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2021-02-01 18:02:49|
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起点商标网 专利名称：取代的氨基丙烷及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的取代的氨基丙烷，其制备方法和含有这些化合物的药物制剂，以及涉及其作为药物的用途，特别是用作两形性酵母细胞病源体的生长抑制剂和用作抗真菌剂，本发明化合物既可用于预防，也用于治疗。
在德国专利公开说明书DE3330005A1中提到了式A化合物
该专利公开说明书中R(3)一般定义为芳基，烷基或环烷基(各基团又可被取代)以及氢。不过在说明书和实施例中丝毫未曾指出R(3)等于芳基、烷基或环烷基的化合物，而只叙述了R(3)等于氢的那些化合物的酒石酸衍生物。
式Ⅰ的一些化合物是未知的，在这些化合物中胺的部分带有脂族基，环脂族基或芳基，同时式Ⅰ中的取代基R(7)是一个经过一个碳原子相连的基团，这些化合物也用作真菌胞外酶(致病因子)的阻断剂和用作抗真菌剂。
因此本发明涉及式Ⅰ的取代的氨基丙烷，
其制备方法和用作抗真菌剂和两形性酵母细胞病源体生长抑制剂，因此这些化合物用于预防和治疗真菌疾患。本发明还涉及含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物的药用盐及生理条件下可水解的衍生物。
式中各种形式的烷基，烷氧基、烷硫基，亚烷基和烯基，只要是不特别指出，都是直链或支链;烯基链为一元或多元不饱和链，芳基为苯或萘基，不过芳基也可以是菲基，芴基和蒽基。
式Ⅰ中R(1)代表H，(C1-C10)-烷基，C2-C10-烯基，苄基[未取代或被一个或多个F，Cl，Br，CF3，(C1-C4-烷基)，OCH3，O-苯基或苯基取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基;
R(2)代表H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-、双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，氢萘基)，苯基-(C1-C6)-烷基(其中烷基链或未取代或被一个或二个OH取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯基，(C1-C6)-烷基，苯基，其中的苯环未被取代，或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)环烷基，OH，SH(C1-C10)烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C10)-烷硫基，二甲胺基乙氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CaF2a+1(a等于1～6)这些取代基进行过一次或多次取代，或者R(2)代表吲哚-3-基(C1-C4)-烷基，噻吩基，噻吩甲基，其中噻吩环未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基取代，或者R(2)代表哌啶-4-基，环上未被取代或被1～4个甲基取代，哌啶的N原子可带有氢、乙酰基，苯基或苄基，R(3)定义同R(2)，R(2)与R(3)可以相同也可不同，或者R(2)与R(3)形成-(CH2)m-链，m＝4～6，其中一个CH2基可被氧或硫取代，A代表(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或是如下的基
式中R(4)，R(5)和R(6)有如下意义R(4)代表H，(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，(C3-C20)-环烷基(单-、双-或多环)，Y-(C1-C20)-烷基，Y-(C2-C18)-烯基，Y-(C3-C20)-环烷基(单-、双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，Br，CaF2a+1(a＝1～8)，CCl3，YH，萘基，CN，NO2，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CN，-O-(CH2)1-2-O-这些取代基进行过一次或二次取代，Y等于氧，硫SO，SO2，R(5)的定义同R(4)，R(4)和R(5)可以相同或不同，或者R(4)与R(5)如果于苯环的邻位时，就共同形成(CH2)r-链，(r＝3或4)，或形成0-(CH2)O-链，R(6)代表H，(C1-C15)-烷基，(C2-C15)-烯基，Y-(C1-C15)-烷基，Y-(C2-C15)-烯基，苯基，Y-苯基，苄基，联苯基，F，Cl，Br，I，CaF2a+1(a-1～8)，CCl3，萘基，YH，X代表氧，硫，R7代表(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，萘基，苯基，噻吩基，吡啶基，上面提到的这些苯环和杂芳环体系未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，CN，(C1-C18)-烷硫基这些取代基进行过一次或多次取代。
式Ⅰ的优选化合物为式中基团具有如下意的化合物R(1)为H，(C1-C6)-烷基，苄基[未被取代，或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)烷基，OCH3，O-苯基成苯基进行过一次或二次取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，十氢萘基)，苯-(C1-C6)-烷基(其中的烷基链未被取代或被一个或两个OH取代)，苯-(C2-C6)-烯基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基(其中苯环未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫代苯基，CF3这些取代基进行过一次或多次取代)，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，(其中噻吩环未被取代或被Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基进行过取代)，或者
R(2)为哌啶-4-基，环上未被取代或已被1-4个甲基取代，哌啶的N原子可连有氢，乙酰基，苯基或苄基，R(3)的定义同R(2)，R(2)与R(3)或者相同或者不同，或者A代表(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或如下基
式中R(4)，R(5)和R(6)有如下意义R(4)为H，(C1-C16)-烷基，(C3-C16)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C16)-烷基，Y-(C3-C16)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，萘基，CN，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-(CH2)1-2-O-进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)的定义同R(4)，R(4)与R(5)相同或不同，或者R(4)与R(5)如果处于苯环的邻位时，共同形成(CH2)r-链，r＝3或4，R(6)为H，(C1-C6)-烷基，Y-(C1-C6)-烷基，F，Cl，CF3，X为氧，硫，R(7)为(C1-C12)烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，噻吩基，其中所提到的芳环体系和杂芳环体系未被取代，或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，(C1-C18)-烷硫基进行过一次或多次取代。
特别优选的式Ⅰ化合物为其中基团具有如下意义的一些化合物R(1)为H，C(O)-(C1-C4)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C15)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，十氢萘基)，苯-(C1-C6)-烷基，二苯-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯环未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CF3这些取代基进行过一次或二次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，噻吩环未被取代，或者
R(2)为哌啶-4-基，环上被1-4个甲基取代，以哌啶的N原子上连有H，乙酰基，苯基或苄基，R(3)为氢，A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或如下的基
其中R(4)，R(5)和R(6)基团具有如下意义R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，上述苯环未被取代，或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)的定义与R(4)同，R(4)与R(5)可相同或不同，或者R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，F，Cl，
X为氧，硫，R(7)为(C1-C10)烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，这里提到的芳环未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或二次取代。
最为特别优选的式Ⅰ化合物为其中基团具有如下意义的一些化合物R(1)为H，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C3-C12)-烯基，(C3-C10)环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，十氢萘基)，苯-(C1-C4)-烷基，二苯-(C1-C6)-烷基，其中这些苯环未被取代，或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C2)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CF3这些取代基进行过一次或二次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环款被取代，或者R(2)为被1-4个甲基取代的哌啶-4-基，哌啶的N原子连有氢，乙酰基或苄基，R(3)为氢A为如下的基团
其中R(4)，R(5)，和R(6)有如下的定义R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，F，Cl，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基进行过一次或二次取代。
Y为氧或硫，R(5)与R(4)的定义相同，R(4)与R(5)相同或不同，R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，X为氧，R(7)为(C1-C4)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯基，其中提到的芳环体系未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或二次取代。
外消旋物可按常规方法拆分成对映体体，例如通过与一种旋光的酸形成盐，分离非对映异构的盐并用一种碱游离出纯对映体。此外，对映体也可用手性相的色层分离法分离或用酶催法分离。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是，将式(Ⅱ)化合物(其中R(7)，A和X的定义同前)与式(Ⅲ)的内锍鎓盐反应，生成式Ⅳ化合物
式Ⅲ中P为零或1。
然后将化合物Ⅳ与亲核试剂MNR(2)R(3)反应(式中R(2)和R(3)的定义同前，M为氢或金属等价物)，产生R(1)＝H的式Ⅰ化合物，将此化合物以游离碱的形式，即以酸加成盐的形式或以在生理条件下可水解的衍生物形式进行分离。
为了制备式(Ⅰ)化合物，以一步反应制备式(Ⅳ)化合物时，是将式(Ⅱ)的酮(R(7)，A和X的定义同前)与式(Ⅲ)的内锍翁盐在惰性溶剂中反应，溶剂优选为二甲基亚砜或四氢呋喃，或二甲基亚砜与其它惰性溶剂如四氢呋喃的混合物，在使用P＝0的式(Ⅲ)内锍鎓盐时，反应温度范围为-10°～50℃，优选以0°～30℃为宜;若在使用P＝1的式(Ⅲ)的内铳鎓盐时，温度范围为0°～80℃，优选为20°～60℃。
式(Ⅳ)的中间体转变成R(1)＝H的式Ⅰ的最终产物是在第二步反应中通过中间体与式MNR(2)R(3)化合物反应来实现的，式中R(2)，R(3)和M的定义如前所述。
该反应的温度范围为20°～160℃，也在惰性溶剂中进行。
适宜的溶剂例如有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢噻吩砜，N-甲基吡咯烷-2-酮，二噁烷，四氢呋喃，乙腈，4-甲基戊-2-酮，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，戊醇，叔丁醇，甲基乙二醇，二氯甲烷或芳烃如苯，氯苯，硝基苯，甲苯或二甲苯，或者水。也可用上述溶剂的混合物。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应生成式(Ⅳ)中间体，式(Ⅳ)的中间体再与式MNR(2)R(3)反应生成式(Ⅰ)化合物(R(1)＝H)，也可用“一锅煮”的方式进行。
为此，如上所述，首先通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，制成溶于上述溶剂的式(Ⅳ)化合物溶液，然后将至少等当量的式MNR(2)R(3)化合物加到此溶液中。
通过使式(Ⅰ)(R(1)＝H)化合物在惰性溶剂中，在碱存在下，于0～100°的温度范围内与烷基卤、烯基卤或苄基卤(最好是氯化物，溴化物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)进行反应，就可制成其中R(1)具有上述意义而不是氢的式Ⅰ化合物。作为溶剂最好使用式(Ⅳ)化合物与MNR(2)R(3)反应时所指定的那些溶剂，作为碱例如宜用无机碱，如碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，醇盐或氢化物，例如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠或氢化钠，或用有机碱，如叔胺，例如三乙胺，乙基吗啉，或DBU，味唑或吡啶。
通过使R(1)＝H的式Ⅰ化合物与式Va或Vb的化合物进行反应，就可制成R(1)为C(O)-(C1-C8)-烷基或C(O)-苯基的式Ⅰ化合物，R(1)-Q R(1)-O-R(1)Va Vb式中Q为羟基，卤素(如氯或溴)和咪唑烧。为此最好是使等摩尔量或最多过量50倍的R(1)为H的式Ⅰ化合物，可于惰性的非质子性溶剂中例如于氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃(THF)或二噁烷中，可在有碱(优选为吡啶或三乙胺)的存在下与式Va化合物进行反应，直到反应结束。若加入式Va化合物的Q＝OH时，最好加入二环已基碳化二亚胺(DCC)，必要时可加入一种催化剂如N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)。若使用Vb(酸酐)，R(1)-O-R(1) Vb，
可以不加也可以加入催化剂如DMAP或4-吡咯烷基吡啶(PPY)。反应温度在-70°～+120℃之间，优选温度为使用的溶剂的凝固点到沸点之间，尤以-30°～+60℃为宜。反应时间计为1～180h，优选为1～48h，尤以1～8h为宜。
含有硫醚基的式Ⅰ化合物，可被氧化成亚砜或砜，为此，使这些式Ⅰ化合物与氧化剂例如与过氧化氢或间氯过苯甲酸在惰性溶剂中于-10℃～+80℃温度范围内进行反应。制备亚砜时，加入等摩尔的氧化剂，制备砜时，用2摩尔量氧化剂，必要时也可用过量的氧化剂。
作为溶剂优选的是使用式Ⅳ化合物与MNR(2)R(3)反应时所指定的那些溶剂。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，按此方法是使式Ⅱ化合物(R(7)，X及A的定义同前)
与内鏻鎓盐反应，生成式Ⅵ化合物，
后者再与过氧化物反应，生成式Ⅳ化合物。
Ⅳ再与如前所述式MNR(2)R(3)亲核试剂反应(R(2)和R(3)的含义同前，M为氢或金属等价物。此时产生R(1)为H的式Ⅰ化合物，如果需要，可使此化合物Ⅰ烷基化，烯基化，苄基化或酯化，必要时把硫醚基的硫原子氧化成亚砜或砜，而且必要时可使此化合物Ⅰ与药用酸反应，转化成盐或转化成生理条件下可水解的衍生物。
为制备式Ⅰ化合物，在第一步反应中，使其中A，X和R(7)都具有上述意义的式Ⅱ化合物酮与内鏻鎓盐在惰性溶剂中和-60℃～+80℃温度范围内进行反应，生成式Ⅴ化合物。
这里所用内鏻鎓盐是通过将氯化，溴化或碘化甲基三苯鏻鎓于惰性溶剂中与强碱反应制成的。适宜的碱例如有碱金属或碱土金属的氢化物、氨化物或醇盐，双三甲基甲硅烷基氨基钠或有机锂如丁基锂或苯基锂。
作为溶剂是使用为使式Ⅳ化合物与MNR(2)R(3)进行反应而指定的那些溶剂。
制备式Ⅳ化合物的第二步反应，是将式Ⅳ化合物与氧化剂反应，反应在惰性溶剂中进行，温度为-10°～+80℃，必要时加入碱及腈类，例如苯甲腈，亚硫酰双咪唑或-三唑。
适宜的氧化剂例如有H2O2或过羧酸，例如过乙酸，三氟过乙酸，过苯甲酸或间氯过苯甲酸。
作为溶剂是使用为使式Ⅳ化合物与MNR(2)R(3)反应而指定的那些溶剂。
由式Ⅳ化合物制备式Ⅰ中R(1)＝H的化合物的第三步反应是按上述方法进行处理。
如若需要，可将R(1)＝H的式Ⅰ化合物进行烷基化、烯基化、苄基化或酯化及氧化，制成R(1)不是氢的化合物，必要时按上述方法使此化合物与药用酸转化成盐。
原料的制备。
式Ⅱ化合物的制备方法在文献上已经公布，例如将式Ⅶ的α-卤代酮与酚或硫酚在惰性溶性如丙酮中和加入碱(例如K2CO3)的条件下进行反应。
适宜的碱例如有碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物或氢化物。例如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠或氢化钠。
式Ⅶ化合物或可买到或按文献已知方法将相应的芳甲酮进行卤化而获得。
式Ⅰ化合物，其酸加成盐及在生理条件下可水解的衍生物是非常有价值的药物。特别是具有抗微生物作用，适用于预防和治疗人体及各种哺乳类的真菌感染。
本发明还涉及作为真菌胞外酶的强效抑制剂或强效抗真菌剂的、以游离碱或酸加成盐的形式存在的式Ⅰ化合物原制备和应用。
形成盐的药用酸的实例有无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸或硝酸，或者是有机酸，如丙二酸，草酸，葡糖酸，樟脑磺酸，苯磺酸，乙酸，丙酸，对甲苯磺酸或水杨酸。
化合物Ⅰ至少含一个不对称碳原子，因而可以产生对映体和非对映体。本发明既包括纯异构体的制备和应用，也包含其混合物的制备与应用。非对映体混合物可按常规方法，例如通过在适宜的溶剂中的选择性结晶或通过硅胶或氧化铝的色层分离法分离成各组分。
式Ⅰ化合物，其酸加成盐及在生理条件下可水解的衍生物是很有价值的药物，特别是具有抗微生物作用，适用于预防和治疗人及各种哺乳类的真菌感染。
这些化合物对皮肤真菌离体试验非常有效，例如对须发癣霉，狗小孢霉，絮状表皮癣菌，对霉菌类如黑曲霉，对酶母类如白假丝酵母，热带假丝酵母，皮状丝孢酵母，对原虫类如腔毛滴虫或粪毛滴虫，或对革蓝氏阳性和革蓝氏阴性细菌。
体外试验例如对小鼠实验性肾假丝酵母感染，口服或腹腔应用本化合物有很好的全身作用，例如对白假丝酵母的作用。此时对白假丝酵母的胞外酶尤其有效，对病源体有明显地抑制作用，对豚鼠各种皮肤真菌病源体(例如须发癣霉)的感染，经口服，腹腔或局部应用也有很好的效果。
作为人用药的适应症范围例如有须发癣霉和其它发癣霉属，小孢霉属、表皮癣霉属，两型性真菌及霉菌引起的皮肤丝状菌和全身性丝状菌感染。
尤其对白假丝酵母引起的深度丝状菌病有良好的作用，因为阻断或阻碍了真菌向宿主细胞的侵入。
作为兽用药物的适应症范围例如有所有的皮肤丝状菌病和全身性丝状菌病，特别是对上述病源体引起的疾病。
药物制剂属于本发明的内容，制剂中含有无毒的惰性的适于药用载体和一个或多个有效成分，或者由按照本发明所应用的一个或多个有效成份所构成。这些制剂的制备方法也属于本发明内容。
无毒、惰性的适于药用的载体可认为有固体的、半固体的和液体的稀释剂，填充剂和制剂辅料。
对于各种白假丝酵母的磷脂酶的抑制剂，在人体各个部分都必须有足够的浓度，在人体中真菌可繁殖其实质。这种情况的前提是，患者必须服用预先在动物实验中证明有效的相应物质的浓度。
假丝酵母属深度感染引起的较重症候时，患者的一般性状很差。常常出现高烧和继发症。用药时必须把预防性给药和确定的感染的治疗性用药区别开来。在患者一般状阅较好时预防用药可以口服给药，此时可以用片剂，锭剂，流浸膏和干浸膏。假丝酵母属深度感染时，不再能保证用常规的口服有效成分，为此考虑用非胃肠用药方式。在例外情况下也可用皮下给药。
作为预防用药的候选者，首先考虑免疫低下的患者，在此情况下是由于用药的抑制或体内的免疫问题所引起的。这些主要是器官移植病人，糖尿病和(或)肥胖病患者，爱滋病患者、进行化疗的患者，长时间人工呼吸的病人等。
某些化合物对白假丝酌情母的磷脂酶有抑制作用，这种作用是用体外有效成分对白假丝酵母的最低抑制浓度来表示。在许多情况下该剂量成为完美的抗真菌病治疗所必需的基础。
有效物质对患者的作用是基于，处于实质附近的假丝菌一细胞受到有效物质两种不同的作用，一是阻断了霉菌细胞向体细胞的附着，另一种作用是抑制了白假丝酵母的菌微管向体细胞内的透入。
通过这二元性作用原理，霉菌不能充分地显现其致病性。当然，需要提及的是白假丝酵母除磷脂酶外还有另外的致病机制，例如蛋白酶。固着在体细胞上是透入的初始步骤。因为这种固着作用被磷脂酶抑制剂所阻断，其它的致病机制可能不很重要。
给药剂型例如有片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂，水溶液，悬浮液及乳剂。必要时还可考虑用灭菌注射溶液，非水性乳剂，悬浮剂及溶液，软膏，霜剂，糊剂，洗剂，喷雾剂等。
在上述药物制剂中有预防和治疗作用化合物的浓度优选为总量的0.1～99.5%(重量)，最好是0.5～95%(重量)。
上述药物制剂除含有本发明的有效物质外，还可含有其它的药用有效的物质。
上述药物制剂用已知的常规方法制备，例如将一种有效物质或多种有效物与一种载体物质或多种载体物质混合而成。
本发明的有效物质的应用以及含有本发明的一种或多种有效物质的药物制剂的应用属于本发明的内容。这些有效物质及其制剂在人医学和兽医学中用于预防、恢复健康和(或)治疗上述疾患。
本有效物质或药物制剂可以涂于局部位置、口服、胃肠外和胃肠内或直肠给药。
通常本发明的有效物质既可作为人用药物也可作为兽用药物，本发明有效物质的使用总量按每公斤体重计每24h至少大约为0.05mg，优选为0.1mg，尤以0.5mg为好，至多大约为每公斤体重200mg，优选最多为100mg，尤以10mg/kg为好。为达到预期的效果，必要时多次给药。深度真菌感染的总给药量每日为1到8次，最好是1～3个单元剂量，并可在较长时间内用药(最多6周)。
然而需要与上面所说的剂量有差别，亦即根据治疗对象的体征和体重，疾病的性质和严重程度，制剂的性质，药物使用方式，用药的疗程，或间隔来给药。因而在一些情况下少于上述的有效物质用量就足够了，而在另一些情况下则必须超过上述的剂量。每个专家根据其专业知识可以容易地确定每次所必需的有效物质的最佳剂量和使用方式。
实施例12-叔丁基-1-(2，4-二氯苯氧基)-3-异丙基-氨基-2-丙醇(1.7)的合成
a)环氧乙烷Ⅳ.7的制备将1.5g碘化三甲基氧化锍鎓(6.8mmol)溶解于30ml无水二甲基亚砜(DMSO)中，并加入0.195g(6.5mmol)氢化钠(80%矿油悬浮物)，搅拌此混合物直到气体停止逸出为止(约30分钟)，然后于25℃加入1.51g(5.8mmol)1-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基-2-丁酮溶于5ml无水DMSO中的溶液，并于25℃搅拌该混合物1小时，于40℃搅拌2小时。
为了分离，将此反应混合物倒入(400ml)水中，用二氯甲烷萃取水相四次，每次用二氯甲烷100ml，将合并的有机相用水洗涤四次，每次用水100ml，用Na2SO4干燥有机相，滤除干燥剂后，在旋转蒸发器内于减压下浓缩，产量1.24g(78%，4.5mmol，无色油状物)。
粗产品无需纯化直接进入下一步反应。
b)与异丙胺反应将a)中制备的1g环氧乙烷(3.63mmol)溶解于30ml乙醇，加入6.38ml(4.43g，75mmol)异丙胺和1ml水。将此反应混合物加热回流12小时。用薄层色层分离法(硅胶板，流动相二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)跟踪反应过程。
为了分离，于旋转蒸发器中减压蒸除溶剂，将粗产品用硅胶进行色层分离(硅胶60，Merck，0.043-0.060mm;流动相CH2Cl2/甲醇＝19/1)。
产量0.972g(2.9mmol，80%)，无色油状物。
RF(CH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶1硅胶板)＝0.18实施例23-N-苄氨基-2-叔丁基-1-(4-庚氧基苯氧)-2-丙醇(1.19)的合成(二步)
a)环氧乙烷Ⅳ.19的制备先将7.37g(33.5mmol)碘化三甲基氧化锍鎓加到150ml无水四氢呋喃中，在N2保护下分批加入0.88g(29mmol)氢化钠(80%的石腊油悬浮液)。为了完全脱去质子，将此混合物在搅拌下加热回流2小时，然后添加溶解于40ml无水四氢呋喃(THF)中的7.67g(25mmol)3.3-二甲基-1-(4-庚氧基-苯氧)-2-丁酮并将此反应溶液于40℃加热6小时。
为了分离，将此反应混合物倒入400ml冰水中，用乙酸乙酯萃取分离后的水相4次，每次用乙酸乙酯100ml，用水洗涤合并的有机相4次，每次用水100ml，并用NaSO4进行干燥，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂。
黄色固体剩余物具有根据1HNMR谱表明的结构，纯度大约为96%。
产量6.9g(87%)，为黄色固体。
Rf(硅胶玻璃板，流动相CH2Cl2)0.42b)环氧乙烷Ⅳ.19与苄胺的反应将a)步得到1g(3.14mmol)环氧乙烷溶解于6ml苄胺中，在120℃加热2小时。用球管蒸溜法在油泵真空(0.1mbar)下蒸除大部分苄胺后，通过硅胶柱进行色层分离(流动相CH2Cl2/MeOH＝40∶1)，接着将反应产物用庚烷进行重结晶，产量1.002g(2.3mmol，75%)，熔点52℃。
表1中列出的R(1)＝H的式Ⅰ化合物，是按照实施例1和2的类似方法，但使用式Ⅳ与MNR(2)R(3)的相应化合物制成的。实施例1和2是表1中的1.7和1.19。表1中Fp.表示熔点;EA表示元素分析;ber.表示计算值;gef.表示实测值;Ol表示油状物;Harz表示树脂状物。
a)100μl待测溶液(或悬浮液)+900μl菌悬浮液b)100μl溶剂+900μl菌悬浮液每次取5μl经21℃30分钟温孵的芽胞悬浮液，滴加到琼脂平皿上(萨氏琼脂加8%蛋黄，1mM NaCl，5mM CaCl2)，接种好的平皿于37℃保温3日，按如下评价其作用1.测定白假丝酵母菌落(测试组与对照组)的直径(mm);
2.测定与浑浊圈(因胞外酶引起)的总直径(测试组与对照组)。
由测试组与对照组的商值，作为抑制酶活性的量度。
从表2清楚地看出，用本发明化合物抑制释放的胞外酶比心得安的作用强得多。
文献(Pappu A.S.等生化药理，34521-24，1985)中叙述了心得安作为强效的物质，对体外试验的肝细胞的磷脂酶有抑制作用。本发明化合物意外地明显胜过心得安的活性。
为测定酶抑制作用，将白假丝酵母芽胞(菌株200/175)的悬浮液(菌密度用光学方法测定，500nm的消光为0.5)，与待测溶液或只有溶剂的对照液混合
蒸溜水中14小时后须发癣霉的%杀灭率
权利要求
1.式Ⅰ的取代的氨基丙烷
式中R(1)为H，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，苄基[未被取代或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)-烷基，OCH3，O-苯基或苯基进行过一次或多次取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基-(C1-C6)-烷基，(其中烷基链未被取代或被OH进行过一次或二次取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯环体系未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-环烷基，OH，SH，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C10)-烷硫基，二甲氨基乙氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫苯基，CaF2a+1(α=1～6)这些取代基进行过一次或多次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基，噻吩甲基，其中噻吩环未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基进行过取代，或者R(2)为哌啶-4-基，哌啶环未被取代或被1～4个甲基进行过取代，哌啶的N原子上连有H，乙酰基，苯基或苄基，R(3)定义与R(2)相同，R(2)与R(3)可相同或不同，或者R(2)与R(3)形成一(CH2)m-链，m=4-6，其中一个CH2可被氧或硫取代，A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或是如下基团
式中R(4)，R(5)和R(6)的含义如下R(4)为H，(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，(C3-C20)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C20)-烷基，Y-(C2-C18)-烯基，Y-(C3-C20)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，Br，CaF2a+1(a=1～8)，CCl3，YH，萘基，CN，NO2，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CN，-O-(CH2)1-2-O-进行过一次或二次取代，以上Y=O，S，SO，SO2，R(5)与R(4)定义相同，R(4)和R(5)可相同或不同，或者R(4)与R(5)如果连在苯环的邻位时，就共同形成(CH2)r链，r=3或4，R(4)与R(5)或可构成O(CH2)1-2O-链。R(6)为H，(C1-C15)-烷基，(C2-C15)-烯基，Y-(C1-C15)-烷基，Y-(C2-C15)-烯基，苯基，Y-苯基，苄基，联苯基，F，Cl，Br，I，CaF2a+1(a=1～8)，CCl3，萘基，YH，X为氧，硫，R(7)为(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，萘基，苯基，噻吩基，吡啶基，其中提到的这些芳环或杂芳环上未被取代或被F，Cl，Br(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，CN，(C1-C18)-烷硫基进行过一次或多次取代。
2.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)为H，(C1-C6)-烷基，苄基(未被取代或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)-烷基，OCH3，O-苯基或苯基进行过一次或二次取代)，C(O)-C(1-C6)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基-(C1-C6)-烷基(其中烷基链未被取代或被OH进行过一次或二次取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基(其中苯环上未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫代苯基，CF3这些取代基进行过一次或多次取代)，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环未被取代或被Cl，(C1-C4)-烷基，O-(C1-C4)-烷基取代，或者R(2)为哌啶-4-基，环上未被取代或被1-4个甲基取代，哌啶的N原子连结氢，乙酰基，苯基或苄基，R(3)与R(2)定义相同，R(2)和R(3)可相同或不同，或者A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，或下式代表的基团
式中R(4)，R(5)和R(6)的定义如下R(4)为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C16)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C16)-烷基，Y-(C3-C16)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，萘基，CN，其中苯环上未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-(CH2)1-2-O-进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)定义与R(4)相同，R(4)与R(5)在分子中可相同或不同，或者R(4)与R(5)如果处于苯环邻位时，可共同形成(CHr)r链，R＝3或4，R(6)为H，(C1-C6)-烷基，Y-(C1-C6)-烷基，F，Cl，CF3，X为氧，硫R(7)为(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，噻吩基，上述芳环或杂芳环未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，(C1-C18)-烷硫基进行过一次或多取代。
3.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)为H，C(O)-(C1-C4)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C15)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基-(C1-C6)-烷基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯环未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫苯基，CF3这些取代基进行一次或多次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环未被取代，或者R(2)为哌啶-4-基，环上被1-4个甲基取代，哌啶的N原子与氢，乙酰基，苯基或苄基相连，R(3)为氢，A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，或下式代表的基团
式中R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y，(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，上面苯环上未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)定义与R(4)相同，R(4)与R(5)在分子中可相同或不同，或者R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，F，Cl，X为氧，硫，R(7)为(C1-C10)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，上述芳环未被取代或被F，Cl，(C1-C2)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或多次取代。
4.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)为H，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C3-C12)-烯基，(C3-C10)-环烷基(单-，双-或多环，苯-(C1-C4)-烷基，二苯基-(C1-C6)-烷基，其中的苯环未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C2)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CF3进行过一次或多次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环未被取代，或者R(2)为哌啶-4-基，环上被1-4个甲基取代，哌啶的N原子与氢，乙酰基或苄基相连，R(3)为氢，A为如下基团
式中R(4)，R(5)和R(6)的含义如下R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，F，Cl，上述苯环未被取代，或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)定义与R(4)相同，R(4)与R(5)在分子中可相同或不同，R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，X为氧，R(7)为(C1-C4)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯基，其中这些苯环未被取代，或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或二次取代。
5.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是使式(Ⅱ)化合物(式中R(7)，A和X的定义与权利要求1中所述的相同)与式Ⅲ的内锍鎓(式中P＝0或1)反应，生成式Ⅳ化合物，
然后使式Ⅳ化合物与式MNR(2)R(3)亲核试剂反应(式中R(2)与R(3)的含交同前所述，M为氢或金属等价物)，反应中产生R(1)＝H的式Ⅰ化合物，可将此化合物以游离碱、酸加成盐或生理条件下可水解的衍生物的形式加以分离。
6.用于治疗和预防真菌引起的疾患的权利要求1所述的化合物。
7.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物在制备用于治疗和预防真菌引起的疾患的药剂中的用途。
全文摘要
通式I的取代的氨基丙烷类化合物，其药用盐和生理条件下可水解的衍生物，以及含有一个或多个这些化合物的药物制剂，式中R(1)，R(2)，R(3)，R(7)，A和X的定义如说明书中所述；这些化合物的制备方法和药物制剂的制法，以及化合物或药物制剂用于治疗和预防人和牲畜的真菌感染的疾病。
文档编号C07C323/23GK1070906SQ9211056
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月12日 优先权日1991年9月14日
发明者R·克施, H·海内尔, H·考特曼, A·H·林克斯, D·B·略史令, V·沃奈尔 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的取代的氨基丙烷，其制备方法和含有这些化合物的药物制剂，以及涉及其作为药物的用途，特别是用作两形性酵母细胞病源体的生长抑制剂和用作抗真菌剂，本发明化合物既可用于预防，也用于治疗。
在德国专利公开说明书DE3330005A1中提到了式A化合物
该专利公开说明书中R(3)一般定义为芳基，烷基或环烷基(各基团又可被取代)以及氢。不过在说明书和实施例中丝毫未曾指出R(3)等于芳基、烷基或环烷基的化合物，而只叙述了R(3)等于氢的那些化合物的酒石酸衍生物。
式Ⅰ的一些化合物是未知的，在这些化合物中胺的部分带有脂族基，环脂族基或芳基，同时式Ⅰ中的取代基R(7)是一个经过一个碳原子相连的基团，这些化合物也用作真菌胞外酶(致病因子)的阻断剂和用作抗真菌剂。
因此本发明涉及式Ⅰ的取代的氨基丙烷，
其制备方法和用作抗真菌剂和两形性酵母细胞病源体生长抑制剂，因此这些化合物用于预防和治疗真菌疾患。本发明还涉及含有这些化合物的药物制剂，以及这些化合物的药用盐及生理条件下可水解的衍生物。
式中各种形式的烷基，烷氧基、烷硫基，亚烷基和烯基，只要是不特别指出，都是直链或支链;烯基链为一元或多元不饱和链，芳基为苯或萘基，不过芳基也可以是菲基，芴基和蒽基。
式Ⅰ中R(1)代表H，(C1-C10)-烷基，C2-C10-烯基，苄基[未取代或被一个或多个F，Cl，Br，CF3，(C1-C4-烷基)，OCH3，O-苯基或苯基取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基;
R(2)代表H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-、双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，氢萘基)，苯基-(C1-C6)-烷基(其中烷基链或未取代或被一个或二个OH取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯基，(C1-C6)-烷基，苯基，其中的苯环未被取代，或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)环烷基，OH，SH(C1-C10)烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C10)-烷硫基，二甲胺基乙氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CaF2a+1(a等于1～6)这些取代基进行过一次或多次取代，或者R(2)代表吲哚-3-基(C1-C4)-烷基，噻吩基，噻吩甲基，其中噻吩环未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基取代，或者R(2)代表哌啶-4-基，环上未被取代或被1～4个甲基取代，哌啶的N原子可带有氢、乙酰基，苯基或苄基，R(3)定义同R(2)，R(2)与R(3)可以相同也可不同，或者R(2)与R(3)形成-(CH2)m-链，m＝4～6，其中一个CH2基可被氧或硫取代，A代表(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或是如下的基
式中R(4)，R(5)和R(6)有如下意义R(4)代表H，(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，(C3-C20)-环烷基(单-、双-或多环)，Y-(C1-C20)-烷基，Y-(C2-C18)-烯基，Y-(C3-C20)-环烷基(单-、双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，Br，CaF2a+1(a＝1～8)，CCl3，YH，萘基，CN，NO2，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CN，-O-(CH2)1-2-O-这些取代基进行过一次或二次取代，Y等于氧，硫SO，SO2，R(5)的定义同R(4)，R(4)和R(5)可以相同或不同，或者R(4)与R(5)如果于苯环的邻位时，就共同形成(CH2)r-链，(r＝3或4)，或形成0-(CH2)O-链，R(6)代表H，(C1-C15)-烷基，(C2-C15)-烯基，Y-(C1-C15)-烷基，Y-(C2-C15)-烯基，苯基，Y-苯基，苄基，联苯基，F，Cl，Br，I，CaF2a+1(a-1～8)，CCl3，萘基，YH，X代表氧，硫，R7代表(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，萘基，苯基，噻吩基，吡啶基，上面提到的这些苯环和杂芳环体系未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，CN，(C1-C18)-烷硫基这些取代基进行过一次或多次取代。
式Ⅰ的优选化合物为式中基团具有如下意的化合物R(1)为H，(C1-C6)-烷基，苄基[未被取代，或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)烷基，OCH3，O-苯基成苯基进行过一次或二次取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，十氢萘基)，苯-(C1-C6)-烷基(其中的烷基链未被取代或被一个或两个OH取代)，苯-(C2-C6)-烯基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基(其中苯环未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫代苯基，CF3这些取代基进行过一次或多次取代)，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，(其中噻吩环未被取代或被Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基进行过取代)，或者
R(2)为哌啶-4-基，环上未被取代或已被1-4个甲基取代，哌啶的N原子可连有氢，乙酰基，苯基或苄基，R(3)的定义同R(2)，R(2)与R(3)或者相同或者不同，或者A代表(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或如下基
式中R(4)，R(5)和R(6)有如下意义R(4)为H，(C1-C16)-烷基，(C3-C16)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C16)-烷基，Y-(C3-C16)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，萘基，CN，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-(CH2)1-2-O-进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)的定义同R(4)，R(4)与R(5)相同或不同，或者R(4)与R(5)如果处于苯环的邻位时，共同形成(CH2)r-链，r＝3或4，R(6)为H，(C1-C6)-烷基，Y-(C1-C6)-烷基，F，Cl，CF3，X为氧，硫，R(7)为(C1-C12)烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，噻吩基，其中所提到的芳环体系和杂芳环体系未被取代，或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，(C1-C18)-烷硫基进行过一次或多次取代。
特别优选的式Ⅰ化合物为其中基团具有如下意义的一些化合物R(1)为H，C(O)-(C1-C4)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C15)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，十氢萘基)，苯-(C1-C6)-烷基，二苯-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯环未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CF3这些取代基进行过一次或二次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，噻吩环未被取代，或者
R(2)为哌啶-4-基，环上被1-4个甲基取代，以哌啶的N原子上连有H，乙酰基，苯基或苄基，R(3)为氢，A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或如下的基
其中R(4)，R(5)和R(6)基团具有如下意义R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，上述苯环未被取代，或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)的定义与R(4)同，R(4)与R(5)可相同或不同，或者R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，F，Cl，
X为氧，硫，R(7)为(C1-C10)烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，这里提到的芳环未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或二次取代。
最为特别优选的式Ⅰ化合物为其中基团具有如下意义的一些化合物R(1)为H，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C3-C12)-烯基，(C3-C10)环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基，十氢萘基)，苯-(C1-C4)-烷基，二苯-(C1-C6)-烷基，其中这些苯环未被取代，或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C2)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CF3这些取代基进行过一次或二次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环款被取代，或者R(2)为被1-4个甲基取代的哌啶-4-基，哌啶的N原子连有氢，乙酰基或苄基，R(3)为氢A为如下的基团
其中R(4)，R(5)，和R(6)有如下的定义R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，F，Cl，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基进行过一次或二次取代。
Y为氧或硫，R(5)与R(4)的定义相同，R(4)与R(5)相同或不同，R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，X为氧，R(7)为(C1-C4)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯基，其中提到的芳环体系未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或二次取代。
外消旋物可按常规方法拆分成对映体体，例如通过与一种旋光的酸形成盐，分离非对映异构的盐并用一种碱游离出纯对映体。此外，对映体也可用手性相的色层分离法分离或用酶催法分离。
本发明还涉及式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征是，将式(Ⅱ)化合物(其中R(7)，A和X的定义同前)与式(Ⅲ)的内锍鎓盐反应，生成式Ⅳ化合物
式Ⅲ中P为零或1。
然后将化合物Ⅳ与亲核试剂MNR(2)R(3)反应(式中R(2)和R(3)的定义同前，M为氢或金属等价物)，产生R(1)＝H的式Ⅰ化合物，将此化合物以游离碱的形式，即以酸加成盐的形式或以在生理条件下可水解的衍生物形式进行分离。
为了制备式(Ⅰ)化合物，以一步反应制备式(Ⅳ)化合物时，是将式(Ⅱ)的酮(R(7)，A和X的定义同前)与式(Ⅲ)的内锍翁盐在惰性溶剂中反应，溶剂优选为二甲基亚砜或四氢呋喃，或二甲基亚砜与其它惰性溶剂如四氢呋喃的混合物，在使用P＝0的式(Ⅲ)内锍鎓盐时，反应温度范围为-10°～50℃，优选以0°～30℃为宜;若在使用P＝1的式(Ⅲ)的内铳鎓盐时，温度范围为0°～80℃，优选为20°～60℃。
式(Ⅳ)的中间体转变成R(1)＝H的式Ⅰ的最终产物是在第二步反应中通过中间体与式MNR(2)R(3)化合物反应来实现的，式中R(2)，R(3)和M的定义如前所述。
该反应的温度范围为20°～160℃，也在惰性溶剂中进行。
适宜的溶剂例如有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，四氢噻吩砜，N-甲基吡咯烷-2-酮，二噁烷，四氢呋喃，乙腈，4-甲基戊-2-酮，甲醇，乙醇，异丙醇，丙醇，丁醇，戊醇，叔丁醇，甲基乙二醇，二氯甲烷或芳烃如苯，氯苯，硝基苯，甲苯或二甲苯，或者水。也可用上述溶剂的混合物。
式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应生成式(Ⅳ)中间体，式(Ⅳ)的中间体再与式MNR(2)R(3)反应生成式(Ⅰ)化合物(R(1)＝H)，也可用“一锅煮”的方式进行。
为此，如上所述，首先通过式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，制成溶于上述溶剂的式(Ⅳ)化合物溶液，然后将至少等当量的式MNR(2)R(3)化合物加到此溶液中。
通过使式(Ⅰ)(R(1)＝H)化合物在惰性溶剂中，在碱存在下，于0～100°的温度范围内与烷基卤、烯基卤或苄基卤(最好是氯化物，溴化物，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)进行反应，就可制成其中R(1)具有上述意义而不是氢的式Ⅰ化合物。作为溶剂最好使用式(Ⅳ)化合物与MNR(2)R(3)反应时所指定的那些溶剂，作为碱例如宜用无机碱，如碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，醇盐或氢化物，例如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠或氢化钠，或用有机碱，如叔胺，例如三乙胺，乙基吗啉，或DBU，味唑或吡啶。
通过使R(1)＝H的式Ⅰ化合物与式Va或Vb的化合物进行反应，就可制成R(1)为C(O)-(C1-C8)-烷基或C(O)-苯基的式Ⅰ化合物，R(1)-Q R(1)-O-R(1)Va Vb式中Q为羟基，卤素(如氯或溴)和咪唑烧。为此最好是使等摩尔量或最多过量50倍的R(1)为H的式Ⅰ化合物，可于惰性的非质子性溶剂中例如于氯仿，二氯甲烷，四氢呋喃(THF)或二噁烷中，可在有碱(优选为吡啶或三乙胺)的存在下与式Va化合物进行反应，直到反应结束。若加入式Va化合物的Q＝OH时，最好加入二环已基碳化二亚胺(DCC)，必要时可加入一种催化剂如N，N-二甲胺基吡啶(DMAP)。若使用Vb(酸酐)，R(1)-O-R(1) Vb，
可以不加也可以加入催化剂如DMAP或4-吡咯烷基吡啶(PPY)。反应温度在-70°～+120℃之间，优选温度为使用的溶剂的凝固点到沸点之间，尤以-30°～+60℃为宜。反应时间计为1～180h，优选为1～48h，尤以1～8h为宜。
含有硫醚基的式Ⅰ化合物，可被氧化成亚砜或砜，为此，使这些式Ⅰ化合物与氧化剂例如与过氧化氢或间氯过苯甲酸在惰性溶剂中于-10℃～+80℃温度范围内进行反应。制备亚砜时，加入等摩尔的氧化剂，制备砜时，用2摩尔量氧化剂，必要时也可用过量的氧化剂。
作为溶剂优选的是使用式Ⅳ化合物与MNR(2)R(3)反应时所指定的那些溶剂。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的制备方法，按此方法是使式Ⅱ化合物(R(7)，X及A的定义同前)
与内鏻鎓盐反应，生成式Ⅵ化合物，
后者再与过氧化物反应，生成式Ⅳ化合物。
Ⅳ再与如前所述式MNR(2)R(3)亲核试剂反应(R(2)和R(3)的含义同前，M为氢或金属等价物。此时产生R(1)为H的式Ⅰ化合物，如果需要，可使此化合物Ⅰ烷基化，烯基化，苄基化或酯化，必要时把硫醚基的硫原子氧化成亚砜或砜，而且必要时可使此化合物Ⅰ与药用酸反应，转化成盐或转化成生理条件下可水解的衍生物。
为制备式Ⅰ化合物，在第一步反应中，使其中A，X和R(7)都具有上述意义的式Ⅱ化合物酮与内鏻鎓盐在惰性溶剂中和-60℃～+80℃温度范围内进行反应，生成式Ⅴ化合物。
这里所用内鏻鎓盐是通过将氯化，溴化或碘化甲基三苯鏻鎓于惰性溶剂中与强碱反应制成的。适宜的碱例如有碱金属或碱土金属的氢化物、氨化物或醇盐，双三甲基甲硅烷基氨基钠或有机锂如丁基锂或苯基锂。
作为溶剂是使用为使式Ⅳ化合物与MNR(2)R(3)进行反应而指定的那些溶剂。
制备式Ⅳ化合物的第二步反应，是将式Ⅳ化合物与氧化剂反应，反应在惰性溶剂中进行，温度为-10°～+80℃，必要时加入碱及腈类，例如苯甲腈，亚硫酰双咪唑或-三唑。
适宜的氧化剂例如有H2O2或过羧酸，例如过乙酸，三氟过乙酸，过苯甲酸或间氯过苯甲酸。
作为溶剂是使用为使式Ⅳ化合物与MNR(2)R(3)反应而指定的那些溶剂。
由式Ⅳ化合物制备式Ⅰ中R(1)＝H的化合物的第三步反应是按上述方法进行处理。
如若需要，可将R(1)＝H的式Ⅰ化合物进行烷基化、烯基化、苄基化或酯化及氧化，制成R(1)不是氢的化合物，必要时按上述方法使此化合物与药用酸转化成盐。
原料的制备。
式Ⅱ化合物的制备方法在文献上已经公布，例如将式Ⅶ的α-卤代酮与酚或硫酚在惰性溶性如丙酮中和加入碱(例如K2CO3)的条件下进行反应。
适宜的碱例如有碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物或氢化物。例如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠或氢化钠。
式Ⅶ化合物或可买到或按文献已知方法将相应的芳甲酮进行卤化而获得。
式Ⅰ化合物，其酸加成盐及在生理条件下可水解的衍生物是非常有价值的药物。特别是具有抗微生物作用，适用于预防和治疗人体及各种哺乳类的真菌感染。
本发明还涉及作为真菌胞外酶的强效抑制剂或强效抗真菌剂的、以游离碱或酸加成盐的形式存在的式Ⅰ化合物原制备和应用。
形成盐的药用酸的实例有无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸或硝酸，或者是有机酸，如丙二酸，草酸，葡糖酸，樟脑磺酸，苯磺酸，乙酸，丙酸，对甲苯磺酸或水杨酸。
化合物Ⅰ至少含一个不对称碳原子，因而可以产生对映体和非对映体。本发明既包括纯异构体的制备和应用，也包含其混合物的制备与应用。非对映体混合物可按常规方法，例如通过在适宜的溶剂中的选择性结晶或通过硅胶或氧化铝的色层分离法分离成各组分。
式Ⅰ化合物，其酸加成盐及在生理条件下可水解的衍生物是很有价值的药物，特别是具有抗微生物作用，适用于预防和治疗人及各种哺乳类的真菌感染。
这些化合物对皮肤真菌离体试验非常有效，例如对须发癣霉，狗小孢霉，絮状表皮癣菌，对霉菌类如黑曲霉，对酶母类如白假丝酵母，热带假丝酵母，皮状丝孢酵母，对原虫类如腔毛滴虫或粪毛滴虫，或对革蓝氏阳性和革蓝氏阴性细菌。
体外试验例如对小鼠实验性肾假丝酵母感染，口服或腹腔应用本化合物有很好的全身作用，例如对白假丝酵母的作用。此时对白假丝酵母的胞外酶尤其有效，对病源体有明显地抑制作用，对豚鼠各种皮肤真菌病源体(例如须发癣霉)的感染，经口服，腹腔或局部应用也有很好的效果。
作为人用药的适应症范围例如有须发癣霉和其它发癣霉属，小孢霉属、表皮癣霉属，两型性真菌及霉菌引起的皮肤丝状菌和全身性丝状菌感染。
尤其对白假丝酵母引起的深度丝状菌病有良好的作用，因为阻断或阻碍了真菌向宿主细胞的侵入。
作为兽用药物的适应症范围例如有所有的皮肤丝状菌病和全身性丝状菌病，特别是对上述病源体引起的疾病。
药物制剂属于本发明的内容，制剂中含有无毒的惰性的适于药用载体和一个或多个有效成分，或者由按照本发明所应用的一个或多个有效成份所构成。这些制剂的制备方法也属于本发明内容。
无毒、惰性的适于药用的载体可认为有固体的、半固体的和液体的稀释剂，填充剂和制剂辅料。
对于各种白假丝酵母的磷脂酶的抑制剂，在人体各个部分都必须有足够的浓度，在人体中真菌可繁殖其实质。这种情况的前提是，患者必须服用预先在动物实验中证明有效的相应物质的浓度。
假丝酵母属深度感染引起的较重症候时，患者的一般性状很差。常常出现高烧和继发症。用药时必须把预防性给药和确定的感染的治疗性用药区别开来。在患者一般状阅较好时预防用药可以口服给药，此时可以用片剂，锭剂，流浸膏和干浸膏。假丝酵母属深度感染时，不再能保证用常规的口服有效成分，为此考虑用非胃肠用药方式。在例外情况下也可用皮下给药。
作为预防用药的候选者，首先考虑免疫低下的患者，在此情况下是由于用药的抑制或体内的免疫问题所引起的。这些主要是器官移植病人，糖尿病和(或)肥胖病患者，爱滋病患者、进行化疗的患者，长时间人工呼吸的病人等。
某些化合物对白假丝酌情母的磷脂酶有抑制作用，这种作用是用体外有效成分对白假丝酵母的最低抑制浓度来表示。在许多情况下该剂量成为完美的抗真菌病治疗所必需的基础。
有效物质对患者的作用是基于，处于实质附近的假丝菌一细胞受到有效物质两种不同的作用，一是阻断了霉菌细胞向体细胞的附着，另一种作用是抑制了白假丝酵母的菌微管向体细胞内的透入。
通过这二元性作用原理，霉菌不能充分地显现其致病性。当然，需要提及的是白假丝酵母除磷脂酶外还有另外的致病机制，例如蛋白酶。固着在体细胞上是透入的初始步骤。因为这种固着作用被磷脂酶抑制剂所阻断，其它的致病机制可能不很重要。
给药剂型例如有片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂，水溶液，悬浮液及乳剂。必要时还可考虑用灭菌注射溶液，非水性乳剂，悬浮剂及溶液，软膏，霜剂，糊剂，洗剂，喷雾剂等。
在上述药物制剂中有预防和治疗作用化合物的浓度优选为总量的0.1～99.5%(重量)，最好是0.5～95%(重量)。
上述药物制剂除含有本发明的有效物质外，还可含有其它的药用有效的物质。
上述药物制剂用已知的常规方法制备，例如将一种有效物质或多种有效物与一种载体物质或多种载体物质混合而成。
本发明的有效物质的应用以及含有本发明的一种或多种有效物质的药物制剂的应用属于本发明的内容。这些有效物质及其制剂在人医学和兽医学中用于预防、恢复健康和(或)治疗上述疾患。
本有效物质或药物制剂可以涂于局部位置、口服、胃肠外和胃肠内或直肠给药。
通常本发明的有效物质既可作为人用药物也可作为兽用药物，本发明有效物质的使用总量按每公斤体重计每24h至少大约为0.05mg，优选为0.1mg，尤以0.5mg为好，至多大约为每公斤体重200mg，优选最多为100mg，尤以10mg/kg为好。为达到预期的效果，必要时多次给药。深度真菌感染的总给药量每日为1到8次，最好是1～3个单元剂量，并可在较长时间内用药(最多6周)。
然而需要与上面所说的剂量有差别，亦即根据治疗对象的体征和体重，疾病的性质和严重程度，制剂的性质，药物使用方式，用药的疗程，或间隔来给药。因而在一些情况下少于上述的有效物质用量就足够了，而在另一些情况下则必须超过上述的剂量。每个专家根据其专业知识可以容易地确定每次所必需的有效物质的最佳剂量和使用方式。
实施例12-叔丁基-1-(2，4-二氯苯氧基)-3-异丙基-氨基-2-丙醇(1.7)的合成
a)环氧乙烷Ⅳ.7的制备将1.5g碘化三甲基氧化锍鎓(6.8mmol)溶解于30ml无水二甲基亚砜(DMSO)中，并加入0.195g(6.5mmol)氢化钠(80%矿油悬浮物)，搅拌此混合物直到气体停止逸出为止(约30分钟)，然后于25℃加入1.51g(5.8mmol)1-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基-2-丁酮溶于5ml无水DMSO中的溶液，并于25℃搅拌该混合物1小时，于40℃搅拌2小时。
为了分离，将此反应混合物倒入(400ml)水中，用二氯甲烷萃取水相四次，每次用二氯甲烷100ml，将合并的有机相用水洗涤四次，每次用水100ml，用Na2SO4干燥有机相，滤除干燥剂后，在旋转蒸发器内于减压下浓缩，产量1.24g(78%，4.5mmol，无色油状物)。
粗产品无需纯化直接进入下一步反应。
b)与异丙胺反应将a)中制备的1g环氧乙烷(3.63mmol)溶解于30ml乙醇，加入6.38ml(4.43g，75mmol)异丙胺和1ml水。将此反应混合物加热回流12小时。用薄层色层分离法(硅胶板，流动相二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)跟踪反应过程。
为了分离，于旋转蒸发器中减压蒸除溶剂，将粗产品用硅胶进行色层分离(硅胶60，Merck，0.043-0.060mm;流动相CH2Cl2/甲醇＝19/1)。
产量0.972g(2.9mmol，80%)，无色油状物。
RF(CH2Cl2/乙酸乙酯＝1∶1硅胶板)＝0.18实施例23-N-苄氨基-2-叔丁基-1-(4-庚氧基苯氧)-2-丙醇(1.19)的合成(二步)
a)环氧乙烷Ⅳ.19的制备先将7.37g(33.5mmol)碘化三甲基氧化锍鎓加到150ml无水四氢呋喃中，在N2保护下分批加入0.88g(29mmol)氢化钠(80%的石腊油悬浮液)。为了完全脱去质子，将此混合物在搅拌下加热回流2小时，然后添加溶解于40ml无水四氢呋喃(THF)中的7.67g(25mmol)3.3-二甲基-1-(4-庚氧基-苯氧)-2-丁酮并将此反应溶液于40℃加热6小时。
为了分离，将此反应混合物倒入400ml冰水中，用乙酸乙酯萃取分离后的水相4次，每次用乙酸乙酯100ml，用水洗涤合并的有机相4次，每次用水100ml，并用NaSO4进行干燥，滤除干燥剂后，减压蒸除溶剂。
黄色固体剩余物具有根据1HNMR谱表明的结构，纯度大约为96%。
产量6.9g(87%)，为黄色固体。
Rf(硅胶玻璃板，流动相CH2Cl2)0.42b)环氧乙烷Ⅳ.19与苄胺的反应将a)步得到1g(3.14mmol)环氧乙烷溶解于6ml苄胺中，在120℃加热2小时。用球管蒸溜法在油泵真空(0.1mbar)下蒸除大部分苄胺后，通过硅胶柱进行色层分离(流动相CH2Cl2/MeOH＝40∶1)，接着将反应产物用庚烷进行重结晶，产量1.002g(2.3mmol，75%)，熔点52℃。
表1中列出的R(1)＝H的式Ⅰ化合物，是按照实施例1和2的类似方法，但使用式Ⅳ与MNR(2)R(3)的相应化合物制成的。实施例1和2是表1中的1.7和1.19。表1中Fp.表示熔点;EA表示元素分析;ber.表示计算值;gef.表示实测值;Ol表示油状物;Harz表示树脂状物。
a)100μl待测溶液(或悬浮液)+900μl菌悬浮液b)100μl溶剂+900μl菌悬浮液每次取5μl经21℃30分钟温孵的芽胞悬浮液，滴加到琼脂平皿上(萨氏琼脂加8%蛋黄，1mM NaCl，5mM CaCl2)，接种好的平皿于37℃保温3日，按如下评价其作用1.测定白假丝酵母菌落(测试组与对照组)的直径(mm);
2.测定与浑浊圈(因胞外酶引起)的总直径(测试组与对照组)。
由测试组与对照组的商值，作为抑制酶活性的量度。
从表2清楚地看出，用本发明化合物抑制释放的胞外酶比心得安的作用强得多。
文献(Pappu A.S.等生化药理，34521-24，1985)中叙述了心得安作为强效的物质，对体外试验的肝细胞的磷脂酶有抑制作用。本发明化合物意外地明显胜过心得安的活性。
为测定酶抑制作用，将白假丝酵母芽胞(菌株200/175)的悬浮液(菌密度用光学方法测定，500nm的消光为0.5)，与待测溶液或只有溶剂的对照液混合
蒸溜水中14小时后须发癣霉的%杀灭率
权利要求
1.式Ⅰ的取代的氨基丙烷
式中R(1)为H，(C1-C10)-烷基，(C2-C10)-烯基，苄基[未被取代或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)-烷基，OCH3，O-苯基或苯基进行过一次或多次取代]，C(O)-(C1-C8)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基-(C1-C6)-烷基，(其中烷基链未被取代或被OH进行过一次或二次取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯环体系未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-环烷基，OH，SH，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C10)-烷硫基，二甲氨基乙氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫苯基，CaF2a+1(α=1～6)这些取代基进行过一次或多次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基，噻吩甲基，其中噻吩环未被取代或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，O(C1-C4)-烷基进行过取代，或者R(2)为哌啶-4-基，哌啶环未被取代或被1～4个甲基进行过取代，哌啶的N原子上连有H，乙酰基，苯基或苄基，R(3)定义与R(2)相同，R(2)与R(3)可相同或不同，或者R(2)与R(3)形成一(CH2)m-链，m=4-6，其中一个CH2可被氧或硫取代，A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基或是如下基团
式中R(4)，R(5)和R(6)的含义如下R(4)为H，(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，(C3-C20)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C20)-烷基，Y-(C2-C18)-烯基，Y-(C3-C20)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，Br，CaF2a+1(a=1～8)，CCl3，YH，萘基，CN，NO2，其中苯环未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CN，-O-(CH2)1-2-O-进行过一次或二次取代，以上Y=O，S，SO，SO2，R(5)与R(4)定义相同，R(4)和R(5)可相同或不同，或者R(4)与R(5)如果连在苯环的邻位时，就共同形成(CH2)r链，r=3或4，R(4)与R(5)或可构成O(CH2)1-2O-链。R(6)为H，(C1-C15)-烷基，(C2-C15)-烯基，Y-(C1-C15)-烷基，Y-(C2-C15)-烯基，苯基，Y-苯基，苄基，联苯基，F，Cl，Br，I，CaF2a+1(a=1～8)，CCl3，萘基，YH，X为氧，硫，R(7)为(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，萘基，苯基，噻吩基，吡啶基，其中提到的这些芳环或杂芳环上未被取代或被F，Cl，Br(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，CN，(C1-C18)-烷硫基进行过一次或多次取代。
2.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)为H，(C1-C6)-烷基，苄基(未被取代或被F，Cl，Br，CF3，(C1-C4)-烷基，OCH3，O-苯基或苯基进行过一次或二次取代)，C(O)-C(1-C6)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C18)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C8)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C18)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基-(C1-C6)-烷基(其中烷基链未被取代或被OH进行过一次或二次取代)，苯基-(C2-C6)-烯基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基(其中苯环上未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C10)-烷基，(C3-C10)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，(C1-C4)-烷氧羰甲氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫代苯基，CF3这些取代基进行过一次或多次取代)，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环未被取代或被Cl，(C1-C4)-烷基，O-(C1-C4)-烷基取代，或者R(2)为哌啶-4-基，环上未被取代或被1-4个甲基取代，哌啶的N原子连结氢，乙酰基，苯基或苄基，R(3)与R(2)定义相同，R(2)和R(3)可相同或不同，或者A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，或下式代表的基团
式中R(4)，R(5)和R(6)的定义如下R(4)为H，(C1-C6)-烷基，(C3-C16)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C16)-烷基，Y-(C3-C16)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，萘基，CN，其中苯环上未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，-O-(CH2)1-2-O-进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)定义与R(4)相同，R(4)与R(5)在分子中可相同或不同，或者R(4)与R(5)如果处于苯环邻位时，可共同形成(CHr)r链，R＝3或4，R(6)为H，(C1-C6)-烷基，Y-(C1-C6)-烷基，F，Cl，CF3，X为氧，硫R(7)为(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，(C3-C12)-烯基，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，噻吩基，上述芳环或杂芳环未被取代或被F，Cl，Br，(C1-C18)-烷基，(C1-C18)-烷氧基，(C2-C18)-烯氧基，CF3，C2F5，(C1-C18)-烷硫基进行过一次或多取代。
3.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)为H，C(O)-(C1-C4)-烷基，C(O)-苯基，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C2-C15)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基-(C1-C6)-烷基，二苯基-(C1-C6)-烷基，苯基，其中苯环未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C4)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，硫苯基，CF3这些取代基进行一次或多次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环未被取代，或者R(2)为哌啶-4-基，环上被1-4个甲基取代，哌啶的N原子与氢，乙酰基，苯基或苄基相连，R(3)为氢，A为(C1-C18)-烷基，(C2-C18)-烯基，或下式代表的基团
式中R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y，(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯基-(C1-C6)-烷基，苯基-(C1-C4)-烷氧基，联苯基，F，Cl，CF3，上面苯环上未被取代或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)定义与R(4)相同，R(4)与R(5)在分子中可相同或不同，或者R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，F，Cl，X为氧，硫，R(7)为(C1-C10)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基或金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯甲苯基，苯基，上述芳环未被取代或被F，Cl，(C1-C2)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或多次取代。
4.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物，其中R(1)为H，R(2)为H，(C1-C15)-烷基，(C1-C6)-烷氧-(C1-C6)-烷基，(C1-C6)-烷硫苯基，(C1-C6)-烷氧苯基，(C3-C12)-烯基，(C3-C10)-环烷基(单-，双-或多环，苯-(C1-C4)-烷基，二苯基-(C1-C6)-烷基，其中的苯环未被取代或被F，Cl，(C1-C8)-烷基，(C3-C6)-环烷基，(C1-C10)-烷氧基，(C1-C2)-烷撑二氧基，苯氧基，苯基，苄基，苯乙基，苯硫基，CF3进行过一次或多次取代，或者R(2)为吲哚-3-基-(C1-C4)-烷基，噻吩基或噻吩甲基，其中噻吩环未被取代，或者R(2)为哌啶-4-基，环上被1-4个甲基取代，哌啶的N原子与氢，乙酰基或苄基相连，R(3)为氢，A为如下基团
式中R(4)，R(5)和R(6)的含义如下R(4)为H，(C1-C12)-烷基，(C3-C12)-烯基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，Y-(C1-C12)-烷基，Y-(C3-C12)-烯基，Y-(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环)，苯基，Y-苯基，苯-(C1-C6)-烷基，苯-(C1-C4)-烷氧基，F，Cl，上述苯环未被取代，或被F，Cl，CF3，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基进行过一次或二次取代，Y为氧或硫，R(5)定义与R(4)相同，R(4)与R(5)在分子中可相同或不同，R(6)为H，(C1-C4)-烷基，Y-(C1-C4)-烷基，X为氧，R(7)为(C1-C4)-烷基，(C3-C12)-环烷基(单-，双-或多环，如降冰片烷基，金刚烷基)，苯硫苯基，苯氧苯基，联苯基，苯基，其中这些苯环未被取代，或被F，Cl，(C1-C4)-烷基，(C1-C4)-烷氧基，CF3，(C1-C4)-烷硫基进行过一次或二次取代。
5.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征是使式(Ⅱ)化合物(式中R(7)，A和X的定义与权利要求1中所述的相同)与式Ⅲ的内锍鎓(式中P＝0或1)反应，生成式Ⅳ化合物，
然后使式Ⅳ化合物与式MNR(2)R(3)亲核试剂反应(式中R(2)与R(3)的含交同前所述，M为氢或金属等价物)，反应中产生R(1)＝H的式Ⅰ化合物，可将此化合物以游离碱、酸加成盐或生理条件下可水解的衍生物的形式加以分离。
6.用于治疗和预防真菌引起的疾患的权利要求1所述的化合物。
7.按照权利要求1所述的式Ⅰ化合物在制备用于治疗和预防真菌引起的疾患的药剂中的用途。
全文摘要
通式I的取代的氨基丙烷类化合物，其药用盐和生理条件下可水解的衍生物，以及含有一个或多个这些化合物的药物制剂，式中R(1)，R(2)，R(3)，R(7)，A和X的定义如说明书中所述；这些化合物的制备方法和药物制剂的制法，以及化合物或药物制剂用于治疗和预防人和牲畜的真菌感染的疾病。
文档编号C07C323/23GK1070906SQ9211056
公开日1993年4月14日 申请日期1992年9月12日 优先权日1991年9月14日
发明者R·克施, H·海内尔, H·考特曼, A·H·林克斯, D·B·略史令, V·沃奈尔 申请人:赫彻斯特股份公司
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