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2021-02-01 17:02:49|
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起点商标网 专利名称：用于抑制被硝酸盐稳定化的异噻唑酮中形成亚硝胺的溴酸盐及方法
技术领域：
本发明的目的是提供一种改进的制备大体上不含亚硝胺的被硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮化合物的方法。
3-异噻唑酮作为防止某些水溶液或非水溶液产物由微生物引起的损坏的杀微生物剂已经产生了很高的商业利益。异噻唑酮是高效杀微生物剂(此文中“杀微生物剂”包括杀菌剂，杀真菌剂和杀藻剂)，且杀微生物活性包括对诸如细菌、霉菌和藻之类的微生物的消除和抑制或防止其增长);通过适当地选择功能基，它们适用于很广泛的用途。这些化合物可用下面的通式代表
式中R和R1分别选自氢，卤素或(C1-C4)烷基;Y是氢，(C1-C18)烷基，含2～8个碳原子的未取代或卤代的链烯基或链炔基，含3～12个碳原子的环烷基或取代的环烷基，碳原子数不超过10的芳烷基或卤代、(C1-C4)烷基取代，或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子数不超过10的芳基或卤代，(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳基。
可惜，3-异噻唑酮的溶液，特别是含有微量到大量水的水溶液或在极性有机溶剂(例如乙醇)中的溶液，是不稳定的，导致生物有效性降低。
这一点对于5-卤代的3-异噻唑酮来说尤为适用，其中上面提到的Y是C1-C8烷基，碳原子数不超过10的芳烷基，或一环脂族基团。不稳定性是由于异噻唑酮的环打开而形成与环状化合物具有不同的生物性能的线形化合物而造成的。美国专利3，870，795和4，067，878指出，为了抑制环的开裂可以向异噻唑酮溶液中加入硝酸盐，例如下列金属的硝酸盐钡，镉，钙，铬，钴，铜，铁，铅，锂，镁，锰，镍，银，钠，锶，锡和锌。这些专利还指出，其它普通的金属盐，包括氯酸盐和高氯酸盐，不能使异噻唑酮溶液稳定。因此今天商业上需要将许多种5-卤代的3-异噻唑酮生物杀伤剂，或还与其它3-异噻唑酮组合，与硝酸盐稳定剂一起酿成含有水或有机溶剂或水与有机溶剂混合物的溶液，以防止3-异噻唑酮的分解。
一种已有的用于生产3-异噻唑酮的方法包括将一种二硫化酯酰胺化然后使酰胺进行卤素诱导环化酰胺化
环化
其中R1是氢，R是氢或(C1-C4)烷基和Y是如上面通式中所述的。这类制备3-异噻唑酮的方法在美国专利3，849，430和4，939，266中有介绍。
环化是通过使酰胺与一种卤化剂接触来完成的。典型的卤化剂包括氯、溴，磺酰氯，磺酰溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺等。氯和磺酰氯是优选的卤化剂。在该方法的卤代/环化步骤中产生异噻唑酮氢卤酸盐(异噻唑酮·HX)。洗涤异噻唑酮·HX块，并可将其在相同或不同的溶剂中再制成浆或溶解。在有机体系中加入例如有机胺那样的中和剂(见美国专利第4，824，957号)，在水溶液体系中加入例如氧化镁或氧化钙之类的中和剂，以产生游离碱异噻唑酮和卤化物盐。
已知用先有技术的二硫化物中间体生产的某些3-异噻唑酮生物杀伤剂含有含仲或叔胺的副产物杂质，这类杂质在受到亚硝化条件影响时，可被转化成亚硝基化合物(见美国专利第4，539，266号)。
上面的酰胺化反应产生一含有约95%的一-，二-，三-硫代酰胺和甲醇的混合物。在二硫化物解离时(在酰胺化中)，可以认为会生成N-甲基丙烯酰胺(当Y是甲基时)副产物。一-甲基胺(Y＝甲基)对该解离副产物进行共轭加成，通过如下反应生成主要的亚硝胺前体-N-甲基-3-(N′-甲基氨基)丙酰胺(MMAP)
(MMAP)上面反应产生的MMAP还可按下列方程加入N-甲基丙烯酰胺中
现已发现上面两种亚硝胺前体均存在于用二硫酯作原料进行酰胺化而产生的二硫化酰胺中间体中。在氯化、中和和配制3-异噻唑酮组合物的过程中亚硝胺前体一直与AI在一起，直至添加硝酸盐，此时发生亚硝化(主要在热处理期间)，生成亚硝胺，例如
作为一个类别，亚硝基化合物通常被怀疑可能是致癌物。因此，需要寻找一种方法以消除即使是痕量的那些作为会生成亚硝胺的前体的副产物杂质，特别是对那些在使用中会接触到人或动物的产物来说更是如此。
在将3-异噻唑酮组合物配制成溶液(水溶液或有机溶液或二者的混合物)时必须加硝酸盐(例如见美国专利第4，067，878号)，亚硝胺问题就更严重了。当作为稳定剂的金属硝酸盐存在时，存在于3-异噻唑酮反应混合物中的仲胺或叔胺化合物副产物被亚硝化成被怀疑可能是致癌的亚硝基化合物。“亚硝胺前体”或简称“前体”，是指一种可被转化成亚硝胺的仲胺(如果存在的话，还有一种叔胺)副产物化合物。
本发明的一个目的是提供一种改进的制造具有低亚硝胺含量的3-异噻唑酮的方法。本发明的再一个目的是提供一种按上法制备的3-异噻唑酮的组合物或溶液。
这些目的和由下面所公开的内容显而易见的其它目的均可通过本发明而实现，本发明的一个方面包括一种改进的制备下式的3-异噻唑酮的方法
式中R和R1是独立选自氢，卤素，或者R是(C1-C4)烷基和R1是卤素;
Y是氢，(C1-C18)烷基，含2～8个碳原子的未取代或卤代链烯基或链炔基，含3～12碳原子的环烷基或取代环烷基，碳原子数不超过10的芳烷基或卤代-、(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子数不超过10的芳基或卤代-，(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳基;该方法包括(a)使一种二硫化酯与一种胺进行反应以产生一种二硫化酰胺;
(b)使二硫化酰胺与一种卤化剂接触，以使酰胺环化而生成异噻唑酮。HX;
(c)使异噻唑酮·HX中和;
(d)通过添加一种金属硝酸盐使已中和的异噻唑酮稳定化;
(e)热处理步骤。
改进之处包括在(e)步骤之前，(c)步骤之后和(d)步骤之前、(d)步骤进行过程中或(d)步骤之后添加一定量的一种金属溴酸盐。
代表性的Y取代基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，辛基，环己基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，苄基，4-甲氧基苄基，4-氯苄基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基，4-苯基丁基，羟甲基，氯甲基，氯丙基，氢等。
取代的烷基是指其氢原子中有一个或多个被另一种取代基所取代的烷基。作为本发明的3-异噻唑酮的特征的取代烷基的实例包括羟基烷基，卤代烷基，氰基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，羧基烷基，烷酯基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，烷基硫代烷基，芳基硫代烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氨基烷基，例如吗啉代烷基，哌啶基烷基，吡咯烷酮基烷基等，氨基甲酰基烷基(Carbamoxyalkyl)，链烯基，卤代烯基，链炔基，卤代炔基，异噻唑基烷基等。
取代的芳烷基是指其芳环上或烷基链上有一个或多个氢原子被另一种取代基取代的芳烷基。作为本发明3-异噻唑酮的特征的取代的芳烷基的例子包括卤代-，(C1-C4)烷基取代，或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基等。
取代的芳基是指其芳环上有一个或多个氢原子被另一种取代基所取代的芳基(例如苯或萘)。这类取代基的例子包括卤素，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基-酰氨基，(C1-C4)烷酯基，氨磺酰基，等。
本发明的方法包括在用二硫化酯进行酰胺化和接着进行卤代-环化。中和、添加稳定剂和热处理的制备3-异噻唑酮的方法中增加添加一定量的金属溴酸盐的步骤，此盐在稳定剂加入之前，加入时或加入之后，但在热处理之前加入，以减少亚硝胺的生成量。
酰胺化反应可在含水的或有机溶剂中进行，有机溶剂可以是脂肪族或芳香族或它们的混合物。所用溶剂的例子是甲醇和甲苯，甲苯是较好的。
优选的二硫化物是二甲基-3，3′-二硫代二丙酸酯。
卤代-环化在一种有机溶剂中进行，常用的有机溶剂是芳香烃，脂族烃，氯代芳烃，氯代脂肪烃，乙酸酯，乙二醇醚和乙二醇醚乙酸酯。优选的溶剂是甲苯，一氯代苯，乙酸乙酯和乙酸丁酯。
较好的卤化剂是氯和磺酰氯。
优选的Y是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，辛基，苄基，4-甲氧基苄基，4-氯苄基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基和环己基。
最好在与卤代-环化步骤中相同的溶剂中用有机胺进行中和。
在水介质中的中和可通过引入金属氧化物来进行，较好的中和剂是氧化镁或氧化钙。
在中和步骤之后，向技术级的异噻唑酮溶液加入一种稳定剂。较好的稳定剂是金属硝酸盐，优选的金属硝酸盐是硝酸镁。
在通过添加金属硝酸盐以使异噻唑酮稳定化之后，进行热处理步骤，热处理可以有效地除去或分解副产物。较好的热处理时间是30分钟，较好的温度范围是60～80℃。
宜在中和步骤之后，在稳定化步骤之前，进行过程之中或之后，但要在热处理之前引入金属溴酸盐，最好是在引入金属硝酸盐之前或与此同时引入金属溴酸盐。
金属溴酸盐可以溶液或固态的形式加入到反应混合物中。
优选的金属溴酸盐是溴酸钙，溴酸钴，溴酸锂，溴酸镁，溴酸钾，溴酸钠，溴酸锶和溴酸锌。其中更好的金属溴酸盐是溴酸钾，溴酸钠，溴酸镁和溴酸锂，最好的是溴酸钾。
较好的金属溴酸盐的用量是包含溶剂、异噻唑酮和硝酸盐稳定剂的组合物的重量的约0.5～3.0%。最好的含量是从约1.0到2.0%(重)。
本发明的优选的3-异噻唑酮是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮，5-氯-2-对-氯苄基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮和5-氯-2-环己基-3-异噻唑酮。
从上面所公开的内容和下列实施例可以看出，本发明的方法提供了一种独特的、新型的、有用的且非常有利的生产亚硝胺含量较低的3-异噻唑酮的方法。
下面提供的具体的实施例用以说明本发明的各个方面，但不能认为是对本发明的限制。
实施例1(比较性的)第一步酰胺化向一3升装有机械搅拌器，温度计，气体分散管和带氮气入口接管的干冰冷凝器的四颈烧瓶中加入二甲基-3，3′-二硫代丙酸酯(1，062.5克，4.46mol)，甲苯(535.0克)和甲醇(55.0克)。用氮气清洗此装置并将混合物冷却至10℃。通过气体分散管用2小时的时间在10～20℃和搅拌的情况下将一甲基胺(346.0克，11.14mol)加入。加完一甲基胺后，将混合物在20℃下搅拌20小时以使反应完全，得到粘稠的浅黄色浆料。此时在100mmHg下将未反应的一甲基胺和甲醇副产物从混合物中蒸馏出来，干燥的粗产品N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺中间体(1，022.4克，产率97%)含11，000ppmN-甲基-3-(N′-甲基)氨基丙酰胺。
将部分浆状中间体过滤，用甲苯清洗并干燥。干燥的中间体含8，000ppmN-甲基-3-(N′-甲基)氨基丙酰胺。
第二步氯化5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮氯化氢和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮氯化氢混合物的制备用一个1升三颈圆底烧瓶装上架空搅拌器、原料输送管(出口)和带干燥管的冷凝器。向此烧瓶中加入635.8克由N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺(“DD酰胺”)(具有8，000ppm前体)在甲苯中生成的浆料，并搅拌。
将一个1升的五口树脂釜(即氯化器)装上搅拌器、用于导入氯气的多孔玻璃气体分散管、温度计、连在出口气洗涤器上的冷凝器和中间体浆料的原料导入输送管，此釜装有供冰-水循环用夹套。冷却系统保持氯化的批容量的温度在25～30℃。在氯化器中装入108克甲苯作为尾料，并开动搅拌器。
将DD酰胺浆料和氯气按5.2的摩尔比同时加入。因此，453克浆料以大约8.2克/分钟的速度用55分钟时间加入，而227克氯气则用校准过的流量计以大约4.1克/分钟的速度加入。
第三步过滤和中和向上述搅拌着的浆料中逐渐加入20克水。搅拌10分钟后，使该批物料沉降，并用一浸量尺将母液虹吸出来。然后再加45克水，并再将母液除去。
向湿的氢氯化物块加116克水。通过逐步添加氧化镁含水浆液，将该混合物中和到PH为4.5。将已中和的物料转移到一分液漏斗中，并从有机层中分离出469克含水Tech级产物活性成分(Tech) 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 17.12-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 5.5第四步(稳定化)将上面的Tech的PH调整至2.9，并在搅拌下向100克AI(活性成分)中加入46.5克硝酸镁六水合物和7.24克水，得到具有下列组成的溶液组分 公称重量百分浓度(wt%)总活性成分 15.2Mg(NO3)217.4第五步热处理将上面配制的产物转移到一500毫升三口圆底烧瓶中，该烧瓶装有架空搅拌器、水冷冷凝器和一连接于量热表上的温度计以及支撑一加热外罩的气动的釜升降器组合件。
将配制的产物在95℃下热处理4小时，将153.7克产物过滤以除去可能有的任何痕量的固体并分析。
分析组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 10.72-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.4亚硝胺＊1200ppm＊CH3N(NO)CH2CH2CONHCH3实施例2-4这些实施例说明按照本发明使用金属溴酸盐所产生的对亚硝胺的抑制能力。活性成分的相对浓度是用反相高压液相色谱法，利用一紫外检测器而测定的。溴酸钾的相对浓度用滴定法测定(KI/淀粉与硫代硫酸钠比较)。
实施例2按上面实施例1中1，2，和3步得到技术级产品。
第4步将100克上面技术级原料调整到PH4.5，并向其中加入38.8克硝酸镁六水合物、2.2克溴酸钾和3.8克水，产生具有下列组成的组合物组分 公称重量百分 浓度(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.7溴酸钾 1.5硝酸镁 15.5
将上面的组合物按实施例1第四步所述方法在65℃下热处理30分钟，以获得具有下列组成的基本上不含N-甲基-3-(N′-甲基-N′-亚硝基)氨基丙酰胺(MMNP)(一种亚硝胺)的产物组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.22-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.2溴酸钾 0.21MMNP 2ppm实施例3基本上重复上面实施例2所述的实验，所不同的只是热处理的温度。将实施例2所述组合物在80℃下热处理30分钟，得到具有下列组成的产物组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.22-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.1溴酸钾 0.06MMNP 0.9ppm实施例4将100克实施例1中的技术级物料的PH调整到5.5，并向其中加入38.8克硝酸镁六水合物、2.2克溴酸钾和3.8克水，以产生具有下列公称组成的组合物，该组合物基本上是不含MMNP的
组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.3溴酸钾 1.5硝酸镁 15.5按照实施例1第四步中所述，将上述组合物在65℃下热处理30分钟，得到具有下列组成的基本上不含N-甲基-3-(N′-甲基-N′-亚硝基)氨基丙酰胺(MMNP)(一种亚硝胺)的产物组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.3溴酸钾 0.26MMNP 7.8ppm实施例5将按照实施例1的方法制得的一批由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮按3∶1的比例组成的混合物的PH调整到4.5，然后将此物料与15.5%硝酸镁和1.5%溴酸钾(纯度98.5%)组合。将组合后的产物在70℃下热处理30分钟。最终产物具有下列组成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亚硝胺)组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 12.8
2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 2.1溴酸钾 0.6硝酸镁 14.8MMNP 0.6ppmDMNA ＜0.1ppm实施例6将按照实施例1的方法制得的一批由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮按3∶1的比例组成的混合物的PH调整到4.5。将此物料与15.5%硝酸镁和1.5%溴酸钾(纯度98.5%)组合。将组合后的产物在80℃下热处理30分钟。最终产物具有下列组成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亚硝胺)组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 14.62-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.1溴酸钾 0.45硝酸镁 14.4MMNP 21ppmDMNA ＜0.1ppm实施例7将按照实施例1的方法制得的三个不同批(B1，B2和B3)的由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮按3∶1的比例组成的混合物的PH调整到4.0～5.0。然后将这些物料与15.5%硝酸镁和1.5%溴酸钾(纯度98.5%)组合。将组合后的产物在80℃下热处理30分钟，并用一60微米聚丙烯滤芯过滤。最终产物具有下列组成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亚硝胺)组分 重量百分数(wt%)B1 B2 B35-氯-2-甲基-4- 10.8 12.3 11.9异噻唑啉-3-酮2-甲基-4-异噻唑啉 3.5 3.7 3.3-3-酮溴酸钾 0.73 0.74 0.56硝酸镁 15.1 15.2 15.5MMNP(ppm) 2.16 1.46 1.1DMNA(ppm) <0.1 <0.1 <0.1实施例8本实施例说明溴酸盐在贮藏期间对亚硝胺的抑制能力。使上面实施例7的三批样品与由上面实施例5得到的物料(B4)进行加速贮藏。监测这些样品的MMNP生成情况，分析结果如下
制得时 贮藏时55℃/30天 25℃/6个月%KBrO3MMNI*%KBrO3MMNP*%KBrO3MMNP*B1 0.73 2.1 0.15 13.0 0.56 6.2B2 0.74 1.1 0.11 7.3 0.51 4.6B3 0.56 1.1 0 586 0.38 4.5B4 0.6 0.6 0 52.0 0.45 3.4＊MMNP以ppm记入报告。
从以上数据可以看到，只要有溴酸盐存在，产物在贮藏时其MMNP亚硝胺含量一直保持很低。但一旦溴酸盐消耗完，由于有提供亚氮氧化物(NOX)的硝酸盐存在，前体转化成MMNP亚硝胺。
虽然已对本发明作了详细的说明，足以使本技术领域的专业人员能够利用本发明的方法，但是从前面所公开的内容仍可以明显地看出各种替换的、修正的和改进的方法而并没有偏离本发明的精神和范围。
权利要求
1.一种制备下式所示的生物活性的、基本上不含亚硝胺的、用金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮化合物的方法
式中R和R1是独立地选自氢和卤素，或者R是(C1-C4)烷基和R1是-卤素；Y是含1～18个碳原子的烷基或取代的烷基，含2～8个碳原子的未取代的或卤代的链烯基或链炔基，含3～12个碳原子的环烷基或取代的环烷基，含有不超过10个碳原子的芳烷基或卤代、(C1-C4)烷基取代的，或(C1-C4)烷氧基取代的芳基，或含有不超过10个碳原子的芳基或卤代-、(C1-C4)烷基取代的或(C1-C4)烷氧基取代的芳基，该方法包括(a)使一种二硫代酯与一种胺进行反应以产生一种二硫代酰胺；(b)使二硫代酰胺与一种卤化剂接触，以使酰胺环化而生成异噻唑酮.HX；(c)使异噻唑酮。HX中和；(d)通过添加一种金属硝酸盐使已中和的异噻唑酮稳定化；(e)热处理步骤。改进之处包括在(e)步骤之前，(c)步骤之后和(d)步骤之前、(d)步骤进行过程中或(d)步骤之后添加一定量的金属溴酸盐。
2.权利要求1的方法，其中所述的金属硝酸盐是一种选自下列金属阳离子的硝酸盐钡，镉，钙，铬，钴，铜，铁，铅，锂，镁，锰，镍，银，钠，锶，锡和锌。
3.权利要求1的方法，其中所述的金属溴酸盐是一种选自下面一组金属阳离子的溴酸盐钙，钴，锂，镁，钾，钠，锶和锌。
4.权利要求1的方法，其中用所述的金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮的PH在添加所述的金属溴酸盐之前为3.0或大于3.0。
5.权利要求4方法，其中所述的PH为4.0或大于4.0。
6.权利要求1的方法，其中所述的金属硝酸盐是硝酸镁，所述的金属溴酸盐是溴酸钾。
7.权利要求6的方法，其中所述的异噻唑酮系选自5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，和4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮，5-二氯-2-对-氯苄基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮和5-氯-2-环己基-3-异噻唑酮。
8.权利要求7的方法，其中所述的PH为4.0。
9.权利要求1的方法，其中所述的热处理步骤的时间为30分钟，所述的热处理温度为60～80℃。
10.权利要求1的方法，其中所述的金属溴酸盐的用量为约0.5～3.0%(重)。
11.权利要求10的方法，其中所述的金属溴酸盐的用量是约1.0～2.0%(重)。
12.一种含有用权利要求1的方法制得的基本上不含亚硝胺的用金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮的组合物。
13.一种按照权利要求12所述的组合物，其中所述的异噻唑酮选自5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮，5-氯-2-对-氯苄基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮和5-氯-2-环己基-3-异噻唑酮。
14.一种按照权利要求13所述的组合物，其中所述的金属硝酸盐是硝酸镁，所述的金属溴酸盐是溴酸钾。
15.一种按照权利要求12所述的组合物，其中所述的异噻唑酮是2-甲基-3-异噻唑酮和5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮的混合物。
全文摘要
一种改进的制备下式的3-异噻唑酮的方法，其中取代基的定义详见说明书。该方法包括(a)使一种二硫代酯与一种胺进行反应以产生二硫代酰胺；(b)使二硫代酰胺与一种卤化剂接触，以使酰胺环化而生成异噻唑酮。HX；(c)使异噻唑酮.HX中和；(d)通过添加一种金属硝酸盐使已中和的异噻唑酮稳定化；(c)热处理步骤。改进之处包括在(e)步骤之前，(c)步骤之后和(d)步骤之前，(d)步骤进行过程中或(d)步骤之后添加一定量的一种金属溴酸盐。还公开了由上法制得的组合物。
文档编号C07D275/02GK1071921SQ9211256
公开日1993年5月12日 申请日期1992年10月29日 优先权日1991年10月30日
发明者R·B·佩蒂格拉, E·S·拉什 申请人:罗姆和哈斯公司
技术领域：
本发明的目的是提供一种改进的制备大体上不含亚硝胺的被硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮化合物的方法。
3-异噻唑酮作为防止某些水溶液或非水溶液产物由微生物引起的损坏的杀微生物剂已经产生了很高的商业利益。异噻唑酮是高效杀微生物剂(此文中“杀微生物剂”包括杀菌剂，杀真菌剂和杀藻剂)，且杀微生物活性包括对诸如细菌、霉菌和藻之类的微生物的消除和抑制或防止其增长);通过适当地选择功能基，它们适用于很广泛的用途。这些化合物可用下面的通式代表
式中R和R1分别选自氢，卤素或(C1-C4)烷基;Y是氢，(C1-C18)烷基，含2～8个碳原子的未取代或卤代的链烯基或链炔基，含3～12个碳原子的环烷基或取代的环烷基，碳原子数不超过10的芳烷基或卤代、(C1-C4)烷基取代，或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子数不超过10的芳基或卤代，(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳基。
可惜，3-异噻唑酮的溶液，特别是含有微量到大量水的水溶液或在极性有机溶剂(例如乙醇)中的溶液，是不稳定的，导致生物有效性降低。
这一点对于5-卤代的3-异噻唑酮来说尤为适用，其中上面提到的Y是C1-C8烷基，碳原子数不超过10的芳烷基，或一环脂族基团。不稳定性是由于异噻唑酮的环打开而形成与环状化合物具有不同的生物性能的线形化合物而造成的。美国专利3，870，795和4，067，878指出，为了抑制环的开裂可以向异噻唑酮溶液中加入硝酸盐，例如下列金属的硝酸盐钡，镉，钙，铬，钴，铜，铁，铅，锂，镁，锰，镍，银，钠，锶，锡和锌。这些专利还指出，其它普通的金属盐，包括氯酸盐和高氯酸盐，不能使异噻唑酮溶液稳定。因此今天商业上需要将许多种5-卤代的3-异噻唑酮生物杀伤剂，或还与其它3-异噻唑酮组合，与硝酸盐稳定剂一起酿成含有水或有机溶剂或水与有机溶剂混合物的溶液，以防止3-异噻唑酮的分解。
一种已有的用于生产3-异噻唑酮的方法包括将一种二硫化酯酰胺化然后使酰胺进行卤素诱导环化酰胺化
环化
其中R1是氢，R是氢或(C1-C4)烷基和Y是如上面通式中所述的。这类制备3-异噻唑酮的方法在美国专利3，849，430和4，939，266中有介绍。
环化是通过使酰胺与一种卤化剂接触来完成的。典型的卤化剂包括氯、溴，磺酰氯，磺酰溴，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺等。氯和磺酰氯是优选的卤化剂。在该方法的卤代/环化步骤中产生异噻唑酮氢卤酸盐(异噻唑酮·HX)。洗涤异噻唑酮·HX块，并可将其在相同或不同的溶剂中再制成浆或溶解。在有机体系中加入例如有机胺那样的中和剂(见美国专利第4，824，957号)，在水溶液体系中加入例如氧化镁或氧化钙之类的中和剂，以产生游离碱异噻唑酮和卤化物盐。
已知用先有技术的二硫化物中间体生产的某些3-异噻唑酮生物杀伤剂含有含仲或叔胺的副产物杂质，这类杂质在受到亚硝化条件影响时，可被转化成亚硝基化合物(见美国专利第4，539，266号)。
上面的酰胺化反应产生一含有约95%的一-，二-，三-硫代酰胺和甲醇的混合物。在二硫化物解离时(在酰胺化中)，可以认为会生成N-甲基丙烯酰胺(当Y是甲基时)副产物。一-甲基胺(Y＝甲基)对该解离副产物进行共轭加成，通过如下反应生成主要的亚硝胺前体-N-甲基-3-(N′-甲基氨基)丙酰胺(MMAP)
(MMAP)上面反应产生的MMAP还可按下列方程加入N-甲基丙烯酰胺中
现已发现上面两种亚硝胺前体均存在于用二硫酯作原料进行酰胺化而产生的二硫化酰胺中间体中。在氯化、中和和配制3-异噻唑酮组合物的过程中亚硝胺前体一直与AI在一起，直至添加硝酸盐，此时发生亚硝化(主要在热处理期间)，生成亚硝胺，例如
作为一个类别，亚硝基化合物通常被怀疑可能是致癌物。因此，需要寻找一种方法以消除即使是痕量的那些作为会生成亚硝胺的前体的副产物杂质，特别是对那些在使用中会接触到人或动物的产物来说更是如此。
在将3-异噻唑酮组合物配制成溶液(水溶液或有机溶液或二者的混合物)时必须加硝酸盐(例如见美国专利第4，067，878号)，亚硝胺问题就更严重了。当作为稳定剂的金属硝酸盐存在时，存在于3-异噻唑酮反应混合物中的仲胺或叔胺化合物副产物被亚硝化成被怀疑可能是致癌的亚硝基化合物。“亚硝胺前体”或简称“前体”，是指一种可被转化成亚硝胺的仲胺(如果存在的话，还有一种叔胺)副产物化合物。
本发明的一个目的是提供一种改进的制造具有低亚硝胺含量的3-异噻唑酮的方法。本发明的再一个目的是提供一种按上法制备的3-异噻唑酮的组合物或溶液。
这些目的和由下面所公开的内容显而易见的其它目的均可通过本发明而实现，本发明的一个方面包括一种改进的制备下式的3-异噻唑酮的方法
式中R和R1是独立选自氢，卤素，或者R是(C1-C4)烷基和R1是卤素;
Y是氢，(C1-C18)烷基，含2～8个碳原子的未取代或卤代链烯基或链炔基，含3～12碳原子的环烷基或取代环烷基，碳原子数不超过10的芳烷基或卤代-、(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基，或碳原子数不超过10的芳基或卤代-，(C1-C4)烷基取代或(C1-C4)烷氧基取代的芳基;该方法包括(a)使一种二硫化酯与一种胺进行反应以产生一种二硫化酰胺;
(b)使二硫化酰胺与一种卤化剂接触，以使酰胺环化而生成异噻唑酮。HX;
(c)使异噻唑酮·HX中和;
(d)通过添加一种金属硝酸盐使已中和的异噻唑酮稳定化;
(e)热处理步骤。
改进之处包括在(e)步骤之前，(c)步骤之后和(d)步骤之前、(d)步骤进行过程中或(d)步骤之后添加一定量的一种金属溴酸盐。
代表性的Y取代基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，辛基，环己基，4-甲氧基苯基，4-氯苯基，3，4-二氯苯基，苄基，4-甲氧基苄基，4-氯苄基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基，4-苯基丁基，羟甲基，氯甲基，氯丙基，氢等。
取代的烷基是指其氢原子中有一个或多个被另一种取代基所取代的烷基。作为本发明的3-异噻唑酮的特征的取代烷基的实例包括羟基烷基，卤代烷基，氰基烷基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳基氨基烷基，羧基烷基，烷酯基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，烷基硫代烷基，芳基硫代烷基，卤代烷氧基烷基，环烷氨基烷基，例如吗啉代烷基，哌啶基烷基，吡咯烷酮基烷基等，氨基甲酰基烷基(Carbamoxyalkyl)，链烯基，卤代烯基，链炔基，卤代炔基，异噻唑基烷基等。
取代的芳烷基是指其芳环上或烷基链上有一个或多个氢原子被另一种取代基取代的芳烷基。作为本发明3-异噻唑酮的特征的取代的芳烷基的例子包括卤代-，(C1-C4)烷基取代，或(C1-C4)烷氧基取代的芳烷基等。
取代的芳基是指其芳环上有一个或多个氢原子被另一种取代基所取代的芳基(例如苯或萘)。这类取代基的例子包括卤素，硝基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷基-酰氨基，(C1-C4)烷酯基，氨磺酰基，等。
本发明的方法包括在用二硫化酯进行酰胺化和接着进行卤代-环化。中和、添加稳定剂和热处理的制备3-异噻唑酮的方法中增加添加一定量的金属溴酸盐的步骤，此盐在稳定剂加入之前，加入时或加入之后，但在热处理之前加入，以减少亚硝胺的生成量。
酰胺化反应可在含水的或有机溶剂中进行，有机溶剂可以是脂肪族或芳香族或它们的混合物。所用溶剂的例子是甲醇和甲苯，甲苯是较好的。
优选的二硫化物是二甲基-3，3′-二硫代二丙酸酯。
卤代-环化在一种有机溶剂中进行，常用的有机溶剂是芳香烃，脂族烃，氯代芳烃，氯代脂肪烃，乙酸酯，乙二醇醚和乙二醇醚乙酸酯。优选的溶剂是甲苯，一氯代苯，乙酸乙酯和乙酸丁酯。
较好的卤化剂是氯和磺酰氯。
优选的Y是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，辛基，苄基，4-甲氧基苄基，4-氯苄基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基和环己基。
最好在与卤代-环化步骤中相同的溶剂中用有机胺进行中和。
在水介质中的中和可通过引入金属氧化物来进行，较好的中和剂是氧化镁或氧化钙。
在中和步骤之后，向技术级的异噻唑酮溶液加入一种稳定剂。较好的稳定剂是金属硝酸盐，优选的金属硝酸盐是硝酸镁。
在通过添加金属硝酸盐以使异噻唑酮稳定化之后，进行热处理步骤，热处理可以有效地除去或分解副产物。较好的热处理时间是30分钟，较好的温度范围是60～80℃。
宜在中和步骤之后，在稳定化步骤之前，进行过程之中或之后，但要在热处理之前引入金属溴酸盐，最好是在引入金属硝酸盐之前或与此同时引入金属溴酸盐。
金属溴酸盐可以溶液或固态的形式加入到反应混合物中。
优选的金属溴酸盐是溴酸钙，溴酸钴，溴酸锂，溴酸镁，溴酸钾，溴酸钠，溴酸锶和溴酸锌。其中更好的金属溴酸盐是溴酸钾，溴酸钠，溴酸镁和溴酸锂，最好的是溴酸钾。
较好的金属溴酸盐的用量是包含溶剂、异噻唑酮和硝酸盐稳定剂的组合物的重量的约0.5～3.0%。最好的含量是从约1.0到2.0%(重)。
本发明的优选的3-异噻唑酮是5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮，5-氯-2-对-氯苄基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮和5-氯-2-环己基-3-异噻唑酮。
从上面所公开的内容和下列实施例可以看出，本发明的方法提供了一种独特的、新型的、有用的且非常有利的生产亚硝胺含量较低的3-异噻唑酮的方法。
下面提供的具体的实施例用以说明本发明的各个方面，但不能认为是对本发明的限制。
实施例1(比较性的)第一步酰胺化向一3升装有机械搅拌器，温度计，气体分散管和带氮气入口接管的干冰冷凝器的四颈烧瓶中加入二甲基-3，3′-二硫代丙酸酯(1，062.5克，4.46mol)，甲苯(535.0克)和甲醇(55.0克)。用氮气清洗此装置并将混合物冷却至10℃。通过气体分散管用2小时的时间在10～20℃和搅拌的情况下将一甲基胺(346.0克，11.14mol)加入。加完一甲基胺后，将混合物在20℃下搅拌20小时以使反应完全，得到粘稠的浅黄色浆料。此时在100mmHg下将未反应的一甲基胺和甲醇副产物从混合物中蒸馏出来，干燥的粗产品N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺中间体(1，022.4克，产率97%)含11，000ppmN-甲基-3-(N′-甲基)氨基丙酰胺。
将部分浆状中间体过滤，用甲苯清洗并干燥。干燥的中间体含8，000ppmN-甲基-3-(N′-甲基)氨基丙酰胺。
第二步氯化5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮氯化氢和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮氯化氢混合物的制备用一个1升三颈圆底烧瓶装上架空搅拌器、原料输送管(出口)和带干燥管的冷凝器。向此烧瓶中加入635.8克由N，N′-二甲基-3，3′-二硫代丙酰胺(“DD酰胺”)(具有8，000ppm前体)在甲苯中生成的浆料，并搅拌。
将一个1升的五口树脂釜(即氯化器)装上搅拌器、用于导入氯气的多孔玻璃气体分散管、温度计、连在出口气洗涤器上的冷凝器和中间体浆料的原料导入输送管，此釜装有供冰-水循环用夹套。冷却系统保持氯化的批容量的温度在25～30℃。在氯化器中装入108克甲苯作为尾料，并开动搅拌器。
将DD酰胺浆料和氯气按5.2的摩尔比同时加入。因此，453克浆料以大约8.2克/分钟的速度用55分钟时间加入，而227克氯气则用校准过的流量计以大约4.1克/分钟的速度加入。
第三步过滤和中和向上述搅拌着的浆料中逐渐加入20克水。搅拌10分钟后，使该批物料沉降，并用一浸量尺将母液虹吸出来。然后再加45克水，并再将母液除去。
向湿的氢氯化物块加116克水。通过逐步添加氧化镁含水浆液，将该混合物中和到PH为4.5。将已中和的物料转移到一分液漏斗中，并从有机层中分离出469克含水Tech级产物活性成分(Tech) 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 17.12-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 5.5第四步(稳定化)将上面的Tech的PH调整至2.9，并在搅拌下向100克AI(活性成分)中加入46.5克硝酸镁六水合物和7.24克水，得到具有下列组成的溶液组分 公称重量百分浓度(wt%)总活性成分 15.2Mg(NO3)217.4第五步热处理将上面配制的产物转移到一500毫升三口圆底烧瓶中，该烧瓶装有架空搅拌器、水冷冷凝器和一连接于量热表上的温度计以及支撑一加热外罩的气动的釜升降器组合件。
将配制的产物在95℃下热处理4小时，将153.7克产物过滤以除去可能有的任何痕量的固体并分析。
分析组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 10.72-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.4亚硝胺＊1200ppm＊CH3N(NO)CH2CH2CONHCH3实施例2-4这些实施例说明按照本发明使用金属溴酸盐所产生的对亚硝胺的抑制能力。活性成分的相对浓度是用反相高压液相色谱法，利用一紫外检测器而测定的。溴酸钾的相对浓度用滴定法测定(KI/淀粉与硫代硫酸钠比较)。
实施例2按上面实施例1中1，2，和3步得到技术级产品。
第4步将100克上面技术级原料调整到PH4.5，并向其中加入38.8克硝酸镁六水合物、2.2克溴酸钾和3.8克水，产生具有下列组成的组合物组分 公称重量百分 浓度(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.7溴酸钾 1.5硝酸镁 15.5
将上面的组合物按实施例1第四步所述方法在65℃下热处理30分钟，以获得具有下列组成的基本上不含N-甲基-3-(N′-甲基-N′-亚硝基)氨基丙酰胺(MMNP)(一种亚硝胺)的产物组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.22-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.2溴酸钾 0.21MMNP 2ppm实施例3基本上重复上面实施例2所述的实验，所不同的只是热处理的温度。将实施例2所述组合物在80℃下热处理30分钟，得到具有下列组成的产物组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.22-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.1溴酸钾 0.06MMNP 0.9ppm实施例4将100克实施例1中的技术级物料的PH调整到5.5，并向其中加入38.8克硝酸镁六水合物、2.2克溴酸钾和3.8克水，以产生具有下列公称组成的组合物，该组合物基本上是不含MMNP的
组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.3溴酸钾 1.5硝酸镁 15.5按照实施例1第四步中所述，将上述组合物在65℃下热处理30分钟，得到具有下列组成的基本上不含N-甲基-3-(N′-甲基-N′-亚硝基)氨基丙酰胺(MMNP)(一种亚硝胺)的产物组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 11.32-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.3溴酸钾 0.26MMNP 7.8ppm实施例5将按照实施例1的方法制得的一批由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮按3∶1的比例组成的混合物的PH调整到4.5，然后将此物料与15.5%硝酸镁和1.5%溴酸钾(纯度98.5%)组合。将组合后的产物在70℃下热处理30分钟。最终产物具有下列组成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亚硝胺)组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 12.8
2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 2.1溴酸钾 0.6硝酸镁 14.8MMNP 0.6ppmDMNA ＜0.1ppm实施例6将按照实施例1的方法制得的一批由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮按3∶1的比例组成的混合物的PH调整到4.5。将此物料与15.5%硝酸镁和1.5%溴酸钾(纯度98.5%)组合。将组合后的产物在80℃下热处理30分钟。最终产物具有下列组成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亚硝胺)组分 重量百分数(wt%)5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 14.62-甲基-4-异噻唑啉-3-酮 3.1溴酸钾 0.45硝酸镁 14.4MMNP 21ppmDMNA ＜0.1ppm实施例7将按照实施例1的方法制得的三个不同批(B1，B2和B3)的由5-氯-2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮按3∶1的比例组成的混合物的PH调整到4.0～5.0。然后将这些物料与15.5%硝酸镁和1.5%溴酸钾(纯度98.5%)组合。将组合后的产物在80℃下热处理30分钟，并用一60微米聚丙烯滤芯过滤。最终产物具有下列组成，基本上不含MMNP和DMNA(二甲基亚硝胺)组分 重量百分数(wt%)B1 B2 B35-氯-2-甲基-4- 10.8 12.3 11.9异噻唑啉-3-酮2-甲基-4-异噻唑啉 3.5 3.7 3.3-3-酮溴酸钾 0.73 0.74 0.56硝酸镁 15.1 15.2 15.5MMNP(ppm) 2.16 1.46 1.1DMNA(ppm) <0.1 <0.1 <0.1实施例8本实施例说明溴酸盐在贮藏期间对亚硝胺的抑制能力。使上面实施例7的三批样品与由上面实施例5得到的物料(B4)进行加速贮藏。监测这些样品的MMNP生成情况，分析结果如下
制得时 贮藏时55℃/30天 25℃/6个月%KBrO3MMNI*%KBrO3MMNP*%KBrO3MMNP*B1 0.73 2.1 0.15 13.0 0.56 6.2B2 0.74 1.1 0.11 7.3 0.51 4.6B3 0.56 1.1 0 586 0.38 4.5B4 0.6 0.6 0 52.0 0.45 3.4＊MMNP以ppm记入报告。
从以上数据可以看到，只要有溴酸盐存在，产物在贮藏时其MMNP亚硝胺含量一直保持很低。但一旦溴酸盐消耗完，由于有提供亚氮氧化物(NOX)的硝酸盐存在，前体转化成MMNP亚硝胺。
虽然已对本发明作了详细的说明，足以使本技术领域的专业人员能够利用本发明的方法，但是从前面所公开的内容仍可以明显地看出各种替换的、修正的和改进的方法而并没有偏离本发明的精神和范围。
权利要求
1.一种制备下式所示的生物活性的、基本上不含亚硝胺的、用金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮化合物的方法
式中R和R1是独立地选自氢和卤素，或者R是(C1-C4)烷基和R1是-卤素；Y是含1～18个碳原子的烷基或取代的烷基，含2～8个碳原子的未取代的或卤代的链烯基或链炔基，含3～12个碳原子的环烷基或取代的环烷基，含有不超过10个碳原子的芳烷基或卤代、(C1-C4)烷基取代的，或(C1-C4)烷氧基取代的芳基，或含有不超过10个碳原子的芳基或卤代-、(C1-C4)烷基取代的或(C1-C4)烷氧基取代的芳基，该方法包括(a)使一种二硫代酯与一种胺进行反应以产生一种二硫代酰胺；(b)使二硫代酰胺与一种卤化剂接触，以使酰胺环化而生成异噻唑酮.HX；(c)使异噻唑酮。HX中和；(d)通过添加一种金属硝酸盐使已中和的异噻唑酮稳定化；(e)热处理步骤。改进之处包括在(e)步骤之前，(c)步骤之后和(d)步骤之前、(d)步骤进行过程中或(d)步骤之后添加一定量的金属溴酸盐。
2.权利要求1的方法，其中所述的金属硝酸盐是一种选自下列金属阳离子的硝酸盐钡，镉，钙，铬，钴，铜，铁，铅，锂，镁，锰，镍，银，钠，锶，锡和锌。
3.权利要求1的方法，其中所述的金属溴酸盐是一种选自下面一组金属阳离子的溴酸盐钙，钴，锂，镁，钾，钠，锶和锌。
4.权利要求1的方法，其中用所述的金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮的PH在添加所述的金属溴酸盐之前为3.0或大于3.0。
5.权利要求4方法，其中所述的PH为4.0或大于4.0。
6.权利要求1的方法，其中所述的金属硝酸盐是硝酸镁，所述的金属溴酸盐是溴酸钾。
7.权利要求6的方法，其中所述的异噻唑酮系选自5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，和4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮，5-二氯-2-对-氯苄基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮和5-氯-2-环己基-3-异噻唑酮。
8.权利要求7的方法，其中所述的PH为4.0。
9.权利要求1的方法，其中所述的热处理步骤的时间为30分钟，所述的热处理温度为60～80℃。
10.权利要求1的方法，其中所述的金属溴酸盐的用量为约0.5～3.0%(重)。
11.权利要求10的方法，其中所述的金属溴酸盐的用量是约1.0～2.0%(重)。
12.一种含有用权利要求1的方法制得的基本上不含亚硝胺的用金属硝酸盐稳定化的3-异噻唑酮的组合物。
13.一种按照权利要求12所述的组合物，其中所述的异噻唑酮选自5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-甲基-3-异噻唑酮，5-氯-2-辛基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-辛基-3-异噻唑酮，5-氯-2-对-氯苄基-3-异噻唑酮，4，5-二氯-2-环己基-3-异噻唑酮和5-氯-2-环己基-3-异噻唑酮。
14.一种按照权利要求13所述的组合物，其中所述的金属硝酸盐是硝酸镁，所述的金属溴酸盐是溴酸钾。
15.一种按照权利要求12所述的组合物，其中所述的异噻唑酮是2-甲基-3-异噻唑酮和5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮的混合物。
全文摘要
一种改进的制备下式的3-异噻唑酮的方法，其中取代基的定义详见说明书。该方法包括(a)使一种二硫代酯与一种胺进行反应以产生二硫代酰胺；(b)使二硫代酰胺与一种卤化剂接触，以使酰胺环化而生成异噻唑酮。HX；(c)使异噻唑酮.HX中和；(d)通过添加一种金属硝酸盐使已中和的异噻唑酮稳定化；(c)热处理步骤。改进之处包括在(e)步骤之前，(c)步骤之后和(d)步骤之前，(d)步骤进行过程中或(d)步骤之后添加一定量的一种金属溴酸盐。还公开了由上法制得的组合物。
文档编号C07D275/02GK1071921SQ9211256
公开日1993年5月12日 申请日期1992年10月29日 优先权日1991年10月30日
发明者R·B·佩蒂格拉, E·S·拉什 申请人:罗姆和哈斯公司
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