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2021-02-01 17:02:59|
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起点商标网 专利名称：取代的马来酰亚胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种取代的马来酰亚胺的制备方法。
更具体地说，本发明是关于一种通式(Ⅰ)所示的2-取代和2，3-二取代的马来酰亚胺的制备方法，
其中R1代表烷基、芳基或杂芳基，R2代表氢、烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基或杂芳基。
上述的式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺具有有价值的药理学特性。例如，它们是蛋白激酶C(PKC)抑制剂(如US5057614，EPA0384349和EPA0470490所述或抗增殖剂(如DE4005970所述)。
在本文中所用的术语“烷基”是指最好含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语“烷氧羰基”是指在烷氧基中最好含有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等。术语“环烷基”是指最好含有3-8个碳原子且能被任意取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“芳基”是指任意取代的单环、双环或多环芳环，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。术语“杂芳基”是指1个或多个碳原子已被1个或多个氮、氧和/或硫原子所取代的任意取代的单环、双环或多环芳环，例如吡啶、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基等。
按照本发明，上述的式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺如下制备在碱存在下，使通式(Ⅱ)的活化乙醛酸酯
其中R1的定义如前，X代表离去原子或基团，与通式(Ⅲ)的酰亚胺酸酯反应，
其中R2的定义如前，R3代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基;Y代表氧或硫，用强碱处理得到的反应产物(其中R2代表氢或烷基)之后，水解所得的通式(Ⅳ)所示的羟基吡咯啉酮，
其中R1、R2、R3和Y的定义如前，并使之脱水。
在式Ⅱ的活化乙醛酸酯中用X表示的离去原子或基团可以是，例如卤原子如氯、烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等、五氧苯氧基、或类似的原子或基团。在一个优选的实施方案中，X代表卤原子，特别是氯。
式Ⅱ的活化乙醛酸酯与式Ⅲ的酰亚胺酸酯的反应便于在有机溶剂中进行，该有机溶剂在反应条件下呈惰性。适宜的碱的实例有叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷等，吡啶及其类似物。适宜的溶剂的实例有卤化脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿等，任意卤化的芳香烃，例如苯、甲苯、氯苯等，开链和环状醚，例如二甲氧乙烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等，甲酰胺，例如二甲基甲酰胺等，酯，例如乙酸乙酯等，和腈，例如乙腈等。反应宜在约0℃-约40℃下，特别是在大约室温下进行。
当使用其中R2代表氢或烷基的式Ⅱ的取代的乙醛酸酯时，必须用强碱处理所得的反应产物。特别适宜的强碱是碱金属醇盐，特别是叔丁醇钾。
式Ⅳ的羟基吡咯啉酮经水解和脱水生成式Ⅰ的取代的马来酰亚胺可通过用无机酸，例如盐酸、硫酸等，或有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸等进行处理，或者通过用酰化试剂，例如三氟乙酸酐，和适宜的碱，例如吡啶进行处理，最好在大约室温下方便地进行。式Ⅳ的羟基吡咯啉酮最好就地水解并脱水;也就是说，该方法最好作为所谓的“一罐”法(“one-pot”process)进行。
式Ⅱ的活化乙醛酸酯原料是已知化合物或可按与制备已知化合物的方法类似的方法或如下列实施例所述的方法或与之类似的方法制备的已知化合物的类似物。
式Ⅲ的酰亚胺酸酯原料，在它们不是已知化合物或已知化合物的类似物的限度内，可通过使通式(Ⅴ)的腈与通式(Ⅵ)的化合物反应来制备，
其中R2的定义如前，
其中R3的定义如前。该反应按已知方法，例如在氯化氢存在下进行。
另外，其中R3代表三烷基甲硅烷基且Y代表氧的式Ⅲ所示的酰亚胺酸酯原料可通过在三乙胺存在下，使通式(Ⅶ)的酰胺与卤代三烷基硅烷，例如氯代三甲基硅烷反应来制备，
其中R2的定义如前。该反应按已知方法，例如在溶剂中和在大约室温下进行，所说的溶剂在反应条件下呈惰性，例如卤化烃如二氯甲烷。
优选的式Ⅱ所示的活化乙醛酸酯原料为其中R1代表任意取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基，特别是通式(a)所示的3-吲哚基的式Ⅱ所示的活化乙醛酸酯原料，
其中Ra代表烷基，特别是甲基，或烷酰基，特别是乙酰基，Rb代表氢或烷基，特别是甲基，或Ra和Rb一起代表被酰氧烷基，特别是乙氧甲基任意取代的四亚甲基。
优选的式Ⅲ所示的酰亚胺酸酯原料是其中R2代表任意取代的吲哚基，特别是3-吲哚基或1-烷基-3-吲哚基，最好是1-甲基-3-吲哚基，且R3代表仲烷基，特别是异丙基的式Ⅲ所示的酰亚胺酸酯原料。
如前所述，式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺为，例如，蛋白激酶C抑制剂，它们可用于治疗和预防炎性、免疫学、支气管肺和心血管病症，或抗增殖剂，它们可用于治疗免疫病和变应性病。本发明使得这些取代的马来酰亚胺能从易于得到的原料开始以良好的产率和纯度制备出来。
下列实施例可说明本发明。
实施例1将235mg(1mmol)1，2-二甲基吲哚-3-乙醛酰氯于20ml干二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于20ml含有4A分子筛的干二氯甲烷中的溶液中。加完后，在室温、氮气下搅拌混合物18小时。然后加入950mg(5mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。过滤混合物，将滤液蒸发至干并用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂经快速硅胶色谱纯化残余物，得到257mg(70%)红色固体状的3-(1，2-二甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，其熔点为＞290℃。
用作原料的1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备在室温下，将氯化氢吹入7.5g(44mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈于100ml干异丙醇中的搅拌溶液。4小时后，减压除去溶剂并用乙醚研制残余物以得到5.17g(44%)白色固体状的1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，其熔点为133℃。
实施例2在0℃下，用4.3ml(49mmol)草酰氯逐滴处理10g(41mmol)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚于100ml二氯甲烷中的搅拌溶液。5分钟后，通过减压蒸发除去溶剂，将残余物悬浮于150ml甲苯中并用9.5g(41mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐(按实施例1所述的方法制得)进行处理。将搅拌的悬浮液冷却至0℃并用23ml(166mmol)三乙胺逐滴进行处理。在室温、氮气下搅拌18小时后，使浓稠的悬浮液在二氯甲烷、甲苯和0.5M盐酸之间进行分配。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤后，用15.6g(82mmol)对甲苯磺酸于100ml甲苯中的悬浮液进行处理。将混合物在室温下搅拌2.5小时，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发以得到棕色固体。用乙醚研制，得到13.73g(72%)(S)-3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。用二氯甲烷/甲醇使样品结晶，得到一种熔点为238-241℃的橙色固体。
用作原料的(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚如下制备用0.25g(2.05mmol)4-二甲氨基吡啶处理4.47g(20.8mmol)6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8-羧酸和3.9g(25mmol)1-甲醇于100ml二氯甲烷中的混合物并在冰中进行冷却。在10分钟内滴加6.08g(22.9mmol)二环己基碳化二亚胺于20ml二氯甲烷中的溶液。0.5小时后，通过一个硅藻土垫过滤悬浮液并使滤液蒸发。通过快速色谱(乙醚/己烷，1∶5)得到6.09g(83%)混合的非对映异构体油状物。通过用乙醚/己烷(1∶9)作洗脱剂的快速硅胶色谱或通过用异丙醇分级结晶分离该异构体。6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8(S)-羧酸甲酯的熔点为117-118℃，旋光度〔α〕20589＝-76.2°(C＝在氯仿中的%)。相应的(R)异构体的熔点为87-89℃，旋光度〔α〕20589＝-22.8°(C＝在氯仿中的%)。
在氮气氛下，用2ml(2mmol)1M氢化铝锂逐滴处理0.8g(2.27mmol)6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8(S)-羧酸1-甲酯于15ml干四氢呋喃中的溶液。10分钟后，在冰中冷却混合物，相继用5ml乙酸乙酯和30ml水进行处理并用1M盐酸进行酯化。用乙醚提取混合物三次，用硫酸钠干燥合并的提取物并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱得到(S)-8-(羟甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚白色固体，将该固体溶于5ml二氯甲烷中，加入0.43g(4.21mmol)乙酸酐和0.9ml(6.5mmol)三乙胺并使溶液静置17小时。使溶剂蒸发并使残余物在5%碳酸氢钠水溶液和乙醚之间进行分配。用硫酸钠干燥有机相并蒸发，用含水乙醇使残余物结晶，得到0.518g(94%)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚白色固体，其熔点为63-64℃;〔α〕20589＝-43.7°(C＝在氯仿中的%)。
实施例3按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和213mg(1mmol)苯乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到185mg(61%)熔点为230-232℃的橙色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例4按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和263mg(1mmol)2-萘乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到174mg(49%)熔点为269-271℃的橙色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(2-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的2-萘乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐是按照与实施例1所述类似的方法由2-萘基乙腈制得的。产物为180-184℃熔点的白色固体。
实施例5按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和269mg(1mmol)3-苯并噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到196mg(55%)3-(1-苯并噻吩-3-基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮橙色固体，其熔点为238-241℃。
用作原料的3-苯并噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从苯并噻吩-3-乙腈得到3-苯并噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐奶油色固体，其熔点为93-95℃。
实施例6按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和294mg(1mmol)1-乙酰-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到184mg(48%)熔点为252-253℃的红色固体状3-(1-乙酰-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-乙酰-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从1-乙酰吲哚-3-乙腈得到熔点为122-125℃的白色固体状1-乙酰-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例7按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和225mg(1mmol)3-噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到105mg(58%)熔点为225-227℃的橙色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备
按照与实施例1所述类似的方法，从3-噻吩乙腈得到熔点为118-119℃的米色固体状3-噻吩乙酰亚胺酸异丙酸盐酸盐。
实施例8按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和225mg(1mmol)3-亚氨基-3-异丙氧丙酸异丙酯盐酸盐，得到71mg(23%)熔点为199-202℃的橙色固体状3-(异丙氧羰基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-亚氨基-3-异丙氧丙酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从2-氰基乙酸异丙酯得到熔点为73-75℃的米色固体状3-亚氨基-3-异丙氧丙酸异丙酯盐酸盐。
实施例9在0℃下，将165mg(1.38mmol)草酰氯加到300mg(1.24mmol)8-乙酰氧甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚于50ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。将所得溶液搅拌15分钟并蒸发除去溶剂。将残余物溶于30ml甲苯中并滴加到496mg(4.96mmol)三乙胺和331mg(1.31mmol)3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐于20ml甲苯中的搅拌溶液中。18小时后，加入1.16g(6.2mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。然后使混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。用硫酸钠干燥有机相并蒸发至干。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到170mg(38%)熔点为264-265℃的橙色固体状3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从吲哚-3-乙腈得到熔点为132-134℃的米色固体状3-吲哚-乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例10用202mg(2mmol)三乙胺和273mg(2mmol)氯甲酸异丁酯处理406mg(2mmol)1-甲基-3-吲哚基乙醛酸于20ml二氯甲烷中的搅拌溶液。0.5小时后，将该溶液滴加到533mg(2mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯和808mg(8mmol)三乙胺于50ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。在氮气下将所得溶液加热回流18小时，冷却后，用1.9g(10mmol)对甲苯磺酸进行处理。1小时后，减压除去溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到107mg(30%)熔点为＞310℃的橙色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例11在0℃、氮气氛下，用1.81g(8.4mmol)草酰溴处理1.0g(7.6mmol)1-甲基吲哚于25ml乙醚中的搅拌溶液。1小时后，滤出棕红色固体并使之干燥，得到1.2g1-甲基吲哚-3-乙醛酰溴。将266mg(1mmol)该溴化物于25ml二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的搅拌溶液中。18小时后，加入950mg(5mmol)对甲苯磺酸并搅拌混合物1小时。减压除去溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到136mg(38%)熔点为＞310℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例12按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和283mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到246mg(69%)熔点为＞300℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备将氯化氢吹入3g(17.6mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈和6.7g(88mmol)2-丙硫醇于70ml干乙醚中的搅拌溶液2小时。使混合物静置3天，然后用乙醚进行稀释。滗去乙醚，剩下的胶质用乙醚进行研制，得到3.76g(87%)熔点为150℃的灰色固体状1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例13按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和301mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸苯酯盐酸盐，得到35mg(10%)熔点为＞300℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸苯酯盐酸盐如下制备将氯化氢吹入3g(176mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈和8.28g(88mmol)苯酚于70ml干乙醚中的溶液2小时并使所得溶液静置4天。减压除去溶剂，剩下的胶质用乙醚进行研制，得到1.4g(30%)熔点为119℃的紫红色固体状1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸苯酯盐酸盐。
实施例14在氮气氛下，将222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯于25ml二氯甲烷中的溶液滴加到138mg(1mmol)乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的搅拌溶液中。18小时后，将混合物用水洗两次，用硫酸钠干燥并减压蒸发。在氮气气氛下将残余物溶于25ml干甲苯中并用112mg(1mmol)叔丁醇钾处理所得溶液。在室温下搅拌1小时后，加入380mg(2mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。然后将混合物倒入水中并用二氯甲烷提取三次。用硫酸钠干燥合并的有机提取物并蒸发至干。通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到102mg(45%)熔点为229-231℃的黄色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例15按照与实施例14所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和361mg(1mmol)硬脂酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到289mg(64%)熔点为112-114℃的黄色固体状3-(1-十六烷基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的硬脂酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从硬脂腈得到硬脂酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，其为白色固体，熔点为54-55℃。
实施例16将369mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯于20ml二氯甲烷中的溶液加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于25ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。将所得溶液在氮气下加热回流18小时，冷却后，用950mg(5mmol)对甲苯磺酸进行处理。1小时后减压除去溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到159mg(45%)熔点为＞310℃的橙色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯如下制备
将1.13g(5.5mmol)二环己基碳化二亚胺加到1g(5mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酸和1.01g(5mmol)五氟苯酚于50ml干四氢呋喃中的用冰冷却的溶液中。在氮气气氛下于0℃搅拌4小时后，使混合物温热至室温，然后使之静置60小时。然后加入3ml冰乙酸，过滤所得混合物。减压浓缩滤液并通过用二氯甲烷作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到404mg(22%)熔点为168-169℃的淡黄色固体状1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯。
实施例17按照与实施例14所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和220mg(1mmol)环己基乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到109mg(37℃)熔点为224-225℃的黄色固体状3-环己基-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的环己基乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从环己基乙腈得到熔点为108-110℃的淡粉色固体状环己基乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例18将109mg(1mmol)氯代三甲基硅烷加到188mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙酰胺和110mg(1.1mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的搅拌溶液中。在室温下0.5小时后，再加入202mg(2mmol)三乙胺，然后加入222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯于25ml干二氯甲烷中的溶液。加完后，在室温下搅拌所得混合物18小时。然后加入950mg(5mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。减压蒸发溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到49mg(14%)熔点为304-307℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例19将802mg丙酮酸五氟苯酯于20ml二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和808mg(8mmol)三乙胺于20ml二氯甲烷中的溶液中。加完后，在室温下搅拌混合物18小时。然后加入1.9g(10mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。减压除去溶剂并通过用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶8)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到24mg(10%)熔点为181℃的黄色固体状3-甲基-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的丙酮酸五氟苯酯如下制备在0℃、氮气下，将736mg(4mmol)五氟苯酚和825mg(4mmol)二环己基碳化二亚胺加到352mg(4mmol)丙酮酸于10ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。用40ml二氯甲烷稀释所得混合物并在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂并用5ml冷乙酸乙酯处理残余物。过滤混合物并使滤液蒸发至干。通过用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶8)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到802mg丙酮酸五氟苯酯。
实施例20
按照与实施例1所述类似的方法，在不同的溶剂中和在各种不同的温度下用266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐处理333mg(1mmol)〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕乙醛酰氯，得到3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。所得结果汇编于表Ⅰ中
实施例21按照与实施例1所述类似的方法，用甲苯作为溶剂并使用不同的碱，使333mg(1mmol)〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕乙醛酰氯与266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰胺酸异丙酯盐酸盐反应，得到3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。结果汇编于表Ⅱ中。
实施例22在0℃下，用1.27g(10mmol)草酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液处理2.43g(10mmol)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚(按实施例2所述方法制得)于15ml二氯甲烷中的搅拌溶液。将溶液搅拌15分钟，然后先用2.67g(10mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐(按实施例1所述的方法制得)，再用10ml二氯甲烷进行处理。用5.05g(10mmol)三乙胺处理所得混合物，使之温热至室温并搅拌2小时。然后用水洗涤混合物，用亚硫酸镁干燥有机层并使之蒸发至干。将残余物溶于30ml吡啶中，用冰冷却并用2.10g(10mmol)三氟乙酸酐逐滴进行处理2-3分钟。15分钟后，真空蒸发溶剂并使残余物在二氯甲烷和2M盐酸之间进行分配。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用亚硫酸镁干燥并使之蒸发。用30ml甲醇研制残余物并过滤除去固体。用甲醇洗涤产物并使之干燥，得到2.45g(52%)熔点为238-241℃的红色固体状(S)-3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)所示的取代的琥珀酰亚胺的方法
其中R1代表烷基、芳基或杂芳基，R2代表氢、烷基、烷氧羰基、芳基或杂芳基，该方法包括在碱存在下使通式(Ⅱ)的活化乙醛酸酯与通式(Ⅲ)的酰亚胺酸酯反应，
其中R1的定义如前，X代表离去原子或基团，
其中R2的定义如前，R3代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基，Y代表氧或硫，在用强碱处理所得的其中R2代表氢或烷基的反应产物之后，水解所得的通式(Ⅳ)的羟基吡咯啉酮并使之脱水
其中R1、R2、R3和Y的定义如前。
2.根据权利要求1的方法，其中使用通式Ⅱ的活化乙醛酸酯，式中R1代表任意取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1代表通式(a)的3-吲哚基
式中Ra代表烷基或烷酰基，Rb代表氢或烷基或者Ra和Rb一起代表被酰氧烷基任意取代的四亚甲基。
4.根据权利要求3的方法，其中Ra代表甲基或乙酰基，Rb代表氢或甲基或者Ra和Rb一起代表被乙氧甲基任意取代的四亚甲基。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中使用式Ⅱ的活化乙醛酸酯，式中Ⅹ代表卤原子，特别是氯原子。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中使用式Ⅲ的酰亚胺酸酯，式中R2代表任意取代的吲哚基，特别是3-吲哚基或1-烷基-3-吲哚基，优选1-甲基-3-吲哚基。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中使用式Ⅲ的酰亚胺酸酯，式中R3代表仲烷基，特别是异丙基。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中式Ⅱ的活化乙醛酸酯与式Ⅲ的酰亚胺酸酯的反应是在叔胺或吡啶存在下进行的。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中用碱金属醇盐，特别是用叔丁醇钾处理所得的其中R2代表氢或烷基的反应产物。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中式Ⅳ的羟基吡咯啉酮的水解和脱水是通过用无机酸或有机酸处理，或通过在碱存在下用酰化试剂处理进行的。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中反应步骤是作为一罐法进行的。
12.权利要求1所给定的式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺的制备方法，参照实施例基本上如前所述。
全文摘要
本发明提供了一种制备式I所示的取代的马来酰亚胺的方法，式中R
文档编号C07D409/14GK1072409SQ9211270
公开日1993年5月26日 申请日期1992年11月3日 优先权日1991年11月4日
发明者C·H·希尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及一种取代的马来酰亚胺的制备方法。
更具体地说，本发明是关于一种通式(Ⅰ)所示的2-取代和2，3-二取代的马来酰亚胺的制备方法，
其中R1代表烷基、芳基或杂芳基，R2代表氢、烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基或杂芳基。
上述的式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺具有有价值的药理学特性。例如，它们是蛋白激酶C(PKC)抑制剂(如US5057614，EPA0384349和EPA0470490所述或抗增殖剂(如DE4005970所述)。
在本文中所用的术语“烷基”是指最好含有至多8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语“烷氧羰基”是指在烷氧基中最好含有至多8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等。术语“环烷基”是指最好含有3-8个碳原子且能被任意取代的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“芳基”是指任意取代的单环、双环或多环芳环，例如苯基、萘基、蒽基、菲基等。术语“杂芳基”是指1个或多个碳原子已被1个或多个氮、氧和/或硫原子所取代的任意取代的单环、双环或多环芳环，例如吡啶、噻吩基、吲哚基、苯并噻吩基等。
按照本发明，上述的式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺如下制备在碱存在下，使通式(Ⅱ)的活化乙醛酸酯
其中R1的定义如前，X代表离去原子或基团，与通式(Ⅲ)的酰亚胺酸酯反应，
其中R2的定义如前，R3代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基;Y代表氧或硫，用强碱处理得到的反应产物(其中R2代表氢或烷基)之后，水解所得的通式(Ⅳ)所示的羟基吡咯啉酮，
其中R1、R2、R3和Y的定义如前，并使之脱水。
在式Ⅱ的活化乙醛酸酯中用X表示的离去原子或基团可以是，例如卤原子如氯、烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基等、五氧苯氧基、或类似的原子或基团。在一个优选的实施方案中，X代表卤原子，特别是氯。
式Ⅱ的活化乙醛酸酯与式Ⅲ的酰亚胺酸酯的反应便于在有机溶剂中进行，该有机溶剂在反应条件下呈惰性。适宜的碱的实例有叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-乙基吗啉、1，4-二氮杂双环〔2，2，2〕辛烷等，吡啶及其类似物。适宜的溶剂的实例有卤化脂族烃，例如二氯甲烷、氯仿等，任意卤化的芳香烃，例如苯、甲苯、氯苯等，开链和环状醚，例如二甲氧乙烷、叔丁基甲基醚、四氢呋喃等，甲酰胺，例如二甲基甲酰胺等，酯，例如乙酸乙酯等，和腈，例如乙腈等。反应宜在约0℃-约40℃下，特别是在大约室温下进行。
当使用其中R2代表氢或烷基的式Ⅱ的取代的乙醛酸酯时，必须用强碱处理所得的反应产物。特别适宜的强碱是碱金属醇盐，特别是叔丁醇钾。
式Ⅳ的羟基吡咯啉酮经水解和脱水生成式Ⅰ的取代的马来酰亚胺可通过用无机酸，例如盐酸、硫酸等，或有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸等进行处理，或者通过用酰化试剂，例如三氟乙酸酐，和适宜的碱，例如吡啶进行处理，最好在大约室温下方便地进行。式Ⅳ的羟基吡咯啉酮最好就地水解并脱水;也就是说，该方法最好作为所谓的“一罐”法(“one-pot”process)进行。
式Ⅱ的活化乙醛酸酯原料是已知化合物或可按与制备已知化合物的方法类似的方法或如下列实施例所述的方法或与之类似的方法制备的已知化合物的类似物。
式Ⅲ的酰亚胺酸酯原料，在它们不是已知化合物或已知化合物的类似物的限度内，可通过使通式(Ⅴ)的腈与通式(Ⅵ)的化合物反应来制备，
其中R2的定义如前，
其中R3的定义如前。该反应按已知方法，例如在氯化氢存在下进行。
另外，其中R3代表三烷基甲硅烷基且Y代表氧的式Ⅲ所示的酰亚胺酸酯原料可通过在三乙胺存在下，使通式(Ⅶ)的酰胺与卤代三烷基硅烷，例如氯代三甲基硅烷反应来制备，
其中R2的定义如前。该反应按已知方法，例如在溶剂中和在大约室温下进行，所说的溶剂在反应条件下呈惰性，例如卤化烃如二氯甲烷。
优选的式Ⅱ所示的活化乙醛酸酯原料为其中R1代表任意取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基，特别是通式(a)所示的3-吲哚基的式Ⅱ所示的活化乙醛酸酯原料，
其中Ra代表烷基，特别是甲基，或烷酰基，特别是乙酰基，Rb代表氢或烷基，特别是甲基，或Ra和Rb一起代表被酰氧烷基，特别是乙氧甲基任意取代的四亚甲基。
优选的式Ⅲ所示的酰亚胺酸酯原料是其中R2代表任意取代的吲哚基，特别是3-吲哚基或1-烷基-3-吲哚基，最好是1-甲基-3-吲哚基，且R3代表仲烷基，特别是异丙基的式Ⅲ所示的酰亚胺酸酯原料。
如前所述，式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺为，例如，蛋白激酶C抑制剂，它们可用于治疗和预防炎性、免疫学、支气管肺和心血管病症，或抗增殖剂，它们可用于治疗免疫病和变应性病。本发明使得这些取代的马来酰亚胺能从易于得到的原料开始以良好的产率和纯度制备出来。
下列实施例可说明本发明。
实施例1将235mg(1mmol)1，2-二甲基吲哚-3-乙醛酰氯于20ml干二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于20ml含有4A分子筛的干二氯甲烷中的溶液中。加完后，在室温、氮气下搅拌混合物18小时。然后加入950mg(5mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。过滤混合物，将滤液蒸发至干并用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作为洗脱剂经快速硅胶色谱纯化残余物，得到257mg(70%)红色固体状的3-(1，2-二甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮，其熔点为＞290℃。
用作原料的1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备在室温下，将氯化氢吹入7.5g(44mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈于100ml干异丙醇中的搅拌溶液。4小时后，减压除去溶剂并用乙醚研制残余物以得到5.17g(44%)白色固体状的1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，其熔点为133℃。
实施例2在0℃下，用4.3ml(49mmol)草酰氯逐滴处理10g(41mmol)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚于100ml二氯甲烷中的搅拌溶液。5分钟后，通过减压蒸发除去溶剂，将残余物悬浮于150ml甲苯中并用9.5g(41mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐(按实施例1所述的方法制得)进行处理。将搅拌的悬浮液冷却至0℃并用23ml(166mmol)三乙胺逐滴进行处理。在室温、氮气下搅拌18小时后，使浓稠的悬浮液在二氯甲烷、甲苯和0.5M盐酸之间进行分配。用硫酸钠干燥有机提取物，过滤后，用15.6g(82mmol)对甲苯磺酸于100ml甲苯中的悬浮液进行处理。将混合物在室温下搅拌2.5小时，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发以得到棕色固体。用乙醚研制，得到13.73g(72%)(S)-3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。用二氯甲烷/甲醇使样品结晶，得到一种熔点为238-241℃的橙色固体。
用作原料的(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚如下制备用0.25g(2.05mmol)4-二甲氨基吡啶处理4.47g(20.8mmol)6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8-羧酸和3.9g(25mmol)1-甲醇于100ml二氯甲烷中的混合物并在冰中进行冷却。在10分钟内滴加6.08g(22.9mmol)二环己基碳化二亚胺于20ml二氯甲烷中的溶液。0.5小时后，通过一个硅藻土垫过滤悬浮液并使滤液蒸发。通过快速色谱(乙醚/己烷，1∶5)得到6.09g(83%)混合的非对映异构体油状物。通过用乙醚/己烷(1∶9)作洗脱剂的快速硅胶色谱或通过用异丙醇分级结晶分离该异构体。6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8(S)-羧酸甲酯的熔点为117-118℃，旋光度〔α〕20589＝-76.2°(C＝在氯仿中的%)。相应的(R)异构体的熔点为87-89℃，旋光度〔α〕20589＝-22.8°(C＝在氯仿中的%)。
在氮气氛下，用2ml(2mmol)1M氢化铝锂逐滴处理0.8g(2.27mmol)6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-8(S)-羧酸1-甲酯于15ml干四氢呋喃中的溶液。10分钟后，在冰中冷却混合物，相继用5ml乙酸乙酯和30ml水进行处理并用1M盐酸进行酯化。用乙醚提取混合物三次，用硫酸钠干燥合并的提取物并蒸发。通过用乙酸乙酯/己烷(1∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱得到(S)-8-(羟甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚白色固体，将该固体溶于5ml二氯甲烷中，加入0.43g(4.21mmol)乙酸酐和0.9ml(6.5mmol)三乙胺并使溶液静置17小时。使溶剂蒸发并使残余物在5%碳酸氢钠水溶液和乙醚之间进行分配。用硫酸钠干燥有机相并蒸发，用含水乙醇使残余物结晶，得到0.518g(94%)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚白色固体，其熔点为63-64℃;〔α〕20589＝-43.7°(C＝在氯仿中的%)。
实施例3按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和213mg(1mmol)苯乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到185mg(61%)熔点为230-232℃的橙色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-苯基-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例4按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和263mg(1mmol)2-萘乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到174mg(49%)熔点为269-271℃的橙色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(2-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的2-萘乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐是按照与实施例1所述类似的方法由2-萘基乙腈制得的。产物为180-184℃熔点的白色固体。
实施例5按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和269mg(1mmol)3-苯并噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到196mg(55%)3-(1-苯并噻吩-3-基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮橙色固体，其熔点为238-241℃。
用作原料的3-苯并噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从苯并噻吩-3-乙腈得到3-苯并噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐奶油色固体，其熔点为93-95℃。
实施例6按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和294mg(1mmol)1-乙酰-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到184mg(48%)熔点为252-253℃的红色固体状3-(1-乙酰-3-吲哚基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-乙酰-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从1-乙酰吲哚-3-乙腈得到熔点为122-125℃的白色固体状1-乙酰-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例7按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和225mg(1mmol)3-噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到105mg(58%)熔点为225-227℃的橙色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(3-噻吩基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-噻吩乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备
按照与实施例1所述类似的方法，从3-噻吩乙腈得到熔点为118-119℃的米色固体状3-噻吩乙酰亚胺酸异丙酸盐酸盐。
实施例8按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和225mg(1mmol)3-亚氨基-3-异丙氧丙酸异丙酯盐酸盐，得到71mg(23%)熔点为199-202℃的橙色固体状3-(异丙氧羰基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-亚氨基-3-异丙氧丙酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从2-氰基乙酸异丙酯得到熔点为73-75℃的米色固体状3-亚氨基-3-异丙氧丙酸异丙酯盐酸盐。
实施例9在0℃下，将165mg(1.38mmol)草酰氯加到300mg(1.24mmol)8-乙酰氧甲基-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚于50ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。将所得溶液搅拌15分钟并蒸发除去溶剂。将残余物溶于30ml甲苯中并滴加到496mg(4.96mmol)三乙胺和331mg(1.31mmol)3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐于20ml甲苯中的搅拌溶液中。18小时后，加入1.16g(6.2mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。然后使混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。用硫酸钠干燥有机相并蒸发至干。通过用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到170mg(38%)熔点为264-265℃的橙色固体状3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从吲哚-3-乙腈得到熔点为132-134℃的米色固体状3-吲哚-乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例10用202mg(2mmol)三乙胺和273mg(2mmol)氯甲酸异丁酯处理406mg(2mmol)1-甲基-3-吲哚基乙醛酸于20ml二氯甲烷中的搅拌溶液。0.5小时后，将该溶液滴加到533mg(2mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯和808mg(8mmol)三乙胺于50ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。在氮气下将所得溶液加热回流18小时，冷却后，用1.9g(10mmol)对甲苯磺酸进行处理。1小时后，减压除去溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到107mg(30%)熔点为＞310℃的橙色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例11在0℃、氮气氛下，用1.81g(8.4mmol)草酰溴处理1.0g(7.6mmol)1-甲基吲哚于25ml乙醚中的搅拌溶液。1小时后，滤出棕红色固体并使之干燥，得到1.2g1-甲基吲哚-3-乙醛酰溴。将266mg(1mmol)该溴化物于25ml二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的搅拌溶液中。18小时后，加入950mg(5mmol)对甲苯磺酸并搅拌混合物1小时。减压除去溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到136mg(38%)熔点为＞310℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例12按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和283mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到246mg(69%)熔点为＞300℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备将氯化氢吹入3g(17.6mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈和6.7g(88mmol)2-丙硫醇于70ml干乙醚中的搅拌溶液2小时。使混合物静置3天，然后用乙醚进行稀释。滗去乙醚，剩下的胶质用乙醚进行研制，得到3.76g(87%)熔点为150℃的灰色固体状1-甲基-3-吲哚硫代乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例13按照与实施例1所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和301mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸苯酯盐酸盐，得到35mg(10%)熔点为＞300℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸苯酯盐酸盐如下制备将氯化氢吹入3g(176mmol)1-甲基吲哚-3-乙腈和8.28g(88mmol)苯酚于70ml干乙醚中的溶液2小时并使所得溶液静置4天。减压除去溶剂，剩下的胶质用乙醚进行研制，得到1.4g(30%)熔点为119℃的紫红色固体状1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸苯酯盐酸盐。
实施例14在氮气氛下，将222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯于25ml二氯甲烷中的溶液滴加到138mg(1mmol)乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的搅拌溶液中。18小时后，将混合物用水洗两次，用硫酸钠干燥并减压蒸发。在氮气气氛下将残余物溶于25ml干甲苯中并用112mg(1mmol)叔丁醇钾处理所得溶液。在室温下搅拌1小时后，加入380mg(2mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。然后将混合物倒入水中并用二氯甲烷提取三次。用硫酸钠干燥合并的有机提取物并蒸发至干。通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(9∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到102mg(45%)熔点为229-231℃的黄色固体状3-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例15按照与实施例14所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和361mg(1mmol)硬脂酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到289mg(64%)熔点为112-114℃的黄色固体状3-(1-十六烷基)-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的硬脂酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从硬脂腈得到硬脂酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，其为白色固体，熔点为54-55℃。
实施例16将369mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯于20ml二氯甲烷中的溶液加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和404mg(4mmol)三乙胺于25ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。将所得溶液在氮气下加热回流18小时，冷却后，用950mg(5mmol)对甲苯磺酸进行处理。1小时后减压除去溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到159mg(45%)熔点为＞310℃的橙色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯如下制备
将1.13g(5.5mmol)二环己基碳化二亚胺加到1g(5mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酸和1.01g(5mmol)五氟苯酚于50ml干四氢呋喃中的用冰冷却的溶液中。在氮气气氛下于0℃搅拌4小时后，使混合物温热至室温，然后使之静置60小时。然后加入3ml冰乙酸，过滤所得混合物。减压浓缩滤液并通过用二氯甲烷作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到404mg(22%)熔点为168-169℃的淡黄色固体状1-甲基吲哚-3-乙醛酸五氟苯酯。
实施例17按照与实施例14所述类似的方法，由222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯和220mg(1mmol)环己基乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐，得到109mg(37℃)熔点为224-225℃的黄色固体状3-环己基-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的环己基乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐如下制备按照与实施例1所述类似的方法，从环己基乙腈得到熔点为108-110℃的淡粉色固体状环己基乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐。
实施例18将109mg(1mmol)氯代三甲基硅烷加到188mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙酰胺和110mg(1.1mmol)三乙胺于25ml干二氯甲烷中的搅拌溶液中。在室温下0.5小时后，再加入202mg(2mmol)三乙胺，然后加入222mg(1mmol)1-甲基吲哚-3-乙醛酰氯于25ml干二氯甲烷中的溶液。加完后，在室温下搅拌所得混合物18小时。然后加入950mg(5mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。减压蒸发溶剂并通过用二氯甲烷/乙酸乙酯(8∶1)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到49mg(14%)熔点为304-307℃的红色固体状3，4-双-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
实施例19将802mg丙酮酸五氟苯酯于20ml二氯甲烷中的溶液滴加到266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐和808mg(8mmol)三乙胺于20ml二氯甲烷中的溶液中。加完后，在室温下搅拌混合物18小时。然后加入1.9g(10mmol)对甲苯磺酸并继续搅拌1小时。减压除去溶剂并通过用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶8)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到24mg(10%)熔点为181℃的黄色固体状3-甲基-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
用作原料的丙酮酸五氟苯酯如下制备在0℃、氮气下，将736mg(4mmol)五氟苯酚和825mg(4mmol)二环己基碳化二亚胺加到352mg(4mmol)丙酮酸于10ml二氯甲烷中的搅拌溶液中。用40ml二氯甲烷稀释所得混合物并在室温下搅拌18小时。减压除去溶剂并用5ml冷乙酸乙酯处理残余物。过滤混合物并使滤液蒸发至干。通过用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶8)作洗脱剂的快速硅胶色谱纯化残余物，得到802mg丙酮酸五氟苯酯。
实施例20
按照与实施例1所述类似的方法，在不同的溶剂中和在各种不同的温度下用266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐处理333mg(1mmol)〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕乙醛酰氯，得到3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。所得结果汇编于表Ⅰ中
实施例21按照与实施例1所述类似的方法，用甲苯作为溶剂并使用不同的碱，使333mg(1mmol)〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕乙醛酰氯与266mg(1mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰胺酸异丙酯盐酸盐反应，得到3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。结果汇编于表Ⅱ中。
实施例22在0℃下，用1.27g(10mmol)草酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液处理2.43g(10mmol)(S)-8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚(按实施例2所述方法制得)于15ml二氯甲烷中的搅拌溶液。将溶液搅拌15分钟，然后先用2.67g(10mmol)1-甲基-3-吲哚乙酰亚胺酸异丙酯盐酸盐(按实施例1所述的方法制得)，再用10ml二氯甲烷进行处理。用5.05g(10mmol)三乙胺处理所得混合物，使之温热至室温并搅拌2小时。然后用水洗涤混合物，用亚硫酸镁干燥有机层并使之蒸发至干。将残余物溶于30ml吡啶中，用冰冷却并用2.10g(10mmol)三氟乙酸酐逐滴进行处理2-3分钟。15分钟后，真空蒸发溶剂并使残余物在二氯甲烷和2M盐酸之间进行分配。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，用亚硫酸镁干燥并使之蒸发。用30ml甲醇研制残余物并过滤除去固体。用甲醇洗涤产物并使之干燥，得到2.45g(52%)熔点为238-241℃的红色固体状(S)-3-〔8-(乙酰氧甲基)-6，7，8，9-四氢吡啶并〔1，2-α〕吲哚-10-基〕-4-(1-甲基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5-二酮。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)所示的取代的琥珀酰亚胺的方法
其中R1代表烷基、芳基或杂芳基，R2代表氢、烷基、烷氧羰基、芳基或杂芳基，该方法包括在碱存在下使通式(Ⅱ)的活化乙醛酸酯与通式(Ⅲ)的酰亚胺酸酯反应，
其中R1的定义如前，X代表离去原子或基团，
其中R2的定义如前，R3代表烷基、芳基或三烷基甲硅烷基，Y代表氧或硫，在用强碱处理所得的其中R2代表氢或烷基的反应产物之后，水解所得的通式(Ⅳ)的羟基吡咯啉酮并使之脱水
其中R1、R2、R3和Y的定义如前。
2.根据权利要求1的方法，其中使用通式Ⅱ的活化乙醛酸酯，式中R1代表任意取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基或吲哚基。
3.根据权利要求2的方法，其中R1代表通式(a)的3-吲哚基
式中Ra代表烷基或烷酰基，Rb代表氢或烷基或者Ra和Rb一起代表被酰氧烷基任意取代的四亚甲基。
4.根据权利要求3的方法，其中Ra代表甲基或乙酰基，Rb代表氢或甲基或者Ra和Rb一起代表被乙氧甲基任意取代的四亚甲基。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中使用式Ⅱ的活化乙醛酸酯，式中Ⅹ代表卤原子，特别是氯原子。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中使用式Ⅲ的酰亚胺酸酯，式中R2代表任意取代的吲哚基，特别是3-吲哚基或1-烷基-3-吲哚基，优选1-甲基-3-吲哚基。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中使用式Ⅲ的酰亚胺酸酯，式中R3代表仲烷基，特别是异丙基。
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中式Ⅱ的活化乙醛酸酯与式Ⅲ的酰亚胺酸酯的反应是在叔胺或吡啶存在下进行的。
9.根据权利要求1-8任一项的方法，其中用碱金属醇盐，特别是用叔丁醇钾处理所得的其中R2代表氢或烷基的反应产物。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其中式Ⅳ的羟基吡咯啉酮的水解和脱水是通过用无机酸或有机酸处理，或通过在碱存在下用酰化试剂处理进行的。
11.根据权利要求1-10任一项的方法，其中反应步骤是作为一罐法进行的。
12.权利要求1所给定的式Ⅰ所示的取代的马来酰亚胺的制备方法，参照实施例基本上如前所述。
全文摘要
本发明提供了一种制备式I所示的取代的马来酰亚胺的方法，式中R
文档编号C07D409/14GK1072409SQ9211270
公开日1993年5月26日 申请日期1992年11月3日 优先权日1991年11月4日
发明者C·H·希尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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