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2021-02-01 18:02:21|
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起点商标网 专利名称：新的3-(取代四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶，它们的盐，含有它们的药物组合物 ...的制作方法
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本发明涉及用于治疗的新颖的3-(1-取代-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和/或3-(2-取代-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，它们的盐，制备它们的方法，以及含有它们的药物组合物。这些新化合物可以用于治疗，首先是用作治疗和防止溃疡的胃保护剂。
已知某些有代表性的4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮显示出优良的抗变应性和防止溃疡的活性(EP-PS No.217673和218，423;BE-PSNo.873，197和873，194以及US-PS No.4，122，274和4，457，932)。Gastroenterology 1985，88，1354，更为详尽地说明了9-甲基-3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶钾盐的细胞保护(cyctoprotective)活性。
本发明是基于出人意料地发现取代3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的四唑基上的酸性氢原子所生成的衍生物具有更宽的治疗谱。
更具体地说，本发明是关于通式如下的新颖的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团。
R1表示氢原子或C1-4烷基。
这里所用术语C1-4烷基是指直链或支链脂族饱和烃基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基)。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的药学上可接受的盐是指与碱金属、碱土金属形成的盐，或与有机或无机酸形成的酸加成盐。
本发明的另一方面，还提供了制备通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R和R1如上文定义，该方法包括使其中R1如上文定义的通式(Ⅲ)化合物3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
与通式为的卤化物反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个卤原子或硝基选择取代的C7-8芳烷基基团，以及X表示氯、溴或碘原子;或与通式
的硫酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团;或与通式
的磺酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基或由一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团，以及R2表示苯基、对甲基苯基或甲基;或与通式
的磷酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基或由一个或多个卤原子或由硝基选择取代的C7-8芳烷基基团;或与通式的酯进行反应，其中R3表示C1-4烷基，X表示氯或溴原子，以及n是0或1。
优选在有溶剂和酸结合剂存在下进行反应，如果需要，利用异构体溶解度的差异，采用一种色谱法或结晶作用将这样制得的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)异构体的混合物彼此分离，以及如果需要，将通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的异构体或其混合物转化成它们的盐，以及如果需要，用已知方法由它们的盐离析出这些化合物，以及将这些盐转化为另外的盐。
在本发明的制备方法中，将通式(Ⅲ)化合物用适用于引入R部分的试剂进行处理。可使用通式(Ⅳ)的卤化物，优选氯化物、溴化物或碘化物，或通式(Ⅴ)的硫酸酯、通式(Ⅵ)的磺酸酯、通式(Ⅶ)的磷酸酯和通式(Ⅷ)的酯。R部分的引入可在温度范围20-250℃，优选在有溶剂存在下完成，温度可根据溶剂来选择。反应优选在酸结合剂存在下进行，可使用的酸结合剂碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠、氢氧化钾、或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钙、氢氧化镁、或碱金属碳酸盐，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。如果需要，反应可用通式(Ⅲ)化合物的碱金属或碱土金属盐来进行。
过量的通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、或(Ⅶ)化合物可作为溶剂使用，另外，醇(如乙醇、丙醇)，酮(丙酮、甲乙酮)，偶极-非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈、硝基甲烷、芳烃(如苯)或卤代烃(如氯苯、氯仿)以及上述溶剂的混合物也可使用。溶剂中可含有任意量的水。
起始的桥头氮化合物是已知物(USP 4，122，274)。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的毒性低，它们对大鼠和小鼠的口服LD50一般都大于250mg/kg。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物和它们药学上可接受的盐具有优良的胃保护作用;对胃和小肠都显示出保护和治疗的作用。测定抗溃疡作用的通常的标准试验表明了通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的活性。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以分别使用或者以其异构体混合物的形式作为药物组合物的活性组分。
作为实例，按照本发明的化合物对用0.5ml 1∶0.02体积比的96%乙醇和盐酸的混合物诱导的胃溃疡的保护作用在表1中说明。〔其方法参见Gastroenterology 77;433(1979)〕
表1按照本发明的化合物对由含盐酸的96%乙醇诱导的大鼠胃粘膜损伤的保护作用ID50化合物 mg/kgP.O. M/kg3-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.34 1.253-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.23 0.853-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.2 8.53-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.0 7.03-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.9 11.03-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.05 0.18
正如实例给出的，本发明化合物对消炎痛(indomethacin)诱导的溃疡(Arch.Int.Pharmacodyn 117，113(1964)〕的作用列于表2。
表2对消炎痛诱导的大鼠胃粘膜损伤的抑制作用ID50化合物 mg/kg P.O. M/kg3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.6 9.63-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.5 9.33-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 4.0 15.63-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 5.5 20.3为了说明本发明化合物对由消炎痛诱导的大鼠十二指肠溃疡的形成的抑制作用，以3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的作用作为实施例。
按照Tsuromi的方法(J.Pharm.Dyn.1980，3，659)，将本发明化合物以50mg/kg的剂量接连4天给大鼠用药，在第2天给大鼠口服15mg/kg剂量的消炎痛。在消炎痛给药的第三天测定小肠内的溃疡形成。与对照组相比，按照本发明的化合物对溃疡的形成显出了20%的抑制，对由消炎痛引起的致死也显示了100%的抑制。
已知化合物9-甲基-3-(5-四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶钾盐不能防止由消炎痛诱导的胃肠溃疡。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或它们的盐可以组合物形式治疗使用，该组合物含有与惰性固体或液体有机或无机载体形成混合物的活性成分。这些组合物可用医药生产的已知方法制备。
组合物可以制成用于口服或肠胃外用药的剂型形式，例如片剂、糖衣药丸、胶囊或其持续释放的各种剂型。组合物可含有适当的固体稀释剂或载体，无菌含水溶剂或无毒有机溶剂。口服用的组合物还可补入适于这种用途的甜味剂或香味剂(芳香剂)。
口服用片剂可含有载体，如乳糖、柠檬酸钠，或碳酸钙;崩解剂，如淀粉或藻酸;以及润滑剂，如滑石、月桂基硫酸钠或硬脂酸镁。胶囊中的载体可以是例如乳糖或聚乙二醇。水悬浮剂可含有乳化剂或悬浮剂。有机溶剂中的悬浮剂的稀释剂可以是甘油、乙醇、氯仿等等。
肠胃外使用的组合物是在适当介质，如花生油、芝蔴油、聚丙二醇或水中的活性成分的溶液或悬浮液。
按照本发明的药物组合物的活性组分的量可在宽范围内变化，其量可以是0.005-99%。
活性成分的日剂量也可在宽范围内变化，它取决于疾病的严重程度以及患者的年龄和体重，取决于组合物的剂型和所用有效成分的效力。对口服使用，活性成分的日剂量通常在0.05和15mg/kg之间，每日一次或分多次剂量服用。但是，上面的数据仅仅作为参考情报，可以根据当时的状况和医生的处方增加或减少。公正地说，不同于上述申请形式的组合物(剂型)也可以使用。
用下述非限制性实施例详细说明本发明。
实施例13-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备。
将0.9g(0.0042mol)的3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，25ml二甲基甲酰胺、0.58g(0.0042mol)无水碳酸钾和0.7ml(0.0084mol)乙基碘的混合物在80-90℃搅拌加热3小时，从橙色溶液中滤出无机物料，蒸发滤液。在残余物中加入30ml水并分离出结晶，得到0.4g(40%)标题化合物的1∶1异构体混合物，mp160℃。
元素分析C11H10N6O计算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.70%;
测定值C＝54.76%;H＝4.40%;N＝34.67%。
实施例23-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.4g(0.0018mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，15ml二甲基甲酰胺，0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.51ml(0.0036mol)甲基碘的混合物在80℃搅拌30分钟，黄色的悬浮液逐渐溶解。由温热的黄色溶液中滤出无机物料，将滤液在冰箱中放置过夜。分离沉淀的结晶，得到0.35g(80.3%)标题化合物的异构体混合物。把该混合物用二甲基甲酰胺结晶，得到0.2g(57%)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，为白色结晶形式，mp.294℃，分解。
元素分析 C11H10N6O计算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.70%;
测定值C＝54.27%;H＝4.05%;N＝34.36%。
实施例33-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.55g(0.0024mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、20ml二甲基甲酰胺、0.3g(0.0024mol)无水碳酸钾和0.4ml(0.0048mol)乙基碘的混合物在80℃搅拌1小时，把柠檬黄色的澄清溶液过滤，蒸发滤液。往黄色油状残余物中，(在放置开始结晶时)，加入50ml乙醇，收集结晶。得到0.25g(61.5%)标题化合物的3∶7异构体混合物，为浅黄色结晶形式。mp.168-170℃(异构体的比例用1H NMR谱测定)元素分析 C12H12N6O计算值C＝54.54%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.14%;H＝4.80%;N＝32.38%。
实施例43-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.4g(0.00187mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，15ml二甲基甲酰胺，0.25g(0.00187mol)无水碳酸钾和0.34ml(0.00374mol)丙基溴的混合物在90℃搅拌1小时，过滤热的暗棕色溶液，蒸发滤液，标题化合物的混合物的暗棕色油状残余物开始结晶，往油质结晶中加入10ml乙醇，收集晶体，得到0.15g(31.3%)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，为浅黄色结晶形式，mp.115-116℃。
元素分析 C12H12N6O
计算值C＝54.54%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.21%;H＝4.67%;N＝32.75%。
实施例53-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.4g(0.0018mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.33ml(0.0036mol)丙基溴的混合物在90℃搅拌1小时，黄色的悬浮液逐渐变为棕色的澄清溶液，过滤，蒸发滤液。往棕色、油质残余物中加入50ml冷乙醇，收集结晶，得到0.2g(48.7%)标题化合物的2∶3异构体混合物，mp.127-128℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.87%;H＝5.32%;N＝31.14%。
实施例63-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.28g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、100ml二甲基甲酰胺、2.76g(0.02mol)无水碳酸钾和25ml(0.04mol)甲基碘的混合物在75-80℃搅拌1小时，黄色悬浮液逐渐溶解，反应结束时得到橙色溶液。过滤温热的反应混合物，冷却后，收集沉淀的晶体，得到2.3g(50.4%)标题化合物，由二甲基甲酰胺中结晶，得到白色晶体，mp.280-282℃(分解)。
元素分析 C10H3N6O计算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%。
测定值C＝52.56%;H＝3.48%;N＝36.89%。
实施例73-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把实施例6得到的二甲基甲酰胺母液用50ml水稀释，然后用2×50ml氯仿萃取，合并起来的氯仿相用50ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，往结晶残余物中加入冷乙醇，收集晶体，得到0.7g(15.4%)标题化合物的1∶9混合物，mp.208-210℃(异构体的比例用1H NMR谱测定)。
元素分析 C10H8N6O计算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%。
测定值C＝52.56%;H＝3.48%;N＝36.89%。
实施例73-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把实施例6得到的二甲基甲酰胺母液用50ml水稀释，然后用2×50ml氯仿萃取，合并起来的氯仿相用50ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，往结晶残余物中加入冷乙醇，收集晶体，得到0.7g(15.4%)标题化合物的1∶9混合物，mp.208-210℃(异构体的比例用1H NMR谱测定)。
元素分析 C10H8N6O计算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%;
测定值C＝52.75%;H＝3.58%;N＝36.69%。
实施例83-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.9g(0.0042mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.15g(0.0084mol)无水碳酸钾和1.1ml(0.0126mol)异丙基溴的混合物在90℃搅拌1小时，过滤热的黄色溶液，蒸发滤液。在结晶的残余物中加入25ml水、收集结晶，得到0.6g(55.8%)标题化合物，为白色晶体形式，mp.146-148℃。
元素分析 C12H12N2O计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.32%;H＝4.81%;N＝32.71%。
实施例93-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把实施例8得到的含水母液用2×20ml苯萃取，把合并的有机相干燥、过滤并蒸发，在黄色的结晶残余物中加入5ml冷乙醇，收集晶体，得到0.1g(9.3%)标题化合物的1∶9混合物，mp.135-137℃(异构体的比例是用1H NMR测定的)。
元素分析 C12H12N6O
计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.39%;H＝4.87%;N＝32.67%。
实施例103-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把0.4g(0.00175mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.3ml(0.0035mol)异丙基溴的混合物在80℃搅拌3小时，过滤热的反应混合物，把澄清的黄色滤液冷却下来并用10ml水稀释，然后用3×15ml苯萃取。合并的苯相用20ml水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到0.2g(42.0%)黄色结晶，为标题化合物的2∶3混合物，mp.143-144℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.85%;H＝5.32%;N＝31.13%。
实施例113-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把0.4g(0.00187mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.3ml(0.0036mol)烯丙基溴的混合物在70℃搅拌1小时。过滤热的反应混合物，蒸发澄清的橙色滤液，在结晶的残余物中加入5ml乙醇，得到0.1g白色结晶，为标题化合物的1∶1混合物，m.p.149-151℃。
元素分析 C12H10N6O计算值C＝56.68%;H＝3.96%;N＝33.05%;
测定值C＝56.73%;H＝4.04%;N＝34.12%。
实施例123-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把0.4g(0.00175mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.31ml(0.0036mol)烯丙基溴的混合物在70℃搅拌1小时，过滤热的反应混合物，使滤液冷却下来并用20ml水稀释，然后用3×15ml苯萃取，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，由乙醇中结晶出黄色的油质晶体，给出0.2g(52%)标题化合物的1∶1混合物，m.p.145-150℃。
元素分析 C13H12N6O计算值C＝58.20%;H＝4.51%;N＝31.33%;
测定值C＝58.31%;H＝4.59%;N＝31.29%。
实施例133-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲氧羰基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、45ml二甲基甲酰胺、0.75g(0.0055mol)无水碳酸钾和0.76ml(0.01mol)氯甲酸甲酯在80-90℃搅拌6小时，过滤热的反应混合物，收集从滤液中沉淀出的结晶，得到0.32g(23.5%)标题化合物的1∶1混合物，用乙醇结晶给出3-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，m.p.182-183℃。
元素分析 C11H8N6O计算值C＝48.53%;H＝2.96%;N＝30.87%;
测定值C＝48.61%;H＝2.91%;N＝30.92%。
实施例143-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲氧羰基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.25g(0.0011mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、10ml二甲基甲酰胺、0.15g(0.0011mol)无水碳酸钾和0.17ml(0.0022mol)氯甲酸甲酯的混合物在80-85℃搅拌2小时，反应混合物用15ml水稀释，用3×15ml苯萃取，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发。得到0.1g(37.0%)结晶，是标题化合物的混合物。把晶体用乙醇再结晶得到3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶异构体的黄色结晶，m.p.240℃(分解)。
元素分析 C12H10N6O3计算值C＝52.17%;H＝3.65%;N＝30.42%;
测定值C＝52.21%;H＝3.75%;N＝30.28%。
实施例153-〔1-(3-甲基丁基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(3-甲基丁基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.70g(0.005mol)无水碳酸钾和1.51ml(0.01mol)3-甲基丁基溴在100℃搅拌3小时，把热的反应混合物冷却下来并用50ml水稀释，然后用3×25ml苯萃取，将合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到1.12g(80.0%)油，为标题化合物的异构体混合物，在室温下放置使其结晶，m.p.90-95℃。
元素分析 C14H16N6O计算值C＝59.14%;H＝5.67%;N＝29.56%;
测定值C＝59.30%;H＝5.61%;N＝29.67%。
实施例163-(1-炔丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-炔丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将3.42g(0.015mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、35ml二甲基甲酰胺、2.07g(0.015mol)无水碳酸钾和3.57ml(0.03mol)炔丙基溴的混合物在100℃搅拌10小时，把反应混合物冷却下来并用100ml水稀释。收集得到的晶体，用水洗涤。得到2.46g(61.65%)标题化合物的异构体混合物，m.p.182-184℃。
元素分析 C13H10N6O计算值C＝58.64%;H＝3.79%;N＝31.56%;
测定值C＝58.52%;H＝3.64%;N＝31.82%。
实施例173-(1-对氯苄基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-对氯苄基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.28g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、2.76g(0.02mol)无水碳酸钾和6.0g(0.04mol)对氯苄基氯的混合物在100℃搅拌3小时，冷却反应混合物并用100ml水稀释，收集沉淀下来的黄色晶体，用水洗涤，得到4.27g(63.73%)标题化合物的1∶1混合物，m.p166-167℃。
元素分析 C16H11N6OCl计算值C＝56.73%;H＝3.27%;N＝24.81%;Cl＝10.47%测定值C＝56.89%;H＝3.45%;N＝24.79%;Cl＝10.28%。
实施例183-(1-异戊基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异戊基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将3.42g(0.015mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、2.07g(0.015mol)无水碳酸钾和4.53ml(0.03mol)异戊基溴的混合物在100℃搅拌3小时。把反应混合物用100ml水稀释，放置使沉淀的棕色油结晶，收体晶体，用水洗涤，得到2.65g(59.20%)标题化合物的混合物，m.p.124-126℃。
元素分析 C15H16N6O计算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
测定值C＝60.08%;H＝6.26%;N＝28.35%。
实施例193-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备4.56g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、60ml二甲基甲酰胺、2.8g(0.02mom)无水碳酸钾和7.4ml(0.04mol)2-苯基乙基溴的混合物在100℃搅拌3小时。把黄色的悬浮液倾入180ml水中，收集沉淀的晶体，并用水洗涤，得到5.84g(87.82%)标题化合物的3∶7混合物，m.p.153-155℃。
元素分析 C16H16N6O计算值C＝65.06%;H＝4.85%;N＝25.29%;
测定值C＝65.38%;H＝4.89%;N＝25.44%。
实施例203-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将9.13g(0.04mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、100ml二甲基甲酰胺、5.53g(0.04mol)无水碳酸钾和11.0g(0.08mol)异丁基溴在100℃搅拌5小时，反应混合物用300ml水稀释，长时间放置和冷却使沉淀的油结晶，收集结晶，用水洗涤，得到8.28g(73.34%)标题化合物3∶7异构体混合物，m.p.108-109℃。
元素分析 C14H16N6O计算值C＝59.57%;H＝5.71%;N＝29.77%;
测定值C＝59.87%;H＝5.63%;N＝29.52%。
实施例213-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶盐酸盐的制备在加热和搅拌下把1.5g(0.0055mol)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶溶于20ml绝对乙醇中，在溶液中滴加10ml 10%盐酸水溶液。把混合物搅拌几分钟以后，将其过滤，使滤液冷却，收集沉淀的结晶，得到1.50g(89.29%)标题化合物，为白色结晶，m.p.198-199℃。
元素分析 C13H15ClN6O计算值C＝50.90%;H＝4.93%;N＝27.40%;Cl＝11.56%;
测定值C＝50.87%;H＝4.87%;N＝27.18%;Cl＝11.50%。
实施例223-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶甲磺酸盐的制备在回流温度加热和搅拌下把1.5g(0.0055mol)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶溶于20ml绝对乙醇，在溶液中滴加0.6ml(0.009mol)甲磺酸，搅拌几分钟后把反应混合物过滤，冷却滤液，收集沉淀的晶体，得到1.77g(87.84%)标题化合物，为白色晶体，m.p.154-155℃。
元素分析 C14H16N6O4S计算值C＝45.89%，H＝4.95%;N＝22.94%;S＝8.75%;
测定值C＝45.73%;H＝4.91%;N＝22.72%;S＝8.96%。
实施例23按照与实施例22相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的盐酸加成盐，为白色晶状物，m.p.222℃(分解)。
元素分析 C12H13ClN6O计算值C＝4924%;H＝4.48%;N＝28.71%;Cl＝12.11%;
测定值C＝49.42%;H＝4.18%;N＝28.48%;Cl＝12.23%。
实施例24按照与实施例22相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的盐酸加成盐，为白色晶状物，m.p.219℃(分解)。
元素分析 C13H15ClN6O计算值C＝50.90%;H＝4.93%;N＝27.40%;Cl＝11.56%;
测定值C＝50.99%;H＝4.90%;N＝26.97%;Cl＝11.49%。
实施例25按照与实施例23相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成盐，为白色晶状物，m.p.213-214℃。
元素分析 C13H16N6O4S
计算值C＝44.31%;H＝4.58%;N＝23.85%;Cl＝9.10%测定值C＝44.22%;H＝4.33%;N＝23.52%;Cl＝9.28%。
实施例26按照与实施例23相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成盐，为白色晶状物，m.p.155-156℃。
元素分析 C14H18N6O4S计算值C＝45.89%;H＝4.95%;N＝22.94%;S＝8.75%;
测定值C＝45.70%;H＝4.75%;N＝22.40%;S＝8.74%。
实施例27按照与实施例22相似的方法制备3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的盐酸加成盐，为白色晶状物，m.p.203℃(分解)。
元素分析 C13H13ClN6O计算值C＝51.24%;H＝4.30%;N＝27.58%;Cl＝11.63%;
测定值C＝51.06%;H＝3.99%;N＝27.28%;Cl＝11.97%。
实施例28按照与实施例23相似的方法制备3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成盐，为白色晶状物，m.p.156-157℃元素分析 C14H16N6O4S计算值C＝46.15%;H＝4.43%;N＝23.06%;S＝8.80%;
测定值C＝45.91%;H＝4.47%;N＝23.48%;S＝8.54%。
实施例293-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.3g3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺，1.38g(0.001mol)无水碳酸钾和2.85g(0.02mol)甲基碘的混合物在80℃搅拌1小时，把反应混合物冷却到室温并用150ml水稀释，收集沉淀的结晶，得到1.61g(66.53%)标题化合物。用二甲基甲酰胺结晶。m.p.232-234℃。
元素分析 C11H10N6O计算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.69%;
测定值C＝54.83%;H＝3.76%;N＝34.92%。
实施例30
3-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.8g(0.224mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，100ml二甲基甲酰胺、3.2g(0.0232mol)无水碳酸钠和6.13g(0.0448mol)丁基溴的混合物在80-85℃搅拌3小时，把反应混合物冷却至室温，用300ml水稀释;并用3×25ml苯萃取。合并的苯相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到4.77g(78.84%)油，是标题化合物的异构体混合物，使其在室温下放置结晶，m.p.98-100℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝58.11%;H＝5.22%;N＝31.33%。
实施例313-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.70g(0.005mol)无水碳酸钾和1.32g(0.01mol)异丁基溴的混合物在100℃搅拌5小时，把反应混合物冷却至室温并用50ml水稀释，然后用3×25ml苯萃取。合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到1.03g(76.3%)油，为标题化合物的异构体混合物，在室温下放置使其结晶，m.p.85-89℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.52%;H＝5.08%;N＝31.25%。
实施例323-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.3g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.01mol)无水碳酸钾和3.12g(0.02mol)乙基碘的混合物在80℃搅拌1小时，用150ml水稀释热的反应混合物，在较长时间放置和冷却后，沉淀出结晶物，收集结晶，用水洗涤，得到0.63g(24.6%)标题化合物的异构体混合物，m.p.182-184℃。
元素分析 C12H12N6O计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.79%;
测定值C＝56.52%;H＝4.81%;N＝32.72%。
实施例33
3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.3g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、8.5ml(0.05mol)三乙基磷酸酯和1.38g(0.01mol)无水碳酸钾的混合物在280℃搅拌30分钟，用150ml水稀释热的反应混合物，冷却并用3×30ml苯萃取。合并的苯相用活性炭脱色，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在油状残余物中加入20ml乙醚，收集结晶产物，得到1.12g(80.0%)晶体，为标题化合物的1∶4异构体混合物，m.p.122-130℃。
元素分析 C12H12N6O计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.79%;
测定值C＝56.11%;H＝4.58%;N＝32.87%。
实施例343-(1-环戊基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将6.85g(0.03mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、35ml二甲基甲酰胺、4.17g(0.03mol)无水碳酸钾和8.94g环戊基溴的混合物在100℃搅拌5小时，把反应混合物冷却至室温并倾入450ml冷水中。收集所得到的结晶并用水洗涤，得到7.08g(79.64%)标题化合物的1∶4异构体混合物，m.p.130-131℃。(异构体的比例用1H NMR测定)元素分析 C15H16N6O计算值C＝60.80%;H＝5.44%;N＝28.26%;
测定值C＝60.21%;H＝5.36%;N＝28.36%。
实施例353-(1-对硝基苄基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-对硝基苄基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.01mol)无水碳酸钾和3.43g(0.02mol)对硝基苄基氯的混合物在100℃搅拌3小时，使反应混合物冷却至室温并将其用150ml水稀释。收集长时间放置后沉淀出的结晶，得到2.26g(62.26%)标题化合物的3∶2异构体混合物，m.p.182-184℃(分解)。
元素分析 C17H13N7O3计算值C＝56.20%;H＝3.61%;N＝26.98%;
测定值C＝56.43%;H＝3.94%;N＝26.46%。
实施例36制剂含有100mg活性成分的片剂组合物3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 10.0gCMC-Na 2.0g乳糖 1.5g熟石膏 12.0g硬脂酸(stearinic acid) 1.5g硬脂酸镁 0.25g滑石 0.5g实施例373-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将3.62g(0.0159mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、2.21g(0.016mol)无水碳酸钾和3.70g(0.03mol)丙基溴的混合物在100℃温度下搅拌1小时。
在热状态下用60ml水稀释反应混合物，冷却，并用苯振荡三次，每次35ml，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤及蒸发。
油状残余物用柱色谱法分离(柱kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)。由二异丙醚重结晶得到2.12g(57.30%)标题化合物，是亮黄色结晶物，在88-90℃熔化。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.83%;H＝5.10%;N＝30.78%。
实施例383-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备在实施例37所述柱色谱分离过程中，得到1.20g(32.43%)3-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，为结晶产物形式，在137-137℃熔化。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.53%;H＝4.81%;N＝30.65%。
实施例393-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.60g(0.0200mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，100ml二甲基甲酰胺，2.76g(0.020mol)无水碳酸钾和4.92g(0.04mol)异丙基溴的混合物在100℃温度下搅拌2小时。
在热状态下用200ml水稀释反应混合物，冷却并用苯振荡三次，每次60ml，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤和蒸发。
油状残余物用柱色谱法分离(柱kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)。用绝对乙醇重结晶得到3.34g(71.83%)标题化合物，为黄色结晶物，在117-118-90℃熔化。
元素分析 C12H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.66%;H＝5.28%;N＝30.85%。
实施例403-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备在实施例38所述柱色谱分离过程中得到1.19g(25.6%)标题化合物，为晶状产物，在166-167℃熔化。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.84%;H＝5.27%;N＝31.51%。
实施例413-(2-戊基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.0100mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和3.02g(0.02mol)戊基溴的混合物在100-110℃温度下搅拌1小时。
在热状态下用75ml水稀释反应混合物，在搅拌下冷却并用苯振荡三次，每次60ml。把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤和蒸发。
油状残余物用柱色谱法分离(柱Kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)，得到1.20g(44.28%)标题化合物，在室温下为黄棕色油。
元素分析 C15H18N6O计算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
测定值C＝60.74%;H＝6.12%;N＝28.37%。
实施例423-(1-戊基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备在实施例41所述柱色谱分离过程中得到0.71g(26.20%)标题化合物，为晶状产物，在113-115℃熔化。
元素分析 C15H18N6O计算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
测定值C＝61.12%;H＝6.17%;N＝28.08%。
实施例433-(1-乙氧羰基甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙氧羰基甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.0100mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和5.01g(0.03mol)溴乙酸乙酯的混合物在100℃的温度下搅拌1小时。
在热状态下用75ml水稀释反应混合物，用真空抽滤分离冷却时沉淀下来的晶状物。
得到2.00g(63.70%)标题化合物的96∶4异构体混合物，为晶状物形式，在164-165℃熔化。
元素分析 C14H14N6O2计算值C＝53.50%;H＝4.49%;N＝26.74%;
测定值C＝53.39%;H＝4.54%;N＝26.31%。
实施例443-〔1-(4-溴苄基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(4-溴苄基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.010mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和2.49g(0.010mol)4-溴苄基溴的混合物在100℃的温度下搅拌3小时。
在热状态下用100ml水稀释反应混合物，真空抽滤分离在冷却时沉淀出的晶状物。
得到3.06g(77.08%)呈晶状物的59∶41，3-〔1-(4-溴苄基)-1H-四唑-5-基〕和3-〔2-(4-溴苄基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶异构体的混合物，在166-170℃熔化。
元素分析 C17H12BrN6O计算值C＝51.40%;H＝3.30%;N＝26.16%;Br＝20.12%;
测定值C＝51.81%;H＝3.35%;N＝21.60%;Br＝19.50%。
实施例453-〔1-(3，4-二氯苄基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(3，4-二氯苄基-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.0100mol)的3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和1.95g(0.02mol)3，4-二氯苄基氯的混合物在100℃温度下搅拌3小时。
在热状态下用100ml水稀释反应混合物，冷却后真空抽滤，分离沉淀出的晶状物。
得到3.35g(86.56%)晶状物形式的标题化合物的2∶1异构体混合物，在168-170℃熔化。
元素分析 C17H12N6O计算值C＝52.73%;H＝3.12%;N＝21.70%;Cl＝18.31%;
测定值C＝52.20%;H＝2.94%;N＝20.99%;Cl＝18.56%。
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐，
其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基C1-4烷氧羰基或被一个和多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团和R1表示氢原子或C1-4烷基基团。
2.通式(Ⅱ)化合物和其药学上可接受的盐，
其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团和R1代表氢原子或C1-4烷基基团。
3.3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
4.3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
5.3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
6.3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
7.3-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
8.制备新颖的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和其药学上可接受的盐的方法，其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团和R1表示氢原子或C1-4烷基基团，该方法包括使通式(Ⅲ)的3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
其中R1如上文定义，与通式的卤化物进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-9芳烷基基团，以及X代表氯、溴或碘原子;或与通式
的硫酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团;或与通式
的磺酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团，以及R2表示苯基，对甲基苯基或甲基;或与通式
的磷酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团;或与通式的酯进行反应，其中R3表示C1-4烷基、，X表示氯或溴原子，以及n是0或1，以及，如果需要，分离这样得到的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)异构体的混合物，其中R和R1如权利要求1定义;如果需要，把通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或它们的混合物转化为它们的盐，或由它们的盐将它们离析出来以及把这些盐转化为另一种盐。
9.按照权利要求8的方法，其中包括在有溶剂和酸结合剂存在下，使通式(Ⅲ)化合物(其中R如权利要求8定义)和通式(Ⅳ)或(Ⅴ)或(Ⅵ)或(Ⅶ)或(Ⅷ)的化合物(其中R、R1、R2、R3和X如权利要求8定义)进行反应。
10.按照权利要求8的方法，其中包括用色谱方法或结晶方法将通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物分离，其中R和R1如权利要求1定义。
11.药物组合物，其中含有作为活性成分的，与制药工业中常用载体和/或添加剂形成混合物的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R1如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物和其药用盐的制备方法，式中各基团定义及制备方法详见说明书。本发明还涉及含上述化合物的药用组合物，及这些化合物用于治疗和防止胃溃疡的保护剂。
文档编号C07D403/00GK1071925SQ9211063
公开日1993年5月12日 申请日期1992年8月13日 优先权日1990年9月25日
发明者I·赫姆克兹, J·诺尔, J·塞波斯, K·吉尔斯, A·雷维茨, L·瓦斯维里, L·塔杜斯, M·巴洛戈, Z·卡普依, I·佩波 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗的新颖的3-(1-取代-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和/或3-(2-取代-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，它们的盐，制备它们的方法，以及含有它们的药物组合物。这些新化合物可以用于治疗，首先是用作治疗和防止溃疡的胃保护剂。
已知某些有代表性的4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮显示出优良的抗变应性和防止溃疡的活性(EP-PS No.217673和218，423;BE-PSNo.873，197和873，194以及US-PS No.4，122，274和4，457，932)。Gastroenterology 1985，88，1354，更为详尽地说明了9-甲基-3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶钾盐的细胞保护(cyctoprotective)活性。
本发明是基于出人意料地发现取代3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的四唑基上的酸性氢原子所生成的衍生物具有更宽的治疗谱。
更具体地说，本发明是关于通式如下的新颖的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团。
R1表示氢原子或C1-4烷基。
这里所用术语C1-4烷基是指直链或支链脂族饱和烃基(例如甲基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、新戊基)。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的药学上可接受的盐是指与碱金属、碱土金属形成的盐，或与有机或无机酸形成的酸加成盐。
本发明的另一方面，还提供了制备通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的新化合物及其药学上可接受的盐的方法，其中R和R1如上文定义，该方法包括使其中R1如上文定义的通式(Ⅲ)化合物3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
与通式为的卤化物反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个卤原子或硝基选择取代的C7-8芳烷基基团，以及X表示氯、溴或碘原子;或与通式
的硫酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团;或与通式
的磺酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基或由一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团，以及R2表示苯基、对甲基苯基或甲基;或与通式
的磷酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基或由一个或多个卤原子或由硝基选择取代的C7-8芳烷基基团;或与通式的酯进行反应，其中R3表示C1-4烷基，X表示氯或溴原子，以及n是0或1。
优选在有溶剂和酸结合剂存在下进行反应，如果需要，利用异构体溶解度的差异，采用一种色谱法或结晶作用将这样制得的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)异构体的混合物彼此分离，以及如果需要，将通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的异构体或其混合物转化成它们的盐，以及如果需要，用已知方法由它们的盐离析出这些化合物，以及将这些盐转化为另外的盐。
在本发明的制备方法中，将通式(Ⅲ)化合物用适用于引入R部分的试剂进行处理。可使用通式(Ⅳ)的卤化物，优选氯化物、溴化物或碘化物，或通式(Ⅴ)的硫酸酯、通式(Ⅵ)的磺酸酯、通式(Ⅶ)的磷酸酯和通式(Ⅷ)的酯。R部分的引入可在温度范围20-250℃，优选在有溶剂存在下完成，温度可根据溶剂来选择。反应优选在酸结合剂存在下进行，可使用的酸结合剂碱金属氢氧化物，优选氢氧化钠、氢氧化钾、或碱土金属氢氧化物，优选氢氧化钙、氢氧化镁、或碱金属碳酸盐，优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾。如果需要，反应可用通式(Ⅲ)化合物的碱金属或碱土金属盐来进行。
过量的通式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、或(Ⅶ)化合物可作为溶剂使用，另外，醇(如乙醇、丙醇)，酮(丙酮、甲乙酮)，偶极-非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰三胺、乙腈、硝基甲烷、芳烃(如苯)或卤代烃(如氯苯、氯仿)以及上述溶剂的混合物也可使用。溶剂中可含有任意量的水。
起始的桥头氮化合物是已知物(USP 4，122，274)。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的毒性低，它们对大鼠和小鼠的口服LD50一般都大于250mg/kg。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物和它们药学上可接受的盐具有优良的胃保护作用;对胃和小肠都显示出保护和治疗的作用。测定抗溃疡作用的通常的标准试验表明了通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的活性。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可以分别使用或者以其异构体混合物的形式作为药物组合物的活性组分。
作为实例，按照本发明的化合物对用0.5ml 1∶0.02体积比的96%乙醇和盐酸的混合物诱导的胃溃疡的保护作用在表1中说明。〔其方法参见Gastroenterology 77;433(1979)〕
表1按照本发明的化合物对由含盐酸的96%乙醇诱导的大鼠胃粘膜损伤的保护作用ID50化合物 mg/kgP.O. M/kg3-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.34 1.253-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.23 0.853-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.2 8.53-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.0 7.03-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.9 11.03-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 0.05 0.18
正如实例给出的，本发明化合物对消炎痛(indomethacin)诱导的溃疡(Arch.Int.Pharmacodyn 117，113(1964)〕的作用列于表2。
表2对消炎痛诱导的大鼠胃粘膜损伤的抑制作用ID50化合物 mg/kg P.O. M/kg3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.6 9.63-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 2.5 9.33-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 4.0 15.63-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶 5.5 20.3为了说明本发明化合物对由消炎痛诱导的大鼠十二指肠溃疡的形成的抑制作用，以3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的作用作为实施例。
按照Tsuromi的方法(J.Pharm.Dyn.1980，3，659)，将本发明化合物以50mg/kg的剂量接连4天给大鼠用药，在第2天给大鼠口服15mg/kg剂量的消炎痛。在消炎痛给药的第三天测定小肠内的溃疡形成。与对照组相比，按照本发明的化合物对溃疡的形成显出了20%的抑制，对由消炎痛引起的致死也显示了100%的抑制。
已知化合物9-甲基-3-(5-四唑基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶钾盐不能防止由消炎痛诱导的胃肠溃疡。
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或它们的盐可以组合物形式治疗使用，该组合物含有与惰性固体或液体有机或无机载体形成混合物的活性成分。这些组合物可用医药生产的已知方法制备。
组合物可以制成用于口服或肠胃外用药的剂型形式，例如片剂、糖衣药丸、胶囊或其持续释放的各种剂型。组合物可含有适当的固体稀释剂或载体，无菌含水溶剂或无毒有机溶剂。口服用的组合物还可补入适于这种用途的甜味剂或香味剂(芳香剂)。
口服用片剂可含有载体，如乳糖、柠檬酸钠，或碳酸钙;崩解剂，如淀粉或藻酸;以及润滑剂，如滑石、月桂基硫酸钠或硬脂酸镁。胶囊中的载体可以是例如乳糖或聚乙二醇。水悬浮剂可含有乳化剂或悬浮剂。有机溶剂中的悬浮剂的稀释剂可以是甘油、乙醇、氯仿等等。
肠胃外使用的组合物是在适当介质，如花生油、芝蔴油、聚丙二醇或水中的活性成分的溶液或悬浮液。
按照本发明的药物组合物的活性组分的量可在宽范围内变化，其量可以是0.005-99%。
活性成分的日剂量也可在宽范围内变化，它取决于疾病的严重程度以及患者的年龄和体重，取决于组合物的剂型和所用有效成分的效力。对口服使用，活性成分的日剂量通常在0.05和15mg/kg之间，每日一次或分多次剂量服用。但是，上面的数据仅仅作为参考情报，可以根据当时的状况和医生的处方增加或减少。公正地说，不同于上述申请形式的组合物(剂型)也可以使用。
用下述非限制性实施例详细说明本发明。
实施例13-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备。
将0.9g(0.0042mol)的3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，25ml二甲基甲酰胺、0.58g(0.0042mol)无水碳酸钾和0.7ml(0.0084mol)乙基碘的混合物在80-90℃搅拌加热3小时，从橙色溶液中滤出无机物料，蒸发滤液。在残余物中加入30ml水并分离出结晶，得到0.4g(40%)标题化合物的1∶1异构体混合物，mp160℃。
元素分析C11H10N6O计算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.70%;
测定值C＝54.76%;H＝4.40%;N＝34.67%。
实施例23-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.4g(0.0018mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，15ml二甲基甲酰胺，0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.51ml(0.0036mol)甲基碘的混合物在80℃搅拌30分钟，黄色的悬浮液逐渐溶解。由温热的黄色溶液中滤出无机物料，将滤液在冰箱中放置过夜。分离沉淀的结晶，得到0.35g(80.3%)标题化合物的异构体混合物。把该混合物用二甲基甲酰胺结晶，得到0.2g(57%)3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，为白色结晶形式，mp.294℃，分解。
元素分析 C11H10N6O计算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.70%;
测定值C＝54.27%;H＝4.05%;N＝34.36%。
实施例33-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.55g(0.0024mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、20ml二甲基甲酰胺、0.3g(0.0024mol)无水碳酸钾和0.4ml(0.0048mol)乙基碘的混合物在80℃搅拌1小时，把柠檬黄色的澄清溶液过滤，蒸发滤液。往黄色油状残余物中，(在放置开始结晶时)，加入50ml乙醇，收集结晶。得到0.25g(61.5%)标题化合物的3∶7异构体混合物，为浅黄色结晶形式。mp.168-170℃(异构体的比例用1H NMR谱测定)元素分析 C12H12N6O计算值C＝54.54%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.14%;H＝4.80%;N＝32.38%。
实施例43-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.4g(0.00187mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，15ml二甲基甲酰胺，0.25g(0.00187mol)无水碳酸钾和0.34ml(0.00374mol)丙基溴的混合物在90℃搅拌1小时，过滤热的暗棕色溶液，蒸发滤液，标题化合物的混合物的暗棕色油状残余物开始结晶，往油质结晶中加入10ml乙醇，收集晶体，得到0.15g(31.3%)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，为浅黄色结晶形式，mp.115-116℃。
元素分析 C12H12N6O
计算值C＝54.54%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.21%;H＝4.67%;N＝32.75%。
实施例53-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.4g(0.0018mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.33ml(0.0036mol)丙基溴的混合物在90℃搅拌1小时，黄色的悬浮液逐渐变为棕色的澄清溶液，过滤，蒸发滤液。往棕色、油质残余物中加入50ml冷乙醇，收集结晶，得到0.2g(48.7%)标题化合物的2∶3异构体混合物，mp.127-128℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.87%;H＝5.32%;N＝31.14%。
实施例63-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.28g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、100ml二甲基甲酰胺、2.76g(0.02mol)无水碳酸钾和25ml(0.04mol)甲基碘的混合物在75-80℃搅拌1小时，黄色悬浮液逐渐溶解，反应结束时得到橙色溶液。过滤温热的反应混合物，冷却后，收集沉淀的晶体，得到2.3g(50.4%)标题化合物，由二甲基甲酰胺中结晶，得到白色晶体，mp.280-282℃(分解)。
元素分析 C10H3N6O计算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%。
测定值C＝52.56%;H＝3.48%;N＝36.89%。
实施例73-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把实施例6得到的二甲基甲酰胺母液用50ml水稀释，然后用2×50ml氯仿萃取，合并起来的氯仿相用50ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，往结晶残余物中加入冷乙醇，收集晶体，得到0.7g(15.4%)标题化合物的1∶9混合物，mp.208-210℃(异构体的比例用1H NMR谱测定)。
元素分析 C10H8N6O计算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%。
测定值C＝52.56%;H＝3.48%;N＝36.89%。
实施例73-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把实施例6得到的二甲基甲酰胺母液用50ml水稀释，然后用2×50ml氯仿萃取，合并起来的氯仿相用50ml水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，往结晶残余物中加入冷乙醇，收集晶体，得到0.7g(15.4%)标题化合物的1∶9混合物，mp.208-210℃(异构体的比例用1H NMR谱测定)。
元素分析 C10H8N6O计算值C＝52.63%;H＝3.53%;N＝36.83%;
测定值C＝52.75%;H＝3.58%;N＝36.69%。
实施例83-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.9g(0.0042mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.15g(0.0084mol)无水碳酸钾和1.1ml(0.0126mol)异丙基溴的混合物在90℃搅拌1小时，过滤热的黄色溶液，蒸发滤液。在结晶的残余物中加入25ml水、收集结晶，得到0.6g(55.8%)标题化合物，为白色晶体形式，mp.146-148℃。
元素分析 C12H12N2O计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.32%;H＝4.81%;N＝32.71%。
实施例93-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把实施例8得到的含水母液用2×20ml苯萃取，把合并的有机相干燥、过滤并蒸发，在黄色的结晶残余物中加入5ml冷乙醇，收集晶体，得到0.1g(9.3%)标题化合物的1∶9混合物，mp.135-137℃(异构体的比例是用1H NMR测定的)。
元素分析 C12H12N6O
计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.80%;
测定值C＝56.39%;H＝4.87%;N＝32.67%。
实施例103-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把0.4g(0.00175mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.3ml(0.0035mol)异丙基溴的混合物在80℃搅拌3小时，过滤热的反应混合物，把澄清的黄色滤液冷却下来并用10ml水稀释，然后用3×15ml苯萃取。合并的苯相用20ml水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到0.2g(42.0%)黄色结晶，为标题化合物的2∶3混合物，mp.143-144℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.85%;H＝5.32%;N＝31.13%。
实施例113-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把0.4g(0.00187mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.3ml(0.0036mol)烯丙基溴的混合物在70℃搅拌1小时。过滤热的反应混合物，蒸发澄清的橙色滤液，在结晶的残余物中加入5ml乙醇，得到0.1g白色结晶，为标题化合物的1∶1混合物，m.p.149-151℃。
元素分析 C12H10N6O计算值C＝56.68%;H＝3.96%;N＝33.05%;
测定值C＝56.73%;H＝4.04%;N＝34.12%。
实施例123-(1-烯丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备把0.4g(0.00175mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.25g(0.0018mol)无水碳酸钾和0.31ml(0.0036mol)烯丙基溴的混合物在70℃搅拌1小时，过滤热的反应混合物，使滤液冷却下来并用20ml水稀释，然后用3×15ml苯萃取，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，由乙醇中结晶出黄色的油质晶体，给出0.2g(52%)标题化合物的1∶1混合物，m.p.145-150℃。
元素分析 C13H12N6O计算值C＝58.20%;H＝4.51%;N＝31.33%;
测定值C＝58.31%;H＝4.59%;N＝31.29%。
实施例133-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲氧羰基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、45ml二甲基甲酰胺、0.75g(0.0055mol)无水碳酸钾和0.76ml(0.01mol)氯甲酸甲酯在80-90℃搅拌6小时，过滤热的反应混合物，收集从滤液中沉淀出的结晶，得到0.32g(23.5%)标题化合物的1∶1混合物，用乙醇结晶给出3-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，m.p.182-183℃。
元素分析 C11H8N6O计算值C＝48.53%;H＝2.96%;N＝30.87%;
测定值C＝48.61%;H＝2.91%;N＝30.92%。
实施例143-(1-甲氧羰基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-甲氧羰基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将0.25g(0.0011mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、10ml二甲基甲酰胺、0.15g(0.0011mol)无水碳酸钾和0.17ml(0.0022mol)氯甲酸甲酯的混合物在80-85℃搅拌2小时，反应混合物用15ml水稀释，用3×15ml苯萃取，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发。得到0.1g(37.0%)结晶，是标题化合物的混合物。把晶体用乙醇再结晶得到3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶异构体的黄色结晶，m.p.240℃(分解)。
元素分析 C12H10N6O3计算值C＝52.17%;H＝3.65%;N＝30.42%;
测定值C＝52.21%;H＝3.75%;N＝30.28%。
实施例153-〔1-(3-甲基丁基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(3-甲基丁基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.70g(0.005mol)无水碳酸钾和1.51ml(0.01mol)3-甲基丁基溴在100℃搅拌3小时，把热的反应混合物冷却下来并用50ml水稀释，然后用3×25ml苯萃取，将合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤并蒸发，得到1.12g(80.0%)油，为标题化合物的异构体混合物，在室温下放置使其结晶，m.p.90-95℃。
元素分析 C14H16N6O计算值C＝59.14%;H＝5.67%;N＝29.56%;
测定值C＝59.30%;H＝5.61%;N＝29.67%。
实施例163-(1-炔丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-炔丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将3.42g(0.015mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、35ml二甲基甲酰胺、2.07g(0.015mol)无水碳酸钾和3.57ml(0.03mol)炔丙基溴的混合物在100℃搅拌10小时，把反应混合物冷却下来并用100ml水稀释。收集得到的晶体，用水洗涤。得到2.46g(61.65%)标题化合物的异构体混合物，m.p.182-184℃。
元素分析 C13H10N6O计算值C＝58.64%;H＝3.79%;N＝31.56%;
测定值C＝58.52%;H＝3.64%;N＝31.82%。
实施例173-(1-对氯苄基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-对氯苄基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.28g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、2.76g(0.02mol)无水碳酸钾和6.0g(0.04mol)对氯苄基氯的混合物在100℃搅拌3小时，冷却反应混合物并用100ml水稀释，收集沉淀下来的黄色晶体，用水洗涤，得到4.27g(63.73%)标题化合物的1∶1混合物，m.p166-167℃。
元素分析 C16H11N6OCl计算值C＝56.73%;H＝3.27%;N＝24.81%;Cl＝10.47%测定值C＝56.89%;H＝3.45%;N＝24.79%;Cl＝10.28%。
实施例183-(1-异戊基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异戊基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将3.42g(0.015mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、2.07g(0.015mol)无水碳酸钾和4.53ml(0.03mol)异戊基溴的混合物在100℃搅拌3小时。把反应混合物用100ml水稀释，放置使沉淀的棕色油结晶，收体晶体，用水洗涤，得到2.65g(59.20%)标题化合物的混合物，m.p.124-126℃。
元素分析 C15H16N6O计算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
测定值C＝60.08%;H＝6.26%;N＝28.35%。
实施例193-(1-苯乙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-苯乙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备4.56g(0.02mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、60ml二甲基甲酰胺、2.8g(0.02mom)无水碳酸钾和7.4ml(0.04mol)2-苯基乙基溴的混合物在100℃搅拌3小时。把黄色的悬浮液倾入180ml水中，收集沉淀的晶体，并用水洗涤，得到5.84g(87.82%)标题化合物的3∶7混合物，m.p.153-155℃。
元素分析 C16H16N6O计算值C＝65.06%;H＝4.85%;N＝25.29%;
测定值C＝65.38%;H＝4.89%;N＝25.44%。
实施例203-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将9.13g(0.04mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、100ml二甲基甲酰胺、5.53g(0.04mol)无水碳酸钾和11.0g(0.08mol)异丁基溴在100℃搅拌5小时，反应混合物用300ml水稀释，长时间放置和冷却使沉淀的油结晶，收集结晶，用水洗涤，得到8.28g(73.34%)标题化合物3∶7异构体混合物，m.p.108-109℃。
元素分析 C14H16N6O计算值C＝59.57%;H＝5.71%;N＝29.77%;
测定值C＝59.87%;H＝5.63%;N＝29.52%。
实施例213-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶盐酸盐的制备在加热和搅拌下把1.5g(0.0055mol)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶溶于20ml绝对乙醇中，在溶液中滴加10ml 10%盐酸水溶液。把混合物搅拌几分钟以后，将其过滤，使滤液冷却，收集沉淀的结晶，得到1.50g(89.29%)标题化合物，为白色结晶，m.p.198-199℃。
元素分析 C13H15ClN6O计算值C＝50.90%;H＝4.93%;N＝27.40%;Cl＝11.56%;
测定值C＝50.87%;H＝4.87%;N＝27.18%;Cl＝11.50%。
实施例223-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶甲磺酸盐的制备在回流温度加热和搅拌下把1.5g(0.0055mol)3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶溶于20ml绝对乙醇，在溶液中滴加0.6ml(0.009mol)甲磺酸，搅拌几分钟后把反应混合物过滤，冷却滤液，收集沉淀的晶体，得到1.77g(87.84%)标题化合物，为白色晶体，m.p.154-155℃。
元素分析 C14H16N6O4S计算值C＝45.89%，H＝4.95%;N＝22.94%;S＝8.75%;
测定值C＝45.73%;H＝4.91%;N＝22.72%;S＝8.96%。
实施例23按照与实施例22相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的盐酸加成盐，为白色晶状物，m.p.222℃(分解)。
元素分析 C12H13ClN6O计算值C＝4924%;H＝4.48%;N＝28.71%;Cl＝12.11%;
测定值C＝49.42%;H＝4.18%;N＝28.48%;Cl＝12.23%。
实施例24按照与实施例22相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的盐酸加成盐，为白色晶状物，m.p.219℃(分解)。
元素分析 C13H15ClN6O计算值C＝50.90%;H＝4.93%;N＝27.40%;Cl＝11.56%;
测定值C＝50.99%;H＝4.90%;N＝26.97%;Cl＝11.49%。
实施例25按照与实施例23相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成盐，为白色晶状物，m.p.213-214℃。
元素分析 C13H16N6O4S
计算值C＝44.31%;H＝4.58%;N＝23.85%;Cl＝9.10%测定值C＝44.22%;H＝4.33%;N＝23.52%;Cl＝9.28%。
实施例26按照与实施例23相似的方法制备3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成盐，为白色晶状物，m.p.155-156℃。
元素分析 C14H18N6O4S计算值C＝45.89%;H＝4.95%;N＝22.94%;S＝8.75%;
测定值C＝45.70%;H＝4.75%;N＝22.40%;S＝8.74%。
实施例27按照与实施例22相似的方法制备3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的盐酸加成盐，为白色晶状物，m.p.203℃(分解)。
元素分析 C13H13ClN6O计算值C＝51.24%;H＝4.30%;N＝27.58%;Cl＝11.63%;
测定值C＝51.06%;H＝3.99%;N＝27.28%;Cl＝11.97%。
实施例28按照与实施例23相似的方法制备3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的甲磺酸加成盐，为白色晶状物，m.p.156-157℃元素分析 C14H16N6O4S计算值C＝46.15%;H＝4.43%;N＝23.06%;S＝8.80%;
测定值C＝45.91%;H＝4.47%;N＝23.48%;S＝8.54%。
实施例293-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.3g3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺，1.38g(0.001mol)无水碳酸钾和2.85g(0.02mol)甲基碘的混合物在80℃搅拌1小时，把反应混合物冷却到室温并用150ml水稀释，收集沉淀的结晶，得到1.61g(66.53%)标题化合物。用二甲基甲酰胺结晶。m.p.232-234℃。
元素分析 C11H10N6O计算值C＝54.54%;H＝4.16%;N＝34.69%;
测定值C＝54.83%;H＝3.76%;N＝34.92%。
实施例30
3-(1-丁基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-丁基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.8g(0.224mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，100ml二甲基甲酰胺、3.2g(0.0232mol)无水碳酸钠和6.13g(0.0448mol)丁基溴的混合物在80-85℃搅拌3小时，把反应混合物冷却至室温，用300ml水稀释;并用3×25ml苯萃取。合并的苯相经无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到4.77g(78.84%)油，是标题化合物的异构体混合物，使其在室温下放置结晶，m.p.98-100℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝58.11%;H＝5.22%;N＝31.33%。
实施例313-(1-异丁基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-异丁基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将1.07g(0.005mol)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、15ml二甲基甲酰胺、0.70g(0.005mol)无水碳酸钾和1.32g(0.01mol)异丁基溴的混合物在100℃搅拌5小时，把反应混合物冷却至室温并用50ml水稀释，然后用3×25ml苯萃取。合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤、蒸发，得到1.03g(76.3%)油，为标题化合物的异构体混合物，在室温下放置使其结晶，m.p.85-89℃。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.52%;H＝5.08%;N＝31.25%。
实施例323-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.3g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.01mol)无水碳酸钾和3.12g(0.02mol)乙基碘的混合物在80℃搅拌1小时，用150ml水稀释热的反应混合物，在较长时间放置和冷却后，沉淀出结晶物，收集结晶，用水洗涤，得到0.63g(24.6%)标题化合物的异构体混合物，m.p.182-184℃。
元素分析 C12H12N6O计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.79%;
测定值C＝56.52%;H＝4.81%;N＝32.72%。
实施例33
3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.3g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、8.5ml(0.05mol)三乙基磷酸酯和1.38g(0.01mol)无水碳酸钾的混合物在280℃搅拌30分钟，用150ml水稀释热的反应混合物，冷却并用3×30ml苯萃取。合并的苯相用活性炭脱色，用无水硫酸钠干燥，过滤和蒸发。在油状残余物中加入20ml乙醚，收集结晶产物，得到1.12g(80.0%)晶体，为标题化合物的1∶4异构体混合物，m.p.122-130℃。
元素分析 C12H12N6O计算值C＝56.24%;H＝4.72%;N＝32.79%;
测定值C＝56.11%;H＝4.58%;N＝32.87%。
实施例343-(1-环戊基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-环戊基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将6.85g(0.03mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、35ml二甲基甲酰胺、4.17g(0.03mol)无水碳酸钾和8.94g环戊基溴的混合物在100℃搅拌5小时，把反应混合物冷却至室温并倾入450ml冷水中。收集所得到的结晶并用水洗涤，得到7.08g(79.64%)标题化合物的1∶4异构体混合物，m.p.130-131℃。(异构体的比例用1H NMR测定)元素分析 C15H16N6O计算值C＝60.80%;H＝5.44%;N＝28.26%;
测定值C＝60.21%;H＝5.36%;N＝28.36%。
实施例353-(1-对硝基苄基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-对硝基苄基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.01mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.01mol)无水碳酸钾和3.43g(0.02mol)对硝基苄基氯的混合物在100℃搅拌3小时，使反应混合物冷却至室温并将其用150ml水稀释。收集长时间放置后沉淀出的结晶，得到2.26g(62.26%)标题化合物的3∶2异构体混合物，m.p.182-184℃(分解)。
元素分析 C17H13N7O3计算值C＝56.20%;H＝3.61%;N＝26.98%;
测定值C＝56.43%;H＝3.94%;N＝26.46%。
实施例36制剂含有100mg活性成分的片剂组合物3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶 10.0gCMC-Na 2.0g乳糖 1.5g熟石膏 12.0g硬脂酸(stearinic acid) 1.5g硬脂酸镁 0.25g滑石 0.5g实施例373-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将3.62g(0.0159mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、2.21g(0.016mol)无水碳酸钾和3.70g(0.03mol)丙基溴的混合物在100℃温度下搅拌1小时。
在热状态下用60ml水稀释反应混合物，冷却，并用苯振荡三次，每次35ml，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤及蒸发。
油状残余物用柱色谱法分离(柱kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)。由二异丙醚重结晶得到2.12g(57.30%)标题化合物，是亮黄色结晶物，在88-90℃熔化。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.83%;H＝5.10%;N＝30.78%。
实施例383-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备在实施例37所述柱色谱分离过程中，得到1.20g(32.43%)3-(1-丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，为结晶产物形式，在137-137℃熔化。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.53%;H＝4.81%;N＝30.65%。
实施例393-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将4.60g(0.0200mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶，100ml二甲基甲酰胺，2.76g(0.020mol)无水碳酸钾和4.92g(0.04mol)异丙基溴的混合物在100℃温度下搅拌2小时。
在热状态下用200ml水稀释反应混合物，冷却并用苯振荡三次，每次60ml，把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤和蒸发。
油状残余物用柱色谱法分离(柱kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)。用绝对乙醇重结晶得到3.34g(71.83%)标题化合物，为黄色结晶物，在117-118-90℃熔化。
元素分析 C12H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.66%;H＝5.28%;N＝30.85%。
实施例403-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备在实施例38所述柱色谱分离过程中得到1.19g(25.6%)标题化合物，为晶状产物，在166-167℃熔化。
元素分析 C13H14N6O计算值C＝57.77%;H＝5.22%;N＝31.09%;
测定值C＝57.84%;H＝5.27%;N＝31.51%。
实施例413-(2-戊基-2H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.0100mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和3.02g(0.02mol)戊基溴的混合物在100-110℃温度下搅拌1小时。
在热状态下用75ml水稀释反应混合物，在搅拌下冷却并用苯振荡三次，每次60ml。把合并的苯相用无水硫酸钠干燥、过滤和蒸发。
油状残余物用柱色谱法分离(柱Kieselgel 60，淋洗液氯仿和甲醇)，得到1.20g(44.28%)标题化合物，在室温下为黄棕色油。
元素分析 C15H18N6O计算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
测定值C＝60.74%;H＝6.12%;N＝28.37%。
实施例423-(1-戊基-1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备在实施例41所述柱色谱分离过程中得到0.71g(26.20%)标题化合物，为晶状产物，在113-115℃熔化。
元素分析 C15H18N6O计算值C＝60.39%;H＝6.08%;N＝28.17%;
测定值C＝61.12%;H＝6.17%;N＝28.08%。
实施例433-(1-乙氧羰基甲基-1H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-(2-乙氧羰基甲基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.0100mol)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、25ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和5.01g(0.03mol)溴乙酸乙酯的混合物在100℃的温度下搅拌1小时。
在热状态下用75ml水稀释反应混合物，用真空抽滤分离冷却时沉淀下来的晶状物。
得到2.00g(63.70%)标题化合物的96∶4异构体混合物，为晶状物形式，在164-165℃熔化。
元素分析 C14H14N6O2计算值C＝53.50%;H＝4.49%;N＝26.74%;
测定值C＝53.39%;H＝4.54%;N＝26.31%。
实施例443-〔1-(4-溴苄基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(4-溴苄基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.010mol)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、50ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和2.49g(0.010mol)4-溴苄基溴的混合物在100℃的温度下搅拌3小时。
在热状态下用100ml水稀释反应混合物，真空抽滤分离在冷却时沉淀出的晶状物。
得到3.06g(77.08%)呈晶状物的59∶41，3-〔1-(4-溴苄基)-1H-四唑-5-基〕和3-〔2-(4-溴苄基)-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶异构体的混合物，在166-170℃熔化。
元素分析 C17H12BrN6O计算值C＝51.40%;H＝3.30%;N＝26.16%;Br＝20.12%;
测定值C＝51.81%;H＝3.35%;N＝21.60%;Br＝19.50%。
实施例453-〔1-(3，4-二氯苄基)-1H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和3-〔2-(3，4-二氯苄基-2H-四唑-5-基〕-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶的制备将2.28g(0.0100mol)的3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶、30ml二甲基甲酰胺、1.38g(0.010mol)无水碳酸钾和1.95g(0.02mol)3，4-二氯苄基氯的混合物在100℃温度下搅拌3小时。
在热状态下用100ml水稀释反应混合物，冷却后真空抽滤，分离沉淀出的晶状物。
得到3.35g(86.56%)晶状物形式的标题化合物的2∶1异构体混合物，在168-170℃熔化。
元素分析 C17H12N6O计算值C＝52.73%;H＝3.12%;N＝21.70%;Cl＝18.31%;
测定值C＝52.20%;H＝2.94%;N＝20.99%;Cl＝18.56%。
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐，
其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基C1-4烷氧羰基或被一个和多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团和R1表示氢原子或C1-4烷基基团。
2.通式(Ⅱ)化合物和其药学上可接受的盐，
其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团和R1代表氢原子或C1-4烷基基团。
3.3-(2-丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
4.3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
5.3-(2-烯丙基-2H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
6.3-(2-异丙基-2H-四唑-5-基)-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
7.3-(1-异丙基-1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶。
8.制备新颖的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)的4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶和其药学上可接受的盐的方法，其中R 表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧羰基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择取代的C7-8芳烷基基团和R1表示氢原子或C1-4烷基基团，该方法包括使通式(Ⅲ)的3-四唑基-4-氧代-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶
其中R1如上文定义，与通式的卤化物进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-9芳烷基基团，以及X代表氯、溴或碘原子;或与通式
的硫酸酯反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团;或与通式
的磺酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团，以及R2表示苯基，对甲基苯基或甲基;或与通式
的磷酸酯进行反应，其中R表示C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-8炔基、C3-7环烷基基团或被一个或多个卤原子或被硝基选择性取代的C7-8芳烷基基团;或与通式的酯进行反应，其中R3表示C1-4烷基、，X表示氯或溴原子，以及n是0或1，以及，如果需要，分离这样得到的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)异构体的混合物，其中R和R1如权利要求1定义;如果需要，把通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物或它们的混合物转化为它们的盐，或由它们的盐将它们离析出来以及把这些盐转化为另一种盐。
9.按照权利要求8的方法，其中包括在有溶剂和酸结合剂存在下，使通式(Ⅲ)化合物(其中R如权利要求8定义)和通式(Ⅳ)或(Ⅴ)或(Ⅵ)或(Ⅶ)或(Ⅷ)的化合物(其中R、R1、R2、R3和X如权利要求8定义)进行反应。
10.按照权利要求8的方法，其中包括用色谱方法或结晶方法将通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物分离，其中R和R1如权利要求1定义。
11.药物组合物，其中含有作为活性成分的，与制药工业中常用载体和/或添加剂形成混合物的通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐，其中R和R1如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明涉及通式(I)化合物和其药用盐的制备方法，式中各基团定义及制备方法详见说明书。本发明还涉及含上述化合物的药用组合物，及这些化合物用于治疗和防止胃溃疡的保护剂。
文档编号C07D403/00GK1071925SQ9211063
公开日1993年5月12日 申请日期1992年8月13日 优先权日1990年9月25日
发明者I·赫姆克兹, J·诺尔, J·塞波斯, K·吉尔斯, A·雷维茨, L·瓦斯维里, L·塔杜斯, M·巴洛戈, Z·卡普依, I·佩波 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司
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