的限定。
实施例1，于装有搅拌的500ml三口烧瓶中，加入227g(1.16mol)六水哌嗪，100ml浓盐酸，搅抖下于20-30℃滴加104g(0.773mol)四氢呋喃-2-甲酰氯，当溶液PH为5时、同时滴加8N NaOH溶液控制PH5，加完后，搅拌1小时。用100ml氯仿提取，水层用8NNaOH水溶液调PH9-10，用100ml×6氯仿提取、合并，无水MgSO4干燥、过滤、蒸馏回收溶剂，剩余物减压蒸馏收集156-160℃/0.26KPa馏分，得83g油状物。收率58.3%。
四氢呋喃-2-甲酰氯采用四氢呋喃-2-甲酰氯化等方法制得。
实施例2A、于装有搅拌的500ml三口烧瓶中，加入62.6g(0.356mol)N-苄基哌嗪，200ml二氯甲烷，70ml20%NaOH，于10-20℃滴加45.0g(0.334mol)四氢呋喃-2-甲酰氯，加完后再搅拌0.5小时，分出有机层，水洗一次，无水MgSO4干燥，过滤，蒸馏回收溶剂至干，得87.0g油物状。
B、取上述产品溶于300ml甲醇中，加入浓盐酸调PH6，于500ml氢化瓶中，加入4g10%pd/c于3atm压力下加氢到不吸氢为止，过滤、蒸馏回收甲醇，余物用100ml水溶解，8N NaOH调PH9-10，二氯甲烷100ml×4提取，合并，无水MgSO4干燥，过滤、蒸馏回收溶剂，再于100℃真空减压2小时，得34g油状物。以四氢呋喃-2-甲酰氯计，总收率55.2%。
以上两种方法制得样品经H-NMR证明为纯N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。H-NMR·(DCCl3)，90MHz，(ppm)。
1.80-2.19 (多重峰，4H)2.24 (单峰，1H，可D2O交换)2.79 (宽峰，4H)3.50 (宽峰，4H)3.81 (四重峰，2H)4.56 (三重峰，1H)
权利要求
1.一种N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备法，其特征是使四氢呋喃-2-甲酰氯在溶剂中，与哌嗪和/或哌嗪盐反应制得N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪。
2.根据权利要求1所述的制备法，其特征是溶剂为水。
3.根据权利要求2所述的制备法，其特征是使反应条件PH＝4-10。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备法，其特征是四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐的摩尔比为1∶1-10。
5.一种N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备法，其特征是四氢呋喃-2-甲酸氯在溶液中，在碱存在的条件下与N-保护的哌嗪反应，再去保护基制得N-(四氯呋喃-2-甲酰)哌嗪。
6.根据权利要求5所述的制备法，其特征是N-保护的哌嗪为N-苄基哌嗪，它与四氯呋喃-2-甲酰氯反应制得N-苄基-N′-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪，去苄基保护基的方法为酸性条件下在溶剂中及Pd/C催化剂存在情况下氢解的方法。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征是溶剂用甲醇或乙醇。
全文摘要
本发明为N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪的制备方法。它是用四氢呋喃-2-甲酰氯与哌嗪和/或哌嗪盐反应制取，或与N-保护的哌嗪反应，再去保护基制取。N-(四氢呋喃-2-甲酰)哌嗪是制作抗高血压药特拉唑嗪的关键中间体，以往制取法产物中含有原料N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，直接影响了特拉唑嗪的制取纯度和质量。本发明产物中不含有N-(呋喃-2-甲酰)哌嗪，不仅产品纯度高，而且成本低，易实现工业化生产。
文档编号C07D307/24GK1070188SQ9211002
公开日1993年3月24日 申请日期1992年8月26日 优先权日1992年8月26日
发明者聂新永, 刘玉亭 申请人:河北省药物研究所
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