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您当前的位置： 一种合成3-丁烯基苯酞的方法
2021-02-01 17:02:06|
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起点商标网 专利名称：一种合成3-丁烯基苯酞的方法
技术领域：
本发明属医药工业和有机合成中3-丁烯基苯酞及其类似物的合成方法。
3-丁烯基苯酞是从当归等药用植物中分离得到的化合物，系苯酞类似物，具有五员环内酯结构。3-丁烯基苯酞及其类似物3-乙烯基苯酞、3-丙烯基苯酞、3-异丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞对动物气管平滑肌均具有显著的松弛作用，3-丁烯基苯酞的带羟基的类似物也有很明显的生物活性〔1〕。对于这类化合物虽然已有几种合成方法〔2〕，但这些合成方法不是收率很低，反应产物分离较为困难;就是所用原料不易得到，需经几步反应才能合成它。总之这些方法成本都较高，操作也较麻烦。我们拟对邻苯二甲酸类似物直接烷基化来合成3-烷叉基苯酞。我们选用了多种烷基金属化合物如镉试剂、铜试剂、镁试剂等。在温和的条件下均不能和邻苯二甲酸类似物发生反应;而在较剧烈的反应条件下，又在邻苯二甲酸类似物上引入二个以上的烷基。后来改用烷基锂，在一定的温度下才获得成功。本发明用烷基锂对邻苯二甲酸类似物直接烷基化，再发生消除反应合成(E、Z)-3-烷叉基苯酞的方法较已有合成这类化合物的方法收率高、方法简单、实用。本发明也为合成其他苯酞类化合物提供了一种简便，成本低廉的方法。
本发明所包含的化学反应如下
式中R是H或C1-C5的直链或带侧链的烷基，R′是羟基、氨基或被保护的羟基、氨基，X、Y是烷氧基或者X、Y其中一个是卤素另一个仍是烷氧基，或者二个都是卤素，或者X、Y其中一个或二个都是金属盐，或者是酸酐。
本发明是将1摩尔的邻苯二甲酸类似物(酯或酰卤或酸酐)加入四氢呋喃200～1000毫升，在隋性气体保护下，开动搅拌，在60--78℃滴加1摩尔烷基锂的溶液，滴完后再搅拌10分钟至2小时，然后加水中止反应，用盐酸调节pH＝6～2，分出有机层，CH2Cl2萃取水层数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗产品，硅胶柱层析分离纯化，得3-烷基-3-羟基苯酞或其类似物。
将上述所得化合物溶于苯中加入催化量的对甲基苯磺酸，加热回流1～5小时，同时，用分水器分出反应生成的水等，待反应完全后，加饱和NaHCO3水溶液洗2次，以饱和NaCl洗1次，以无水硫酸钠干燥，浓缩得3-烷叉基苯酞，收率约70～30%。
如果在温和条件下，发生消除反应可得到Z、E-烷叉基苯酞的混合物。
本发明有一个实施例如下5.92克的邻苯二甲酸酐(0.04摩尔)加入四氢呋喃20毫升，室温下滴入丁基锂(约0.035摩尔的正己烷溶液25ml)，然后再搅拌10分钟，待反应完成后，加稀酸中止反应，至pH＝4，分出水相，以乙醚萃取数次，合并有机相，加无水硫的钠干燥数小时，过滤、浓缩，再加入苯溶解，少量对甲基苯磺酸加热回流，同时用分水器分出水，待反应完全后，加饱和NaHCO3洗2次，饱和NaCl水溶液洗1次，加无水硫酸钠干燥、浓缩，硅胶柱层析分离。纯化得44g3Z-丁烯基苯酞。
权利要求
1.一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法，其特征是本发明用烷基锂在一定温度下对邻苯二甲酸的类似物直接烷基化，再在一定条件下，发生消除反应可直接得到，(E、Z)烷叉基苯酞或其类似物。
2.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基，苯酞及其类似物的新合成法，所说的烷基锂，其特征是一个碳至六个碳的直链或带有侧链的烷基锂。
3.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法。所说的在一定温度下，其特征是反应温度可控制在60℃至-78℃。
4.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法，所说的邻苯二甲酸类似物，其特征是可以是邻苯二甲酸酯，也可以是邻苯二甲酸单酯单酰卤，也可以是邻苯二甲酸双酰卤，也可以是邻苯二甲酸酐或者是在4位、5位、6位和7位带有羟基、氨基或保护了的羟基、氨基的木条上述类型的化合物。
5.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法，其特征是利用本发明合成方法，合成E或Z烷叉基苯酞或者它带有羟基、氨基的类似物，或者它们的中间体3-烷基-3-羟基-苯酞及其类似物做为盈利性商品，或者以上述合成方法合成上述化合物为中间体，合成其他盈利性的化合物。
全文摘要
3-丁烯基苯酞曾从药用植物当归等中分离得到，它具有明显的平喘作用，它的某些带羟基的类似物也有很明显的生物活性。本发明用丁基锂对邻苯二甲酸酐直接烷基化，再发生消除反应，得到3-丁烯基苯酞。本发明的合成方法较以前所有的方法都要简单、收率高、成本低等，且可大量制备。用同样的方法，以不同烷基锂对邻苯二甲酸类似物烷基化可得到3-烷叉基苯酞的类似物。
文档编号C07D307/89GK1086814SQ9211301
公开日1994年5月18日 申请日期1992年11月12日 优先权日1992年11月12日
发明者李绍白, 方小平, 王志伟, 李裕林 申请人:兰州大学
技术领域：
本发明属医药工业和有机合成中3-丁烯基苯酞及其类似物的合成方法。
3-丁烯基苯酞是从当归等药用植物中分离得到的化合物，系苯酞类似物，具有五员环内酯结构。3-丁烯基苯酞及其类似物3-乙烯基苯酞、3-丙烯基苯酞、3-异丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞对动物气管平滑肌均具有显著的松弛作用，3-丁烯基苯酞的带羟基的类似物也有很明显的生物活性〔1〕。对于这类化合物虽然已有几种合成方法〔2〕，但这些合成方法不是收率很低，反应产物分离较为困难;就是所用原料不易得到，需经几步反应才能合成它。总之这些方法成本都较高，操作也较麻烦。我们拟对邻苯二甲酸类似物直接烷基化来合成3-烷叉基苯酞。我们选用了多种烷基金属化合物如镉试剂、铜试剂、镁试剂等。在温和的条件下均不能和邻苯二甲酸类似物发生反应;而在较剧烈的反应条件下，又在邻苯二甲酸类似物上引入二个以上的烷基。后来改用烷基锂，在一定的温度下才获得成功。本发明用烷基锂对邻苯二甲酸类似物直接烷基化，再发生消除反应合成(E、Z)-3-烷叉基苯酞的方法较已有合成这类化合物的方法收率高、方法简单、实用。本发明也为合成其他苯酞类化合物提供了一种简便，成本低廉的方法。
本发明所包含的化学反应如下
式中R是H或C1-C5的直链或带侧链的烷基，R′是羟基、氨基或被保护的羟基、氨基，X、Y是烷氧基或者X、Y其中一个是卤素另一个仍是烷氧基，或者二个都是卤素，或者X、Y其中一个或二个都是金属盐，或者是酸酐。
本发明是将1摩尔的邻苯二甲酸类似物(酯或酰卤或酸酐)加入四氢呋喃200～1000毫升，在隋性气体保护下，开动搅拌，在60--78℃滴加1摩尔烷基锂的溶液，滴完后再搅拌10分钟至2小时，然后加水中止反应，用盐酸调节pH＝6～2，分出有机层，CH2Cl2萃取水层数次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得粗产品，硅胶柱层析分离纯化，得3-烷基-3-羟基苯酞或其类似物。
将上述所得化合物溶于苯中加入催化量的对甲基苯磺酸，加热回流1～5小时，同时，用分水器分出反应生成的水等，待反应完全后，加饱和NaHCO3水溶液洗2次，以饱和NaCl洗1次，以无水硫酸钠干燥，浓缩得3-烷叉基苯酞，收率约70～30%。
如果在温和条件下，发生消除反应可得到Z、E-烷叉基苯酞的混合物。
本发明有一个实施例如下5.92克的邻苯二甲酸酐(0.04摩尔)加入四氢呋喃20毫升，室温下滴入丁基锂(约0.035摩尔的正己烷溶液25ml)，然后再搅拌10分钟，待反应完成后，加稀酸中止反应，至pH＝4，分出水相，以乙醚萃取数次，合并有机相，加无水硫的钠干燥数小时，过滤、浓缩，再加入苯溶解，少量对甲基苯磺酸加热回流，同时用分水器分出水，待反应完全后，加饱和NaHCO3洗2次，饱和NaCl水溶液洗1次，加无水硫酸钠干燥、浓缩，硅胶柱层析分离。纯化得44g3Z-丁烯基苯酞。
权利要求
1.一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法，其特征是本发明用烷基锂在一定温度下对邻苯二甲酸的类似物直接烷基化，再在一定条件下，发生消除反应可直接得到，(E、Z)烷叉基苯酞或其类似物。
2.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基，苯酞及其类似物的新合成法，所说的烷基锂，其特征是一个碳至六个碳的直链或带有侧链的烷基锂。
3.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法。所说的在一定温度下，其特征是反应温度可控制在60℃至-78℃。
4.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法，所说的邻苯二甲酸类似物，其特征是可以是邻苯二甲酸酯，也可以是邻苯二甲酸单酯单酰卤，也可以是邻苯二甲酸双酰卤，也可以是邻苯二甲酸酐或者是在4位、5位、6位和7位带有羟基、氨基或保护了的羟基、氨基的木条上述类型的化合物。
5.根据权利要求1，所说的一种合成3-丁烯基苯酞及其类似物的新合成法，其特征是利用本发明合成方法，合成E或Z烷叉基苯酞或者它带有羟基、氨基的类似物，或者它们的中间体3-烷基-3-羟基-苯酞及其类似物做为盈利性商品，或者以上述合成方法合成上述化合物为中间体，合成其他盈利性的化合物。
全文摘要
3-丁烯基苯酞曾从药用植物当归等中分离得到，它具有明显的平喘作用，它的某些带羟基的类似物也有很明显的生物活性。本发明用丁基锂对邻苯二甲酸酐直接烷基化，再发生消除反应，得到3-丁烯基苯酞。本发明的合成方法较以前所有的方法都要简单、收率高、成本低等，且可大量制备。用同样的方法，以不同烷基锂对邻苯二甲酸类似物烷基化可得到3-烷叉基苯酞的类似物。
文档编号C07D307/89GK1086814SQ9211301
公开日1994年5月18日 申请日期1992年11月12日 优先权日1992年11月12日
发明者李绍白, 方小平, 王志伟, 李裕林 申请人:兰州大学
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