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2021-02-01 17:02:44|
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起点商标网 专利名称：2-哌嗪酮化合物及它们的制备和使用的制作方法
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本发明是有关新的2-哌嗪酮化合物及其盐以及可用于抑制动物细胞粘连的含有这些化合物作为其有效成分的药剂。
本发明也涉及生产所述的2-哌嗪酮化合物的方法。现已知道参与动物细胞外基质粘连的因子有fibronectin，vitronectin Osteopontin，胶原，thrombospondin，血纤蛋白和冯。维纳布兰德因子。这些蛋白质包括作为细胞识别部位的-Arg-Gly-Asp-。这个三肽可被受体系统中至少一个成员，intogrin，识别，这些受体是带有两个跨膜亚单位的杂二聚蛋白质。(E。Ruos-Cakti and M。D。Pierschbacher，Science 238，491(1978))。
识别-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的与结构有关的受体，integrins，已知在细胞外表面糖蛋白，血小板的GPⅡb/Ⅲa，内皮细胞、白细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒性白细胞上表达。为抑制细胞内粘连因子的键合，具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的化合物将与细胞内粘连因子相竟争，键合于同一部位。至于这种细胞内粘连因子，例如，H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-oH则是已知的。当血管受损，血小板将被活化，例如引起纤维蛋白原键合到血小板的内皮胶原活化引成血栓，亦即血小板凝聚。由于诸如凝血酵素，肾上腺素，腺苷二磷酸(ADP)或胶原这些物质引起血小板凝聚，抑制细胞粘连物质能抑制血小板的凝聚。
此外，抑制细胞粘连的物质亦可用作抑制肿瘤细胞转移的药物。(固定粘连抑制的部位正是肿瘤细胞转移的部位)。
具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的线状或环状肽是已知的细胞粘连抑制物质，见生物化学杂志(J。Biological Chemistry)262，17294(1987)和欧州专利申请号89910207。
这些肽衍生物的活性是不能令人满意的;它们的口服吸收能力也是不能令人满意的。因为这些肽衍生物被下述的酶所水解氨基肽酶，羧基肽酶，或各种内肽酶如丝氨酸蛋白酶;它们在含有酶的溶液中或在活体中的稳定性也是不能令人满意的。因此，这些肽衍生物在临床的使用，有许多问题需要解决。
本发明所述及的新2-哌嗪酮化合物则没有上述的诸多问题。本发明也涉及以上述衍生物作为活性成分的抑制细胞粘连的药物。
更进一步说明，本发明述及的化合物具有下列通式(Ⅰ)
式中G为一个脒基或一个可被任意取代的环状氨基;
D代表一个有3-6个原子链的间隔基，它是通过一个杂原子和/或一个5-6元环任意连结的，其条件是，根据它的连结位置，那个5-6元环是被当作2-3个原子链。
R1为氢，苄基或低级烷基;
R2和R3分别是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后所剩下的残基;或R1和R2可以通过连接相邻的N和C的形成的五元环和六元环;
X为氢或可任意取代的低级烷基;
Z为一能生成阴离子的基团或在活体中能转变为阴离子的基团，或在生理上能被接收的盐。
其中，特别是具有下述通式的化合物
D代表一个有3-6个原子链的间隔基，它是通过一个杂原子和/或一个5-6元环任意连结的，其条件是，根据它的连结位置，那个5-6元环是被当作2-3个原子链，R1为氢，苄基或低级烷基，R2和R3为从一个α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后剩下的残基;
X为氢或一个可任意取代的低级烷基，取代基可考虑为(1)任意酯化了的或酰胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羟基;
Z为任意酯化了的或酰胺化了的羧基或其盐和含有上述化合物中的某个化合物用作抑制细胞粘连的试剂。
而且，本发明还提供了通式Ⅰ或它们的盐的新的化合物的制备方法。
可以被取代的任意环氨基的例子(式中用G来代表，包括酰基伯氨基或被C1-4＊烷基取代或带有一个具有生理作用的保护基的酰基或环状的仲氨基或叔氨基。
具有生理作用的氨基保护基包括低级烷酰基(C2-5)如乙酰基，丙酰基和丁酰基;任意取代的苯甲酰基，如苯甲酰基和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基;来自α-氨基酸的酰基，如L-丙氨酰基，L-苯丙氨酰基和L-亮氨酰基，亦即是α-氨基酸去掉羧基中的OH后形成的残基;低级烷氧基羰基(C2-5)，如甲氧基羰基和乙氧基羰基，任何取代的苯氧基羰基，任何取代的C8-14芳烷氧基如苄氧基羰基和对一甲氧基苄氧基羰基。
在通式(Ⅰ)中，G为一个环状仲氨基如下所示
或下面所示的叔氨基
在任何取代的脒基中，最好选用的取代基包括C1-4烷基。
特别选用的G基团是本取代的脒基和未取代的氨基。
正如上述通式Ⅰ中D所代表的是通过任何一个五元环和六元环，和(或)杂原子键合的2到6个原子链间隔基中的杂原子包括氮，氧和硫原子。五元环，六元环可以是一个碳环，也可以是从氮，氧、硫原子中选择1-4个杂原子所组成的杂环，它们可以是一个饱和环，也可以是一个不饱和环，如苯环。
这些五元环，六元环的例子由下述所示
上述所示的五元环，六元环最好选用那些並不键合在环的相邻位置上的那些环。当选用了按环计算相互处于第二、第三位置上的那些上述五元环，六元环时，那些无论是饱和的还是不饱和的通常被认为是2-3个原子链，D本身最好选用2-6原子链的基团。由D所示的间隔基如存在杂原子，那最好选用氮原子。更为详细地说，最好选用-NH基团使D键合到相邻的G(如脒基)上。上述的五元环，六元环可以通过-NH基或通过一个亚甲基链直接键合在相邻的G(如脒基)上。上述D中的五元环，六元环可以通过一个亚甲基链或通过杂原子直接键合在相邻的羰基上。
D中的亚甲基链可以被下式所代表的基团所取代。
式中R0为氢原子或取代苯基所取代的低级烷基;
R4为取代苯基所取代的低级烷基，取代苯基或苄氧基。这样作为D所代表的典型基团可由下列通式所表示式中，h，i分别是0或1，m和k分别是0，1或2;A为一五元环或六元环，特别是环己基;苯基，哌啶基或由下述所确定的基团
(以后称此式为D′)，特别是选用A为五元环或六元环(以后称A1)。最好选用n为0或1，m为0或1和k为0;在A1所代表的五元环或六元环中，最好选用苯环和环己基，而苯环则是特别优先选用。
在上述的通式(1)中，由下式所代表的基团
(式中的R0，R4和m与前文所定义的一样)系来自精氨酸或高精氨酸的取代基。
D最好选用由下式所代表的基团
式中R0，R4和R1和X所代表的任意取代的低级烷基以及G所代表的取代的脒基和取代的氨基，作为上述取代基团中取代基的低级烷基，它们包括C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基或仲丁基。由X所代表的取代低级烷基的取代基的例子包括酯化了的或酰胺化了的羧基，取代苯基，五元或六元杂环基和羟基。由R0R4或X所代表的由任何取代苯基取代的低级烷基和由R4所代表的任意取代的苯基，它们取代苯基上的取代基的例子包括低级(C1-4)烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基);低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基);卤原子(如氯、氟、溴)和羟基。作为X所代表的任意取代的低级烷基，其中作为取代基的5-6元环，只要它们是包括1-4个杂原子(如氮、硫和氧原子)的五元或六元环。那么它的环可以是饱和的或不饱和的。优先选用的例子是苯环，吡啶环，咪唑环，噻吩环，四氮唑环和噁二唑环。
由R2和R3所代表的基团，只要它是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后所形成的残基即可。R1和R2则可以是键合相邻的氮和碳原子所形成的五元环或六元环。作为这样的五元环或六元环由下式所表示
优先所选用。
R2和R3，一般最好选用必要的氨基酸的残基，其中，R2和R3最好选用氢原子;C1-4低级烷基;为取代苯基所取代的低级烷基(C1-4)，如X所指出的;α羟基所取代的C1-4低级烷基;氨基甲酰基所取代的C1-4低级烷基等，更为详细说明的是，氢，甲基，异丙基，仲丁基，异丁基，羟甲基，苄基，对一羟基苄基，对甲氧基苄基，氨基甲酰基甲基和氨基甲酰基乙基等都是上述的典型例子。
在通式为(Ⅰ)的化合物中，优先选用那些式中R1，R2和R3每个都是氢原子的化合物。
式中由Z所代表的能生成阴离子或在生物体内能转变为阴离子的基团包括酯化了的或酰胺化了的羰基＊或五元杂环或六元杂环，环上带有类似于羧基的酸性基团。这些优先选用的酸性五元、六元杂环的例子有通过它们的碳原子键合的杂环基，如四氮唑-5-基，和5-氧-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。在上述的通式中，由Z所代表的酯化了的和酰胺化了的羧基和由X所代表的被酯化了的和酰胺化了的羧基所取代的低级烷基分别如下列通式所表示
一般来说，R5，R6分别为羟基，C1-8烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)，C3-12烯氧基(如烯丙氧基，丁烯氧基)或芳烷氧基(如苯基低级烷氧基，其低级烷氧基部分的碳原子数为1到4，如苄氧基，苯基乙氧基或苯基丙氧基)或分别是由-NR7R8或-NR9R10为代表的取代氨基，在-NR7R8和-NR9R10中，R7，R8，R9和R10分别是氢原子，低级烷基(一个C1-6的低级烷基如甲基，乙基，丙基，丁基或己基)一个C3-8烷烯基(如烯丙基，2-丁烯基，3-戊烯基)或C6-12芳烷基(如苄基，苯乙基，苯丙基，吡啶甲基，其芳基部分可以有一个到二个取代基或没有取代基，其取代基最好选用硝基、卤原子(氯氟、溴)，C1-4低级烷基(甲基、乙基、丙基)或C1-4低级烷氧基(甲氧基，乙氧基、丙氧基)。
更为详细地说明，由化合物(Ⅰ)加工制备成口服型成品药时，上面所示的R5，R6最好选用一个羟基，一个取代的氨基(如氨基，N-低级烷基(C1-4)氨基或N，N-二低级烷基(C1-4)氨基)或取代的烷氧基，〔其烷基部分被羟基取代或被一个取代氨基所取代(如氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，
啶子基或吗啉子基);卤原子;低级(C1-6)烷氧基，低级(C1-6)烷硫基;或取代的间二氧杂环戊烯基(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基)或一个由通式为-OCH(R11)OCOR12的一个基团。〔这里，R11为氢，C1-6直链或叉链的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，和新戊基)，C5-7的环烷基(如环戊基，环己基或环庚基)和R12为一个C1-6直链或叉链的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲一丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基)，一个C2-8低级烷烯基(如乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基)，一个C5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基)，一个C1-3取代的低级烷基，取代基为C5-7环烷基，诸如环戊基，环己基，环庚基或诸如苯基那样的芳基(如，苄基，对氯苄基，苯乙基，环戊基甲基，环己基甲基);一个取代的C2-3低级烷烯基，取代基为C5-7环烷基(如环戊基，环己基环庚基)或诸如苯基那样的芳基〔取代基的烯基部分为乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基(如肉桂基)，芳基可象取代苯基那样的基团(如苯基，对甲苯基，萘基);一个C1-6直链或叉链的低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基、异戊氧基，新戊氧基);一个C2-8直链或叉链低级烷烯氧基(如烯丙氧基，异丁烯氧基)，一个C5-7环烷氧基(如环戊基氧基);一个取代的C1-3低级烷氧基，其取代基为C5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基)或一个芳基(如取代苯基)〔基团的烷氧基部分为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基(如苄氧基，苯乙氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基)〕;一个C2-3取代的烷烯氧基，其取代基为C5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基)或一个芳基(如取代苯基)〔基团的烷烯氧基部分为乙烯氧基(如肉桂酰氧基，丙烯氧基，烯丙氧基，异丙烯氧基)〕或一个芳氧基如取代的酚氧基(如苯氧基，对一硝基氧基，萘氧基)〕。
特别是在用作成品药的情况下，优先选用的由Z所代表的酯化了的羧基和由X所代表的酯化了的羧基用作低级烷基的取代基的实例包括-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊酰甲氧基羰基，1-(环己氧基羰基氧)乙氧基羰基，5-甲基-2-氧-1，3-间二氧环戊烯-4-基甲氧基羰基，乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，正丁酰氧基甲氧基羰基，异丁酰氧基甲氧基羰基，1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基，1-(乙酰氧基)乙氧基羰基，1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基，环己基羰基氧基甲氧基羰基，苯甲酰氧基甲氧基羰基，肉桂酰氧基羰基，和环戊基羰基氧基甲氧基羰基。
其中X最好选用氢、苄基，-CH2COOH，-CH2COOCH3，-CH2CONH2，-CH2CH2COOH，-CH2CH2COOCH3，-CH2CH2CONH2等，Z最好选用-COOH。
本发明的化合物(Ⅰ)分子中有一个或多个手性碳原子，本发明则包括B-构型的化合物也包括S-构型的化合物。
化合物(Ⅰ)可以被水合，化合物(Ⅰ)和它的水合物以后都包括在化合物(Ⅰ)中。
当化合物(Ⅰ)的盐用作抑制细胞粘连药剂时生理上可以接受的盐当然是所希望的。
化合物(Ⅰ)的在生理上可以接受的盐包括无机酸盐，如氯化氢盐，溴化氢盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐;有机酸盐，如乙酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲基苯磺酸盐和甲基磺酸盐，金属盐有如钠盐，钾盐，钙盐和铝盐和与碱形成的三乙胺盐，胍盐，铵盐，肼盐，奎宁盐和辛可宁盐。
通式(Ⅰ)的优先选用的化合物是这样一些化合物，G是没有取代的脒基和没有取代的氨基，D是前面所述的优先选用基团，特别是下式所示的一个基团
(这里的符号与前述的意义相同，)R1是氢，R2和R3是氢，X是一个低级烷基，其中，甲基或乙基可以被苄基，羰基所取代，一个酯化了的羧基(尤其是甲酯)或一个酰胺化了的羧基，Z是一个羧基或在生物体内可以转变为羧基的基团。
优先选用的特例包括(S)-4-(反-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基甲基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基苯甲酰基肌氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基甲基苯甲酰基肌氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-1-羧基甲基-4-(4-胍基苯甲酰基肌氨酰基)-2-氧
嗪-3-丙酸的盐酸盐;
(S)-4-(3-胍基苯基乙酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-3-苄基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-1-羧基甲基-2-氧
嗪-3-丙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-1-羧基甲基-2-氧
嗪-3-丙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-1-羧基甲基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基甲基-2-哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基乙基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基乙基-2-氧哌嗪-1-乙酸和它们的盐酸盐。
本发明的化合物(Ⅰ)能用下述的方法来制备。在下面制备方法的叙述中，当起始化合物中R2，R3包括功能基(特别是羧基和氨基)和原料中的X包括类似的羧基时，这些功能基将根据需要用保护基保护起来，保护基则是在肽化学(领域)中经常地使用的。在下面叙述中，R2，R3和X也同时包括这些保护基团。无须说明，按照方便的方法，在这些功能基上如何引入保护基和然后如何消除保护基。
化合物(Ⅰ)能被制备，通过a)以通式Ⅱ为代表的化合物
(这里所有符号与前面所述的具有相同的意义)和通式Ⅲ的化合物缩合而得
(式中符号与前面所述的意义相同)，b)通式Ⅳ的化合物
(式中符号与前面所述的意义相同)和通式Ⅴ的化合物缩合而得
(式中符号与前面所述的意义相同)，C)将通式Ⅵ化合物中的氰基转变为脒基或还原氰基为氨基
式中A′为NC-(CH2)m-(A1)i-(CH2)k-(所有符号与前面所述的意义相同)d)将通式Ⅶ化合物中的氨基转变为胍基。
式中A″为H2N-(CH2)m-(A1)i-(CH2)k(所有符号与前面所述的意义相同)上述制备方法a)和b)的缩合反应可采用一般肽合成中氨基生成的反应。例如采用活泼酯，混合酸酐或酰氯的方法。例化合物Ⅱ和Ⅲ的缩合反应或化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的缩合反应可通过化合物Ⅱ或化合物(Ⅳ)与酚缩合反应，酚可使用诸如2，4，5-三氯酚，五氯酚，2-硝基酚，或4-硝基酚;或与N-羟基化合物诸如N-羟基丁二酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二羧酰亚胺(HONB)，1-羟基-苯三唑(HOBT)或N-羟基哌啶在催化剂存在下反应制备。催化剂有二环己基羰二亚胺，首先转变为活性酯，然后再进行缩合。
也可选用化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅳ)与氯甲酸异丁酯反应得到一个混合酸酐，然后再进行缩合反应。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)，或化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的缩合反应可使用一个简单的试剂进行生成肽的反应，试剂有二环己基碳化二亚胺，N，N′-羰基二咪唑，二苯基磷酰基叠氮化物或氰基膦酸二乙酯。
在所述的缩合反应中，在化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅳ)中的脒基或胍基最为优先选用它们相应的无机酸盐(如盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐)或用叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基保护。
上述的任何缩合反应均可选用加入有机碱来促进反应。(这些有机碱包括三乙胺，N-甲基
啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶)反应的温度一般在-20℃到50℃，最好选择在0℃到室温之间。反应所使用的溶剂有二氧六环，四氢呋喃，乙腈，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮，氯仿和二氯甲烷，它们可以单一使用也可使用其混合物。
方法C中将氨基转变为胍基的反应，均可使用本身已知的方法，例如让异硫脲的硫酸-S-甲酯和氨基化合物(Ⅶ)在如碳酸钠或氢氧化钠这样的碱存在下反应即可。溶剂可单独使用甲醇，乙醇，二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺也可使用它们组成的混合溶剂。反应温度范围一般是从室温到+100℃，最好选用40℃到70℃。
在最后一个制备方法的产物中，羧基上的保护基(例如，在化合物(Ⅰ)中Z1或Z2系是诸如苄酯基或叔-丁基酯那样的酯基)本身均可用已知的方法除去。例如，带有一个苄酯基的化合物可以转变为羧酸衍生物，只要将这个化合物在贵金属存在下进行催化氢化反应。贵金属催化剂为钯或铂。而带有一个叔丁酯基的化合物用酸(如三氟乙酸或盐酸)处理也可以转变为羧酸衍生物。
在某些情况下，化合物(Ⅰ)的盐可以通过制备化合物(Ⅰ)自身，后再根据需要加入酸或碱来得到。
本发明所得到的化合物均可方便地通过分离提纯从反应混合物中分离出来，分离提纯的方法有萃取，浓缩，中和，重结晶，柱色属和薄层色谱。
化合物(Ⅰ)至少存在两个立体异构体。这些单的异构体或混合物当然都包括在本发明的范围之内，如果需要，单一的异构体均可制备。
在下面将要引入的反应中，分别使用上述起始化合物(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)的单一异构体与下面将要述及的起始原料(Ⅸ)，(Ⅹ)，(Ⅻ)，(ⅪⅤ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅥ)，(ⅩⅦ)，(ⅩⅧ)，(ⅪⅩ)(ⅩⅪ)或(ⅩⅩⅢ)的单一异构体进行反应，可得到化合物(Ⅰ)的单一光学异构体。若当反应产物是两个或多个异构体的混合物时，也可以通过适当的分离方法分离得到它们的各个异构体。这些分离方法有和一个光活性酸(如樟脑磺酸、酒石酸，二苄基酒石酸)或一个光活性碱(如辛可宁，辛可宁定，奎宁，奎尼定，α-苯乙胺和脱氢枞胺)生成盐的方法;或各种色谱方法;或分步(级)结晶法。
本发明的起始化合物(Ⅱ)本身是一个已知的化合物和由通式为Ⅲ，Ⅳ，(Ⅴ)和(Ⅵ)的起始化合物能通过与本身已知的方法相类似的方法来制备。根据不同的情况，它们可由下面所示反应式的方法来制备。在下面叙述中，在某些实例中，通式(Ⅲ)的化合物简单地表示为Ⅲ，至于其它化合物，在某些实例中，也同样被应用。
在上述反应式中，R是在氨基酸中的氨基保护基，例如它们是苄氧基羰基或叔丁氧基羰基;W1为一卤原子或通式为RgSO2-O-的基团(Rg为C1-4低级烷基，三氟甲基，苯基或对-甲苯基);W2为一卤原子;W3为一卤原子或在0＝C-W3生成中是一个活性酯;其它符号均与前面所确定的意义相同。
由前述反应式所表示的制备化合物(Ⅱ)的方法下面将进一步给予详细的解释。由化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)或由化合物(Ⅺ)与化合物(Ⅻ)得到化合物(Ⅹ)的反应是一个适合氨基的烷基化反应。化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)的反应或化合物(Ⅺ)与(Ⅻ)的反应通常在碱(如无机碱碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾和氟化铈;有机碱三乙胺，吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下进行，反应的温度范围是从0℃到大约100℃。反应得到化合物(Ⅱ)。至于反应溶剂，采用如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯或二氯甲烷这样的有机溶剂。
此外，由化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)在还原条件下发生缩合反应制备化合物(Ⅹ)。
还原条件的例子包括使用催化还原反应。还原剂可用如铂、钯、铑金属或金属和任意载体的混合物。也可用如氢化铝锂、硼氢化锂、氰基硼氢化锂，硼氢化钠和氰基硼氢化钠等金属氢化物来进行还原反应。
反应通常是在溶剂中进行的(例如，甲醇，乙醇，乙醚，二氧六环，二氯由烷，氯仿，苯，甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)，随着还原反应方法的不同，反应温度也各不相同，一般优先选用的范围是从-20℃到+100℃。这个反应在常压下进行得很顺利;根据不同的情况，反应可以在高压或减压下进行。
化合物(ⅩⅤ)是通过化合物(Ⅹ)与N-保护了的氨基酸衍生物(ⅪⅤ)的缩合反应来制备。这是一个合适的氨基酸生成肽的反应，反应可以在化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的缩合反应大体上相同的条件下进行。
这样得到的化合物(ⅩⅤ)环化为环状化合物(ⅩⅥ)的反应是与酸性催化剂的环化反应。酸性催化剂例如可使用有机磺酸，如对甲苯磺酸，樟脑磺酸或甲基磺酸。反应通常可以由化合物(ⅩⅤ)在溶剂(如甲苯，苯，乙酸乙酯，或1，2-二氯乙烷)中进行得到化合物(ⅩⅥ)。反应温度的范围从0℃到100℃，最好选择在+30℃到+80℃之间。
从化合物(ⅩⅥ)到化合物(ⅩⅦ)的还原反应是一个还原双键的反应。化合物(ⅩⅦ)采用下述方法很容易得到。例如可利用催化还原反应，催化剂可选用金属，如铂，钯，或雷内镍，或金属与任何载体的混合物;也可利用金属氢化物的还原反应，例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠。上述反应通常是在有机溶剂中进行，溶剂有甲醇，乙醇，二氧六环，乙酸乙酯。由于还原反应方法的不同，反应温度也不相同，最好选用的温度范围是从-20℃到+100℃这个反应在常压下进行得很顺利。根据不同的情况，反应也可在高压下进行。当R基是苄氧基羰基，反应又采用的是催化还原，那反应将同时除去R的保护基，将一步得到化合物(Ⅴ)。
从(ⅩⅦ)到(Ⅴ)和(ⅪⅩ)到(Ⅲ)中消除保护基的反应是肽化学中合适的消除氨基保护基的反应。在R为苄氧基羰基的情况下，保护基可采用催化还原的方法来消除，催化剂是铂，钯，铑金属。当R是叔-丁氧基羰基时，保护基可很容易地与酸在溶剂中反应来除去，使用的酸有如三氟乙酸或盐酸，使用的溶剂有如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或二氧六环。
化合物(Ⅴ)与一个氨基酸衍生物(ⅩⅧ)的缩合反应和化合物(Ⅲ)与化合物(ⅩⅩ)的缩合反应都是生成酰胺链的反应。这些反应均和化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)的缩合反应采用大体上相同的方法进行。
在上述制备化合物(Ⅰ)和它的中间体的方法中，要是对反应不会带来不需要的作用，反应所采用的化合物可以是盐的形态，例如可以是无机酸盐，例如有盐酸盐，氢溴酸盐、硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐;有机酸盐、例如有乙酸盐，酒石酸盐、柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，对甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐;金属盐，有如钠盐，钾盐、钙盐或铝盐;与如三乙胺，奎尼定，氨，肼，奎宁或辛可宁这样的碱生成的盐。
通式为(Ⅰ)的化合物(包括它们的水合物)和它们的盐抑制纤维蛋白原，fibronectin和冯·维纳布兰德因子与血小板(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)纤维蛋白原受体的键合，也抑制其它粘连蛋白如Vitronectin，胶原和Iaminin在细胞各种表面上与其相应的受体的键合。因此，本发明的化合物影响细胞-细胞，细胞-基质之间的相互作用。特别是它们能阻止血小板血栓的形成和发展，和能用于下述疾病的治疗和预防周围动脉梗阻，急性心肌梗塞(AMI)，深层血管血栓，肺栓塞，壁间动脉瘤，暂时性局部缺血发作(TIA)，中风和其它闭塞疾病，不稳性咽峡炎，传染性血管凝结(DIC)，脓毒症，手术或感染性休克，手术后和分液后外伤，血管成形术，心肺旁路和状旁路，不容性输血，胎盘脱离，栓塞性血小板减少性紫病(TTP)，气喘病，慢性或急性肾病，糖尿病，炎症，动脉硬化，溶血性尿毒症(HUS)，对称性周边性坏死症，褥症和包括人类在内哺乳动物中异源移殖的排斥。
因此，本发明的化合物(Ⅰ)可用于增强溶解血栓试剂的作用;在PTCR(Percutaneons trans-Iuininal coronary recanaliZation)之后阻止再梗阻;在PTCA(Percutaneous translininal coronary angio-plasty)之后阻止再梗阻;阻止由于渗析引起的血小板减少，和肝磷酯引起的血小板减少;和由于人造血管和器官引起的血栓;此外，化合物(Ⅰ)也能抑制由于使用抗癌药剂而引起的转移。而且化合物(Ⅰ)抑制细菌对器官的侵染，这样可用作抗感染药剂。化合物(Ⅰ)可与如肝磷酯，阿斯匹林(乙酰柳酸)，Warfarin＊那样的抗血栓，抗凝血药剂结合使用。此外，化合物(Ⅰ)抑制破骨细胞中的骨耗损，因此可以用于如asteoporosis那样骨代谢紊乱的预防和处理。
含有化合物(Ⅰ)及其水合物，或它们的盐的成药生产经济上是可行的，例如可加工成口服片剂，涂层片剂，糖衣片，硬的和软的胶囊剂，溶液，乳剂或悬浮剂，或直肠吸收的栓剂或喷雾剂，也可加工成不经消化道的注射用制剂。
为制备片剂，涂层片剂，糖衣片和硬胶囊剂，活性成分与药性上惰性的无机或有机辅药相混合。这种用于片剂，涂层片剂，糖衣片和硬胶囊的辅药有如乳糖，玉米淀粉或衍生物，滑石，硬脂酸或硬脂酸盐。对于软胶束的合适的辅药是植物油，蜡，脂肪，半圆体和液体。多羟基化合物。但是，如果活性化合物的特点是合适的，那对于软胶囊，则不需要任何辅助药。
制备溶液和糖浆的合适的辅药是水，多羟基化合物，蔗糖，转化糖和葡萄糖，对于注射用溶液合适的例子有水，醇，多羟基化合物，甘油和植物油，对于栓剂的合适的例子有天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体，液体多羟基化合物。成药产品还加入包括防腐剂，加溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂、增甜剂，着色剂，增香剂，改变渗透压的盐类、缓冲剂，包衣剂或抗氧剂。
为控制或阻止前面所述的疾病，活性成分的剂量在很大的范围里有很大变化。对于每个特例，应针对个体情况调整到合适的剂量下。一般来说，对于成人口服每天的剂量大约在0.1mg到20mg/kg，最好适用大约是0.5mg到4mg/kg。在本发明的化合物加工成注射用的剂型时，对于成人每天注射的剂量大约是0.01mg到2.0mg/kg，最好选用大约是0.05到0.4mg/kg。
下面的试验实例和工作实例将要进一步更详细地阐述本发明，但是它们並没有意指在任何方面限制本发明。
试验实例〔1〕〔Ⅰ〕对豚鼠血小板凝集的抑制作用从雄豚鼠用心脏穿刺收集到的血置于3.15%柠檬酸钠溶液中(1ml溶液，9ml血)。这血在室温下，在1000g下离心3-5秒钟，得到血小板富血浆(PRP)，这PRP再在1000g下离心10分钟这样得到血小板贫血浆(PPP)。血小板的数目由自动血细胞计数仪计数(Sysmex E2500 Toaiyou-densi＊)PRP的血小板密度用PPP调整到400，000/μl。血小板集聚用一个8-通道集聚仪来测量(NBS HEMA TRACER VI IIiKo Bioscience Inc).PRP(250μl)在37℃下先培养2分钟，然后加入25ml生理盐水或各种浓度的试验化合物，同时加入ADP(使最后的浓度为1μm)，再培养2分钟。比较对照和试验药物的最大集聚比，这样就可得到抑制比。结果列在〔表1〕-〔表3〕中。
〔Ⅱ〕对人类血小板集聚的抑制作用。
从健康的男性志愿者用静脉穿刺收集到的血置于3.8%柠檬酸钠溶液中(1ml溶液中加9ml血)。在室温下将血在1000g下离心3-5秒钟得到血小板富血浆(PRP)。这PRP进一步在1000g下离心10分钟，得到血小板贫血浆(PPP)。血小板的数目由自动血细胞计数仪计数(Sysmex E2500，Toaiyou-densi)。PRP的密度由PPP调整到300，000/μl。PRP(250μl)在37℃下预培养2分钟，然后与25μl生理盐水和各种不同浓度的试验药物，同时加入ADP，(使最后浓度为3μM)，再培养2分钟。比较对照和试验药物的最大集聚比，这样就可得到抑制比。结果列在〔表1〕-〔表3〕中。
表3
(3)人的纤维蛋白原的生物素化反应人的纤维蛋白原的生物素化反应可通过下述的方法进行。(Ⅰ.F.Charo等，J.Biol Chem.，266，1415(1991)〕。人的纤维蛋白原(Kabi Vitrum AB，Stockholm，Sweden)溶在PBS中並使浓度为5mg/ml溶液在4℃下对1升0.1M NaHCO3-0.1M NaCl(pH8.2)渗析过夜，不溶物用离心除去(100，000xg，30分钟)，溶液用相同的缓冲液稀释至浓度为1mg/ml，得到的这种稀释液被加入粉末的磺基-N-羟基琥珀酰亚胺基生物素(Pierce Chemical Co.，Rockford IL U.S.A)並使最后的浓度为0.2mg/ml，温和地混合得到生物素的纤维蛋白原。产物对50mM Tris-HCl(pH7.4)-100mM NaCl-0.05%NaN3进行渗析。渗析液供分配施用和贮存在4℃下。
(4)纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa键合抑制作用的测定这个实验使用一个修改的方法，原方法在前面所说的I.F.Charo等人的报告中已有述及。纯化了的GPⅡb/Ⅲa用缓冲液A稀释到浓度为1μg/ml(缓冲液A20mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2，0.02%NaN3，pH7.4)。稀释液加入96个凹井的微量滴定板(MaxiSorpNunc。DenmarK)上，每凹井100μl，在4℃下放置过夜，使GPⅡ/Ⅲa被吸附在微量板上。这板然后吸干，150μl的缓冲液B加到板上。(缓冲液B35mg/ml BSA，50mM tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，0.02%NaN3，pH7.4)30℃下封锁2小时。平板每次用250μl缓冲液C洗涤两次。(缓冲液C1mg/ml BSA，50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，pH7.4)。含有生物素化的纤维蛋白原(1nM＝330ng/nl)和一个拮抗药的100μl缓冲液C加到板上，並在30℃下保持3小时或室温下过夜，然后每次用250μl缓冲液C洗两次，加入100μl抗生物素碱性磷酸酯酶结合物。(Sigma Cuemical Co St Louis，Mo.U.S.A.;用缓冲液C稀释的200倍稀释液)。反应在30℃下进行1小时，板每次用250μl缓冲液C洗两次，然后加入100μl对硝基苯基磷酸酯溶液(碱性磷酸酯显色桶，Bio-Rad Laboratories，Richmond CA，U.S.A)反应在室温下进行，一直到在405nm处的吸收到达1.0到1.2(1到3小时)，然后加入4M NaOH停止反应。在405nm处的吸收可用Titerteck Multiscan MC(Flow Laboratories，Fin-land)来测定。附带，DMSO在测定中显示了抑制作用。DMSO是稀释到0.1%的浓度或更低的浓度。
没有加入生物素化了的纤维蛋白原的吸收假定为0%，和加入生物素-纤维蛋白原但没有加入抑制剂得到的吸收则为100%，那末显示50%吸收的抑制剂的浓度即定义为IC50。
实际上，初步测定先用10一倍的稀释系列，然后为得到IC50使用3倍的稀释系列。从对一个稀释渗液的加倍测定，确定IC50。其结果列在〔表4〕内。
表4化合物的制备例号 纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa键合的抑制作用 (IC50;nM)5 206 468 189 7310 4.812 1016 3222 2332 1537 7.938 2139 1.045 8.146 2.547 1848 1550 2154 6.155 0.4257 2059 0.4960 0.9163 8.965 9866 0.2069 1971 0.9276 1.077 45.080 0.8981 37.084 1.085 32.087 1.688 2.389 3.6
根据上述结果，本发明的化合物作为GPⅡb/Ⅲa的拮抗剂抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa键合的抑制浓度是相当地低。
制备例1N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯在室温及30分钟时间内，于搅拌下向20g氨基乙醛二乙基乙缩醛，28g碳酸钾和100ml二甲基甲酰胺的混合物中滴加入15g氯乙酸的叔丁基酯。在同一温度下，反应混合物搅拌12小时，然后用乙醚稀释，继之用水洗。醚层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱色层纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作洗脱剂，得到16.8g无色油状标题化合物C12H25NO4(247.33)的元素分析计算值C，58.27;H，10.19;N，5.66测定值C，58.01;H，10.33;N，5.46制备例2N-(N-苄基氧基羰基-O4-叔丁基-L-天冬氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯向6.8gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯，8.1g N-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-t-丁基酯和50ml二甲基甲酰胺的混合物中加入5.5g二乙基氰基磷酸酯，然后在0℃之下于5分钟内再加入2.8g三乙基胺。混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水洗。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到一个粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂得到6.9g一个无色油状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-20.9°(C＝0.89，MeOH)C28H44N2O9(522.66)的元素分析计算值C，60.85;H，8.02;N，5.07测定值C，60.59;H，8.25;N，4.88制备例3(S)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯盐酸化物在500ml甲苯中溶入11gN-(N-苄基氧基羰基-O4-叔丁基-L-天冬氨酰基)-N-2，2-二乙氧基-乙基)甘氨酸叔丁基酯和380mg P-甲苯磺酸。溶液在通氮保护下于50℃水溶液中搅拌1小时后静置冷却，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩。将浓缩物溶于300ml甲醇中，再加入1.0g10%碳钯催化剂和3.5ml4N的盐酸-二氧六环溶液。反应混合物在氢气流下强烈搅拌7小时。除去催化剂，溶液经减压浓缩得到4.8g无色油状的标题化合物。此产物经乙醚处理得到无定形粉状物。
比旋光度〔α〕23D-11.9°(C＝1.0 MeOH)C16H28N2O5·HCl(364.87)的元素分析计算值C，52.67;H，8.01;N，7.68测定值C，52.51;H，8.19;N，7.81制备例4(S)-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯氯化物在0℃和搅拌之下向3.7g(S)-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯盐酸化物，3.3gN-苄基氧基羰基甘氨酸和10ml二甲基甲酰胺混合物中滴加入3.1g二乙基氰基磷酸酯，然后在10分钟内再加入3.2g三乙基胺。反应混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后浓缩得到一个粗产物。将此粗产物溶在30ml甲醇中，再加入1g10%碳钯催化剂和1.8ml4N HCl-二氧六环溶液。在氢气流下反应混合物于室温下搅拌1小时。除去催化剂，反应混合物经减压浓缩得到2.6g无色油状标题化合物。此产物经乙醚处理得到无色粉状物。
比旋光度〔α〕23D+79.7°(C＝1.1，MeOH)C18H31N3O6.HCl(421.92)的元素分析计算值C，51.24;H，7.64;N，9.96测定值C，50.99，H，7.64;N，9.88制备例5(S)-4-(反式-4-胍基乙基环己基羰基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物向285mg反式-4-胍基甲基环己烷羧酸盐酸化物，215mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加入310mg二环己基碳化二亚胺。混合物在0℃下搅拌1小时，继之在室温下再搅拌2小时。滤去不溶物，用冰冷却滤液。加入500mg(S)-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯盐酸化物，然后再加入120mg三乙基胺。反应混合物在同样温度下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，将其溶于二氯甲烷中。在0℃下加入3ml三氟醋酸。混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，继之减压浓缩。将浓缩物溶在10ml1N HCl-二氧六环中。溶液在室温下静置1小时，然后减压浓缩。重复此步骤得到一粗产物，此粗产物经C18-ODS柱层析纯化，用水和乙腈(97∶3)混合液作为洗脱剂，相关的柱端流出部分经冷冻干燥得到200mg无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+65.8℃(C＝0.25，MeOH)C19H20N6O7.HCl(490.94)的元素分析计算值C，46.48;H，6.36;N，17.12测定值C，46.19;H，6.60;N，17.02采用与在制备例5中基本上相同的方法步骤可以合成下面的化合物。
制备例11(S)-4-(N-甲基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯盐酸化物将1.3g(S)-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯盐酸化物和1.1gN-苄基氧基羰基肌氨酸的混合物按与制备例4中基本上相同的步骤可得到700mg呈无定形粉状的标题化合物。
C19H33N3O0.HCl(435.95)的元素分析计算值C，52.35;H，7.86;N，9.64测定值C，52.29;H，7.93;N，9.35
制备例12(S)-4-〔〔N-(反式-4-胍基甲基环己基羰基)〕-N-甲基甘氨酰基〕-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物(S)-4(N-甲基甘氨酰基)-2-氧哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯盐酸化物500mg，按与制备例5中基本上相同的步骤可得到220mg无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+51.2°(C＝0.25，MeOH)C20H32N6O7.HCl(504.77)的元素分析计算值Calcd.C，47.57，H，6.59;N，16.64测定值FoundC，47.50;H，6.88;N，16.48制备例13N-(N-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰叔丁基酯将11.0gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰叔丁基酯，13.3gN-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨酰和50ml二甲基甲酰胺的混合物冷却至0℃，滴加入9.4g二乙基氰基磷酸酯，然后再滴加入5.9g三乙基胺。反应混合物在同样温度下搅拌1小时，继之在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再倒入冰水中。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作洗脱剂，得到20.0g油状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-11.1°(C＝1.1，MeOH)C29H40N2O7(528.64)的元素分析
计算值C，65.89;H，7.63;N，5.30测定值C，65.79;H，7.61;N，5.30制备例14(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯盐酸化物将N-(N-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰叔丁基酯(9.0g)按制备例3中的方法步骤得到4.3g标题化合物，呈棱晶状，熔点206-208℃(用乙醇重结晶)。
比旋光度〔α〕23D-93.2°(C＝0.95，MeOH)C17H24N2O3.HCl(340.85)的元素分析计算值C，59.91;H，7.39;N，8.22测定值C，59.89;H，7.44;N，8.23制备例15(S)-3-苄基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯盐酸化物在20ml乙腈中溶入2.45gN-苄基氧基羰基甘氨酰。在0℃下向此溶液中加入1.3g二环己基碳化二亚胺。反应混合物在同样温度下搅拌1小时，继之在室温下搅拌2小时。滤除不溶物。向滤液中加入1.0g(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯盐酸化物，35mg4-二甲基氨基吡啶和1.1g三乙基胺。反应混合物搅拌48小时后减压浓缩。浓缩物溶于二氯甲烷中，再先用5%硫酸氢钾水溶液，继之用10%碳酸氢钠水溶液洗涤。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，继之减压蒸馏得到一粗产物。将此粗产物溶在30ml甲醇中，再加入100mg10%碳钯催化剂和4N HCl-二氧六环溶液。在氢气流下反应混合物在室温下搅拌1小时。滤去催化剂，滤液经减压浓缩得到400mg无色油状标题化合物。用乙醚处理此产物得到无定形粉状物。
C19H27N3O4.HCl(397.90)的元素分析计算值C，57.35;H，7.09;N，10.56测定值C，57.17;H，7.13;N，10.45制备例16(S)-3-苄基-4-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物(S)-3-苄基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯(500mg)按制备例5中的步骤可得到235mg无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+68.7°(C＝0.35，MeOH)C24H34N6O5.HCl(523.03)的元素分析计算值C，55.11;H，6.74;N，16.07测定值C，55.01;H，6.98;N，15.79制备例17N-(N-叔丁氧基羰基-O4-苄基-L-天冬氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯N-(二乙氧基乙基甘氨酸叔丁基酯(16.6g)和N-t-丁氧基羰基-L-天冬氨酸-β-苄基酯(21.7g)按制备例2中的步骤得到22g无色油状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-18.9°(C＝0.30，MeOH)C28H44N2O9(552.66)的元素分析计算值C，60.85;H，8.02;N，5.07测定值C，60.81;H，8.19;N，4.95制备例18(S)-4-叔丁氧基羰基-1-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸N-(N-叔丁氧基羰基-O4-苄基-L-天冬氨酰基)-N-(2，3-二乙氧基乙基)甘氨酸丁基酯(15g)按制备例3中相同的步骤得到7.4g一个无色油状标题化合物。
C17H28N2O7(372.42)的元素分析计算值C，54.83;H，7.58;N，7.52测定值C，54.69;H，7.87;N，7.41制备例19(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将3.0g(S)-4-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸，1.2gN-羟基琥珀酰亚胺和50ml二氧六环的混合物冷却至0℃，加入2.5g二环己基碳化二亚胺。混合物在同样温度下搅拌小时，继之在室温下搅拌1小时，然后滤去不溶物。在强烈搅拌下，向上面的混合物中滴加入10ml25%氨水溶液和50ml二氧六环，上面的活性酯溶液制备过程为5分钟。减压浓缩反应混合物。将浓缩物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到一个油状产物。将此油状物溶在30ml三氟醋酸中。让溶液在室温下静置1小时，然后蒸发至干。残渣溶在4N HCl-二氧六环中，静置1小时，继之减压浓缩。重复此过程得到1.1g无色油状标题化合物。此产物用乙醚处理得到无定形粉状物。
C8H13N3O4.HCl(251.67)的元素分析计算值C，38.18;H，5.61;N，16.70测定值C，38.01;H，5.78;N，16.40制备例20(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物在强烈搅拌下，向1.8g(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物，3.0g碳酸钠，20ml二氧六环和20ml水的混合物中加入2.0g二叔丁基碳酸氢酯。混合物在0℃下强烈搅拌2小时。反应混合物浓缩至原体积的一半。用乙醚洗涤浓缩物后加入20ml 10%硫酸氢钾水溶液，继之用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到一油状产物。将油状物溶在10ml二甲基甲酰胺中，再加入720mg碳酸氢钾和1.0g苄基溴。混合物在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩得到一粗产物。将此粗产物溶在30ml2N HCl-乙酸乙酯中，然后溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一油状产物。用乙醚处理后得到1.0g无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-8.4°(C＝0.94，MeOH)C15H19N3O4.HCl的元素分析计算值C，52.71;H，5.90;N，12.29测定值C，52.55;H，6.02;N，12.06制备例21(S)-3-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物在10ml乙腈中溶入1.4gN-叔丁氧基羰基甘氨酸。在0℃下向此溶液中加入890mg二环己基碳化二亚胺。在同样的温度下，混合物搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。滤除不溶性物质。向滤液中加入900mg(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物，1.1g三乙基胺和30mg4-二甲基氨基吡啶。混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。浓缩物溶在二氯甲烷中，先用5%硫酸氢钾水溶液洗涤此溶液，再用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之减压浓缩得到一油状产物。将此油状物溶在10ml 2N HCl-二氧六环中，在室温下静置1小时。减压浓缩反应混合物，再用乙醚处理得到470mg无定形粉状的标题化合物。
C17H22N4O5.HCl(398.85)的元素分析计算值C，51.19;H，5.81;N，14.05测定值C，51.12;H，5.99;N，14.21
制备例22(S)-3-氨基甲酰基甲基-4-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物向177mg反式-4-胍基甲基环己烷羧酸盐酸化合物，135mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和2ml二甲基甲酰胺加入200mg二环己基碳化亚胺。在0℃下混合物搅拌1小时，然后在室温下再搅拌2小时。滤除不溶物。在0℃下向滤液中加入300mg(S)-3-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯和100mg三乙基胺。混合物在同样的温度下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时，继之减压浓缩得到一粗产物。将粗产物溶在30ml甲醇中，加入100mg10%碳钯催化剂。在氢气流下，混合物搅拌1小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液得到一粗产物。此粗产物经C18-ODS柱层析纯化，用水和乙腈(97∶3)的混合液作洗脱剂。收集有关的柱端流出部分，並冷冻干燥得到180mg无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+78.6°(C＝0.25，MtOH)C19H31N7O6.HCl(507.97)的元素分析计算值C，44.93;H，6.75;N，19.30测定值C，44.79;H，7.04;N，19.55制备例23(S)-3-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物在0℃下向8.6g(S)-4-t-丁氧基羰基-1-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸，2.5g苄醇，50mg4-二甲基氨基吡啶和30ml二氯甲烷的混合物中加入6.2g二环己基碳化二亚胺。混合物搅拌1小时。滤除不溶物。向滤液中加入30ml三氟醋酸，混合物放置1小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩物溶在4N的HCl-乙酸乙酯溶液中，溶液在室温下搅拌30分钟，然后蒸馏至干。重复此过程得到一粗产物，用乙醚处理此粗产物得到3.7g无定形粉状的标题化合物。
C15H18N2O5.HCl(342.78)的元素分析计算值C，52.56;H，5.59;N，8.17测定值C，52.37;H，5.70;N，8.00制备例24(S)-1-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(S)-3-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物(7.5g)和碳酸氢钠(4.2g)溶在50ml二氧六环和50ml水的混合液中。在0℃下向此溶液中加入5.5g二-t-丁基重碳酸酯，混合物强烈搅拌1小时。将反应混合物浓缩至它原体积的一半，用乙醚洗涤，然后再加入30ml10%硫酸氢钾水溶液，继之用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，继之浓缩得到一粗产物。此粗产物在50ml二氧六环中。向此溶液中加入2.6gN-羟基琥珀酰亚胺，然后再加入5.2g二环己基碳化二亚胺。混合物在室温下搅拌1小时。滤去不溶物。向滤液中加入10ml 25%氨水，强烈搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物1小时。浓缩物溶在二氯甲烷中，溶液用水洗涤。二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩蒸馏得到一油状产物。将此油状物溶于2N HCl-二氧六环中，搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸发至干得到一粗产物，此粗产物用乙醇重结晶得到2.0g无色棱晶状的标题化合物，熔点201-202℃。
比旋光度〔α〕D23-16.8°(C＝1.8，MeOH)C15H19N3O4.H2O(359.81)的元素分析计算值C，50.07;H，6.16;N，11.68测定值C，50.33;H，6.16;N，11.39制备例25(S)-1-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(S)-1-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(900mg)按制备例21的步骤得到520mg呈无定形粉状的标题化合物。
C17H22N4O5.HCl(398.85)的元素分析计算值C，51.19;H，5.81;N，14.05测定值C，51.07;H，6.03;N，14.05制备例26(S)-1-氨基甲酰基甲基-4-(反式-4-胍基-甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-3-乙酸盐酸化物(S)-1-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(500mg)按在制备例22中基本相同的步骤可得到210mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+83.1°(C＝0.28，MeOH)C19H31N7O6.HCl.1/2H2O(498.97)的元素分析计算值C，45.74;H，6.67;N，19.65测定值C，45.43;H，6.45;N，19.35制备例27N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯在室温並搅拌之下在30分钟内，向10g氨基乙醛二乙酸乙酯，14g碳酸钾和50ml二甲基甲酰胺中滴加13.8g氯乙酸的苄基酯。混合物搅拌12小时。反应混合物用醚稀释，经水洗涤后用无水硫酸镁干燥，继之减压蒸馏浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脱剂得到12.3g无色油状标题化合物。
C15H23NO4(281.35)的元素分析计算值C，64.04;H，8.24;N，4.98测定值C，64.01;H，8.33;N，5.17制备例28(N)-(U-t-丁氧基羰基-O5-苄基-L-谷酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯N-(2，2-二氧基乙基)甘氨酸苄基酯(7.0g)和t-丁氧基羰基-L-谷氨酸-γ-苄基酯(8.4g)按制备例2中基本相同的步骤得到5.5g呈无色油状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-19.2°(C＝0.60，MeOH)C32H44N2O9(600.71)的元素分析计算值C，63.98;H，7.38;N，4.66测定值C，64.12;H，7.50;N，4.38制备例29(S)-4-t-丁氧基羰基-1-羧基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸N-(N-t-丁氧基羰基-O5-苄基-L-谷酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯(5.5g)按在制备例3中基本相同的步骤可得到一个呈油状的标题化合物。
C14H22N2O7(330.34)的元素分析计算值C，50.90;H，6.71;N，8.48测定值C，50.67;H，6.72;N，8.53.
制备例30(S)-1-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物3.0g(S)-4-t-丁氧基羰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸，3.4g苄溴，3.0g碳酸氢钾和15ml二甲基甲酰胺在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到一个粗产物。将此粗产物溶在2N HCl-乙酸乙酯溶液中。溶液在室温下放置1小时。反应混合物蒸发至干，残渣用乙醚处理后得到2.9g呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-15.0°(C＝0.77，MeOH)C23H20N2O5.HCl(446.93)的元素分析计算值C，61.81;H，6.09;N，6.27测定值C，61.72;H，6.35;N，6.51制备例31(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(S)-1-苄基氧基羰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(1.7g)按在制备例21中基本相同的步骤可得到490g呈无定形粉状的标题化合物。
C25H29N3O6.HCl(503.98)的元素分析计算值C，59.58;H，6.00;N，8.34测定值C，59.46;H，6.23;N，8.33制备例32(S)-1-羧甲基-4-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(490mg)按在制备例22中基本相同的步骤可得到220mg标题化合物，呈无定形粉状物。
比旋光度〔α〕23D+50.5°(C＝0.25，MeOH)
C20H32N6O7.HCl.5/2H2O(550.01)的元素分析计算值C，43.68;H，6.96;N，15.28测定值C，43.81;H，6.95;N，15.37制备例332-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物向100ml水，100ml溶有13.7g2-氧代哌嗪盐酸化物的二氧六环和16.8g碳酸氢钠的混合物中加入22.0g二-t-丁基重碳酸酯，在0℃下强烈搅拌混合物3小时。将反应混合物浓缩到它原体积的一半，再用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到一个粗产物。将此粗产物溶在50ml乙腈中，再加入18.5g氯乙酸苄基酯和16.0g氟化铯。在50℃下搅拌混合物2小时，然后放置让其冷却。再将反应混合物蒸发至干，残渣溶于二氯甲烷中，用乙醚洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到一粗产物。此粗产物溶在2N HCl-二氧六环中。溶液在室温下放置2小时。通过过滤收集生成的结晶，用乙醇重结晶得到9.9g呈无色棱晶状的标题化合物，熔点165℃。
C13H16N2O3.HCl(284.74)的元素分析计算值C，54.84;H，6.02;N，9.84测定值C，54.97;H，5.81;N，9.88制备例344-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(2g)按制备例21中基本相同的步骤可得到1.2g呈无定形粉状的标题化合物。
C15H18N3O4.HCl(341.79)的元素分析计算值C，52.71;H，5.90;N，12.29测定值C，52.50;H，6.11;N，12.58制备例354-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(450mg)按在制备例22中基本相同的步骤得到190mg呈无定形粉状物的标题化合物。
C17H28N6O5. 1/2 H2O(441.91)的元素分析计算值C，46.21;H，6.84;N，19.02测定值C，46.41;H，7.19;N，18.79制备例364-L-苯基丙氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(2g)和N-t-丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(5.6g)按在制备例21中基本相同的步骤可得到1.5g呈无定形粉状的标题化合物。
C22H25N3O4.HCl(431.92)的元素分析计算值C，61.18;H，6.07;N，9.73测定值C，60.90;H，6.27;N，9.70
制备例374-(反式-4-胍基甲基环己基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物4-L-苯基丙氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(400mg)按在制备例22中基本相同的步骤可得到97mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+3.3(C＝0.25，MeOH)C24H34N6O5.HCl.3/2H2O(550.05)的元素分析计算值C，52.41;H，6.96;N，15.28测定值C，52.64;H，7.20;N，15.27制备例38(S)-4-(1-脒基哌啶-4-基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物按制备例5中基本相同的步骤，将(S)-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯与N-脒基哌啶-4-羧酸盐酸化物缩合得到无定形粉状物。
C17H26N6O7.HCl(462.89)的元素分析计算值C，44.11;H，5.88;N，18.16测定值C，43.84;H，6.02;N，18.10制备例39(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸向320mg 4-脒基苯甲酸盐酸化物，286mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和5ml二甲基甲酰胺加入412mg二环己基碳化二亚胺。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。滤去不溶物，滤液用冰冷却，然后加入500mg(S)-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯盐酸化物，再加入150mg三乙基胺。在同样温度范围混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一油状产物，将此油状物溶于5ml二氯甲烷中。于0℃下向此溶液中加入5ml三氟醋酸，然后升至室温，搅拌1小时。反应混合物被浓缩得到一粗产物，将此粗产物用1N HCl转化成盐酸化物，继之用C18-ODS柱纯化，用水∶乙腈(98∶2)作洗脱剂。冷冻干燥洗脱液得到200mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+83.0°(C＝0.995，H2O)。
C18H21N5O7.HCl.2H2O的元素分析计算值C，43.95;H，5.33;N，14.24测定值C，44.26;H，5.37;N，13.90将上面得到的3.9g盐酸化物溶在50ml水中。溶液Amberlite XAD-2柱层析纯化，用10%乙腈水溶液作洗脱剂，将需收集的部分经冷冻干燥得到无色粉状的(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸。将此产物(1.13g)溶在10ml水中，再加入30ml乙醇，混合物静置。通过过滤收集反应生成的沉淀物得到0.46g(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-乙酸，呈无色结晶，熔点254至258℃(分解)。
比旋光度〔α〕20D+90.1°(C＝0.995，H2O)。
C18H21N5O7. 1/2 H2O的元素分析计算值C，50.47;H，5.18;N，16.35测定值C，50.11;H，5.19;N，16.13按制备例39中基本相同的方法可合成下列化合物。
制备例46(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄基甘氨酰基〕-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸三氟乙酸酯在3ml二甲基甲酰胺中溶入292mg4-(2-t-丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸和500mg在制备例4中得到的(S)-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸-二-t-丁基酯盐酸化物。溶液用冰冷却，先滴加入330mg二乙基氰基磷酸酯，再滴加入303mg三乙基胺。反应混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再倒入至冰水中。用5%的硫酸氢钾水溶液和一个饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩。将浓缩物溶在5ml二氯甲烷中，在0℃下向其中滴加入5ml三氟醋酸。将反应混合物升至室温並搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，此粗产物经C18-ODS(H2O∶乙腈＝97∶3)纯化，冷冻干燥洗脱液得到350mg的无定形标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+88.7°(C＝0.2，H2O)C19H24N4O7.CF3CO2H的元素分析计算值C，47.19;H，4.71;N，10.48测定值C，47.01;H，4.99;N，10.45用与制备例46中基本相同的步骤可以合成下列化合物。
制备例494-(N-苄基氧基羰基-L-脯氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯在20ml二甲基甲酰胺中溶入1.25g苄甲酰基氧基-L-脯氨酸。将溶液冷却至-10℃，然后加入光气氯化亚胺，混合物搅拌2小时。向混合物中滴加入5ml含有1.8g在制备例3中合成的(S)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯的二甲基甲酰胺，然后再加入2ml三乙基胺。混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再倒入冰水中。用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的硫酸氢钠水溶液洗涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机相后减压浓缩得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯作洗脱剂)纯化，得到1.0g呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+41.0°(C＝1.0，MeOH)C29H41N3O8的元素分析计算值C，62.24;H，7.38;N，7.51测定值C，62.01;H，7.59;N，7.50制备例504-(4-胍基苄基脯氨基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物560mg4-(N-苄基氧基羰基)-L-脯氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯和含100mg10%碳钯催化剂的10ml甲醇的混合液在氢气流下。于室温下搅拌1小时。除去催化剂，浓缩滤液。将得到的油状产物溶在2ml二甲基甲酰胺中。向此溶液中先加入216mg4-胍基苯甲酸盐酸化物，180mg N-羟基-5-降冰法烯-2，3-二羧基亚胺，然后再加入206mg二环己基碳化二亚胺。混合物搅拌1小时。滤去不溶物，浓缩滤液得到一个油状产物。将此油状物溶在10ml三氟醋酸中，让溶液在室温下放置1小时。浓缩反应混合物得到一粗产物。用1N HCl将其转化为盐酸化物，再经C18-ODS柱层析(水-乙腈＝95∶5作洗脱剂)纯化。洗脱液经冷冻干燥得到210mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+24.6°(C＝0.2，H2O).
C21H26N6O7.H2O的元素分析计算值C，49.37;H，5.33;N，16.45测定值C，49.35;H，5.29;N，16.54制备例514-(4-胍基苄基肌氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物在0℃向含有800mg在制备例11中得到的4-肌氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯和300mg三乙基胺的5ml二甲基甲酰胺中于5分钟内滴加含400mg4-胍基氯化苄酰基的盐酸化物的1ml二甲基甲酰胺。减压浓缩反应混合物得到一油状产物。将此油状物溶于5ml三氟醋酸中，放置1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，将此粗产物用1N HCl处理转化成盐酸化物，继之经C18-ODS柱(水-乙腈＝97∶3作洗脱剂)纯化。洗脱液经冷冻干燥得到250mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+61.5°(C＝0.3，H2O).
C19H24N6O7.HCl的元素分析计算值C，47.06;H，5.20;N，17.33测定值C，47.29;H，5.25;N，17.09制备例52N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-苯基丙氨酸t-丁基酯2.58gL-苯基丙氨酸t-丁基酯盐酸化物，2.76g碳酸钾，0.1g碘化钠，2.2g2-溴-1.1-二乙氧基乙烷和30mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物于100℃下搅拌24小时。反应混合物倒入冰水中，用己烷萃取。用水洗有机相后用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯-己烷＝1∶4→1∶2)纯化得到2.2g呈灰黄色油状物的标题化合物。
比旋光度[α]23D+10.0°(C＝1.045，制备例53(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸t-丁基草酸酯在制备例52中得到的N-(2，2，二乙氧基乙基)-L-苯基丙氨酸t-丁基酯按与制备例52中基本相同的方式与N-苄酰基氧基-L-天冬氨酸t-丁基酯缩合。缩合产物按制备例3中基本相同的方式关环並还原得到草酸酯。它在乙酸乙酯中重结晶得到无色结晶状标题化合物。熔点180-181℃(分解。
比旋光度[α]20D-68.3°(C＝0.205，MeOH)
C25H36N2O9的元素分析计算值C，59.04;H，7.13;N，5.51测定值C，58.93;H，7.08;N，5.51制备例54(S，S)-2-〔4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-3-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸盐酸化物在室温下向含有420mg苄酰基氧基甘氨酸的5ml二甲基甲酰胺中加入210ml二环己基碳化二丙胺。混合物搅拌1小时。滤去不溶物。向滤液中加入在制备如53中得到的(S，S)-2-〔3-t-丁氧基-羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸t-丁基酯420mg和500mg三乙基胺。混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后用先用5%硫酸氢钾水溶液，然后用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之用无水硫酸镁干燥並减压浓缩得到一油状产物。将此油状物溶在10ml甲醇中，加入10%碳钯催化剂。在氢气流与室温下混合物搅拌1小时。滤去结晶，浓缩滤液得到一油状产物。此油状产物与200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物按制备例39中基本相同的步骤得到100mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D-30.9°(C＝0.2，H2O)C25H27N5O7，HCl的元素分析计算值C，55.00;H，5.17;N，12.83测定值C，54.72 H，5.47;N，12.86
制备例554-(4-脒基苄基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸4-脒基苯甲酸盐酸化物(200mg)和在制备例34中得到的4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯340mg按制备例22中基本相同的步骤反应得到150mg呈无色晶状的标题化合物，其熔点255℃(分解)。
C16H19N5O5.3/2H2O的元素分析计算值C，49.48;H，5.71;N，18.03测定值C，49.57;H，5.51;N，17.78制造例56(S)-4-甘氨酰基-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸-t-丁基酯盐酸化物将4.1gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰甲基酯和6.4gN-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-t-丁基酯按制备例2，3和4中基本相同的步骤可得到2.9g呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+89.7°(C＝0.2，MeOH).
C15H25N3O6.HCl的元素分析计算值C，47.43;H，6.90;N，11.06测定值C，47.45;H，7.13;N，10.88制备例57(S)-4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸盐酸化物将在制备例56中得到的380mg(S)-4-甘氨酰基-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸-t-丁基酯与200mg4-脒基苯甲酸按与制备例39基本相同的步骤可得到210mg呈无定性粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+91.4°(C＝0.2，H2O).
C19H23N5O7.HCl.1/2H2O的元素分析计算值C，47.65;H，5.26;N，14.62测定值C，47.82;H，5.32;N，14.53制备例58(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸-t-丁基酯在室温下向含1.9g(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁基酯的30ml二氯甲烷和2.2gN-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-甲酯中加入1.9g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物混合物搅拌1小时。反应混合物先用5%硫酸氢钾水溶液，然后用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩。得到的油状产物溶在200ml甲苯中。并加入190mgP-甲苯磺酸。混合物在50℃下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥並减压蒸馏。将得到的油状产物溶在30ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入1.6g苄基羰基甘氨酸，然后再加入1.9g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物先用5%硫酸氢钾水溶液，然后用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯用洗脱剂)得到2.4g呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+75.7°(C＝1.0，MeOH).
制备例59(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物在10ml甲醇中溶入由制备例58得到的480ml(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯。向此溶液中加入10%的碳钯催化剂100mg，混合物在氢气流与室温下搅拌1小时。滤除结晶，浓缩滤液得到一油状产物，将此产物溶在5ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物，然后用加入200mg(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，先用5%硫酸氢钾水溶液，然后再用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之用无水硫酸镁干燥並减压浓缩得到一油状产物。将此油状产物溶在5ml二氯甲烷中。向此溶液中加入5ml三氟醋酸，混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物得到一粗产物，此粗产物用1N HCl处理使其转化为盐酸化物，继之用C18-ODS柱纯化得到一无色粉状的标题化合物250mg。
比旋光度[α]23D+90.0°(C＝0.2，H2O)
C19H23N5O7.HCL的元素分析计算值C，48.57;H，5.15;N，14.90测定值C，48.71;H，5.45;N，14.70制备例60(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物在10ml甲醇中溶入由制备例58得到的500mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯。向此溶液中加入100mg10%的碳钯催化剂。混合物在室温下搅拌1小时。滤除催化剂，浓缩滤液得到一油状产物。将此油状产物溶在5ml二甲基甲酰胺中，並加入290mg4-(2-t-丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸。混合物用冰冷却，先加入240mg二乙基氰基磷酸酯，然后加入300mg三乙基胺。混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后先用5%的硫酸氢钾水溶液洗涤，然后用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的油状产物溶于5ml二氯甲烷中。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物得到一粗产物，用1N HCl处理使其转化为盐酸化物，继之用C18-ODS柱纯化，得到300mg无色粉状标题化合物。
比旋光度[α]23D+81.5°(C＝0.2，H2O).
C20H26N4O7的元素分析计算值C，51.01;H，5.78;N，11.90测定值C，51.09;H，5.98;N，11.75
制备例61(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸将制备例15中得到的(S)-4-甘氨酰基-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯(400mg)和200mg4-脒基苯甲酸盐酸盐按与制备例39基本相同的步骤可得到100mg呈无色结晶状的标题化合物，其熔点290-296℃(分解)。
比旋光度[α]23D+96.9°(C＝0.1，1N HCl)。
制备例62(S)-3-苄基-4-(N-苄基羰基氧基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊酰基氧基甲酯在室温下向含有680mg制备例14中得到的(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯盐酸化物的5ml二甲基甲酰胺和420mg苄基羰基氧基甘氨酸的溶液中加入400mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物，混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后先用5%的硫酸氢钾水溶液洗涤，继之用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，过无水硫酸镁干燥后减压浓缩，将得到的油状物溶于三氟醋酸中。溶液在室温下放置1小时，浓缩反应混合物得到一油状产物，将其溶在5ml二甲基甲酰胺中。向此溶液中加入450mg特戊酰基氧基甲基氯化物，770mg二异丙基乙基胺和520mg碘化钠。混合物在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物。浓缩物溶解在二氯甲烷中，用水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的粗产物经硅胶柱层析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶6作洗脱剂)纯化得到880mg无色泡沫状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+50.1°(C＝0.5，MeOH)。
制备例63(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊酰基氧基甲酯盐酸化物将550mg(S)-3-苄基-4-(N-苄基羰基氧基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊酰基氧基甲酯溶于10ml甲醇中。向此溶液中加入100mg10%碳钯催化剂，混合物在室温下搅拌1小时，滤除催化剂，浓缩滤液得到一油状产物，将其溶在5ml二甲基甲酰胺中。再加入200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物，180mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和210mg二环己基碳化二亚胺。混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，经C18-ODS柱纯化得到120mg无色粉状标题化合物。
比旋光度[α]23D+73.1°(C＝0.15，H2O)。
C29H35N5O7.HCl.H2O的元素分析计算值C，56.17;H，6.18;N，11.29测定值C，56.05;H，6.35;N，11.20制备例64(S)-4-甘氨酰基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸-t-丁酯盐酸化物
N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁酯(2.5g)和2.65g苄基羰基氧基异白氨酸按与制备例2，3和4基本相同的方法可得到3.0g呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+42.9°(C＝1.2，MeOH).
制备例65(S)-4-(4-胍基苄酰基甘氨酰基)-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物。
在制备例64中得到的(S)-4-甘氨酰基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯盐酸化物(364mg)和215mg4-胍基苯甲酸盐酸化物按与制备例39中基本相同的步骤可得到190mg呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+25.7°(C＝0.2，H2O).
C20H28N6O5.HCl的元素分析计算值C，51.23;H，6.23;N，17.92测定值C，51.09;H，6.48;N，17.71制备例66(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸在制备例31中得到的(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(490mg)与200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物按与制备例32基本相同的步骤可得到140mg呈无色晶状的标题化合物，熔点235-241℃。
比旋光度[α]23D+66.6°(C＝0.3，H2O).
C19H23N5O7.1/2H2O的元素分析计算值C，51.58;H，5.47;N，15.83测定值C，51.63;H，5.86;N，16.01制备例67N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-丙氨酸-t-丁酯将L-丙氨酸-t-丁酯与2-溴-1，1，-二乙氧基乙烷按与制备例52中基本相同的步骤反应得到一呈浅粽黄色的油状产物的标题化合物。
比旋光度[α]23D-11.0°(C＝0.5，MeOH).
制备例68(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸t-丁基草酸酯将在制备例67中得到的N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-丙氨酸按与制备例53中基本相同的步骤可得到一无色棱晶状的标题化合物。熔点175-177℃(分解)。
比旋光度[α]20D-34.4°(C＝0.45，MeOH).
C17H20N2O5.C2H2O4的元素分析计算值C，52.77;H，7.46;N，6.48测定值C，52.67;H，7.54;N，6.61
制备例69(S，S)-2-〔4-(4-脒基苄酰基)甘氨酰基-3-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸盐酸化物将制备例68中得到的(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸-t-丁基草酸酯按与制备例54基本相同的步骤得到无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]20D+52.7°(C＝1.0，H2O).
C19H23N5O7.HCl.H2O的元素分析计算值C，46.77;H，5.37;N，14.35测定值C，46.91;H，5.43;N，14.14制备例70(S)-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基-2-氧代-哌嗪-1-乙酸t-丁基草酸酯N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁酯与N(2)-苯酯基-N(β-)-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)-L-天冬氨酸按与制备例2基本相同的步骤缩合。缩合产物按与制备例3中基本相同的步骤关环和还原得到标题化合物，它在乙醇-乙酸乙酯中重结晶得到无色结晶，熔点120-123℃。
比旋光度[α]20D-5.1°(C＝0.905，MeOH).
C27H35N3O6.C2H2O4的元素分析计算值C，59.28;H，6.35;N，7.15测定值C，59.01;H，6.40;N，7.06
制备例71(S)-4-(4-脒基苄基)甘氨酰基-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸(S)-3-N-(4，4-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸草酸酯按与制备例54基本相同的步骤可得到一无色粉状物，将其在50%的甲醇中重结晶得到一无色标题化合物。熔点226-228℃。
比旋光度[α]20D+70.3°(C＝0.4，H2O).
C18H22N6O6.2H2O的元素分析计算值C，47.57;H，5.77;N，18.49测定值C，47.35;H，5.64;N，18.28制备例72(S)-2-苄基-1-t-丁氧基羰基-4-氰基甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪-3-酮向3.0g2，2-二乙氧基乙基氨基乙腈，4.85gN-t-丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸和50ml二氯甲烷的混合物中加入3.6g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸化物，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。向浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和50ml水。摇动混合物。分离有机相，用水洗后经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物(7.0g)溶于100ml乙酸乙酯中。向溶液中加入0.5gP-甲苯磺酸，在75-85℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，用碳酸氢钠水溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥並减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化，继之在乙酸乙酯中重结晶得到3.7g无色棱晶，熔点160-162℃。
C18H21N3O3的元素分析计算值C，66.04;H，6.47;N，12.84测定值C，66.15;H，6.57;N，12.84制备例73(S)-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物在100℃下将1.0g(S)-2-苄基-1-t-丁氧基羰基-4-氰基甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪-3-酮，0.31g叠氮化钠，0.25g氯化铵和6mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取有机相后，用水洗有机相並经无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。向含有1g残渣的15ml乙醇中加入0.5g10%的碳钯催化剂。在氢气流搅拌混合物20小时。滤去结晶，减压浓缩滤液。向1.0g浓缩物中加入8ml4NHCl的乙酸乙酯溶液，混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀物，並用甲醇重结晶得到0.7g呈无色结晶状的标题化合物，熔点245-247℃(分解)。
比旋光度[α]20D-105.7°(C＝0.455，MeOH).
C13H16N6O.HCl.1/5H2O的元素分析计算值C，49.97;H，5.55;N，26.92测定值C，49.96;H，5.60;N，26.51制备例74(S)-3-苄基-4-甘氨酰基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物将在制备例73中得到的(S)-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物(1.8g)按制备例4基本相同的步骤得到0.75g无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]20D+59.1°(C＝1.085，MeOH).
制备例75(S)-4-〔4-(2-氨基乙基苄酰基)甘氨酰基〕-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮向0.2g(S)-3-苄基-4-甘氨酰基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物，0.16g4-t-丁氧基羰基-氨基乙基苯甲酸)0.1ml三乙基胺和10ml二氯甲烷的混合物中加入0.14g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物。在室温下混合物搅拌20小时。反应混合物先用硫酸氢钾水溶液，然后用水洗涤后经无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩，将浓缩物溶于5ml乙酸乙酯和4ml二氯甲烷混合物溶液中。向此混合液中加入4NHCl的乙酸乙酯4ml，混合物在室温下搅拌24小时。通过过滤收集产生的沉淀物，经Amberlite XAD-2(100ml)柱层析(洗脱剂H2O-甲醇＝4∶1→4∶3)纯化。将柱端流出的部分经冷冻干燥得到0.20g呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]20D+81.4°(C＝0.46，MeOH).
C24H28N8O3.3/2H2O的元素分析
计算值C，57.24;H，6.21;N，22.25测定值C，56.99;H，6.09;N，22.49制备例76(S)4-4〔4-(2-氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物将在制备例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物和290mg4-(2-N-苄基氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例32中基本相同的步骤得到240mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+62.7°(C＝0.26，H2O)C20H26N4O7.HCl的元素分析计算值C，51.01;H，5.78;N，11.90测定值C，51.29;H，6.15;N，11.81制备例77(S)-4-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物将在制备例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物与230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸盐酸化物按与制备例32基本相同的步骤得到310mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+61.5°(C＝0.24，H2O)C22H30N4O7.HCl的元素分析计算值C，52.96;H，6.26;N，11.23测定值C，52.93;H，6.84;N，11.34制备例78(S)-4-〔(反式-4-氨基甲基环己烷)-1-基羰基〕甘氨酰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物将在制备例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物与290mg反式-4-(N-苄基氧基羰基氨基甲基)环己烷羧酸按与制备例32基本相同的步骤得到230mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+70.1(C＝0.31，H2O)C18H30N4O7.HCl.1/2H2O的元素分析计算值C，48.36;H，6.83;N，11.87测定值C，48.48;H，6.73;N，11.58制备例79(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯将N-苄基氧基羰基-L-谷氨酸-γ-甲酯按与制备例58基本相同的步骤得到一无色油状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+60.9°(C＝1.3，MeOH)
制备例80(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在制备例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯与270mg4-(N-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到270mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+57.8°(C＝0.26，H2O)C21H36N4O7.HCl的元素分析计算值C，52.01;H，6.03;N，11.55测定值C，52.21;H，6.26;N，11.71制备例81(S)-4-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄酰基〕-甘氨酰基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物。
将在制备例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯与230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤，得到220mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+55.7°(C＝0.29，H2O)C23H32N4O7.1/2HCl的元素分析
计算值C，55.84;H，6.62;N，11.32测定值C，55.81;H，7.16;N，11.21制备例82(S)-4-(反式-4-氨基甲基环己烷-1-基羰基)甘氨酰基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在制备例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯与260mg反式-4-(N-四丁氧基羰基-氨基甲基)环己烷羧酸按与制备例60中基本相同的步骤得到190mg呈无定形状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+67.5°(C＝0.36，H2O)C20H32N4O7.1/2HCl的元素分析计算值C，52.37;H，7.14;N，12.21测定值C，52.41;H，7.22;N，12.09制备例83(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯将(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰丁酯与N-(α)-苯酯基-N(γ)-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)-L-谷酰胺按与制备例58基本相同的步骤，得到的反应产物在乙酸乙酯中重结晶得到呈无色棱晶状的标题化合物，熔点98℃。
比旋光度[α]25D+39.4°(C＝1.5，MeOH)
C38H46N4O9.1/2H2O的元素分析计算值C，64.12;H，6.66;N，7.87测定值C，64.08;H，6.75;N，8.23制备例84(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在制备例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯和265mg4-(N-四丁基氧基羰基氨基-乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到250mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+61.3°(C＝0.27，H2O)C20H27N5O6.HCl.H2O的元素分析计算值C，49.23;H，6.20;N，14.35测定值C，49.38;H，6.16;N，14.73制备例85(S)-4′-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基-甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯与230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到呈无定形粉状的标题化合物270mg。
比旋光度[α]25D+54.2°(C＝0.40，H2O)C22H31N5O6.HCl的元素分析计算值C，53.06;H，6.48;N，14.06测定值C，53.28;H，6.76;N，13.69制备例86(S)-4-(反式-4-氨基甲基环己烷-1-基羰基)甘氨酰基-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将制备例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯与260mg反式-4-氨基甲基环己烷羧酸按与制备例60基本相同的步骤可得到190ng呈无定形的标题化合物。
比旋光度[α]25D+62.6°(C＝0.43，H2O)C19H31N5O6.HCl.2H2O的元素分析计算值C，45.83;H，7.29;N，14.06测定值C，46.05;H，6.98;N，14.03制备例874-(2-氨基乙基苄酰基)甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯与4-(2-N-苄基氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例32基本相同的步骤可得到标题化合物。
C17H22N4O5.HCl的元素分析计算值C，51.19;H，5.81;N，14.05测定值C，51.33;H，5.91;N，13.60制备例88(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将制备例70中得到的(S)-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯草酸酯与4-(2-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤可得到标题化合物。
比旋光度[α]25D+69.4°(C＝0.775，H2O)C19H25N5O6.HCl.2H2O的元素分析计算值C，46.39;H，6.15;N，14.24测定值C，46.54;H，5.88;N，13.91制备例89(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)-苄酰基-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸将制备例15中得到的(S)-3-苄基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸四丁酯盐酸化物与4-(2-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到标题化合物比旋光度[α]20D+93.7°(C＝0.375，MeOH)
C24H28N4O5.2.5H2O的元素分析计算值C，57.94;H，6.69;N，11.26测定值C，57.58;H，6.40;N，11.06剂型实例在用本发明的化合物(Ⅰ)作为治疗血栓的药剂，例如可采用下列配方。
1.片剂(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸酯 10g(2)乳糖 90g(3)粮食淀粉 29g(4)硬脂酸镁 1g130g将全部量的(1)和(2)与17g(3)混合，混合物与7g制备成糊状的(3)一起制粒，将制成的颗粒与5g(3)和全部量的(4)混合。整个混合物在压片机中压磨成型得到直径7mm。每片含10mg(1)的片剂1000片。
2.注射液(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸乙酯 10g(2)氯化钠 9g将全部量的(1)与(2)溶解在1000ml蒸馏水中。向1000只粽色安瓿瓶内各装入1ml上面配制的溶液，用氮气将安瓿瓶内的空气置换掉。並封口，整个操作都在消毒的条件下进行。
3.片剂(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸 10g(2)乳糖 90g(3)粮食淀粉 29g(4)硬脂酸镁 1g130g将全部量的(1)与(2)同17g(3)混合，混合物与7g制备成糊状的(3)一起造粒，将制成的颗粒与5g(3)和全部量的(4)混合。整个混合物在压片机中压磨成型得到直径7mm，每片含10mg(1)的片剂1000片。
4.注射液(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸 10g(2)氯化钠 9g将全部量的(1)与(2)溶解在1000ml蒸馏水中。向1000只粽色安瓿瓶内各装入1ml上面配制的溶液，用氮气置换安瓿瓶内的空气並封口，整个操作都在消毒条件下进行。
本发明提供了新的化合物和具有药理作用的制剂，它们通过控制或抑制细胞粘连而对各种疾病起到预防和治疗作用。
制备例90(S)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯在制备例2所述条件下，将制备例1所获得的N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯与N(α)-苄氧羰基-N(β)-二甲基-L-天冬氨酸缩合，接着按制备例3所述方式环化和还原，得到标题化合物，为无色油状物质。
NMR谱(CDCl3)δ1.469(9H)，2.934(3H，单峰)，2.995(3H，单峰)，2.5-4.3(9H，多重峰)。
制备例91(S)-4-(4-脒基苯甲酰基)甘氨酰-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物按制备例54所述方式处理制备例90所获得的(S)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，得到标题化合物，为无定形粉末。
旋光率[α]20+72.9°(C＝0.52，甲醇)对C20H26N6O6·HCl·31/2H2O的元素分析计算值C，44.00;H，6.28，N，15.39实测值C，44.03;H，6.12，N，15.27
制备例92(S)-4-[4-(2-氨基乙基苯甲酰基)甘氨酰]-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物按制备例4所述的方式处理制备例90所获得的(S)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，得到(S)-4-甘氨酰-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，将所得该化合物按制备例46的方法处理以得到其盐酸化合物，再经过分离步骤得到标题化合物，它为无定形粉末。
旋光率[α]20+72.7°(C＝0.814，甲醇)对C21H29N5O6·2H2O的元素分析计算值C，48.51;H，6.59，N，13.47实测值C，48.39;H，6.75，N，13.2权利要求
1.下式所代表的一个化合物或一生理上可接受的盐。
式中G是一个脒基或被取代的任选的环氨基基团；D为一任选的具有2-6个原子链的间隔基，它通过一杂原子和/或一个5-6元环任意连结，其条件是，根据它的连结位置，5-6元环是被当作为2～3个原子链；R1是氢，苄基或一个低级烷基；R2和R3分别是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后生成的残基，或R1和R2可连结相邻的氮原子和碳原子所形成的五元环和六元环；X是氢或任意取代的低级烷基；Z是一个能生成阴离子的基团或在活体内能转变为阴离子的基团；
2.一个下式所示的化合物
式中D为一任选的具有2-6个原子链的间隔基，它通过一杂原子和/或一5-6元环任意连结，条件是，根据它的连结位置，5-6元环是被看作为2-3个原子链;R1是氢，苄基或一个低级烷基;R2和R3分别是从α-氨基酸中去掉-CH(NH2)COOH后生成的残基;X是氢或一个可任意取代的低级烷基，取代基可考虑为(1)任意酯化了的或酰胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羟基;Z是任意酯化了的或酰胺化了的羧基或其盐。
3.按照权利要求1中的一个化合物，式中G是NH2-。
4.按照权利要求1中的一个化合物，式中G是下式所示的基团。
5.按照权利要求1中的一个化合物，式中D是一个下式所代表的基团
式中h和i分别是0或1;m和k分别是0，1或2;和A1代表一个5-至6元环。
6.按照权利要求5的一个化合物，式中k＝0。
7.按照权利要求5的一个化合物，式中k＝0和A1是苯环。
8.按照权利要求5的一个化合物，式中k＝0和A1是环己烷环。
9.按照权利要求5的一个化合物，式中h＝0，k＝0和A1是苯环。
10.按照权利要求1的一个化合物，式中X是苄基。
11.按照权利要求1的一个化合物，式中X是-CH2COOH或-CH2CH2COOH。
12.按照权利要求1的一个化合物，式中X是-CH2COOCH3或-CH2CH2COOCH3。
13.按照权利要求1的一个化合物，式中X是-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。
14.按照权利要求1的一个化合物，式中R1，R2和R3中的每一个是氢原子。
15.按照权利要求1的一个化合物，式中Z是-COOH。
16.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸或它的盐酸化物。
17.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸或它的盐酸化物。
18.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸或它的盐酸化物。
19.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
20.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
21.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
22.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
23.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
24.抑制细胞粘连的一个药剂，其特征在于它含按照权利要求1的化合物。
全文摘要
具有上述通式的化合物，它们的盐和包括这些化合物用于抑制细胞粘连的试剂。式中各基团的定义详见说明书。新化合物和成药制剂用于控制或抑制细胞粘连，对预防和治疗备类疾病是有效的。
文档编号C07D241/08GK1078968SQ9310000
公开日1993年12月1日 申请日期1993年1月1日 优先权日1992年5月15日
发明者杉原弘贞, 寺下善一 申请人:武田药品工业株式会社
技术领域：
本发明是有关新的2-哌嗪酮化合物及其盐以及可用于抑制动物细胞粘连的含有这些化合物作为其有效成分的药剂。
本发明也涉及生产所述的2-哌嗪酮化合物的方法。现已知道参与动物细胞外基质粘连的因子有fibronectin，vitronectin Osteopontin，胶原，thrombospondin，血纤蛋白和冯。维纳布兰德因子。这些蛋白质包括作为细胞识别部位的-Arg-Gly-Asp-。这个三肽可被受体系统中至少一个成员，intogrin，识别，这些受体是带有两个跨膜亚单位的杂二聚蛋白质。(E。Ruos-Cakti and M。D。Pierschbacher，Science 238，491(1978))。
识别-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的与结构有关的受体，integrins，已知在细胞外表面糖蛋白，血小板的GPⅡb/Ⅲa，内皮细胞、白细胞、淋巴细胞、单核细胞和粒性白细胞上表达。为抑制细胞内粘连因子的键合，具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的化合物将与细胞内粘连因子相竟争，键合于同一部位。至于这种细胞内粘连因子，例如，H-Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-oH则是已知的。当血管受损，血小板将被活化，例如引起纤维蛋白原键合到血小板的内皮胶原活化引成血栓，亦即血小板凝聚。由于诸如凝血酵素，肾上腺素，腺苷二磷酸(ADP)或胶原这些物质引起血小板凝聚，抑制细胞粘连物质能抑制血小板的凝聚。
此外，抑制细胞粘连的物质亦可用作抑制肿瘤细胞转移的药物。(固定粘连抑制的部位正是肿瘤细胞转移的部位)。
具有-Arg-Gly-Asp-氨基酸顺序的线状或环状肽是已知的细胞粘连抑制物质，见生物化学杂志(J。Biological Chemistry)262，17294(1987)和欧州专利申请号89910207。
这些肽衍生物的活性是不能令人满意的;它们的口服吸收能力也是不能令人满意的。因为这些肽衍生物被下述的酶所水解氨基肽酶，羧基肽酶，或各种内肽酶如丝氨酸蛋白酶;它们在含有酶的溶液中或在活体中的稳定性也是不能令人满意的。因此，这些肽衍生物在临床的使用，有许多问题需要解决。
本发明所述及的新2-哌嗪酮化合物则没有上述的诸多问题。本发明也涉及以上述衍生物作为活性成分的抑制细胞粘连的药物。
更进一步说明，本发明述及的化合物具有下列通式(Ⅰ)
式中G为一个脒基或一个可被任意取代的环状氨基;
D代表一个有3-6个原子链的间隔基，它是通过一个杂原子和/或一个5-6元环任意连结的，其条件是，根据它的连结位置，那个5-6元环是被当作2-3个原子链。
R1为氢，苄基或低级烷基;
R2和R3分别是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后所剩下的残基;或R1和R2可以通过连接相邻的N和C的形成的五元环和六元环;
X为氢或可任意取代的低级烷基;
Z为一能生成阴离子的基团或在活体中能转变为阴离子的基团，或在生理上能被接收的盐。
其中，特别是具有下述通式的化合物
D代表一个有3-6个原子链的间隔基，它是通过一个杂原子和/或一个5-6元环任意连结的，其条件是，根据它的连结位置，那个5-6元环是被当作2-3个原子链，R1为氢，苄基或低级烷基，R2和R3为从一个α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后剩下的残基;
X为氢或一个可任意取代的低级烷基，取代基可考虑为(1)任意酯化了的或酰胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羟基;
Z为任意酯化了的或酰胺化了的羧基或其盐和含有上述化合物中的某个化合物用作抑制细胞粘连的试剂。
而且，本发明还提供了通式Ⅰ或它们的盐的新的化合物的制备方法。
可以被取代的任意环氨基的例子(式中用G来代表，包括酰基伯氨基或被C1-4＊烷基取代或带有一个具有生理作用的保护基的酰基或环状的仲氨基或叔氨基。
具有生理作用的氨基保护基包括低级烷酰基(C2-5)如乙酰基，丙酰基和丁酰基;任意取代的苯甲酰基，如苯甲酰基和3，4，5-三甲氧基苯甲酰基;来自α-氨基酸的酰基，如L-丙氨酰基，L-苯丙氨酰基和L-亮氨酰基，亦即是α-氨基酸去掉羧基中的OH后形成的残基;低级烷氧基羰基(C2-5)，如甲氧基羰基和乙氧基羰基，任何取代的苯氧基羰基，任何取代的C8-14芳烷氧基如苄氧基羰基和对一甲氧基苄氧基羰基。
在通式(Ⅰ)中，G为一个环状仲氨基如下所示
或下面所示的叔氨基
在任何取代的脒基中，最好选用的取代基包括C1-4烷基。
特别选用的G基团是本取代的脒基和未取代的氨基。
正如上述通式Ⅰ中D所代表的是通过任何一个五元环和六元环，和(或)杂原子键合的2到6个原子链间隔基中的杂原子包括氮，氧和硫原子。五元环，六元环可以是一个碳环，也可以是从氮，氧、硫原子中选择1-4个杂原子所组成的杂环，它们可以是一个饱和环，也可以是一个不饱和环，如苯环。
这些五元环，六元环的例子由下述所示
上述所示的五元环，六元环最好选用那些並不键合在环的相邻位置上的那些环。当选用了按环计算相互处于第二、第三位置上的那些上述五元环，六元环时，那些无论是饱和的还是不饱和的通常被认为是2-3个原子链，D本身最好选用2-6原子链的基团。由D所示的间隔基如存在杂原子，那最好选用氮原子。更为详细地说，最好选用-NH基团使D键合到相邻的G(如脒基)上。上述的五元环，六元环可以通过-NH基或通过一个亚甲基链直接键合在相邻的G(如脒基)上。上述D中的五元环，六元环可以通过一个亚甲基链或通过杂原子直接键合在相邻的羰基上。
D中的亚甲基链可以被下式所代表的基团所取代。
式中R0为氢原子或取代苯基所取代的低级烷基;
R4为取代苯基所取代的低级烷基，取代苯基或苄氧基。这样作为D所代表的典型基团可由下列通式所表示式中，h，i分别是0或1，m和k分别是0，1或2;A为一五元环或六元环，特别是环己基;苯基，哌啶基或由下述所确定的基团
(以后称此式为D′)，特别是选用A为五元环或六元环(以后称A1)。最好选用n为0或1，m为0或1和k为0;在A1所代表的五元环或六元环中，最好选用苯环和环己基，而苯环则是特别优先选用。
在上述的通式(1)中，由下式所代表的基团
(式中的R0，R4和m与前文所定义的一样)系来自精氨酸或高精氨酸的取代基。
D最好选用由下式所代表的基团
式中R0，R4和R1和X所代表的任意取代的低级烷基以及G所代表的取代的脒基和取代的氨基，作为上述取代基团中取代基的低级烷基，它们包括C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基或仲丁基。由X所代表的取代低级烷基的取代基的例子包括酯化了的或酰胺化了的羧基，取代苯基，五元或六元杂环基和羟基。由R0R4或X所代表的由任何取代苯基取代的低级烷基和由R4所代表的任意取代的苯基，它们取代苯基上的取代基的例子包括低级(C1-4)烷基(如甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，仲丁基);低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基);卤原子(如氯、氟、溴)和羟基。作为X所代表的任意取代的低级烷基，其中作为取代基的5-6元环，只要它们是包括1-4个杂原子(如氮、硫和氧原子)的五元或六元环。那么它的环可以是饱和的或不饱和的。优先选用的例子是苯环，吡啶环，咪唑环，噻吩环，四氮唑环和噁二唑环。
由R2和R3所代表的基团，只要它是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后所形成的残基即可。R1和R2则可以是键合相邻的氮和碳原子所形成的五元环或六元环。作为这样的五元环或六元环由下式所表示
优先所选用。
R2和R3，一般最好选用必要的氨基酸的残基，其中，R2和R3最好选用氢原子;C1-4低级烷基;为取代苯基所取代的低级烷基(C1-4)，如X所指出的;α羟基所取代的C1-4低级烷基;氨基甲酰基所取代的C1-4低级烷基等，更为详细说明的是，氢，甲基，异丙基，仲丁基，异丁基，羟甲基，苄基，对一羟基苄基，对甲氧基苄基，氨基甲酰基甲基和氨基甲酰基乙基等都是上述的典型例子。
在通式为(Ⅰ)的化合物中，优先选用那些式中R1，R2和R3每个都是氢原子的化合物。
式中由Z所代表的能生成阴离子或在生物体内能转变为阴离子的基团包括酯化了的或酰胺化了的羰基＊或五元杂环或六元杂环，环上带有类似于羧基的酸性基团。这些优先选用的酸性五元、六元杂环的例子有通过它们的碳原子键合的杂环基，如四氮唑-5-基，和5-氧-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基。在上述的通式中，由Z所代表的酯化了的和酰胺化了的羧基和由X所代表的被酯化了的和酰胺化了的羧基所取代的低级烷基分别如下列通式所表示
一般来说，R5，R6分别为羟基，C1-8烷氧基(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基)，C3-12烯氧基(如烯丙氧基，丁烯氧基)或芳烷氧基(如苯基低级烷氧基，其低级烷氧基部分的碳原子数为1到4，如苄氧基，苯基乙氧基或苯基丙氧基)或分别是由-NR7R8或-NR9R10为代表的取代氨基，在-NR7R8和-NR9R10中，R7，R8，R9和R10分别是氢原子，低级烷基(一个C1-6的低级烷基如甲基，乙基，丙基，丁基或己基)一个C3-8烷烯基(如烯丙基，2-丁烯基，3-戊烯基)或C6-12芳烷基(如苄基，苯乙基，苯丙基，吡啶甲基，其芳基部分可以有一个到二个取代基或没有取代基，其取代基最好选用硝基、卤原子(氯氟、溴)，C1-4低级烷基(甲基、乙基、丙基)或C1-4低级烷氧基(甲氧基，乙氧基、丙氧基)。
更为详细地说明，由化合物(Ⅰ)加工制备成口服型成品药时，上面所示的R5，R6最好选用一个羟基，一个取代的氨基(如氨基，N-低级烷基(C1-4)氨基或N，N-二低级烷基(C1-4)氨基)或取代的烷氧基，〔其烷基部分被羟基取代或被一个取代氨基所取代(如氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，
啶子基或吗啉子基);卤原子;低级(C1-6)烷氧基，低级(C1-6)烷硫基;或取代的间二氧杂环戊烯基(如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基)或一个由通式为-OCH(R11)OCOR12的一个基团。〔这里，R11为氢，C1-6直链或叉链的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，和新戊基)，C5-7的环烷基(如环戊基，环己基或环庚基)和R12为一个C1-6直链或叉链的低级烷基(如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲一丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基)，一个C2-8低级烷烯基(如乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基)，一个C5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基)，一个C1-3取代的低级烷基，取代基为C5-7环烷基，诸如环戊基，环己基，环庚基或诸如苯基那样的芳基(如，苄基，对氯苄基，苯乙基，环戊基甲基，环己基甲基);一个取代的C2-3低级烷烯基，取代基为C5-7环烷基(如环戊基，环己基环庚基)或诸如苯基那样的芳基〔取代基的烯基部分为乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基(如肉桂基)，芳基可象取代苯基那样的基团(如苯基，对甲苯基，萘基);一个C1-6直链或叉链的低级烷氧基(如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基、异戊氧基，新戊氧基);一个C2-8直链或叉链低级烷烯氧基(如烯丙氧基，异丁烯氧基)，一个C5-7环烷氧基(如环戊基氧基);一个取代的C1-3低级烷氧基，其取代基为C5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基)或一个芳基(如取代苯基)〔基团的烷氧基部分为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基(如苄氧基，苯乙氧基，环戊基甲氧基，环己基甲氧基)〕;一个C2-3取代的烷烯氧基，其取代基为C5-7环烷基(如环戊基，环己基，环庚基)或一个芳基(如取代苯基)〔基团的烷烯氧基部分为乙烯氧基(如肉桂酰氧基，丙烯氧基，烯丙氧基，异丙烯氧基)〕或一个芳氧基如取代的酚氧基(如苯氧基，对一硝基氧基，萘氧基)〕。
特别是在用作成品药的情况下，优先选用的由Z所代表的酯化了的羧基和由X所代表的酯化了的羧基用作低级烷基的取代基的实例包括-COOMe，-COOEt，-COOtBu，-COOPr，新戊酰甲氧基羰基，1-(环己氧基羰基氧)乙氧基羰基，5-甲基-2-氧-1，3-间二氧环戊烯-4-基甲氧基羰基，乙酰氧基甲氧基羰基，丙酰氧基甲氧基羰基，正丁酰氧基甲氧基羰基，异丁酰氧基甲氧基羰基，1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基，1-(乙酰氧基)乙氧基羰基，1-(异丁酰氧基)乙氧基羰基，环己基羰基氧基甲氧基羰基，苯甲酰氧基甲氧基羰基，肉桂酰氧基羰基，和环戊基羰基氧基甲氧基羰基。
其中X最好选用氢、苄基，-CH2COOH，-CH2COOCH3，-CH2CONH2，-CH2CH2COOH，-CH2CH2COOCH3，-CH2CH2CONH2等，Z最好选用-COOH。
本发明的化合物(Ⅰ)分子中有一个或多个手性碳原子，本发明则包括B-构型的化合物也包括S-构型的化合物。
化合物(Ⅰ)可以被水合，化合物(Ⅰ)和它的水合物以后都包括在化合物(Ⅰ)中。
当化合物(Ⅰ)的盐用作抑制细胞粘连药剂时生理上可以接受的盐当然是所希望的。
化合物(Ⅰ)的在生理上可以接受的盐包括无机酸盐，如氯化氢盐，溴化氢盐，硫酸盐，硝酸盐和磷酸盐;有机酸盐，如乙酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，甲基苯磺酸盐和甲基磺酸盐，金属盐有如钠盐，钾盐，钙盐和铝盐和与碱形成的三乙胺盐，胍盐，铵盐，肼盐，奎宁盐和辛可宁盐。
通式(Ⅰ)的优先选用的化合物是这样一些化合物，G是没有取代的脒基和没有取代的氨基，D是前面所述的优先选用基团，特别是下式所示的一个基团
(这里的符号与前述的意义相同，)R1是氢，R2和R3是氢，X是一个低级烷基，其中，甲基或乙基可以被苄基，羰基所取代，一个酯化了的羧基(尤其是甲酯)或一个酰胺化了的羧基，Z是一个羧基或在生物体内可以转变为羧基的基团。
优先选用的特例包括(S)-4-(反-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基甲基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基苯甲酰基肌氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-胍基甲基苯甲酰基肌氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-1-羧基甲基-4-(4-胍基苯甲酰基肌氨酰基)-2-氧
嗪-3-丙酸的盐酸盐;
(S)-4-(3-胍基苯基乙酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-2-氧
嗪-1，3-二乙酸的盐酸盐;
4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-3-苄基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧
嗪-1-乙酸;
(S)-4-(4-脒基苯甲酰基甘氨酰基)-1-羧基甲基-2-氧
嗪-3-丙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-1-羧基甲基-2-氧
嗪-3-丙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-1-羧基甲基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基甲基-2-哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基乙基-2-氧哌嗪-1-乙酸;
(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苯甲酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基乙基-2-氧哌嗪-1-乙酸和它们的盐酸盐。
本发明的化合物(Ⅰ)能用下述的方法来制备。在下面制备方法的叙述中，当起始化合物中R2，R3包括功能基(特别是羧基和氨基)和原料中的X包括类似的羧基时，这些功能基将根据需要用保护基保护起来，保护基则是在肽化学(领域)中经常地使用的。在下面叙述中，R2，R3和X也同时包括这些保护基团。无须说明，按照方便的方法，在这些功能基上如何引入保护基和然后如何消除保护基。
化合物(Ⅰ)能被制备，通过a)以通式Ⅱ为代表的化合物
(这里所有符号与前面所述的具有相同的意义)和通式Ⅲ的化合物缩合而得
(式中符号与前面所述的意义相同)，b)通式Ⅳ的化合物
(式中符号与前面所述的意义相同)和通式Ⅴ的化合物缩合而得
(式中符号与前面所述的意义相同)，C)将通式Ⅵ化合物中的氰基转变为脒基或还原氰基为氨基
式中A′为NC-(CH2)m-(A1)i-(CH2)k-(所有符号与前面所述的意义相同)d)将通式Ⅶ化合物中的氨基转变为胍基。
式中A″为H2N-(CH2)m-(A1)i-(CH2)k(所有符号与前面所述的意义相同)上述制备方法a)和b)的缩合反应可采用一般肽合成中氨基生成的反应。例如采用活泼酯，混合酸酐或酰氯的方法。例化合物Ⅱ和Ⅲ的缩合反应或化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的缩合反应可通过化合物Ⅱ或化合物(Ⅳ)与酚缩合反应，酚可使用诸如2，4，5-三氯酚，五氯酚，2-硝基酚，或4-硝基酚;或与N-羟基化合物诸如N-羟基丁二酰亚胺，N-羟基-5-降冰片烯-内-2，3-二羧酰亚胺(HONB)，1-羟基-苯三唑(HOBT)或N-羟基哌啶在催化剂存在下反应制备。催化剂有二环己基羰二亚胺，首先转变为活性酯，然后再进行缩合。
也可选用化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅳ)与氯甲酸异丁酯反应得到一个混合酸酐，然后再进行缩合反应。
化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)，或化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的缩合反应可使用一个简单的试剂进行生成肽的反应，试剂有二环己基碳化二亚胺，N，N′-羰基二咪唑，二苯基磷酰基叠氮化物或氰基膦酸二乙酯。
在所述的缩合反应中，在化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅳ)中的脒基或胍基最为优先选用它们相应的无机酸盐(如盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐)或用叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基保护。
上述的任何缩合反应均可选用加入有机碱来促进反应。(这些有机碱包括三乙胺，N-甲基
啶，4-N，N-二甲基氨基吡啶)反应的温度一般在-20℃到50℃，最好选择在0℃到室温之间。反应所使用的溶剂有二氧六环，四氢呋喃，乙腈，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮，氯仿和二氯甲烷，它们可以单一使用也可使用其混合物。
方法C中将氨基转变为胍基的反应，均可使用本身已知的方法，例如让异硫脲的硫酸-S-甲酯和氨基化合物(Ⅶ)在如碳酸钠或氢氧化钠这样的碱存在下反应即可。溶剂可单独使用甲醇，乙醇，二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺也可使用它们组成的混合溶剂。反应温度范围一般是从室温到+100℃，最好选用40℃到70℃。
在最后一个制备方法的产物中，羧基上的保护基(例如，在化合物(Ⅰ)中Z1或Z2系是诸如苄酯基或叔-丁基酯那样的酯基)本身均可用已知的方法除去。例如，带有一个苄酯基的化合物可以转变为羧酸衍生物，只要将这个化合物在贵金属存在下进行催化氢化反应。贵金属催化剂为钯或铂。而带有一个叔丁酯基的化合物用酸(如三氟乙酸或盐酸)处理也可以转变为羧酸衍生物。
在某些情况下，化合物(Ⅰ)的盐可以通过制备化合物(Ⅰ)自身，后再根据需要加入酸或碱来得到。
本发明所得到的化合物均可方便地通过分离提纯从反应混合物中分离出来，分离提纯的方法有萃取，浓缩，中和，重结晶，柱色属和薄层色谱。
化合物(Ⅰ)至少存在两个立体异构体。这些单的异构体或混合物当然都包括在本发明的范围之内，如果需要，单一的异构体均可制备。
在下面将要引入的反应中，分别使用上述起始化合物(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)，(Ⅵ)或(Ⅶ)的单一异构体与下面将要述及的起始原料(Ⅸ)，(Ⅹ)，(Ⅻ)，(ⅪⅤ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅥ)，(ⅩⅦ)，(ⅩⅧ)，(ⅪⅩ)(ⅩⅪ)或(ⅩⅩⅢ)的单一异构体进行反应，可得到化合物(Ⅰ)的单一光学异构体。若当反应产物是两个或多个异构体的混合物时，也可以通过适当的分离方法分离得到它们的各个异构体。这些分离方法有和一个光活性酸(如樟脑磺酸、酒石酸，二苄基酒石酸)或一个光活性碱(如辛可宁，辛可宁定，奎宁，奎尼定，α-苯乙胺和脱氢枞胺)生成盐的方法;或各种色谱方法;或分步(级)结晶法。
本发明的起始化合物(Ⅱ)本身是一个已知的化合物和由通式为Ⅲ，Ⅳ，(Ⅴ)和(Ⅵ)的起始化合物能通过与本身已知的方法相类似的方法来制备。根据不同的情况，它们可由下面所示反应式的方法来制备。在下面叙述中，在某些实例中，通式(Ⅲ)的化合物简单地表示为Ⅲ，至于其它化合物，在某些实例中，也同样被应用。
在上述反应式中，R是在氨基酸中的氨基保护基，例如它们是苄氧基羰基或叔丁氧基羰基;W1为一卤原子或通式为RgSO2-O-的基团(Rg为C1-4低级烷基，三氟甲基，苯基或对-甲苯基);W2为一卤原子;W3为一卤原子或在0＝C-W3生成中是一个活性酯;其它符号均与前面所确定的意义相同。
由前述反应式所表示的制备化合物(Ⅱ)的方法下面将进一步给予详细的解释。由化合物(Ⅷ)和化合物(Ⅸ)或由化合物(Ⅺ)与化合物(Ⅻ)得到化合物(Ⅹ)的反应是一个适合氨基的烷基化反应。化合物(Ⅷ)和(Ⅸ)的反应或化合物(Ⅺ)与(Ⅻ)的反应通常在碱(如无机碱碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾和氟化铈;有机碱三乙胺，吡啶和4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在下进行，反应的温度范围是从0℃到大约100℃。反应得到化合物(Ⅱ)。至于反应溶剂，采用如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，甲苯或二氯甲烷这样的有机溶剂。
此外，由化合物(Ⅻ)和化合物(ⅩⅢ)在还原条件下发生缩合反应制备化合物(Ⅹ)。
还原条件的例子包括使用催化还原反应。还原剂可用如铂、钯、铑金属或金属和任意载体的混合物。也可用如氢化铝锂、硼氢化锂、氰基硼氢化锂，硼氢化钠和氰基硼氢化钠等金属氢化物来进行还原反应。
反应通常是在溶剂中进行的(例如，甲醇，乙醇，乙醚，二氧六环，二氯由烷，氯仿，苯，甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)，随着还原反应方法的不同，反应温度也各不相同，一般优先选用的范围是从-20℃到+100℃。这个反应在常压下进行得很顺利;根据不同的情况，反应可以在高压或减压下进行。
化合物(ⅩⅤ)是通过化合物(Ⅹ)与N-保护了的氨基酸衍生物(ⅪⅤ)的缩合反应来制备。这是一个合适的氨基酸生成肽的反应，反应可以在化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)的缩合反应大体上相同的条件下进行。
这样得到的化合物(ⅩⅤ)环化为环状化合物(ⅩⅥ)的反应是与酸性催化剂的环化反应。酸性催化剂例如可使用有机磺酸，如对甲苯磺酸，樟脑磺酸或甲基磺酸。反应通常可以由化合物(ⅩⅤ)在溶剂(如甲苯，苯，乙酸乙酯，或1，2-二氯乙烷)中进行得到化合物(ⅩⅥ)。反应温度的范围从0℃到100℃，最好选择在+30℃到+80℃之间。
从化合物(ⅩⅥ)到化合物(ⅩⅦ)的还原反应是一个还原双键的反应。化合物(ⅩⅦ)采用下述方法很容易得到。例如可利用催化还原反应，催化剂可选用金属，如铂，钯，或雷内镍，或金属与任何载体的混合物;也可利用金属氢化物的还原反应，例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠。上述反应通常是在有机溶剂中进行，溶剂有甲醇，乙醇，二氧六环，乙酸乙酯。由于还原反应方法的不同，反应温度也不相同，最好选用的温度范围是从-20℃到+100℃这个反应在常压下进行得很顺利。根据不同的情况，反应也可在高压下进行。当R基是苄氧基羰基，反应又采用的是催化还原，那反应将同时除去R的保护基，将一步得到化合物(Ⅴ)。
从(ⅩⅦ)到(Ⅴ)和(ⅪⅩ)到(Ⅲ)中消除保护基的反应是肽化学中合适的消除氨基保护基的反应。在R为苄氧基羰基的情况下，保护基可采用催化还原的方法来消除，催化剂是铂，钯，铑金属。当R是叔-丁氧基羰基时，保护基可很容易地与酸在溶剂中反应来除去，使用的酸有如三氟乙酸或盐酸，使用的溶剂有如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或二氧六环。
化合物(Ⅴ)与一个氨基酸衍生物(ⅩⅧ)的缩合反应和化合物(Ⅲ)与化合物(ⅩⅩ)的缩合反应都是生成酰胺链的反应。这些反应均和化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)的缩合反应采用大体上相同的方法进行。
在上述制备化合物(Ⅰ)和它的中间体的方法中，要是对反应不会带来不需要的作用，反应所采用的化合物可以是盐的形态，例如可以是无机酸盐，例如有盐酸盐，氢溴酸盐、硫酸盐，硝酸盐或磷酸盐;有机酸盐、例如有乙酸盐，酒石酸盐、柠檬酸盐，富马酸盐，马来酸盐，对甲苯磺酸盐或甲基磺酸盐;金属盐，有如钠盐，钾盐、钙盐或铝盐;与如三乙胺，奎尼定，氨，肼，奎宁或辛可宁这样的碱生成的盐。
通式为(Ⅰ)的化合物(包括它们的水合物)和它们的盐抑制纤维蛋白原，fibronectin和冯·维纳布兰德因子与血小板(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)纤维蛋白原受体的键合，也抑制其它粘连蛋白如Vitronectin，胶原和Iaminin在细胞各种表面上与其相应的受体的键合。因此，本发明的化合物影响细胞-细胞，细胞-基质之间的相互作用。特别是它们能阻止血小板血栓的形成和发展，和能用于下述疾病的治疗和预防周围动脉梗阻，急性心肌梗塞(AMI)，深层血管血栓，肺栓塞，壁间动脉瘤，暂时性局部缺血发作(TIA)，中风和其它闭塞疾病，不稳性咽峡炎，传染性血管凝结(DIC)，脓毒症，手术或感染性休克，手术后和分液后外伤，血管成形术，心肺旁路和状旁路，不容性输血，胎盘脱离，栓塞性血小板减少性紫病(TTP)，气喘病，慢性或急性肾病，糖尿病，炎症，动脉硬化，溶血性尿毒症(HUS)，对称性周边性坏死症，褥症和包括人类在内哺乳动物中异源移殖的排斥。
因此，本发明的化合物(Ⅰ)可用于增强溶解血栓试剂的作用;在PTCR(Percutaneons trans-Iuininal coronary recanaliZation)之后阻止再梗阻;在PTCA(Percutaneous translininal coronary angio-plasty)之后阻止再梗阻;阻止由于渗析引起的血小板减少，和肝磷酯引起的血小板减少;和由于人造血管和器官引起的血栓;此外，化合物(Ⅰ)也能抑制由于使用抗癌药剂而引起的转移。而且化合物(Ⅰ)抑制细菌对器官的侵染，这样可用作抗感染药剂。化合物(Ⅰ)可与如肝磷酯，阿斯匹林(乙酰柳酸)，Warfarin＊那样的抗血栓，抗凝血药剂结合使用。此外，化合物(Ⅰ)抑制破骨细胞中的骨耗损，因此可以用于如asteoporosis那样骨代谢紊乱的预防和处理。
含有化合物(Ⅰ)及其水合物，或它们的盐的成药生产经济上是可行的，例如可加工成口服片剂，涂层片剂，糖衣片，硬的和软的胶囊剂，溶液，乳剂或悬浮剂，或直肠吸收的栓剂或喷雾剂，也可加工成不经消化道的注射用制剂。
为制备片剂，涂层片剂，糖衣片和硬胶囊剂，活性成分与药性上惰性的无机或有机辅药相混合。这种用于片剂，涂层片剂，糖衣片和硬胶囊的辅药有如乳糖，玉米淀粉或衍生物，滑石，硬脂酸或硬脂酸盐。对于软胶束的合适的辅药是植物油，蜡，脂肪，半圆体和液体。多羟基化合物。但是，如果活性化合物的特点是合适的，那对于软胶囊，则不需要任何辅助药。
制备溶液和糖浆的合适的辅药是水，多羟基化合物，蔗糖，转化糖和葡萄糖，对于注射用溶液合适的例子有水，醇，多羟基化合物，甘油和植物油，对于栓剂的合适的例子有天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体，液体多羟基化合物。成药产品还加入包括防腐剂，加溶剂，稳定剂，湿润剂，乳化剂、增甜剂，着色剂，增香剂，改变渗透压的盐类、缓冲剂，包衣剂或抗氧剂。
为控制或阻止前面所述的疾病，活性成分的剂量在很大的范围里有很大变化。对于每个特例，应针对个体情况调整到合适的剂量下。一般来说，对于成人口服每天的剂量大约在0.1mg到20mg/kg，最好适用大约是0.5mg到4mg/kg。在本发明的化合物加工成注射用的剂型时，对于成人每天注射的剂量大约是0.01mg到2.0mg/kg，最好选用大约是0.05到0.4mg/kg。
下面的试验实例和工作实例将要进一步更详细地阐述本发明，但是它们並没有意指在任何方面限制本发明。
试验实例〔1〕〔Ⅰ〕对豚鼠血小板凝集的抑制作用从雄豚鼠用心脏穿刺收集到的血置于3.15%柠檬酸钠溶液中(1ml溶液，9ml血)。这血在室温下，在1000g下离心3-5秒钟，得到血小板富血浆(PRP)，这PRP再在1000g下离心10分钟这样得到血小板贫血浆(PPP)。血小板的数目由自动血细胞计数仪计数(Sysmex E2500 Toaiyou-densi＊)PRP的血小板密度用PPP调整到400，000/μl。血小板集聚用一个8-通道集聚仪来测量(NBS HEMA TRACER VI IIiKo Bioscience Inc).PRP(250μl)在37℃下先培养2分钟，然后加入25ml生理盐水或各种浓度的试验化合物，同时加入ADP(使最后的浓度为1μm)，再培养2分钟。比较对照和试验药物的最大集聚比，这样就可得到抑制比。结果列在〔表1〕-〔表3〕中。
〔Ⅱ〕对人类血小板集聚的抑制作用。
从健康的男性志愿者用静脉穿刺收集到的血置于3.8%柠檬酸钠溶液中(1ml溶液中加9ml血)。在室温下将血在1000g下离心3-5秒钟得到血小板富血浆(PRP)。这PRP进一步在1000g下离心10分钟，得到血小板贫血浆(PPP)。血小板的数目由自动血细胞计数仪计数(Sysmex E2500，Toaiyou-densi)。PRP的密度由PPP调整到300，000/μl。PRP(250μl)在37℃下预培养2分钟，然后与25μl生理盐水和各种不同浓度的试验药物，同时加入ADP，(使最后浓度为3μM)，再培养2分钟。比较对照和试验药物的最大集聚比，这样就可得到抑制比。结果列在〔表1〕-〔表3〕中。
表3
(3)人的纤维蛋白原的生物素化反应人的纤维蛋白原的生物素化反应可通过下述的方法进行。(Ⅰ.F.Charo等，J.Biol Chem.，266，1415(1991)〕。人的纤维蛋白原(Kabi Vitrum AB，Stockholm，Sweden)溶在PBS中並使浓度为5mg/ml溶液在4℃下对1升0.1M NaHCO3-0.1M NaCl(pH8.2)渗析过夜，不溶物用离心除去(100，000xg，30分钟)，溶液用相同的缓冲液稀释至浓度为1mg/ml，得到的这种稀释液被加入粉末的磺基-N-羟基琥珀酰亚胺基生物素(Pierce Chemical Co.，Rockford IL U.S.A)並使最后的浓度为0.2mg/ml，温和地混合得到生物素的纤维蛋白原。产物对50mM Tris-HCl(pH7.4)-100mM NaCl-0.05%NaN3进行渗析。渗析液供分配施用和贮存在4℃下。
(4)纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa键合抑制作用的测定这个实验使用一个修改的方法，原方法在前面所说的I.F.Charo等人的报告中已有述及。纯化了的GPⅡb/Ⅲa用缓冲液A稀释到浓度为1μg/ml(缓冲液A20mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM CaCl2，0.02%NaN3，pH7.4)。稀释液加入96个凹井的微量滴定板(MaxiSorpNunc。DenmarK)上，每凹井100μl，在4℃下放置过夜，使GPⅡ/Ⅲa被吸附在微量板上。这板然后吸干，150μl的缓冲液B加到板上。(缓冲液B35mg/ml BSA，50mM tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，0.02%NaN3，pH7.4)30℃下封锁2小时。平板每次用250μl缓冲液C洗涤两次。(缓冲液C1mg/ml BSA，50mM Tris-HCl，100mM NaCl，2mM CaCl2，pH7.4)。含有生物素化的纤维蛋白原(1nM＝330ng/nl)和一个拮抗药的100μl缓冲液C加到板上，並在30℃下保持3小时或室温下过夜，然后每次用250μl缓冲液C洗两次，加入100μl抗生物素碱性磷酸酯酶结合物。(Sigma Cuemical Co St Louis，Mo.U.S.A.;用缓冲液C稀释的200倍稀释液)。反应在30℃下进行1小时，板每次用250μl缓冲液C洗两次，然后加入100μl对硝基苯基磷酸酯溶液(碱性磷酸酯显色桶，Bio-Rad Laboratories，Richmond CA，U.S.A)反应在室温下进行，一直到在405nm处的吸收到达1.0到1.2(1到3小时)，然后加入4M NaOH停止反应。在405nm处的吸收可用Titerteck Multiscan MC(Flow Laboratories，Fin-land)来测定。附带，DMSO在测定中显示了抑制作用。DMSO是稀释到0.1%的浓度或更低的浓度。
没有加入生物素化了的纤维蛋白原的吸收假定为0%，和加入生物素-纤维蛋白原但没有加入抑制剂得到的吸收则为100%，那末显示50%吸收的抑制剂的浓度即定义为IC50。
实际上，初步测定先用10一倍的稀释系列，然后为得到IC50使用3倍的稀释系列。从对一个稀释渗液的加倍测定，确定IC50。其结果列在〔表4〕内。
表4化合物的制备例号 纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa键合的抑制作用 (IC50;nM)5 206 468 189 7310 4.812 1016 3222 2332 1537 7.938 2139 1.045 8.146 2.547 1848 1550 2154 6.155 0.4257 2059 0.4960 0.9163 8.965 9866 0.2069 1971 0.9276 1.077 45.080 0.8981 37.084 1.085 32.087 1.688 2.389 3.6
根据上述结果，本发明的化合物作为GPⅡb/Ⅲa的拮抗剂抑制纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa键合的抑制浓度是相当地低。
制备例1N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯在室温及30分钟时间内，于搅拌下向20g氨基乙醛二乙基乙缩醛，28g碳酸钾和100ml二甲基甲酰胺的混合物中滴加入15g氯乙酸的叔丁基酯。在同一温度下，反应混合物搅拌12小时，然后用乙醚稀释，继之用水洗。醚层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱色层纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)作洗脱剂，得到16.8g无色油状标题化合物C12H25NO4(247.33)的元素分析计算值C，58.27;H，10.19;N，5.66测定值C，58.01;H，10.33;N，5.46制备例2N-(N-苄基氧基羰基-O4-叔丁基-L-天冬氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯向6.8gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯，8.1g N-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-t-丁基酯和50ml二甲基甲酰胺的混合物中加入5.5g二乙基氰基磷酸酯，然后在0℃之下于5分钟内再加入2.8g三乙基胺。混合物在同一温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，再用水洗。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到一个粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作洗脱剂得到6.9g一个无色油状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-20.9°(C＝0.89，MeOH)C28H44N2O9(522.66)的元素分析计算值C，60.85;H，8.02;N，5.07测定值C，60.59;H，8.25;N，4.88制备例3(S)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯盐酸化物在500ml甲苯中溶入11gN-(N-苄基氧基羰基-O4-叔丁基-L-天冬氨酰基)-N-2，2-二乙氧基-乙基)甘氨酸叔丁基酯和380mg P-甲苯磺酸。溶液在通氮保护下于50℃水溶液中搅拌1小时后静置冷却，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩。将浓缩物溶于300ml甲醇中，再加入1.0g10%碳钯催化剂和3.5ml4N的盐酸-二氧六环溶液。反应混合物在氢气流下强烈搅拌7小时。除去催化剂，溶液经减压浓缩得到4.8g无色油状的标题化合物。此产物经乙醚处理得到无定形粉状物。
比旋光度〔α〕23D-11.9°(C＝1.0 MeOH)C16H28N2O5·HCl(364.87)的元素分析计算值C，52.67;H，8.01;N，7.68测定值C，52.51;H，8.19;N，7.81制备例4(S)-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯氯化物在0℃和搅拌之下向3.7g(S)-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯盐酸化物，3.3gN-苄基氧基羰基甘氨酸和10ml二甲基甲酰胺混合物中滴加入3.1g二乙基氰基磷酸酯，然后在10分钟内再加入3.2g三乙基胺。反应混合物在同一温度下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥后浓缩得到一个粗产物。将此粗产物溶在30ml甲醇中，再加入1g10%碳钯催化剂和1.8ml4N HCl-二氧六环溶液。在氢气流下反应混合物于室温下搅拌1小时。除去催化剂，反应混合物经减压浓缩得到2.6g无色油状标题化合物。此产物经乙醚处理得到无色粉状物。
比旋光度〔α〕23D+79.7°(C＝1.1，MeOH)C18H31N3O6.HCl(421.92)的元素分析计算值C，51.24;H，7.64;N，9.96测定值C，50.99，H，7.64;N，9.88制备例5(S)-4-(反式-4-胍基乙基环己基羰基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物向285mg反式-4-胍基甲基环己烷羧酸盐酸化物，215mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和2ml二甲基甲酰胺的混合物中加入310mg二环己基碳化二亚胺。混合物在0℃下搅拌1小时，继之在室温下再搅拌2小时。滤去不溶物，用冰冷却滤液。加入500mg(S)-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯盐酸化物，然后再加入120mg三乙基胺。反应混合物在同样温度下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，将其溶于二氯甲烷中。在0℃下加入3ml三氟醋酸。混合物在同样温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时，继之减压浓缩。将浓缩物溶在10ml1N HCl-二氧六环中。溶液在室温下静置1小时，然后减压浓缩。重复此步骤得到一粗产物，此粗产物经C18-ODS柱层析纯化，用水和乙腈(97∶3)混合液作为洗脱剂，相关的柱端流出部分经冷冻干燥得到200mg无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+65.8℃(C＝0.25，MeOH)C19H20N6O7.HCl(490.94)的元素分析计算值C，46.48;H，6.36;N，17.12测定值C，46.19;H，6.60;N，17.02采用与在制备例5中基本上相同的方法步骤可以合成下面的化合物。
制备例11(S)-4-(N-甲基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯盐酸化物将1.3g(S)-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二叔丁基酯盐酸化物和1.1gN-苄基氧基羰基肌氨酸的混合物按与制备例4中基本上相同的步骤可得到700mg呈无定形粉状的标题化合物。
C19H33N3O0.HCl(435.95)的元素分析计算值C，52.35;H，7.86;N，9.64测定值C，52.29;H，7.93;N，9.35
制备例12(S)-4-〔〔N-(反式-4-胍基甲基环己基羰基)〕-N-甲基甘氨酰基〕-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物(S)-4(N-甲基甘氨酰基)-2-氧哌嗪-1，3-二乙酸二-叔丁基酯盐酸化物500mg，按与制备例5中基本上相同的步骤可得到220mg无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+51.2°(C＝0.25，MeOH)C20H32N6O7.HCl(504.77)的元素分析计算值Calcd.C，47.57，H，6.59;N，16.64测定值FoundC，47.50;H，6.88;N，16.48制备例13N-(N-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰叔丁基酯将11.0gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰叔丁基酯，13.3gN-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨酰和50ml二甲基甲酰胺的混合物冷却至0℃，滴加入9.4g二乙基氰基磷酸酯，然后再滴加入5.9g三乙基胺。反应混合物在同样温度下搅拌1小时，继之在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再倒入冰水中。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，再减压浓缩得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(9∶1)作洗脱剂，得到20.0g油状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-11.1°(C＝1.1，MeOH)C29H40N2O7(528.64)的元素分析
计算值C，65.89;H，7.63;N，5.30测定值C，65.79;H，7.61;N，5.30制备例14(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯盐酸化物将N-(N-苄基氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰叔丁基酯(9.0g)按制备例3中的方法步骤得到4.3g标题化合物，呈棱晶状，熔点206-208℃(用乙醇重结晶)。
比旋光度〔α〕23D-93.2°(C＝0.95，MeOH)C17H24N2O3.HCl(340.85)的元素分析计算值C，59.91;H，7.39;N，8.22测定值C，59.89;H，7.44;N，8.23制备例15(S)-3-苄基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯盐酸化物在20ml乙腈中溶入2.45gN-苄基氧基羰基甘氨酰。在0℃下向此溶液中加入1.3g二环己基碳化二亚胺。反应混合物在同样温度下搅拌1小时，继之在室温下搅拌2小时。滤除不溶物。向滤液中加入1.0g(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯盐酸化物，35mg4-二甲基氨基吡啶和1.1g三乙基胺。反应混合物搅拌48小时后减压浓缩。浓缩物溶于二氯甲烷中，再先用5%硫酸氢钾水溶液，继之用10%碳酸氢钠水溶液洗涤。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，继之减压蒸馏得到一粗产物。将此粗产物溶在30ml甲醇中，再加入100mg10%碳钯催化剂和4N HCl-二氧六环溶液。在氢气流下反应混合物在室温下搅拌1小时。滤去催化剂，滤液经减压浓缩得到400mg无色油状标题化合物。用乙醚处理此产物得到无定形粉状物。
C19H27N3O4.HCl(397.90)的元素分析计算值C，57.35;H，7.09;N，10.56测定值C，57.17;H，7.13;N，10.45制备例16(S)-3-苄基-4-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物(S)-3-苄基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁基酯(500mg)按制备例5中的步骤可得到235mg无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+68.7°(C＝0.35，MeOH)C24H34N6O5.HCl(523.03)的元素分析计算值C，55.11;H，6.74;N，16.07测定值C，55.01;H，6.98;N，15.79制备例17N-(N-叔丁氧基羰基-O4-苄基-L-天冬氨酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁基酯N-(二乙氧基乙基甘氨酸叔丁基酯(16.6g)和N-t-丁氧基羰基-L-天冬氨酸-β-苄基酯(21.7g)按制备例2中的步骤得到22g无色油状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-18.9°(C＝0.30，MeOH)C28H44N2O9(552.66)的元素分析计算值C，60.85;H，8.02;N，5.07测定值C，60.81;H，8.19;N，4.95制备例18(S)-4-叔丁氧基羰基-1-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸N-(N-叔丁氧基羰基-O4-苄基-L-天冬氨酰基)-N-(2，3-二乙氧基乙基)甘氨酸丁基酯(15g)按制备例3中相同的步骤得到7.4g一个无色油状标题化合物。
C17H28N2O7(372.42)的元素分析计算值C，54.83;H，7.58;N，7.52测定值C，54.69;H，7.87;N，7.41制备例19(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将3.0g(S)-4-叔丁氧基羰基-1-叔丁氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸，1.2gN-羟基琥珀酰亚胺和50ml二氧六环的混合物冷却至0℃，加入2.5g二环己基碳化二亚胺。混合物在同样温度下搅拌小时，继之在室温下搅拌1小时，然后滤去不溶物。在强烈搅拌下，向上面的混合物中滴加入10ml25%氨水溶液和50ml二氧六环，上面的活性酯溶液制备过程为5分钟。减压浓缩反应混合物。将浓缩物溶于二氯甲烷中，用水洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩得到一个油状产物。将此油状物溶在30ml三氟醋酸中。让溶液在室温下静置1小时，然后蒸发至干。残渣溶在4N HCl-二氧六环中，静置1小时，继之减压浓缩。重复此过程得到1.1g无色油状标题化合物。此产物用乙醚处理得到无定形粉状物。
C8H13N3O4.HCl(251.67)的元素分析计算值C，38.18;H，5.61;N，16.70测定值C，38.01;H，5.78;N，16.40制备例20(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物在强烈搅拌下，向1.8g(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物，3.0g碳酸钠，20ml二氧六环和20ml水的混合物中加入2.0g二叔丁基碳酸氢酯。混合物在0℃下强烈搅拌2小时。反应混合物浓缩至原体积的一半。用乙醚洗涤浓缩物后加入20ml 10%硫酸氢钾水溶液，继之用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩得到一油状产物。将油状物溶在10ml二甲基甲酰胺中，再加入720mg碳酸氢钾和1.0g苄基溴。混合物在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩得到一粗产物。将此粗产物溶在30ml2N HCl-乙酸乙酯中，然后溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一油状产物。用乙醚处理后得到1.0g无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-8.4°(C＝0.94，MeOH)C15H19N3O4.HCl的元素分析计算值C，52.71;H，5.90;N，12.29测定值C，52.55;H，6.02;N，12.06制备例21(S)-3-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物在10ml乙腈中溶入1.4gN-叔丁氧基羰基甘氨酸。在0℃下向此溶液中加入890mg二环己基碳化二亚胺。在同样的温度下，混合物搅拌1小时，然后在室温下再搅拌3小时。滤除不溶性物质。向滤液中加入900mg(S)-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物，1.1g三乙基胺和30mg4-二甲基氨基吡啶。混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩反应混合物。浓缩物溶在二氯甲烷中，先用5%硫酸氢钾水溶液洗涤此溶液，再用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之减压浓缩得到一油状产物。将此油状物溶在10ml 2N HCl-二氧六环中，在室温下静置1小时。减压浓缩反应混合物，再用乙醚处理得到470mg无定形粉状的标题化合物。
C17H22N4O5.HCl(398.85)的元素分析计算值C，51.19;H，5.81;N，14.05测定值C，51.12;H，5.99;N，14.21
制备例22(S)-3-氨基甲酰基甲基-4-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物向177mg反式-4-胍基甲基环己烷羧酸盐酸化合物，135mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和2ml二甲基甲酰胺加入200mg二环己基碳化亚胺。在0℃下混合物搅拌1小时，然后在室温下再搅拌2小时。滤除不溶物。在0℃下向滤液中加入300mg(S)-3-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯和100mg三乙基胺。混合物在同样的温度下搅拌1小时，然后在室温下再搅拌1小时，继之减压浓缩得到一粗产物。将粗产物溶在30ml甲醇中，加入100mg10%碳钯催化剂。在氢气流下，混合物搅拌1小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液得到一粗产物。此粗产物经C18-ODS柱层析纯化，用水和乙腈(97∶3)的混合液作洗脱剂。收集有关的柱端流出部分，並冷冻干燥得到180mg无定形粉状标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+78.6°(C＝0.25，MtOH)C19H31N7O6.HCl(507.97)的元素分析计算值C，44.93;H，6.75;N，19.30测定值C，44.79;H，7.04;N，19.55制备例23(S)-3-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物在0℃下向8.6g(S)-4-t-丁氧基羰基-1-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸，2.5g苄醇，50mg4-二甲基氨基吡啶和30ml二氯甲烷的混合物中加入6.2g二环己基碳化二亚胺。混合物搅拌1小时。滤除不溶物。向滤液中加入30ml三氟醋酸，混合物放置1小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩物溶在4N的HCl-乙酸乙酯溶液中，溶液在室温下搅拌30分钟，然后蒸馏至干。重复此过程得到一粗产物，用乙醚处理此粗产物得到3.7g无定形粉状的标题化合物。
C15H18N2O5.HCl(342.78)的元素分析计算值C，52.56;H，5.59;N，8.17测定值C，52.37;H，5.70;N，8.00制备例24(S)-1-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(S)-3-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物(7.5g)和碳酸氢钠(4.2g)溶在50ml二氧六环和50ml水的混合液中。在0℃下向此溶液中加入5.5g二-t-丁基重碳酸酯，混合物强烈搅拌1小时。将反应混合物浓缩至它原体积的一半，用乙醚洗涤，然后再加入30ml10%硫酸氢钾水溶液，继之用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，继之浓缩得到一粗产物。此粗产物在50ml二氧六环中。向此溶液中加入2.6gN-羟基琥珀酰亚胺，然后再加入5.2g二环己基碳化二亚胺。混合物在室温下搅拌1小时。滤去不溶物。向滤液中加入10ml 25%氨水，强烈搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物1小时。浓缩物溶在二氯甲烷中，溶液用水洗涤。二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩蒸馏得到一油状产物。将此油状物溶于2N HCl-二氧六环中，搅拌1小时。反应混合物在减压下蒸发至干得到一粗产物，此粗产物用乙醇重结晶得到2.0g无色棱晶状的标题化合物，熔点201-202℃。
比旋光度〔α〕D23-16.8°(C＝1.8，MeOH)C15H19N3O4.H2O(359.81)的元素分析计算值C，50.07;H，6.16;N，11.68测定值C，50.33;H，6.16;N，11.39制备例25(S)-1-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(S)-1-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(900mg)按制备例21的步骤得到520mg呈无定形粉状的标题化合物。
C17H22N4O5.HCl(398.85)的元素分析计算值C，51.19;H，5.81;N，14.05测定值C，51.07;H，6.03;N，14.05制备例26(S)-1-氨基甲酰基甲基-4-(反式-4-胍基-甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-3-乙酸盐酸化物(S)-1-氨基甲酰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-乙酸苄基酯盐酸化物(500mg)按在制备例22中基本相同的步骤可得到210mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+83.1°(C＝0.28，MeOH)C19H31N7O6.HCl.1/2H2O(498.97)的元素分析计算值C，45.74;H，6.67;N，19.65测定值C，45.43;H，6.45;N，19.35制备例27N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯在室温並搅拌之下在30分钟内，向10g氨基乙醛二乙酸乙酯，14g碳酸钾和50ml二甲基甲酰胺中滴加13.8g氯乙酸的苄基酯。混合物搅拌12小时。反应混合物用醚稀释，经水洗涤后用无水硫酸镁干燥，继之减压蒸馏浓缩，浓缩物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3∶2)的混合物作洗脱剂得到12.3g无色油状标题化合物。
C15H23NO4(281.35)的元素分析计算值C，64.04;H，8.24;N，4.98测定值C，64.01;H，8.33;N，5.17制备例28(N)-(U-t-丁氧基羰基-O5-苄基-L-谷酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯N-(2，2-二氧基乙基)甘氨酸苄基酯(7.0g)和t-丁氧基羰基-L-谷氨酸-γ-苄基酯(8.4g)按制备例2中基本相同的步骤得到5.5g呈无色油状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-19.2°(C＝0.60，MeOH)C32H44N2O9(600.71)的元素分析计算值C，63.98;H，7.38;N，4.66测定值C，64.12;H，7.50;N，4.38制备例29(S)-4-t-丁氧基羰基-1-羧基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸N-(N-t-丁氧基羰基-O5-苄基-L-谷酰基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸苄基酯(5.5g)按在制备例3中基本相同的步骤可得到一个呈油状的标题化合物。
C14H22N2O7(330.34)的元素分析计算值C，50.90;H，6.71;N，8.48测定值C，50.67;H，6.72;N，8.53.
制备例30(S)-1-苄基氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物3.0g(S)-4-t-丁氧基羰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸，3.4g苄溴，3.0g碳酸氢钾和15ml二甲基甲酰胺在室温下搅拌5小时。反应混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到一个粗产物。将此粗产物溶在2N HCl-乙酸乙酯溶液中。溶液在室温下放置1小时。反应混合物蒸发至干，残渣用乙醚处理后得到2.9g呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D-15.0°(C＝0.77，MeOH)C23H20N2O5.HCl(446.93)的元素分析计算值C，61.81;H，6.09;N，6.27测定值C，61.72;H，6.35;N，6.51制备例31(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(S)-1-苄基氧基羰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(1.7g)按在制备例21中基本相同的步骤可得到490g呈无定形粉状的标题化合物。
C25H29N3O6.HCl(503.98)的元素分析计算值C，59.58;H，6.00;N，8.34测定值C，59.46;H，6.23;N，8.33制备例32(S)-1-羧甲基-4-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(490mg)按在制备例22中基本相同的步骤可得到220mg标题化合物，呈无定形粉状物。
比旋光度〔α〕23D+50.5°(C＝0.25，MeOH)
C20H32N6O7.HCl.5/2H2O(550.01)的元素分析计算值C，43.68;H，6.96;N，15.28测定值C，43.81;H，6.95;N，15.37制备例332-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物向100ml水，100ml溶有13.7g2-氧代哌嗪盐酸化物的二氧六环和16.8g碳酸氢钠的混合物中加入22.0g二-t-丁基重碳酸酯，在0℃下强烈搅拌混合物3小时。将反应混合物浓缩到它原体积的一半，再用二氯甲烷萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到一个粗产物。将此粗产物溶在50ml乙腈中，再加入18.5g氯乙酸苄基酯和16.0g氟化铯。在50℃下搅拌混合物2小时，然后放置让其冷却。再将反应混合物蒸发至干，残渣溶于二氯甲烷中，用乙醚洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得到一粗产物。此粗产物溶在2N HCl-二氧六环中。溶液在室温下放置2小时。通过过滤收集生成的结晶，用乙醇重结晶得到9.9g呈无色棱晶状的标题化合物，熔点165℃。
C13H16N2O3.HCl(284.74)的元素分析计算值C，54.84;H，6.02;N，9.84测定值C，54.97;H，5.81;N，9.88制备例344-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(2g)按制备例21中基本相同的步骤可得到1.2g呈无定形粉状的标题化合物。
C15H18N3O4.HCl(341.79)的元素分析计算值C，52.71;H，5.90;N，12.29测定值C，52.50;H，6.11;N，12.58制备例354-(反式-4-胍基甲基环己基羰基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(450mg)按在制备例22中基本相同的步骤得到190mg呈无定形粉状物的标题化合物。
C17H28N6O5. 1/2 H2O(441.91)的元素分析计算值C，46.21;H，6.84;N，19.02测定值C，46.41;H，7.19;N，18.79制备例364-L-苯基丙氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(2g)和N-t-丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸(5.6g)按在制备例21中基本相同的步骤可得到1.5g呈无定形粉状的标题化合物。
C22H25N3O4.HCl(431.92)的元素分析计算值C，61.18;H，6.07;N，9.73测定值C，60.90;H，6.27;N，9.70
制备例374-(反式-4-胍基甲基环己基羰基-L-苯基丙氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物4-L-苯基丙氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯盐酸化物(400mg)按在制备例22中基本相同的步骤可得到97mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+3.3(C＝0.25，MeOH)C24H34N6O5.HCl.3/2H2O(550.05)的元素分析计算值C，52.41;H，6.96;N，15.28测定值C，52.64;H，7.20;N，15.27制备例38(S)-4-(1-脒基哌啶-4-基羰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物按制备例5中基本相同的步骤，将(S)-4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯与N-脒基哌啶-4-羧酸盐酸化物缩合得到无定形粉状物。
C17H26N6O7.HCl(462.89)的元素分析计算值C，44.11;H，5.88;N，18.16测定值C，43.84;H，6.02;N，18.10制备例39(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸向320mg 4-脒基苯甲酸盐酸化物，286mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和5ml二甲基甲酰胺加入412mg二环己基碳化二亚胺。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。滤去不溶物，滤液用冰冷却，然后加入500mg(S)-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯盐酸化物，再加入150mg三乙基胺。在同样温度范围混合物搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一油状产物，将此油状物溶于5ml二氯甲烷中。于0℃下向此溶液中加入5ml三氟醋酸，然后升至室温，搅拌1小时。反应混合物被浓缩得到一粗产物，将此粗产物用1N HCl转化成盐酸化物，继之用C18-ODS柱纯化，用水∶乙腈(98∶2)作洗脱剂。冷冻干燥洗脱液得到200mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+83.0°(C＝0.995，H2O)。
C18H21N5O7.HCl.2H2O的元素分析计算值C，43.95;H，5.33;N，14.24测定值C，44.26;H，5.37;N，13.90将上面得到的3.9g盐酸化物溶在50ml水中。溶液Amberlite XAD-2柱层析纯化，用10%乙腈水溶液作洗脱剂，将需收集的部分经冷冻干燥得到无色粉状的(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸。将此产物(1.13g)溶在10ml水中，再加入30ml乙醇，混合物静置。通过过滤收集反应生成的沉淀物得到0.46g(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-乙酸，呈无色结晶，熔点254至258℃(分解)。
比旋光度〔α〕20D+90.1°(C＝0.995，H2O)。
C18H21N5O7. 1/2 H2O的元素分析计算值C，50.47;H，5.18;N，16.35测定值C，50.11;H，5.19;N，16.13按制备例39中基本相同的方法可合成下列化合物。
制备例46(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄基甘氨酰基〕-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸三氟乙酸酯在3ml二甲基甲酰胺中溶入292mg4-(2-t-丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸和500mg在制备例4中得到的(S)-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸-二-t-丁基酯盐酸化物。溶液用冰冷却，先滴加入330mg二乙基氰基磷酸酯，再滴加入303mg三乙基胺。反应混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再倒入至冰水中。用5%的硫酸氢钾水溶液和一个饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，再用无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩。将浓缩物溶在5ml二氯甲烷中，在0℃下向其中滴加入5ml三氟醋酸。将反应混合物升至室温並搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，此粗产物经C18-ODS(H2O∶乙腈＝97∶3)纯化，冷冻干燥洗脱液得到350mg的无定形标题化合物。
比旋光度〔α〕23D+88.7°(C＝0.2，H2O)C19H24N4O7.CF3CO2H的元素分析计算值C，47.19;H，4.71;N，10.48测定值C，47.01;H，4.99;N，10.45用与制备例46中基本相同的步骤可以合成下列化合物。
制备例494-(N-苄基氧基羰基-L-脯氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯在20ml二甲基甲酰胺中溶入1.25g苄甲酰基氧基-L-脯氨酸。将溶液冷却至-10℃，然后加入光气氯化亚胺，混合物搅拌2小时。向混合物中滴加入5ml含有1.8g在制备例3中合成的(S)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯的二甲基甲酰胺，然后再加入2ml三乙基胺。混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，再倒入冰水中。用5%的硫酸氢钾水溶液和饱和的硫酸氢钠水溶液洗涤有机相。用无水硫酸镁干燥有机相后减压浓缩得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯作洗脱剂)纯化，得到1.0g呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+41.0°(C＝1.0，MeOH)C29H41N3O8的元素分析计算值C，62.24;H，7.38;N，7.51测定值C，62.01;H，7.59;N，7.50制备例504-(4-胍基苄基脯氨基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物560mg4-(N-苄基氧基羰基)-L-脯氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯和含100mg10%碳钯催化剂的10ml甲醇的混合液在氢气流下。于室温下搅拌1小时。除去催化剂，浓缩滤液。将得到的油状产物溶在2ml二甲基甲酰胺中。向此溶液中先加入216mg4-胍基苯甲酸盐酸化物，180mg N-羟基-5-降冰法烯-2，3-二羧基亚胺，然后再加入206mg二环己基碳化二亚胺。混合物搅拌1小时。滤去不溶物，浓缩滤液得到一个油状产物。将此油状物溶在10ml三氟醋酸中，让溶液在室温下放置1小时。浓缩反应混合物得到一粗产物。用1N HCl将其转化为盐酸化物，再经C18-ODS柱层析(水-乙腈＝95∶5作洗脱剂)纯化。洗脱液经冷冻干燥得到210mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+24.6°(C＝0.2，H2O).
C21H26N6O7.H2O的元素分析计算值C，49.37;H，5.33;N，16.45测定值C，49.35;H，5.29;N，16.54制备例514-(4-胍基苄基肌氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸盐酸化物在0℃向含有800mg在制备例11中得到的4-肌氨酰基-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸二-t-丁基酯和300mg三乙基胺的5ml二甲基甲酰胺中于5分钟内滴加含400mg4-胍基氯化苄酰基的盐酸化物的1ml二甲基甲酰胺。减压浓缩反应混合物得到一油状产物。将此油状物溶于5ml三氟醋酸中，放置1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，将此粗产物用1N HCl处理转化成盐酸化物，继之经C18-ODS柱(水-乙腈＝97∶3作洗脱剂)纯化。洗脱液经冷冻干燥得到250mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+61.5°(C＝0.3，H2O).
C19H24N6O7.HCl的元素分析计算值C，47.06;H，5.20;N，17.33测定值C，47.29;H，5.25;N，17.09制备例52N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-苯基丙氨酸t-丁基酯2.58gL-苯基丙氨酸t-丁基酯盐酸化物，2.76g碳酸钾，0.1g碘化钠，2.2g2-溴-1.1-二乙氧基乙烷和30mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物于100℃下搅拌24小时。反应混合物倒入冰水中，用己烷萃取。用水洗有机相后用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物用硅胶柱层析(洗脱剂∶乙酸乙酯-己烷＝1∶4→1∶2)纯化得到2.2g呈灰黄色油状物的标题化合物。
比旋光度[α]23D+10.0°(C＝1.045，制备例53(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸t-丁基草酸酯在制备例52中得到的N-(2，2，二乙氧基乙基)-L-苯基丙氨酸t-丁基酯按与制备例52中基本相同的方式与N-苄酰基氧基-L-天冬氨酸t-丁基酯缩合。缩合产物按制备例3中基本相同的方式关环並还原得到草酸酯。它在乙酸乙酯中重结晶得到无色结晶状标题化合物。熔点180-181℃(分解。
比旋光度[α]20D-68.3°(C＝0.205，MeOH)
C25H36N2O9的元素分析计算值C，59.04;H，7.13;N，5.51测定值C，58.93;H，7.08;N，5.51制备例54(S，S)-2-〔4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-3-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸盐酸化物在室温下向含有420mg苄酰基氧基甘氨酸的5ml二甲基甲酰胺中加入210ml二环己基碳化二丙胺。混合物搅拌1小时。滤去不溶物。向滤液中加入在制备如53中得到的(S，S)-2-〔3-t-丁氧基-羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-苄基乙酸t-丁基酯420mg和500mg三乙基胺。混合物在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后用先用5%硫酸氢钾水溶液，然后用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之用无水硫酸镁干燥並减压浓缩得到一油状产物。将此油状物溶在10ml甲醇中，加入10%碳钯催化剂。在氢气流与室温下混合物搅拌1小时。滤去结晶，浓缩滤液得到一油状产物。此油状产物与200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物按制备例39中基本相同的步骤得到100mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D-30.9°(C＝0.2，H2O)C25H27N5O7，HCl的元素分析计算值C，55.00;H，5.17;N，12.83测定值C，54.72 H，5.47;N，12.86
制备例554-(4-脒基苄基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸4-脒基苯甲酸盐酸化物(200mg)和在制备例34中得到的4-甘氨酰-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯340mg按制备例22中基本相同的步骤反应得到150mg呈无色晶状的标题化合物，其熔点255℃(分解)。
C16H19N5O5.3/2H2O的元素分析计算值C，49.48;H，5.71;N，18.03测定值C，49.57;H，5.51;N，17.78制造例56(S)-4-甘氨酰基-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸-t-丁基酯盐酸化物将4.1gN-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰甲基酯和6.4gN-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-t-丁基酯按制备例2，3和4中基本相同的步骤可得到2.9g呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+89.7°(C＝0.2，MeOH).
C15H25N3O6.HCl的元素分析计算值C，47.43;H，6.90;N，11.06测定值C，47.45;H，7.13;N，10.88制备例57(S)-4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸盐酸化物将在制备例56中得到的380mg(S)-4-甘氨酰基-1-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-乙酸-t-丁基酯与200mg4-脒基苯甲酸按与制备例39基本相同的步骤可得到210mg呈无定性粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+91.4°(C＝0.2，H2O).
C19H23N5O7.HCl.1/2H2O的元素分析计算值C，47.65;H，5.26;N，14.62测定值C，47.82;H，5.32;N，14.53制备例58(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸-t-丁基酯在室温下向含1.9g(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁基酯的30ml二氯甲烷和2.2gN-苄基氧基羰基-L-天冬氨酸-β-甲酯中加入1.9g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物混合物搅拌1小时。反应混合物先用5%硫酸氢钾水溶液，然后用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩。得到的油状产物溶在200ml甲苯中。并加入190mgP-甲苯磺酸。混合物在50℃下搅拌1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤混合物，经无水硫酸镁干燥並减压蒸馏。将得到的油状产物溶在30ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入1.6g苄基羰基甘氨酸，然后再加入1.9g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物先用5%硫酸氢钾水溶液，然后用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到一粗产物。此粗产物经硅胶柱层析(用乙酸乙酯用洗脱剂)得到2.4g呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+75.7°(C＝1.0，MeOH).
制备例59(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物在10ml甲醇中溶入由制备例58得到的480ml(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯。向此溶液中加入10%的碳钯催化剂100mg，混合物在氢气流与室温下搅拌1小时。滤除结晶，浓缩滤液得到一油状产物，将此产物溶在5ml二甲基甲酰胺中。向溶液中加入200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物，然后用加入200mg(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物。混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，先用5%硫酸氢钾水溶液，然后再用10%碳酸氢钠水溶液洗涤，继之用无水硫酸镁干燥並减压浓缩得到一油状产物。将此油状产物溶在5ml二氯甲烷中。向此溶液中加入5ml三氟醋酸，混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物得到一粗产物，此粗产物用1N HCl处理使其转化为盐酸化物，继之用C18-ODS柱纯化得到一无色粉状的标题化合物250mg。
比旋光度[α]23D+90.0°(C＝0.2，H2O)
C19H23N5O7.HCL的元素分析计算值C，48.57;H，5.15;N，14.90测定值C，48.71;H，5.45;N，14.70制备例60(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物在10ml甲醇中溶入由制备例58得到的500mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基甘氨酰基)-3-甲氧基羰基-甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯。向此溶液中加入100mg10%的碳钯催化剂。混合物在室温下搅拌1小时。滤除催化剂，浓缩滤液得到一油状产物。将此油状产物溶在5ml二甲基甲酰胺中，並加入290mg4-(2-t-丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸。混合物用冰冷却，先加入240mg二乙基氰基磷酸酯，然后加入300mg三乙基胺。混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后先用5%的硫酸氢钾水溶液洗涤，然后用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的油状产物溶于5ml二氯甲烷中。混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物得到一粗产物，用1N HCl处理使其转化为盐酸化物，继之用C18-ODS柱纯化，得到300mg无色粉状标题化合物。
比旋光度[α]23D+81.5°(C＝0.2，H2O).
C20H26N4O7的元素分析计算值C，51.01;H，5.78;N，11.90测定值C，51.09;H，5.98;N，11.75
制备例61(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸将制备例15中得到的(S)-4-甘氨酰基-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯(400mg)和200mg4-脒基苯甲酸盐酸盐按与制备例39基本相同的步骤可得到100mg呈无色结晶状的标题化合物，其熔点290-296℃(分解)。
比旋光度[α]23D+96.9°(C＝0.1，1N HCl)。
制备例62(S)-3-苄基-4-(N-苄基羰基氧基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊酰基氧基甲酯在室温下向含有680mg制备例14中得到的(S)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯盐酸化物的5ml二甲基甲酰胺和420mg苄基羰基氧基甘氨酸的溶液中加入400mg1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物，混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后先用5%的硫酸氢钾水溶液洗涤，继之用10%的碳酸氢钠水溶液洗涤，过无水硫酸镁干燥后减压浓缩，将得到的油状物溶于三氟醋酸中。溶液在室温下放置1小时，浓缩反应混合物得到一油状产物，将其溶在5ml二甲基甲酰胺中。向此溶液中加入450mg特戊酰基氧基甲基氯化物，770mg二异丙基乙基胺和520mg碘化钠。混合物在室温下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物。浓缩物溶解在二氯甲烷中，用水洗后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的粗产物经硅胶柱层析(用二氯甲烷∶乙酸乙酯＝4∶6作洗脱剂)纯化得到880mg无色泡沫状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+50.1°(C＝0.5，MeOH)。
制备例63(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊酰基氧基甲酯盐酸化物将550mg(S)-3-苄基-4-(N-苄基羰基氧基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸特戊酰基氧基甲酯溶于10ml甲醇中。向此溶液中加入100mg10%碳钯催化剂，混合物在室温下搅拌1小时，滤除催化剂，浓缩滤液得到一油状产物，将其溶在5ml二甲基甲酰胺中。再加入200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物，180mgN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基亚胺和210mg二环己基碳化二亚胺。混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物得到一粗产物，经C18-ODS柱纯化得到120mg无色粉状标题化合物。
比旋光度[α]23D+73.1°(C＝0.15，H2O)。
C29H35N5O7.HCl.H2O的元素分析计算值C，56.17;H，6.18;N，11.29测定值C，56.05;H，6.35;N，11.20制备例64(S)-4-甘氨酰基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸-t-丁酯盐酸化物
N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁酯(2.5g)和2.65g苄基羰基氧基异白氨酸按与制备例2，3和4基本相同的方法可得到3.0g呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+42.9°(C＝1.2，MeOH).
制备例65(S)-4-(4-胍基苄酰基甘氨酰基)-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物。
在制备例64中得到的(S)-4-甘氨酰基-3-(1-甲基丙基)-2-氧代哌嗪-1-乙酸t-丁酯盐酸化物(364mg)和215mg4-胍基苯甲酸盐酸化物按与制备例39中基本相同的步骤可得到190mg呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]23D+25.7°(C＝0.2，H2O).
C20H28N6O5.HCl的元素分析计算值C，51.23;H，6.23;N，17.92测定值C，51.09;H，6.48;N，17.71制备例66(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸在制备例31中得到的(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物(490mg)与200mg4-脒基苯甲酸盐酸化物按与制备例32基本相同的步骤可得到140mg呈无色晶状的标题化合物，熔点235-241℃。
比旋光度[α]23D+66.6°(C＝0.3，H2O).
C19H23N5O7.1/2H2O的元素分析计算值C，51.58;H，5.47;N，15.83测定值C，51.63;H，5.86;N，16.01制备例67N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-丙氨酸-t-丁酯将L-丙氨酸-t-丁酯与2-溴-1，1，-二乙氧基乙烷按与制备例52中基本相同的步骤反应得到一呈浅粽黄色的油状产物的标题化合物。
比旋光度[α]23D-11.0°(C＝0.5，MeOH).
制备例68(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸t-丁基草酸酯将在制备例67中得到的N-(2，2-二乙氧基乙基)-L-丙氨酸按与制备例53中基本相同的步骤可得到一无色棱晶状的标题化合物。熔点175-177℃(分解)。
比旋光度[α]20D-34.4°(C＝0.45，MeOH).
C17H20N2O5.C2H2O4的元素分析计算值C，52.77;H，7.46;N，6.48测定值C，52.67;H，7.54;N，6.61
制备例69(S，S)-2-〔4-(4-脒基苄酰基)甘氨酰基-3-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸盐酸化物将制备例68中得到的(S，S)-2-〔3-t-丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-基〕-2-甲基乙酸-t-丁基草酸酯按与制备例54基本相同的步骤得到无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]20D+52.7°(C＝1.0，H2O).
C19H23N5O7.HCl.H2O的元素分析计算值C，46.77;H，5.37;N，14.35测定值C，46.91;H，5.43;N，14.14制备例70(S)-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基-2-氧代-哌嗪-1-乙酸t-丁基草酸酯N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸t-丁酯与N(2)-苯酯基-N(β-)-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)-L-天冬氨酸按与制备例2基本相同的步骤缩合。缩合产物按与制备例3中基本相同的步骤关环和还原得到标题化合物，它在乙醇-乙酸乙酯中重结晶得到无色结晶，熔点120-123℃。
比旋光度[α]20D-5.1°(C＝0.905，MeOH).
C27H35N3O6.C2H2O4的元素分析计算值C，59.28;H，6.35;N，7.15测定值C，59.01;H，6.40;N，7.06
制备例71(S)-4-(4-脒基苄基)甘氨酰基-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸(S)-3-N-(4，4-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸草酸酯按与制备例54基本相同的步骤可得到一无色粉状物，将其在50%的甲醇中重结晶得到一无色标题化合物。熔点226-228℃。
比旋光度[α]20D+70.3°(C＝0.4，H2O).
C18H22N6O6.2H2O的元素分析计算值C，47.57;H，5.77;N，18.49测定值C，47.35;H，5.64;N，18.28制备例72(S)-2-苄基-1-t-丁氧基羰基-4-氰基甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪-3-酮向3.0g2，2-二乙氧基乙基氨基乙腈，4.85gN-t-丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸和50ml二氯甲烷的混合物中加入3.6g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸化物，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物。向浓缩物中加入100ml乙酸乙酯和50ml水。摇动混合物。分离有机相，用水洗后经无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。浓缩物(7.0g)溶于100ml乙酸乙酯中。向溶液中加入0.5gP-甲苯磺酸，在75-85℃下搅拌混合物4小时。冷却反应混合物，用碳酸氢钠水溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥並减压浓缩。浓缩物经硅胶柱层析(洗脱剂∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1)纯化，继之在乙酸乙酯中重结晶得到3.7g无色棱晶，熔点160-162℃。
C18H21N3O3的元素分析计算值C，66.04;H，6.47;N，12.84测定值C，66.15;H，6.57;N，12.84制备例73(S)-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物在100℃下将1.0g(S)-2-苄基-1-t-丁氧基羰基-4-氰基甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪-3-酮，0.31g叠氮化钠，0.25g氯化铵和6mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物搅拌6小时。将反应混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取有机相后，用水洗有机相並经无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。向含有1g残渣的15ml乙醇中加入0.5g10%的碳钯催化剂。在氢气流搅拌混合物20小时。滤去结晶，减压浓缩滤液。向1.0g浓缩物中加入8ml4NHCl的乙酸乙酯溶液，混合物在室温下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀物，並用甲醇重结晶得到0.7g呈无色结晶状的标题化合物，熔点245-247℃(分解)。
比旋光度[α]20D-105.7°(C＝0.455，MeOH).
C13H16N6O.HCl.1/5H2O的元素分析计算值C，49.97;H，5.55;N，26.92测定值C，49.96;H，5.60;N，26.51制备例74(S)-3-苄基-4-甘氨酰基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物将在制备例73中得到的(S)-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物(1.8g)按制备例4基本相同的步骤得到0.75g无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]20D+59.1°(C＝1.085，MeOH).
制备例75(S)-4-〔4-(2-氨基乙基苄酰基)甘氨酰基〕-3-苄基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮向0.2g(S)-3-苄基-4-甘氨酰基-1-(四唑-5-基甲基)-2-哌嗪酮盐酸化物，0.16g4-t-丁氧基羰基-氨基乙基苯甲酸)0.1ml三乙基胺和10ml二氯甲烷的混合物中加入0.14g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸化物。在室温下混合物搅拌20小时。反应混合物先用硫酸氢钾水溶液，然后用水洗涤后经无水硫酸镁干燥，继之减压浓缩，将浓缩物溶于5ml乙酸乙酯和4ml二氯甲烷混合物溶液中。向此混合液中加入4NHCl的乙酸乙酯4ml，混合物在室温下搅拌24小时。通过过滤收集产生的沉淀物，经Amberlite XAD-2(100ml)柱层析(洗脱剂H2O-甲醇＝4∶1→4∶3)纯化。将柱端流出的部分经冷冻干燥得到0.20g呈无色粉状的标题化合物。
比旋光度[α]20D+81.4°(C＝0.46，MeOH).
C24H28N8O3.3/2H2O的元素分析
计算值C，57.24;H，6.21;N，22.25测定值C，56.99;H，6.09;N，22.49制备例76(S)4-4〔4-(2-氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物将在制备例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物和290mg4-(2-N-苄基氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例32中基本相同的步骤得到240mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+62.7°(C＝0.26，H2O)C20H26N4O7.HCl的元素分析计算值C，51.01;H，5.78;N，11.90测定值C，51.29;H，6.15;N，11.81制备例77(S)-4-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物将在制备例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物与230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸盐酸化物按与制备例32基本相同的步骤得到310mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+61.5°(C＝0.24，H2O)C22H30N4O7.HCl的元素分析计算值C，52.96;H，6.26;N，11.23测定值C，52.93;H，6.84;N，11.34制备例78(S)-4-〔(反式-4-氨基甲基环己烷)-1-基羰基〕甘氨酰基-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸盐酸化物将在制备例31中得到的490mg(S)-1-苄基氧基羰基甲基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-3-丙酸苄基酯盐酸化物与290mg反式-4-(N-苄基氧基羰基氨基甲基)环己烷羧酸按与制备例32基本相同的步骤得到230mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+70.1(C＝0.31，H2O)C18H30N4O7.HCl.1/2H2O的元素分析计算值C，48.36;H，6.83;N，11.87测定值C，48.48;H，6.73;N，11.58制备例79(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯将N-苄基氧基羰基-L-谷氨酸-γ-甲酯按与制备例58基本相同的步骤得到一无色油状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+60.9°(C＝1.3，MeOH)
制备例80(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在制备例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯与270mg4-(N-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到270mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+57.8°(C＝0.26，H2O)C21H36N4O7.HCl的元素分析计算值C，52.01;H，6.03;N，11.55测定值C，52.21;H，6.26;N，11.71制备例81(S)-4-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄酰基〕-甘氨酰基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物。
将在制备例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯与230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤，得到220mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+55.7°(C＝0.29，H2O)C23H32N4O7.1/2HCl的元素分析
计算值C，55.84;H，6.62;N，11.32测定值C，55.81;H，7.16;N，11.21制备例82(S)-4-(反式-4-氨基甲基环己烷-1-基羰基)甘氨酰基-3-甲氧基羰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在制备例79中得到的490mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-1-四丁氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸甲酯与260mg反式-4-(N-四丁氧基羰基-氨基甲基)环己烷羧酸按与制备例60中基本相同的步骤得到190mg呈无定形状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+67.5°(C＝0.36，H2O)C20H32N4O7.1/2HCl的元素分析计算值C，52.37;H，7.14;N，12.21测定值C，52.41;H，7.22;N，12.09制备例83(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯将(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酰丁酯与N-(α)-苯酯基-N(γ)-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)-L-谷酰胺按与制备例58基本相同的步骤，得到的反应产物在乙酸乙酯中重结晶得到呈无色棱晶状的标题化合物，熔点98℃。
比旋光度[α]25D+39.4°(C＝1.5，MeOH)
C38H46N4O9.1/2H2O的元素分析计算值C，64.12;H，6.66;N，7.87测定值C，64.08;H，6.75;N，8.23制备例84(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在制备例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯和265mg4-(N-四丁基氧基羰基氨基-乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到250mg呈无定形粉状的标题化合物。
比旋光度[α]25D+61.3°(C＝0.27，H2O)C20H27N5O6.HCl.H2O的元素分析计算值C，49.23;H，6.20;N，14.35测定值C，49.38;H，6.16;N，14.73制备例85(S)-4′-〔4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将在例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基-甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯与230mg4-(2-N，N-二甲基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到呈无定形粉状的标题化合物270mg。
比旋光度[α]25D+54.2°(C＝0.40，H2O)C22H31N5O6.HCl的元素分析计算值C，53.06;H，6.48;N，14.06测定值C，53.28;H，6.76;N，13.69制备例86(S)-4-(反式-4-氨基甲基环己烷-1-基羰基)甘氨酰基-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将制备例83中得到的700mg(S)-4-(N-苄基氧基羰基)甘氨酰基-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯与260mg反式-4-氨基甲基环己烷羧酸按与制备例60基本相同的步骤可得到190ng呈无定形的标题化合物。
比旋光度[α]25D+62.6°(C＝0.43，H2O)C19H31N5O6.HCl.2H2O的元素分析计算值C，45.83;H，7.29;N，14.06测定值C，46.05;H，6.98;N，14.03制备例874-(2-氨基乙基苄酰基)甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸苄基酯与4-(2-N-苄基氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例32基本相同的步骤可得到标题化合物。
C17H22N4O5.HCl的元素分析计算值C，51.19;H，5.81;N，14.05测定值C，51.33;H，5.91;N，13.60制备例88(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基〕甘氨酰基-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物将制备例70中得到的(S)-3-N-(4，4′-二甲氧基二苯甲基)氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸丁酯草酸酯与4-(2-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤可得到标题化合物。
比旋光度[α]25D+69.4°(C＝0.775，H2O)C19H25N5O6.HCl.2H2O的元素分析计算值C，46.39;H，6.15;N，14.24测定值C，46.54;H，5.88;N，13.91制备例89(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)-苄酰基-3-苄基-2-氧代哌嗪-1-乙酸将制备例15中得到的(S)-3-苄基-4-甘氨酰基-2-氧代哌嗪-1-乙酸四丁酯盐酸化物与4-(2-四丁氧基羰基氨基乙基)苯甲酸按与制备例60基本相同的步骤得到标题化合物比旋光度[α]20D+93.7°(C＝0.375，MeOH)
C24H28N4O5.2.5H2O的元素分析计算值C，57.94;H，6.69;N，11.26测定值C，57.58;H，6.40;N，11.06剂型实例在用本发明的化合物(Ⅰ)作为治疗血栓的药剂，例如可采用下列配方。
1.片剂(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸酯 10g(2)乳糖 90g(3)粮食淀粉 29g(4)硬脂酸镁 1g130g将全部量的(1)和(2)与17g(3)混合，混合物与7g制备成糊状的(3)一起制粒，将制成的颗粒与5g(3)和全部量的(4)混合。整个混合物在压片机中压磨成型得到直径7mm。每片含10mg(1)的片剂1000片。
2.注射液(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸乙酯 10g(2)氯化钠 9g将全部量的(1)与(2)溶解在1000ml蒸馏水中。向1000只粽色安瓿瓶内各装入1ml上面配制的溶液，用氮气将安瓿瓶内的空气置换掉。並封口，整个操作都在消毒的条件下进行。
3.片剂(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸 10g(2)乳糖 90g(3)粮食淀粉 29g(4)硬脂酸镁 1g130g将全部量的(1)与(2)同17g(3)混合，混合物与7g制备成糊状的(3)一起造粒，将制成的颗粒与5g(3)和全部量的(4)混合。整个混合物在压片机中压磨成型得到直径7mm，每片含10mg(1)的片剂1000片。
4.注射液(1)(S)-4-(4-脒基苄酰基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸 10g(2)氯化钠 9g将全部量的(1)与(2)溶解在1000ml蒸馏水中。向1000只粽色安瓿瓶内各装入1ml上面配制的溶液，用氮气置换安瓿瓶内的空气並封口，整个操作都在消毒条件下进行。
本发明提供了新的化合物和具有药理作用的制剂，它们通过控制或抑制细胞粘连而对各种疾病起到预防和治疗作用。
制备例90(S)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯在制备例2所述条件下，将制备例1所获得的N-(2，2-二乙氧基乙基)甘氨酸叔丁酯与N(α)-苄氧羰基-N(β)-二甲基-L-天冬氨酸缩合，接着按制备例3所述方式环化和还原，得到标题化合物，为无色油状物质。
NMR谱(CDCl3)δ1.469(9H)，2.934(3H，单峰)，2.995(3H，单峰)，2.5-4.3(9H，多重峰)。
制备例91(S)-4-(4-脒基苯甲酰基)甘氨酰-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物按制备例54所述方式处理制备例90所获得的(S)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，得到标题化合物，为无定形粉末。
旋光率[α]20+72.9°(C＝0.52，甲醇)对C20H26N6O6·HCl·31/2H2O的元素分析计算值C，44.00;H，6.28，N，15.39实测值C，44.03;H，6.12，N，15.27
制备例92(S)-4-[4-(2-氨基乙基苯甲酰基)甘氨酰]-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸盐酸化物按制备例4所述的方式处理制备例90所获得的(S)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，得到(S)-4-甘氨酰-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸叔丁酯，将所得该化合物按制备例46的方法处理以得到其盐酸化合物，再经过分离步骤得到标题化合物，它为无定形粉末。
旋光率[α]20+72.7°(C＝0.814，甲醇)对C21H29N5O6·2H2O的元素分析计算值C，48.51;H，6.59，N，13.47实测值C，48.39;H，6.75，N，13.2权利要求
1.下式所代表的一个化合物或一生理上可接受的盐。
式中G是一个脒基或被取代的任选的环氨基基团；D为一任选的具有2-6个原子链的间隔基，它通过一杂原子和/或一个5-6元环任意连结，其条件是，根据它的连结位置，5-6元环是被当作为2～3个原子链；R1是氢，苄基或一个低级烷基；R2和R3分别是从α-氨基酸去掉-CH(NH2)COOH后生成的残基，或R1和R2可连结相邻的氮原子和碳原子所形成的五元环和六元环；X是氢或任意取代的低级烷基；Z是一个能生成阴离子的基团或在活体内能转变为阴离子的基团；
2.一个下式所示的化合物
式中D为一任选的具有2-6个原子链的间隔基，它通过一杂原子和/或一5-6元环任意连结，条件是，根据它的连结位置，5-6元环是被看作为2-3个原子链;R1是氢，苄基或一个低级烷基;R2和R3分别是从α-氨基酸中去掉-CH(NH2)COOH后生成的残基;X是氢或一个可任意取代的低级烷基，取代基可考虑为(1)任意酯化了的或酰胺化了的羧基;(2)任意取代的苯基;(3)羟基;Z是任意酯化了的或酰胺化了的羧基或其盐。
3.按照权利要求1中的一个化合物，式中G是NH2-。
4.按照权利要求1中的一个化合物，式中G是下式所示的基团。
5.按照权利要求1中的一个化合物，式中D是一个下式所代表的基团
式中h和i分别是0或1;m和k分别是0，1或2;和A1代表一个5-至6元环。
6.按照权利要求5的一个化合物，式中k＝0。
7.按照权利要求5的一个化合物，式中k＝0和A1是苯环。
8.按照权利要求5的一个化合物，式中k＝0和A1是环己烷环。
9.按照权利要求5的一个化合物，式中h＝0，k＝0和A1是苯环。
10.按照权利要求1的一个化合物，式中X是苄基。
11.按照权利要求1的一个化合物，式中X是-CH2COOH或-CH2CH2COOH。
12.按照权利要求1的一个化合物，式中X是-CH2COOCH3或-CH2CH2COOCH3。
13.按照权利要求1的一个化合物，式中X是-CH2CONH2或-CH2CH2CONH2。
14.按照权利要求1的一个化合物，式中R1，R2和R3中的每一个是氢原子。
15.按照权利要求1的一个化合物，式中Z是-COOH。
16.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-2-氧代哌嗪-1，3-二乙酸或它的盐酸化物。
17.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-(4-脒基苄基甘氨酰基)-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸或它的盐酸化物。
18.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-3-丙酸或它的盐酸化物。
19.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-1-羧甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
20.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
21.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
22.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-甲氧基羰基甲基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
23.按照权利要求1的化合物，它是(S)-4-〔4-(2-氨基乙基)苄酰基甘氨酰基〕-3-氨基甲酰基乙基-2-氧代哌嗪-1-乙酸或它的盐酸化物。
24.抑制细胞粘连的一个药剂，其特征在于它含按照权利要求1的化合物。
全文摘要
具有上述通式的化合物，它们的盐和包括这些化合物用于抑制细胞粘连的试剂。式中各基团的定义详见说明书。新化合物和成药制剂用于控制或抑制细胞粘连，对预防和治疗备类疾病是有效的。
文档编号C07D241/08GK1078968SQ9310000
公开日1993年12月1日 申请日期1993年1月1日 优先权日1992年5月15日
发明者杉原弘贞, 寺下善一 申请人:武田药品工业株式会社
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