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2021-02-01 17:02:57|
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起点商标网 专利名称：取代的氢醌衍生物的制作方法
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本发明有涉及以游离形式或盐的形式存在的具有下式Ⅰ的新的氢醌衍生物
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，或具有通式Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式Ⅰd
的基团，R3是氢或卤素;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，这时在每个R5或R6的苯环上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素;每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸，低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子;其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基，烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酰基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基;苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基团或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基团，其中的每个R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢;进一步的前提条件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢;本发明也有关于制备这些化合物的方法，有关于这些化合物的应用，以及有关于应用这些化合物的方法。
以盐的形式存在的化合物Ⅰ主要是与酸加成形成的相应的盐(化合物Ⅰ至少有一个碱性中心)，与碱形成的相应的盐(化合物Ⅰ至少有一个酸性中心)，最好是药物上可接受的相应的盐。与酸加成形成的盐可以通过与，例如强的无机酸诸如硫酸、磷酸或氢卤酸这类无机酸;或强的有机羧酸诸如低级烷羧酸例如醋酸;不饱和或饱和的二元羧酸例如草酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，邻苯二甲酸或对苯二甲酸;羟基羧酸例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸;氨基酸诸如天冬酸或谷氨酸;或苯甲酸、或有机磺酸诸如低级烷磺酸、未取代或取代的苯磺酸例如甲烷磺酸或对甲苯磺酸等进行反应而生成。与碱生成的合适的盐有，例如金属盐诸如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁盐、或是与氨或有机胺形成的盐，诸如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、四氢吡咯、一，二或三-低级烷基胺如乙基一，叔丁基一，二乙基一，二异丙基一，三乙基一，三丁基一，或二甲基丙基胺，或一，二或三羟基低级烷基胺，如一，二或三-乙醇胺等形成的盐。化合物Ⅰ也可以内盐的形式存在，例如当R1是Ⅰb基团时。本发明也包括不适宜于医药用途的盐，它们可被用来，例如，拆离和/或提纯游离的化合物Ⅰ和它的药物上可接受的盐。考虑到化合物Ⅰ的游离形式和它们的盐的形成之间紧密的关系，在此前或以后任何提到液游离的化合物Ⅰ或它们的盐的时候，都应理解为包括相应的盐或游离的化合物Ⅰ，只要是合适和方便。
除非另外指明，此前和以后所用的一般术语都具有以下的定义。
除非另外指明，基团或化合物当被称为“低级的”，应理解为是指含有至多7个，特别是至多4个碳原子的基团或化合物。
低级烷基是C1-C4烷基，即甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，第二丁基或叔丁基，也包括C5-C7烷基，即相应的戊基，己基和庚基。
低级烷氧基是C1-C4烷氧基，即甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基，也包括C5-C7烷氧基，即相应的戊氧基，己氧基和庚氧基。
低级烯氧基是，例如，烯丙氧基;苯基-低级烯氧基如3-苯基-丙-2-烯基。
低级烷硫基是C1-C4烷硫基，即甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，第二丁硫基，或叔丁硫基，也包括C5-C7烷硫基，即相应的戊硫基，己硫基和庚硫基。
卤素特指氯和溴，也指氟和碘。
N，N-二低级烷基氨基是指那些两个N-低级烷基相同或不同的N，N-二低级烷基氨基，其中每个低级烷基的定义与前相同，诸如N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基，N，N-二异丙胺基，N-丁基-N-甲基胺基，N，N-二戊胺基或N-戊基-N-甲基胺基。
卤代低级烷基-与低级烷基比较-是指在它的某一个碳原子上有一，二或三个相同的或不同的卤素原子代替了原来的氢原子;卤代低级烷基中低级烷基的定义与前面对低级烷基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同，诸如三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。
卤代低级烷氧基-与低级烷氧基比较-是指在它的某个碳原子上有一，二或三个相同或不同的卤素原子代替了原来的氢原子;卤代低级烷氧基中低级烷氧基的定义与前面对低级烷氧基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同，诸如三氟甲氧基，三氯甲氧基，2-碘乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3，3，3-三氟丙氧基。
低级烷磺酰基是C1-C4烷磺酰基，诸如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，丙烷磺酰基，丁烷磺酰基或叔丁烷磺酰基，并且也包括C5-C7烷磺酰基，即相应的戊烷磺酰基，己烷磺酰基和庚烷磺酰基。
卤代低级烷磺酰基-与低级烷磺酰基比较-是指在它的某个碳原子上有一，二或三个相同的或不同的卤素原子代替了原来的氢原子;卤代低级烷磺酰基中低级烷磺酰基的定义与前面对低级烷磺酰基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同，诸如三氟甲烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基，2，2，2-三氟乙烷磺酰基，3，3，3-三氟丙烷磺酰基。
氢卤酸的负离子(卤化物离子)特指氯和溴的负离子，也包括氟和碘的负离子。
低级烷磺酸的负离子(低级烷磺根离子)是这样的负离子，其中低级烷磺酰基的定义与前面对低级烷磺酰基的定义又相同，而低级烷磺酸结构是基于低级烷磺酰基的，诸如甲烷磺酸根离子，乙烷磺酸根离子，丙烷磺酸根离子，丁烷磺酸根离子或叔丁烷磺酸根离子。
卤代低级烷磺酸的负离子(卤代低级烷磺酸根离子)-与低级烷磺酸的负离子(低级烷磺酸根离子)比较-是指在它的某个碳原子上有一，二或三个相同的或不同的卤素原子代替了原来的氢原子，並且是这样的负离子，其中低级烷磺酰基的定义与前面对低级烷磺酰基的定义相同，而低级烷磺酸根的部份结构是基于低级烷磺酰基的，卤素的定义与前面对卤素的定义相同;诸如三氟甲烷磺酸根离子，三氟甲烷磺酸根离子，2，2-三氟乙烷氧酸根离子或3，3，3-三氟丙烷磺酸根离子。
未取代的或被低级烷基或卤素-取代的苯磺酸的负离子(未取代的或被低级烷基或卤素-取代的苯磺酸根离子)是这样的负离子，其中低级烷基的定义与前面对低级烷基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同;诸如苯磺酸根离子，对甲苯磺酸根离子或对氯苯磺酸根离子。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，优选的化合物是其中的R4是低级烷基，R1或者是羟基，卤素，基团Ⅰa或基团Ⅰb，M是亚甲基，R2是氢或基团Ⅰd，R3是氢或卤素;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢，R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立的是低级烷氧基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基或呋喃基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烯氧基，前提条件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基团，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢，进一步的前提条件是，在化合物Ⅰ中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基或乙基，R3不是氢。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，特别优选的化合物是其中的R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，每个R7、R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团，R10是低级烷氧基，前提条件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基团，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢，进一步的前提条件是在化合物Ⅰ中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，更特别优选的化合物是其中的R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是C1-C4烷氧基诸如乙氧基。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，非常特别地优选的化合物是其中的R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是C1-C4烷氧基诸如乙氧基。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，最特别地优选的化合物是其中的R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7R8和R9是未取代的苯基并且X-是氢卤酸的负离子诸如氢负离子或溴负离子。
在本发明范围内，具体的经优选的，以游离形式或盐的形式存在的具有式Ⅰ的化合物，被叙述于实例中。
本发明也涉及制备以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物的方法，它包括a)为制备一种式Ⅰ化合物，其中的R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，或为制备这种式Ⅰ化合物的盐，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定义同上，或这种化合物的盐，在R1O-C(＝0)-基团的间位进行卤化，和/或b)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，前提条件是当R4是甲基或乙基时R3不是氢，可把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己烷把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的盐
其中X1是甲酰基，羧基或低级烷氧羰基，R3是卤素并且R4是低级烷基，进行还原，把X1基团还原成羟甲基，和/或c)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是卤素，M是亚甲基，R2是氢并且R3是氢或卤素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羟甲基转化为卤甲基，或者把一个具有下式(Ⅲ)的化合物
与多聚甲醛或三氧杂环上烷及氢卤酸一起进行反应，和/或d)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与上述式Ⅰ中的定义相同，前提条件是当R1是(Ⅰb)基团，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子时，R3不是氢;或把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是卤素，R3是氢或卤素并且R4是低级烷基，与具有下式Ⅶa，Ⅶb，Ⅶc的化合物
或它们的盐进行反应，或者把(Ⅵ)先和镁进行反应，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
进行反应，其中R5，R6，R7，R8和R9的定义与式(Ⅰ)中的相同，并且X3是卤素，和/或e)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基团，或具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的定义相同，可把一种具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R4是低级烷基，在R1-M基团的间位进行卤化反应，和/或f)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是具有通式为
的基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的定义相同，与具有下式(Ⅹ)的化合物或它的盐
进行反应，其中的X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基或低级烷酰基或具有通式(Ⅹa)的基团
R10和Y的定义与式Ⅰ中的相同，并且如果需要，可把得到的化合物转化为不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本发明方法可得到的异构体混合物可分离成它们的纯净的组份，并在每种情况下折离出优选的异构体，和/或按照本方法可制得的游离化合物可被转化为它的盐，或者按照本方法制得的盐可被转化为它的游离形式的化合物。
本方法的反应和新的原料和中间体的制备，是按照与已知的原料和中间体的反应和生成方法相类似的方法来进行的。在那些反应中，即使以下的叙述中没有提到，在每种情况下也都采用了通常的辅助试剂和条件，诸如催化剂，缩合剂，溶剂解试剂和/或溶剂式稀释剂，反应条件诸如温度和压力条件以及在合适时，采用保护气体。
与方法步骤a)一致的式Ⅱ化合物的卤化反应，是通过，例如，用元素态的卤素，特别是溴，最好是在一种有机溶剂中，例如在一种脂肪醇，特别是低级烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇中进行反应的。卤化反应最好是在常温或稍为降低的温度下进行，例如在大约0°至大约30°的温度范围内，特别是在大约0°至大约20°的温度范围内进行，当羧酸Ⅱ被用作原料时，羧基同时以所希望的方式被酯化而形成相应的低级烷氧羰基。
方法步骤a)的原料是已知的。
与方法步骤b)一致的式Ⅲ化合物与多聚甲醛或三氧杂环己烷的反应，可通过，例如，在一种酸性缩合剂诸如弱的Lewis酸特别是无水硼酸存在的条件下来进行。酸最好是用一种可以与水形成恒沸混合物的溶剂，例如甲苯，通过恒沸蒸馏在现场产生。反应最好是在稍为升高的温度下，例如在大约60°至大约120℃，特别是在大约80°至大约100℃的温度范围内进行。
在式Ⅳ化合物中的甲酰基，羧基和低级烷氧羰基X1的还原反应，可通过用一种二一轻金属氢化物例如氢化锂铝特别是硼氢化钠来进行。反应最好是在一种醚溶剂，诸如脂肪或环状脂肪醚例如二乙醚，甲氧基丁烷，四氢呋喃或二噁烷中进行，或者，当使用硼氢化钠时，可在一种脂肪醇类诸如低级烷醇，例如甲醇或乙醇中，在常温或最好是在稍为降低的温度，例如在大约0°至大约40℃，特别是在大约5°至大约20℃的条件下进行的。
式Ⅲ化合物以及X1是甲酰基的式Ⅳ化合物的原料是已知的，X1是羧基或低级烷氧羰基的式Ⅳ化合物的原料最好按照方法步骤a)的程序来制备。
与方法步骤c)一致的把羟甲基转化为卤甲基的方法，是用通常的方法，例如通过与一种氢卤酸诸如氯化氢或特别是溴化氢，或者与一种能产生卤化氢的化合物进行反应来实现的。适当的例子有卤化铵诸如溴化铵，或者考虑到在方法步骤d)中进一步的用途，特别是卤化，诸如具有通式HP+(R7)(R8)R9X-的化合物。反应最好是在一种有机溶剂中进行，诸如脂肪族羧酸或一种低级烷基酯或由它衍生的腈类，例如在乙酸，乙酸乙酯或乙腈中进行反应。但选择溶剂並不是最重要的，例如甲苯和苯也可以使用。
R3是氢，R4是甲基或乙基的式Ⅴ化合物的原料是已知的;具有式Ⅴ的其它化合物可以，例如按照方法步骤b)来制得。
与方法步骤d)一致的式Ⅵ中间体与式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的反应是以通常的方式进行。例如，式Ⅵ化合物与式Ⅶ或式Ⅶb化合物的反应最好是在升温的条件下进行，例如在大约100°至大约200℃的温度范围内进行，最好是在大约120°至大约140℃的温度范围内进行(Michaelis-Arbusow方法)。
式Ⅵ化合物与式Ⅶc化合物的反应最好是在一种有机溶剂或稀释剂存在的条件下进行，诸如在一种低级烷羧酸酯或低级烷羧酸腈，诸如乙酸乙酯或乙腈中进行，如果必需可伴随加热，例如在大约30°至大约100℃，更好是在大约40°至大约80℃的温度范围内反应。
在一个经过优选的实施方案中，方法步骤c)和d)被结合在一起，式Ⅵ中间体最好是由相应的式Ⅴ化合物通过用氢卤酸例如氯化氢处理在现场制备，或者用式Ⅶc化合物的卤化氢盐的形式，并且无需拆离即进一步进行反应。
通过先把式Ⅵ化合物与镁反应，然后与式Ⅶd化合物反应从而引入式Ⅰc基团的反应，最好是在一种醚溶剂，诸如二低级烷基醚或低级亚烷基醚，如二乙醚，甲氧基丁烷或四氢呋喃中进行，如果必需可伴随冷却，例如在大约-25°至室温，特别是在大约0°至大约20℃的温度范围内进行反应。
与方法步骤e)一致的式Ⅷ化合物的卤化反应，是通过例如与元素态卤素，特别是溴，最好是在一种有机溶剂例如在一种脂肪醇类特别是低级烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇中进行反应而完成的。
式Ⅷ化合物，其中X4是具有式Ⅰc的基团，M是亚甲基，R7R8和R9是未取代的苯基，X-是溴负离子并且R4是甲基，它的原料是已知的其它式Ⅷ化合物可按照例如方法步骤d)或者c)+d)来制备。
与方法步骤f)一致的式Ⅸ和式Ⅹ化合物的反应，最好是在一种碱性缩合剂，诸如一种有机含氮碱如芳香含氮碱，例如吡啶或喹啉，或一种脂肪胺，特别是一种三-低级烷基胺诸如三乙胺存在的条件下进行，最好是在一种有机溶剂如一种低级烷羧酸酯或低级烷羧酸腈，诸如乙酸乙酯或乙腈中进行。如果必需可伴随加热，例如在大约25°至大约100℃的温度范围，最好是在大约40°至大约80度的温度范围内进行反应。当X5是卤素时具体是指氯或溴，当X5是低级烷磺酰氧基时具体是指甲烷磺酰氧基，当X5是低级烷氧羰氧基时具体是指乙氧或叔丁氧羰氧基。
按照本方法可制得的化合物通过通常的方式能被转化成不同的式Ⅰ化合物。
得到的盐可用实际上是已知的方法转化成游离的化合物，例如通过用碱，诸如碱金属氢氧化物，金属碳酸盐或碳酸氢盐或氨处理，或用一种在开始叙述过的不同的形成盐的碱处理，或用一种酸诸如无机酸如盐酸处理，或用一种在开始叙述过的不同的形成盐的酸处理。
得到的盐可用实际上是已知的方法转化成不同的别的盐，例如与酸加成的盐可以在一种溶剂中用适当的另一种酸的金属盐诸如钠盐，钡盐或银盐处理，在这种溶剂中反应形成的无机盐是不溶解的，因而不参与到反应平衡中;对于碱盐则可游离出游离状态的酸并把它再转化成另一种盐。
式Ⅰ化合物，包括它们的盐，也可以水合物的形式被制得，或包含结晶时所用的溶剂分子。
考虑到以游离形式存在的新化合物和它们的盐的形式存在的新化合物之间紧密的关系，此前和以后任何提及游离化合物或它们的盐的地方都应被理解为各自包括相应的盐或游离的化合物，只要是合适和方便。
得到的非对映异构体的混合物和外消旋体的混合物可按已知的方法，根据它们的组成之间的物理和化学的差异性而析分成纯的非对映。异构体和消旋体，例如可通过层析和/或分步结晶。
得到的外消旋体也可按已知的方法拆分成光活性对映体，例如可通过由光活性溶剂中重结晶，借助于微生物，或者用一种光活性的辅助化合物把得到的非对映异构体的混合物或消旋体，例如按照在式Ⅰ化合物中包含的酸性、碱性或可修饰的官能团，用一种光活性的酸或碱或一种光活性的醇，转化为非对映异构体或官能团衍生物，诸如酯类的混合物，并把这混合物拆分成为各个非对映异构体，再按通常的方法由它游离出所需的具体对映体。为这一目的所用的适当的碱、酸和醇类有，例如，光活性的生物碱类诸如马钱子碱，辛可宁碱或番木碱，或D或L(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黄碱，苯异丙胺以及类似的可通过合成得到的碱类，光活性的羧酸或磺酸，诸如辛可酸或D或L-酒石酸，D或L-二-O-甲苯甲酰酒石酸，D或L-苹果酸，D或L-苦杏酸，或D或L-樟脑磺酸以及光活性的醇类诸如冰片或D或L(1-苯基)乙醇。
本发明也涉及方法的形式，其中在方法的任一步中作为中间体得到的化合物被用来作为原料并进行其余各步反应，或者其中一种原料是以它的盐的形式来使用，或者特别是该原料是在反应条件下形成的。
本发明也涉及制备本发明化合物而特别开发的新原料，特别是那些将导致在开始时叙述过的那些优选的式Ⅰ化合物的原料，有关于制备它们的方法和它们作为中间体方面的用途。
式Ⅰ化合物，包括那些其中的R1是Ⅰb基团，其中每个R7，R8和R9可彼此独立地是未取代的苯基，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3是氢的式Ⅰ化合物，可用来制备具有下式(Ⅺ)的化合物
其中R3，R4，R10和Y的定义如前。这些化合物是制备相应的具有抗抑郁活性的式(Ⅻ)化合物
的有价值的中间体，特别是brofaromine(即R3＝Br;R4＝CH3的化合物)，这可以用已知的方法除去-Y-R10基团而转化成它。
制备brofaromine的传统的方法包括一个复杂的八步合成步骤，如下面的反应图式A1-A8所示，作为原料的5-甲氧基水杨醛必须按Reimer-Tiemann(A1)由4-甲氧基酚经甲酰基化而预先制得，然后把它溴化(A2)。得到的3-溴-5-甲氧基-水杨醛再与4-氯甲基吡啶缩合(A3)，得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶进行N-甲基化而形成N-甲基吡啶鎓盐(A4)，把它用硼氢化钠还原形成N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶(A5)，并氢化成1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)哌啶(A6)。最后提到的化合物通过与卤甲酸酯反应脱去甲基而形成相应的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸酯(A7)，它最后被断裂而形成brofaromine(A8)。
这方法有着明显的缺点。特别是从原料4-甲氧基苯酚制成brofaromine的最高总收率只有理论产量的12.7%。导致形成3-溴-5-甲氧基-水杨醛的步骤A1和A2是损失很高的两步，并且从工业的观点来看它们是不容易控制的(产量为理论产量的45%)。
由于这方法的步骤太多以及下述不利事实，即在A6一步中有多达10%的不希望有的脱溴产物形成，它必须通过费力的反复重结晶才能除去，使得从3-溴-5-甲氧基水杨醛转化为brofaromine(A3-A8)的过程复杂化並且损失很高(产量为理论产量的27.4%)。
上面这些问题都可归咎于下述事实，即环化缩合物的第A3步的产率不能增加到理论产量的45%以上。还有，在接着进行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，5，6-四氢吡啶的氢化一步以及随后进行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)哌啶的去甲基化反应中(A6-A8)，产物的收率也只有理论产量的64%。
于是，本发明应解决的问题是，发展一种由4-R4O-酚制备式Ⅻ化合物的方法，它能完全或部分地避免已知方法中的这些缺点。
这一问题通过本发明的方法已得到解决，本发明方法提供了一种提供式Ⅻ化合物，特别是brofaromine的途径，在它的重要步骤或作为整体来说都是新的，并具有生态学和经济学两方面的优点。
例如，由5-溴水杨醛开始，如下面为制备brofaromine(R4＝甲基)的图式B1-B5所指出的，结合方法步骤b)，c)+d)和f)以及随后除去-Y-R10基团的一步;产物的收率已经提高一倍以上，由理论产量的27.4%提高到理论产量的62%(B1＝理论产量的91%;B2＝理论产量的89%;B3+B4＝理论产量的86%;B5＝理论产量的89%)。
但是，尤其重要的是本发明方法使得按下述图式C1-C3，把方法步骤b)，c)+d)和e)结合起来成为可能
或者按图式D1-D3，把方法步骤a)，b)，和c)+d)结合起来
或者按图式E1-E4，把方法步骤a)，b)和c)+d)结合起来
从而在制备(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苄基)卤化鏻的过程中避免了损失很高而且费力的经过醛的步骤，把产率从理论产量的34.5%进一步分别增加到理论产量的37.9%(C1-C3)，理论产量的41.8%(D1-D3)和理论产量的50.2%(E1-E4)。
用4-甲氧基苯酚作为原料，按照本发明可以容易地达到下面的合成brofaromine盐酸盐的总收率经步骤B1-B527.8%经步骤C1-C3，B3-B529.0%经步骤D1-D3，B3-B532.0%经步骤E1-E4，B3-B538.4%按此，本发明也有关于制备具有下式Ⅻ的化合物及其盐类的新方法
其中R3是卤素，R4是低级烷基，在这方法中g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R1是低级烷氧基，R4是低级烷基，通过在低级烷醇中用元素态的卤素处理，在羧基的间位进行卤化，并把存在的R1-C(＝0)羧基酯化成低级烷氧羰基，并把得到的具有下式Ⅳ的化合物或它的盐
其中X1是低级烷氧羰基，R3是卤素，R4是低级烷基，分子中的X1基团还原成羟甲基，或者把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R3是卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己烷进行反应，并把得到的具有下式Ⅴ的化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，在具有通式HX2的氢卤酸存在的条件下与具有下式Ⅶc的化合物进行反应
其中R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基或未取代的或一取代、二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素;或者与式Ⅶc化合物和具有通式HX2的氢卤酸所形成的酸加成盐进行反应;或者把具有下式ⅩⅢ的化合物
其中R4是低级烷基，每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基或未取代的或一取代或二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，通过用低级烷醇中的元素态卤素处理，在具有通式R7(R8)(R9)P+CH2-基团的间位进行卤化，并且在每种情况下
h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
与具有下式(Ⅹ)的化合物或它的盐
进行反应，其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基或低级烷酰基或具有下式(Ⅹa)的基团
Y是具有通式-(C＝0)-(Ⅰe)的基团，R10是低级烷氧基，低级烯氧基或苄氧基，后者的苯环上是未取代的或一取代或二取代的，其中苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素。
i)得到的具有下式(ⅩⅥ)的化合物
被环化即形成具有下式(ⅩⅧ)的化合物
以及j)除去上述化合物中的具有通式-C(＝0)-R10的基团，並且如果需要，可把得到的游离化合物转化成为与酸加成的盐，或把得到的与酸加成的盐转化成游离化合物或其它的与酸加成的盐。
本方法的反应，是按照类似于那些反应和形成具有通式Ⅲ至Ⅸ的原料和中间体的方法，特别是那些在上面的方法变种a)至f)中叙述过的产生式Ⅰ化合物的方法来进行的。在那些反应中，即使以下的叙述中没有提到，在每种情况下也都采用了通常的辅助试剂和条件，诸如催化剂，缩合剂，溶剂解试剂和/或溶剂或稀释剂，反应条件诸如温度和压力条件，以及在合适时，采用保护气体。
按照方法变种g)，用卤素处理式Ⅲ和式ⅩⅢ化合物的反应是，例如，分别按上述方法变种a)和e)中叙述的方法进行的;式Ⅳ化合物的还原以及式Ⅲ化合物与多聚甲醛或三氧杂环己烷的反应，是，例如，按上述方法变种b)中叙述的方法进行的，而式Ⅴa化合物和式Ⅶc的反应是按照，例如，上述方法变种d)中叙述的方法进行的。
与方法变种h)一致，式ⅩⅣ化合物与Ⅹ的反应是按照，例如，类似于上面为方法变种f)指出的方法来进行的。
与方法变种i)一致，环化反应是，例如，在一种碱性缩合剂，诸如一种碱金属碳酸盐如碳酸钾存在的条件下，在一种低级烷酸的酯或腈，诸如乙腈中，最好是用通过往粗产物在芳香脂肪烃，诸如甲苯中形成的溶液中加入脂肪烃，诸如C5-C10烷烃如己烷，而作为二步产物沉淀出来的卤化鏻盐来进行反应。
与方法变种j)一致，除去具有通式-C(＝O)-R10基团的反应是按通常的方式，例如通过用碱，特别是在乙二醇中的氢氧化钾处理来完成的。
本发明也有关于那些前面叙述的方法的具体实施方案，按照这实施方案，人们可从本方法的任何一步中得到的中间体开始，实施其余的步骤，或者在这些实施方案中的原料是以盐的形式被使用的，或者特别是，是在反应条件下形成的。
特别为制造本发明的式Ⅰ化合物而开发的新原料，例如新的具有式ⅩⅤ的化合物以及它们的盐
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或是一个具有下式ⅩⅤa的基团
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，后者的苯环上是未被取代的或者被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代;它们的制造方法以及它们作为中间体的应用，也都是本发明的主题。
在化合物ⅩⅤ中卤素具体是指氯或溴，低级烷磺酰基是，例如，C1-C4烷磺酰基如甲烷-或乙烷磺酰基，低级烷酰基是，例如，C1-C7-烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基或新戊酰基，低级烷氧羰基是，例如，C1-C4烷磺酰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，第二丁氧羰基或叔丁乙氧羰基;低级烷氧基是，例如，C1-C4烷氧基诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基;低级烯氧基具体是指烯丙氧基，苯基-低级烷氧基具体是指苄氧基。
本发明涉及，例如，那些式ⅩⅤ化合物和它们的盐，其中X5代表卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基或低级烷氧羰基，X6代表低级烷氧基，有关于它们的制造方法以及它们作为中间体的应用。
本发明特别涉及在实例中指明的那些式ⅩⅤ化合物、它们的制造方法以及作为中间体的应用。
制造式ⅩⅤ化合物的方法的特征是，把一个具有式ⅩⅧ的化合物或它的盐
其中X6的定义同前，与一种能引入X5基团的试剂进行反应，并且如果需要，把得到的化合物转化成为另外的式ⅩⅤ化合物，和/或把按照本方法制得的游离化合物转化成它的盐，或把按照本方法制得的盐转化为游离化合物。
能够引入X5基团的试剂有，例如，卤化试剂诸如硫或磷的含氧酸的酰卤，如亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷或五氯化磷，或具有通式X7-X5(ⅩⅨ)的化合物，其中X5和X7的定义与前相同，诸如相应的低级烷磺酰卤(ⅩⅤ;X7＝低级烷磺酰基，X5＝卤素)，低级烷羧酸的酰卤或低级烷羧酸酐(ⅩⅤ;X7＝低级烷酰基，X5＝卤素或-OX7)或卤代甲酸低级烷基酯(ⅩⅤ;X7＝低级烷氧羰基，X5＝卤素)。
反应是按已知的方法来进行的，例如，在一种碱性缩合剂诸如三级有机含氮碱，如吡啶存在的条件下，或一种脂肪或环状脂肪胺例如三乙胺，哌啶或N-甲基吗啉存在的条件下，最好是在一种芳香脂肪或卤代脂肪溶剂，诸如甲苯或二氯甲烷中，在合适地是-25℃至50℃的温度范围内，例如在合适地是0℃至25℃的温度下进行的。
下面的实施例是用来解释本发明的，给出的温度为摄氏度数，压力为毫巴(mbar)。
实例1把81.8克2-溴-4-甲氧基苯酚和24.9克硼酸在55毫升甲苯中形成的悬浮液用分水器回流加热，直到没有水进一步分出为止(约需12小时)。稀薄的浅棕色悬浮液然后冷却到90℃并在40分钟内分部份加入13克多聚甲醛，反应混合物在90℃搅拌1小时，然后冷却到70℃;加入100毫升水，再把混合物进一步冷却到20℃，并用作氢氧化钠溶液把PH值调节到8.5，棕色悬浮液搅拌30分钟后用浓硫酸把PH值调节到2.5，抽吸过滤，得到的残余物每次用50毫升乙酸乙酯洗涤两次，汇合的滤液充分混合后分出有机相并蒸发浓缩，留下的油状残余物在硅胶上层析，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂。这样得到的3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苄醇具有0.3的Rf值;收率为理论产量的50%。
实例2在5至10℃，于1小时内把18克硼氢化钠分成几部份加到160克3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛在800毫升乙醇中形成的溶液中。用硫酸(10%)把得到的悬浮液的PH值调节到2.5并把混合物的体积减压浓缩到500毫升。往其中加入200毫升乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取两次，每次用100毫升乙酸乙酯，汇合的有机相用水洗，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，得到的油状残余物由甲苯中结晶即产生3-溴-2-羟基-5-甲氧基。苄醇，为无色结晶[熔点76°;IR(KBr)3500，3280，2930，1580，1470，1425，1285，1235，1190，1165，1125，1060，1050，1040cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3)2.40(宽的单峰，1H，CH2OH)，3.75(单峰，3H，OCH3)，4.74(单峰，2H，CH2OH)，6.34(宽的单峰，1H，OH)，6.73(双重峰，1H)，6.97(双重峰，1H)ppm];收率为理论产量的91%。
实例3在40至60℃，于30分钟内把67克氯化氢气通入459克三苯基膦和387克3-溴-2-羟基-5-甲氧基苄醇在600毫升乙酸乙酯中形成的溶液中，反应混合物在75℃搅拌5小时，30分钟后产物即开始结晶，把反应混合物冷却到0℃并进一步搅拌1小时，在此温度抽吸过滤出结晶产物。这样得到的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻为无色结晶状物[熔点257°(分解);IR(KBr)3010，2880，1605，1585，1565，1440，1420，1330，1260，1225，1150cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.50(单峰，3H，OCH3)，4.84(双峰，2H，CH2P+)，6.49(双双峰，1H)，7.05(双双峰，1H)，7.61至7.77(多重峰，12H)，7.88(多重峰，3H)ppm];收率为理论产量的89%。
实例4在5℃，于1.5小时内把16克溴滴加到50克[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻在1立升甲醇中形成的溶液中，然后在20℃把溶液减压浓缩到130毫升，于2小时内往其中加入250毫升乙酸乙酯，得到的黄色悬浮液在0℃搅拌2小时，抽吸过滤出淡黄色的结晶并由甲醇中重结晶，这样得到的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻为无色结晶[熔点259°;IR(KBr)2875，1585，1565，1415，1325，1200，1165，1150cm-1;1H-NMR(360MH2，DMSO-d6);3.43(单峰，3H，OCH3)，5.03(双峰，2H，CH2P+)，6.42(双双峰，1H)，7.08(双双峰，1H)，7.61至7.80(多重峰，12H)，7.92(多重峰，3H)，9.00(宽的单峰，1H，OH)ppm];收率为理论产量的76%。
实例5在40至60℃，于30分钟内把18克氯化氢气通入49.8克2-羟基-5-甲氧基苄醇和115.8克三苯基膦在150毫升乙腈中形成的溶液中。反应混合物在75℃搅拌5小时，约30分钟后产物即开始结晶。把反应混合物冷至0℃，进一步搅拌1小时，然后在此温度抽吸过滤出结晶。这样得到的[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]三苯基氯化鏻为无色结晶状物[熔点270°(分解);IR(KBr)2990，1585，1395，1295，1240，1145，995cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.47(单峰，3H，OCH3)，4.74(双峰，2H，CH2P+)，6.40(双双峰，1H)，6.62(双峰，1H)，6.73(多重峰，1H)，7.56至7.72(多重峰，12H)，7.87(多重峰，3H)ppm];收率为理论产量的78%。
实例6在5℃，于1.5小时内把13克溴滴加到35克[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在700毫升甲醇中所形成的溶液中，把溶液在20℃的减压浓缩到110毫升，在2小时内往其中加入220毫升乙酸乙酯，得到的黄色悬浮液在0℃搅拌2小时，抽吸过滤出浅黄色的结晶并用甲醇重结晶，得到的无色结晶状混合物(熔点210℃)按照AgNO3滴定的结果含有22.4重量百分数的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和77.6重量百分数的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻，产率为理论产量的76%。
实例7在排除空气的条件下把43.9克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶溶解于250毫升无水乙腈中(乙腈事先脱去所溶气体)，並往此溶液中加入53.4克[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在25至30℃，于30分钟内往得到的悬浮液中滴加20克吡啶，混合物回流加热5小时，然后用100毫升碳酸钠溶液(15%)进行水解。分出有机相，逐次用100毫升1N盐酸和100毫升水洗涤，减压蒸发浓缩並把留下的残余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在20℃，于30分钟内，在剧烈搅拌下往这溶液中滴加200毫升乙酸乙酯，产物即结晶析出。得到的结晶悬浮液在弱真空下用回旋蒸发器浓缩至150毫升，然后在0℃搅拌2小时。抽吸过滤，干燥即得到[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻[熔点196℃;IR(KBr)3415，3060，2855，2780，1600，1565，1385，1270，1190，1165Cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3);1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.45(多重峰，2H)，1.75(多重峰，2H)，2.58(多重峰，1H)，2.87(多重峰，2H)，3.47(单峰，3H，OCH3)，4.00(多重峰，2H)，4.13(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，5.37(宽的双峰，2H，CH2P+)，6.87(双双峰，1H)，7.07(双双峰，1H)，7.54至7.87(多重峰，15H)ppm];产率为理论产量的66%。
实例8在68至70℃，往578.2克4-羧基-1-乙氧羰基哌啶在1200毫升甲苯中的溶液中先加入1.0克N，N-二甲基甲酰胺，然后在2小时内加入369.0克亚硫酰氯，反应混合物在70℃搅拌30分钟，减压蒸出甲苯，残余物在高真空下于室温脱气30分钟，这样得到的4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶为浅黄色油状物[按NaOH和AgNO3滴定结果，产物含量为98%;IR(液膜)2960，2870，1790，1695，1470，1435，1300，1230，1130，960，765Cm-1]。把产物蒸馏(没有发生分解)，沸点96-98°(0.08-0.09torr);蒸馏所得产量为理论产量的94.7%。
实例9用相似于实例7所述的方法，由4-羧基-1-乙氧羰基哌啶制得了4-氯羰基-1-苄氧羰基哌啶。
实例10用类似于实例8所述的方法，由4-羧基-1-烯丙氧羰基哌啶制得了4-氯羰基-1-烯丙氧羰基哌啶。
实例11在一只三口瓶中，把24.1克(0.12摩尔)4-羧基-1-乙氧羰基哌啶溶于150毫升甲苯中。冷却至0℃以后，在5分钟内往搅拌着的上述溶液中滴加13.8克(0.120摩尔)甲烷磺酰氯。然后在15分钟内滴加12.1克(0.12摩尔)N-甲基吗啉在50毫升甲苯中形成的溶液，反应混合物在20°搅拌另外30分钟，然后滤出形成的N-甲基吗啉盐酸盐，得到的4-乙氧羰基-1-甲烷磺酰氧羰基哌啶的黄色溶液无需进一步提纯即可用于下一步反应。
实例12用和实例11类似的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶和新戊酰氯反应，即制得1-乙氧羰基-4-新戊酰氧羰基-哌啶。
实例13在一只干燥的三口瓶中，把27.7克(0.138摩尔)4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶溶解于120毫升二氯甲烷中，冷却到-10℃以后，在5分钟内往搅拌着的上述溶液中滴加18.48克(0.138摩尔)氯甲酸异丁酯(氯甲酸的异丁基酯)在15毫升二氯甲烷中的溶液。
在-10°搅拌另外15分钟以后，在15分钟内滴加13.98克(0.138摩尔)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌另外30分钟，清亮，浅黄色的4-乙氧羰基-1-异丁氧羰基哌啶溶液可无需进一步提纯即用于下一步的反应中。
为了避免在下一步(参看实例18)中形成溶剂混合物，可在减压下除去二氯甲烷并排除湿气，再把油状残余物重新溶解在无水乙腈中。
实例14用类似于实例8，11和13中叙述的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基哌啶与4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶反应，可制得1，1′-双-(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐。
实例15在室温，于30分钟内，把20克溴化氢气体通入50克3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苄醇在300毫升无水醋酸中所形成的悬浮液中，反应混合物在室温搅拌5小时，得到的溶液蒸发浓缩，当把深棕色的油状残余物在室温放置时即结晶，把它用乙酸乙酯/环己烷(5∶1)中重结晶，并加入少量活性炭脱色，即得3-溴-2-羟基-5-甲氧基溴化苄[1H-NMR(360MHz，CDCl3)3.75(单峰，3H，OCH3)，4.53(单峰，2H，CH2Br)，5.45(单峰，1H，OH)，6.85(双峰，1H)，7.00(双峰，1H)ppm]。
实例16把8.8克亚磷酸三甲酯加到20.0克3-溴-2-羟基-5-甲氧基-溴化苄中，在搅拌下于140℃加热3小时(按TLC监测结果已全部转化)，得到的油经小量硅胶过滤，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，即得到[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]磷酸二甲酯。[1H NMR(360MHz，CDCl3)3.20(双峰，2H，CH2P，2JP-H＝21Hz)，3.70(单峰，3H，OCH3)，3.74(双峰，6H，2×OCH3，3JP-H＝1Hz)，6.70(多重峰，1H)，7.07(多重峰，1H)ppm]。
实例17在25至30℃，于30分钟内，在排除空气的条件下，把50克[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻引入20克磨碎的碳酸钾(无水)在100毫升乙腈中形成的悬浮液中。混合物在室温搅拌2小时，然后往其中加入80毫升水，把混合物用浓盐酸调节PH值到1.0。分出有机相并蒸发浓缩，把油状残余物溶于50毫升甲苯中，在20°，于1小时内加入100毫升己烷，这时形成的主要部分的三苯基氧化膦(约90%，含量按HPLC测定为90%)即结晶析出，抽吸过滤这结晶悬浮液，滤饼每次用40毫升己烷/甲苯(3∶2)洗两次，汇合的滤液蒸发浓缩，残余物在硅胶上层析，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱剂，即产生4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶[熔点85°;1H-NMR(360MHz，CDCl3)1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.69(多重峰，2H)，2.09(多重峰，2H)，2.95(多重峰，3H)，3.80(单峰，3H，OCH3)，4.16(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，4.14至4.35(宽的多重峰，2H)，6.36(单峰，1H)，6.90(双峰，1H)，7.00(双峰，1H)ppm]。产率为理论产量的90%。
实例18在25至30°，于1.5至2小时内，在排除空气的条件下，把49克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶滴加到105克[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和115克磨细的碳酸钾(无水)在250毫升乙腈中所形成的悬浮液中，反应混合物在25至30°搅拌30分钟，然后加入350毫升水，并把得到的混合物用浓盐酸酸化到PH值为1。分出有机相，蒸发浓缩，把油状残余物溶于160毫升甲苯中，并在1小时内，于20°，加入250毫升己烷，这时大部分形成的三苯基氧化膦(约80%，其含量按HPLC测定为85%)即结晶析出。抽吸过滤这结晶悬浮液，滤饼用(3∶2)的己烷/甲苯洗两次，每次用40毫升，汇合的滤液蒸发浓缩，油状残余物在硅胶上层析，用(2∶1)的甲苯/乙酸乙酯作洗脱剂，这样得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶与按实例10所制得的产物完全相同，产量为理论产量的86%。
实例19在20°，于搅拌下，在30至45分钟内把43.9克溴滴加到45.9克2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在125毫升庚烷中形成的溶液中，反应混合物进一步搅拌3至4小时，然后用110毫升水稀释，并继续搅拌1小时，然后往其中加入295毫升庚烷和46毫升叔丁基甲基醚，把混合物加热到50至55°，分出水相，有机相用水洗两次，每次用114毫升水，然后冷却到-20°。滤出沉淀出来的结晶，在高真空下干燥，这样就得到3-(溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯;产量为理论产量的82.5%。
实例20在20°，于搅拌下，于1小时内把57克3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在110毫升四氢呋喃中的溶液滴加到8克硼氢化钠在280毫升四氢呋喃的溶液中，反应混合物进一步搅拌2.5小时，用105毫升2N盐酸水解并调节PH值至2.5，分出水相，有机相用氧化钠溶液(10%)提取三次，每次用90毫升，用回旋蒸发器蒸发浓缩，用100毫升甲苯稀释，再在60°，于30分钟内用回旋蒸发器浓缩至100克，把它加到一个已加热至70至80°，由55.1克三苯基膦，8.8克氯化氢和42毫升甲苯所组成的悬浮液中，把反应混合物进一步搅拌7小时，然后冷却至0至-5°，滤出形成的结晶，用甲苯洗四次，每次用40毫升，并在高真空下干燥。即得[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻，它与按实例3制得的产物完全相同。产量为理论产量的79%。
实例21把7.6克4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃)-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶溶解在80毫升乙二醇中，加入19.4克86%的氢氧化钾后，在剧烈搅拌下把得到的混浊溶液在160°加热18小时。反应混合物冷至100°，用80毫升甲苯稀释，进一步冷却到20°，反应溶液用水提取两次，每次1000毫升，再用10%的甲烷磺酸在水中的溶液提取四次，每次200毫升，得到的甲烷磺酸中的溶液通过加入30%氢氧化钠溶液把PH调节到12，用1000毫升氯仿震荡提取。氯仿溶液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，由乙酸乙酯重结晶即产生4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哌啶，熔点149-152°。由这游离碱通过用盐酸甲醇溶液处理并由甲醇/乙醚中重结晶，即得4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哌啶盐酸盐，熔点242-243°。
权利要求
1.一种具有下式(Ⅰ)的化合物
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(=0)(R5)R6(Ia)的基团，具有通式-p+(R7)(R8)R9X-(Ib)的基团，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ic)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式(Id)
的基团，R3是氢或卤素；或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素；每种R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基、苄氧基、苯基或苯氧基，这时在每个R5或R6的苯环上，可以是示曾取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素；R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸，低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子；其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基、烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酰基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基；苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基；Y也可以是具有-(C=O)-(Ie)式的基团或具有-(C=S)-(If)式的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ib基团，其中的每个R7、R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢；进一步的前提条件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢；式(Ⅰ)化合物可以是游离的形式，也可以是它的盐的形式。
2.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R4是低级烷基，并且或者R1是羟基，卤素，一个Ⅰa或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或一个Ⅰd基团，R3是氢或卤素;或者R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素，每个R5和R6可相互独立地是低级烷氧基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基或其他呋喃基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烯氧基，前提条件是在式Ⅰ化合物中R1是Ⅰb基团，其中X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢，并且进一步的前提条件是，在式Ⅰ化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基或乙基，R3不是氢。
3.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团，并且R10是低级烷氧基，前提条件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基团，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基，R3不是氢;进一步的前提条件是，在式Ⅰ化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基或乙基，R3不是氢。
4.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基，诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子，诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是C1-C4烷氧基，诸如乙氧基。
5.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团，并且R10是C1-C4烷氧基诸如乙氧基。
6.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9可彼此独地是未取代的苯基，并且X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子。
7.3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲醇
8.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
9.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基溴化鏻。
10.[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
11.[(3-溴-2-[1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
12.3-溴-2-羟基-5-甲氧基-溴化苄。
13.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]膦酸二甲酯。
14.4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶。
15.3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
16.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
17.一种制备以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物的方法
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)R8)R9X-(Ⅰb)的基团，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式(Ⅰd)
的基团，R3是氢或卤素;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，这时在每个R5或R6的苯环上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素;每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸、低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子;其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基，烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酰基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基，苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基团或具有-(C＝S)-式(Ⅰf)的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基团，其中的每个R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢;进一步的前提条件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢，其中，(a)为制备一种式Ⅰ化合物，其中的R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，或为制备这种式Ⅰ化合物的盐，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定义同上，或这种化合物的盐，在R1-C(＝0)-基团的间位进行卤化，和/或b)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，前提条件是当R4是甲基或乙基时R3不是氢，可把具有下式(Ⅲ)的化合物或它的盐
其中R3是氢或卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己环进行反应，或者把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的盐
其中X1是甲酰基，羧基或低级烷氧羰基，R3是卤素并且R4是低级烷基，进行还原，把X1基团还原成羟甲基，和/或c)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是卤素，M是亚甲基，R2是氢并且R3是氢或卤素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羟甲基转化为卤甲基，或者把一个具有下式(Ⅲ)的化合物
与多聚甲醛或三氧杂环己烷及氢卤酸一起进行反应，和/或d)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与上述式Ⅰ中的定义相同，前提条件是当R1是(Ⅰb)基团，R4是甲基，R7，R8，R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子时，R3不是氢，可把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是卤素，R3是氢或卤素并且R4是低级烷基，与具有下式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的化合物
或它们的盐进行反应，或者把(Ⅵ)先和镁进行反应，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
进行反应，其中R5，R6，R7，R8和R9的定义与式(Ⅰ)中的相同，并且X3是卤素，和/或e)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，可把一种具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R4是低级烷基，在R1-M基团的间位进行卤化反应，和/或f)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是具有通式为
的基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，与具有下式(Ⅹ)的化合物或它的盐
进行反应，其中的X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基或低级烷酰基或具有通式(Ⅹa)的基团
R10和Y的定义与式Ⅰ中的相同，並且如果需要，可把得到的化合物转化为不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本方法可得到的异构体混合物可分离成它们纯净的组份，並在每种情况下析离出优选的异构体，和/或按照本方法可制得的游离化合物可被转化成它的盐，或者按照本方法制得的盐可被转化为它的游离形式的化合物。
18.按照权利要求17的方法，其特征为使用具有式(Ⅹ)的化合物，其中的X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是低级烷磺酰基或低级烷氧羰基，Y和R10的意义与权利要求17中的相同。
19.应用以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式(Ⅰd)
的基团;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，这时在每个R5和R6的苯环上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素;每个R7，R8和R9可彼此地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸、低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子;其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基，烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酸基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基;苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基团或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的。这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢，来制备具有式(Ⅺ)的下列化合物
或具有式(Ⅻ)的下列化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，R10和Y如文中定义的那样，也可制备这些化合物的盐。
20.一种具有下式(ⅩⅤ)的化合物或它的盐
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或具有下式(ⅩⅤa)
的基团，其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，后者的苯环上可以是未被取代的，也可以被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代。
21.权利要求20的具有通式(ⅩⅤ)的化合物或它的盐，其中X5代表卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级的烷磺酰基或低级烷氧羰氧基，X6代表低级烷氧基。
22.4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶。
23.4-氯羰基-1-苄氧羰基-哌啶。
24.4-氯羰基-1-烯丙氧羰基-哌啶。
25.1-乙氧羰基-4-甲烷磺酰氧羰基-哌啶。
26.1-乙氧羰基-4-异丁氧羰基氧羰基-哌啶。
27.1-乙氧羰基-4-新戊酰氧羰基-哌啶。
28.1，1′-双(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐
29.一种制备具有下式(ⅩⅤ)化合物及它们的盐的方法
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或具有下式(ⅩⅤa)
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，它的苯环上可以是未被取代的，也可以被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代，其特征为把具有下式ⅩⅧ的化合物或它的盐
其中X6的意义前面已经指明，和一种能够引入X5基团的试剂进行反应，并且如果需要，可把得到的化合物转化成为具有式ⅩⅤ的别的化合物，和/或把按照本发明方法制得的游离化合物转化成盐，或把按照本发明方法制得的盐转化的游离化合物。
30.应用游离形式或盐的形式的式ⅩⅤ化合物
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或具有下式(ⅩⅤa)的基
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，它的苯环是未被取代的，或被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代，来制备具有下式Ⅺ的化合物
或具有下式Ⅻ的化合物
其中R3代表卤素，R4是低级烷基，Y是-(C＝O)-基(Ⅰe)並且R10代表基团X6，以及制造它们的盐。
31.一种制备具有下式Ⅻ的化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，以及它的药物上可接受的盐的方法，它包括g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R1是低级烷氧基，R4是低级烷基，通过在低级醇中用元素状态的卤素处理，在羧基的间位进行卤化，把存在的羧基R1-C(C＝0)-酯化成为低级烷氧羰基，得到具有下式(Ⅳ)的化合物或它的盐
其中X1是低级烷氧羰基，R3是卤素，R4是低级烷基，把其中的X1基团还原成羟甲基，或者把具有式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R3是卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己烷进行反应，得到具有下式(Ⅴ)的化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，再在氢卤酸HX2存在的条件下与具有下式Ⅶc的化合物
进行反应，这里每个R7，R8和R9可各自独立地是低级烷基或是未取代的，一取代或二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，也可以和具有式Ⅶc的化合物与酸加成形成的盐以及具有HX2通式的氢卤酸一起反应;或者把具有下式(ⅩⅢ)的化合物
其中R4是低级烷基并且每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基或未取代的一取代、二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，通过在低级烷醇中用元素态的卤素在具有R7(R8)(R9)P+CH2式的基团的间位进行卤化，並在每种情况下h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
与具有下式(ⅩⅤ)的化合物进行反应
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里R7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或一个具有下式(ⅩⅤa)的基团
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，它的苯环是未被取代或是被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代的，或者与(ⅩⅤ)的盐进行反应，其中X5是卤素，低级烷磺酰氧基或低级烷氧羰氧基，X6是低级烷氧基，i)把得到的具有下式ⅩⅥ的化合物
环化而形成相应的具有式ⅩⅦ的化合物
(j)从这化合物中除去-C(＝O)-X6基团，並且如果需要，可把得到的游离化合物转化成为与酸加成的盐，或把得到的与酸加成的盐转化成游离的化合物或转化成不同的另一种与酸加成的盐。
32.权利要求31的方法，其特征为使用的是具有通式ⅩⅤ的化合物，其中X5是卤素，低级烷磺酰氧基或低级的烷氧羰氧基，并且X6是低级烷氧基。
全文摘要
式(I)的化合物
文档编号C07D211/62GK1089253SQ93100019
公开日1994年7月13日 申请日期1993年1月3日 优先权日1993年1月3日
发明者G·瑟德迈尔, G·菲舍尔 申请人:希巴-盖吉股份公司
技术领域：
本发明有涉及以游离形式或盐的形式存在的具有下式Ⅰ的新的氢醌衍生物
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，或具有通式Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式Ⅰd
的基团，R3是氢或卤素;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，这时在每个R5或R6的苯环上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素;每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸，低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子;其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基，烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酰基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基;苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基团或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基团，其中的每个R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢;进一步的前提条件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢;本发明也有关于制备这些化合物的方法，有关于这些化合物的应用，以及有关于应用这些化合物的方法。
以盐的形式存在的化合物Ⅰ主要是与酸加成形成的相应的盐(化合物Ⅰ至少有一个碱性中心)，与碱形成的相应的盐(化合物Ⅰ至少有一个酸性中心)，最好是药物上可接受的相应的盐。与酸加成形成的盐可以通过与，例如强的无机酸诸如硫酸、磷酸或氢卤酸这类无机酸;或强的有机羧酸诸如低级烷羧酸例如醋酸;不饱和或饱和的二元羧酸例如草酸，丙二酸，丁二酸，马来酸，富马酸，邻苯二甲酸或对苯二甲酸;羟基羧酸例如抗坏血酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸;氨基酸诸如天冬酸或谷氨酸;或苯甲酸、或有机磺酸诸如低级烷磺酸、未取代或取代的苯磺酸例如甲烷磺酸或对甲苯磺酸等进行反应而生成。与碱生成的合适的盐有，例如金属盐诸如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁盐、或是与氨或有机胺形成的盐，诸如与吗啉、硫代吗啉、哌啶、四氢吡咯、一，二或三-低级烷基胺如乙基一，叔丁基一，二乙基一，二异丙基一，三乙基一，三丁基一，或二甲基丙基胺，或一，二或三羟基低级烷基胺，如一，二或三-乙醇胺等形成的盐。化合物Ⅰ也可以内盐的形式存在，例如当R1是Ⅰb基团时。本发明也包括不适宜于医药用途的盐，它们可被用来，例如，拆离和/或提纯游离的化合物Ⅰ和它的药物上可接受的盐。考虑到化合物Ⅰ的游离形式和它们的盐的形成之间紧密的关系，在此前或以后任何提到液游离的化合物Ⅰ或它们的盐的时候，都应理解为包括相应的盐或游离的化合物Ⅰ，只要是合适和方便。
除非另外指明，此前和以后所用的一般术语都具有以下的定义。
除非另外指明，基团或化合物当被称为“低级的”，应理解为是指含有至多7个，特别是至多4个碳原子的基团或化合物。
低级烷基是C1-C4烷基，即甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，第二丁基或叔丁基，也包括C5-C7烷基，即相应的戊基，己基和庚基。
低级烷氧基是C1-C4烷氧基，即甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基，也包括C5-C7烷氧基，即相应的戊氧基，己氧基和庚氧基。
低级烯氧基是，例如，烯丙氧基;苯基-低级烯氧基如3-苯基-丙-2-烯基。
低级烷硫基是C1-C4烷硫基，即甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，第二丁硫基，或叔丁硫基，也包括C5-C7烷硫基，即相应的戊硫基，己硫基和庚硫基。
卤素特指氯和溴，也指氟和碘。
N，N-二低级烷基氨基是指那些两个N-低级烷基相同或不同的N，N-二低级烷基氨基，其中每个低级烷基的定义与前相同，诸如N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基，N，N-二异丙胺基，N-丁基-N-甲基胺基，N，N-二戊胺基或N-戊基-N-甲基胺基。
卤代低级烷基-与低级烷基比较-是指在它的某一个碳原子上有一，二或三个相同的或不同的卤素原子代替了原来的氢原子;卤代低级烷基中低级烷基的定义与前面对低级烷基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同，诸如三氟甲基，三氯甲基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。
卤代低级烷氧基-与低级烷氧基比较-是指在它的某个碳原子上有一，二或三个相同或不同的卤素原子代替了原来的氢原子;卤代低级烷氧基中低级烷氧基的定义与前面对低级烷氧基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同，诸如三氟甲氧基，三氯甲氧基，2-碘乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3，3，3-三氟丙氧基。
低级烷磺酰基是C1-C4烷磺酰基，诸如甲烷磺酰基，乙烷磺酰基，丙烷磺酰基，丁烷磺酰基或叔丁烷磺酰基，并且也包括C5-C7烷磺酰基，即相应的戊烷磺酰基，己烷磺酰基和庚烷磺酰基。
卤代低级烷磺酰基-与低级烷磺酰基比较-是指在它的某个碳原子上有一，二或三个相同的或不同的卤素原子代替了原来的氢原子;卤代低级烷磺酰基中低级烷磺酰基的定义与前面对低级烷磺酰基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同，诸如三氟甲烷磺酰基，三氟甲烷磺酰基，2，2，2-三氟乙烷磺酰基，3，3，3-三氟丙烷磺酰基。
氢卤酸的负离子(卤化物离子)特指氯和溴的负离子，也包括氟和碘的负离子。
低级烷磺酸的负离子(低级烷磺根离子)是这样的负离子，其中低级烷磺酰基的定义与前面对低级烷磺酰基的定义又相同，而低级烷磺酸结构是基于低级烷磺酰基的，诸如甲烷磺酸根离子，乙烷磺酸根离子，丙烷磺酸根离子，丁烷磺酸根离子或叔丁烷磺酸根离子。
卤代低级烷磺酸的负离子(卤代低级烷磺酸根离子)-与低级烷磺酸的负离子(低级烷磺酸根离子)比较-是指在它的某个碳原子上有一，二或三个相同的或不同的卤素原子代替了原来的氢原子，並且是这样的负离子，其中低级烷磺酰基的定义与前面对低级烷磺酰基的定义相同，而低级烷磺酸根的部份结构是基于低级烷磺酰基的，卤素的定义与前面对卤素的定义相同;诸如三氟甲烷磺酸根离子，三氟甲烷磺酸根离子，2，2-三氟乙烷氧酸根离子或3，3，3-三氟丙烷磺酸根离子。
未取代的或被低级烷基或卤素-取代的苯磺酸的负离子(未取代的或被低级烷基或卤素-取代的苯磺酸根离子)是这样的负离子，其中低级烷基的定义与前面对低级烷基的定义相同，卤素的定义与前面对卤素的定义相同;诸如苯磺酸根离子，对甲苯磺酸根离子或对氯苯磺酸根离子。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，优选的化合物是其中的R4是低级烷基，R1或者是羟基，卤素，基团Ⅰa或基团Ⅰb，M是亚甲基，R2是氢或基团Ⅰd，R3是氢或卤素;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢，R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立的是低级烷氧基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基或呋喃基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烯氧基，前提条件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基团，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢，进一步的前提条件是，在化合物Ⅰ中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基或乙基，R3不是氢。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，特别优选的化合物是其中的R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，每个R7、R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团，R10是低级烷氧基，前提条件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基团，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢，进一步的前提条件是在化合物Ⅰ中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，更特别优选的化合物是其中的R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是C1-C4烷氧基诸如乙氧基。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，非常特别地优选的化合物是其中的R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是C1-C4烷氧基诸如乙氧基。
在本发明范围内的以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物中，最特别地优选的化合物是其中的R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7R8和R9是未取代的苯基并且X-是氢卤酸的负离子诸如氢负离子或溴负离子。
在本发明范围内，具体的经优选的，以游离形式或盐的形式存在的具有式Ⅰ的化合物，被叙述于实例中。
本发明也涉及制备以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物的方法，它包括a)为制备一种式Ⅰ化合物，其中的R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，或为制备这种式Ⅰ化合物的盐，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定义同上，或这种化合物的盐，在R1O-C(＝0)-基团的间位进行卤化，和/或b)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，前提条件是当R4是甲基或乙基时R3不是氢，可把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己烷把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的盐
其中X1是甲酰基，羧基或低级烷氧羰基，R3是卤素并且R4是低级烷基，进行还原，把X1基团还原成羟甲基，和/或c)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是卤素，M是亚甲基，R2是氢并且R3是氢或卤素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羟甲基转化为卤甲基，或者把一个具有下式(Ⅲ)的化合物
与多聚甲醛或三氧杂环上烷及氢卤酸一起进行反应，和/或d)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与上述式Ⅰ中的定义相同，前提条件是当R1是(Ⅰb)基团，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子时，R3不是氢;或把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是卤素，R3是氢或卤素并且R4是低级烷基，与具有下式Ⅶa，Ⅶb，Ⅶc的化合物
或它们的盐进行反应，或者把(Ⅵ)先和镁进行反应，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
进行反应，其中R5，R6，R7，R8和R9的定义与式(Ⅰ)中的相同，并且X3是卤素，和/或e)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基团，或具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的定义相同，可把一种具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R4是低级烷基，在R1-M基团的间位进行卤化反应，和/或f)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是具有通式为
的基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的定义相同，与具有下式(Ⅹ)的化合物或它的盐
进行反应，其中的X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基或低级烷酰基或具有通式(Ⅹa)的基团
R10和Y的定义与式Ⅰ中的相同，并且如果需要，可把得到的化合物转化为不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本发明方法可得到的异构体混合物可分离成它们的纯净的组份，并在每种情况下折离出优选的异构体，和/或按照本方法可制得的游离化合物可被转化为它的盐，或者按照本方法制得的盐可被转化为它的游离形式的化合物。
本方法的反应和新的原料和中间体的制备，是按照与已知的原料和中间体的反应和生成方法相类似的方法来进行的。在那些反应中，即使以下的叙述中没有提到，在每种情况下也都采用了通常的辅助试剂和条件，诸如催化剂，缩合剂，溶剂解试剂和/或溶剂式稀释剂，反应条件诸如温度和压力条件以及在合适时，采用保护气体。
与方法步骤a)一致的式Ⅱ化合物的卤化反应，是通过，例如，用元素态的卤素，特别是溴，最好是在一种有机溶剂中，例如在一种脂肪醇，特别是低级烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇中进行反应的。卤化反应最好是在常温或稍为降低的温度下进行，例如在大约0°至大约30°的温度范围内，特别是在大约0°至大约20°的温度范围内进行，当羧酸Ⅱ被用作原料时，羧基同时以所希望的方式被酯化而形成相应的低级烷氧羰基。
方法步骤a)的原料是已知的。
与方法步骤b)一致的式Ⅲ化合物与多聚甲醛或三氧杂环己烷的反应，可通过，例如，在一种酸性缩合剂诸如弱的Lewis酸特别是无水硼酸存在的条件下来进行。酸最好是用一种可以与水形成恒沸混合物的溶剂，例如甲苯，通过恒沸蒸馏在现场产生。反应最好是在稍为升高的温度下，例如在大约60°至大约120℃，特别是在大约80°至大约100℃的温度范围内进行。
在式Ⅳ化合物中的甲酰基，羧基和低级烷氧羰基X1的还原反应，可通过用一种二一轻金属氢化物例如氢化锂铝特别是硼氢化钠来进行。反应最好是在一种醚溶剂，诸如脂肪或环状脂肪醚例如二乙醚，甲氧基丁烷，四氢呋喃或二噁烷中进行，或者，当使用硼氢化钠时，可在一种脂肪醇类诸如低级烷醇，例如甲醇或乙醇中，在常温或最好是在稍为降低的温度，例如在大约0°至大约40℃，特别是在大约5°至大约20℃的条件下进行的。
式Ⅲ化合物以及X1是甲酰基的式Ⅳ化合物的原料是已知的，X1是羧基或低级烷氧羰基的式Ⅳ化合物的原料最好按照方法步骤a)的程序来制备。
与方法步骤c)一致的把羟甲基转化为卤甲基的方法，是用通常的方法，例如通过与一种氢卤酸诸如氯化氢或特别是溴化氢，或者与一种能产生卤化氢的化合物进行反应来实现的。适当的例子有卤化铵诸如溴化铵，或者考虑到在方法步骤d)中进一步的用途，特别是卤化，诸如具有通式HP+(R7)(R8)R9X-的化合物。反应最好是在一种有机溶剂中进行，诸如脂肪族羧酸或一种低级烷基酯或由它衍生的腈类，例如在乙酸，乙酸乙酯或乙腈中进行反应。但选择溶剂並不是最重要的，例如甲苯和苯也可以使用。
R3是氢，R4是甲基或乙基的式Ⅴ化合物的原料是已知的;具有式Ⅴ的其它化合物可以，例如按照方法步骤b)来制得。
与方法步骤d)一致的式Ⅵ中间体与式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的反应是以通常的方式进行。例如，式Ⅵ化合物与式Ⅶ或式Ⅶb化合物的反应最好是在升温的条件下进行，例如在大约100°至大约200℃的温度范围内进行，最好是在大约120°至大约140℃的温度范围内进行(Michaelis-Arbusow方法)。
式Ⅵ化合物与式Ⅶc化合物的反应最好是在一种有机溶剂或稀释剂存在的条件下进行，诸如在一种低级烷羧酸酯或低级烷羧酸腈，诸如乙酸乙酯或乙腈中进行，如果必需可伴随加热，例如在大约30°至大约100℃，更好是在大约40°至大约80℃的温度范围内反应。
在一个经过优选的实施方案中，方法步骤c)和d)被结合在一起，式Ⅵ中间体最好是由相应的式Ⅴ化合物通过用氢卤酸例如氯化氢处理在现场制备，或者用式Ⅶc化合物的卤化氢盐的形式，并且无需拆离即进一步进行反应。
通过先把式Ⅵ化合物与镁反应，然后与式Ⅶd化合物反应从而引入式Ⅰc基团的反应，最好是在一种醚溶剂，诸如二低级烷基醚或低级亚烷基醚，如二乙醚，甲氧基丁烷或四氢呋喃中进行，如果必需可伴随冷却，例如在大约-25°至室温，特别是在大约0°至大约20℃的温度范围内进行反应。
与方法步骤e)一致的式Ⅷ化合物的卤化反应，是通过例如与元素态卤素，特别是溴，最好是在一种有机溶剂例如在一种脂肪醇类特别是低级烷醇如甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇中进行反应而完成的。
式Ⅷ化合物，其中X4是具有式Ⅰc的基团，M是亚甲基，R7R8和R9是未取代的苯基，X-是溴负离子并且R4是甲基，它的原料是已知的其它式Ⅷ化合物可按照例如方法步骤d)或者c)+d)来制备。
与方法步骤f)一致的式Ⅸ和式Ⅹ化合物的反应，最好是在一种碱性缩合剂，诸如一种有机含氮碱如芳香含氮碱，例如吡啶或喹啉，或一种脂肪胺，特别是一种三-低级烷基胺诸如三乙胺存在的条件下进行，最好是在一种有机溶剂如一种低级烷羧酸酯或低级烷羧酸腈，诸如乙酸乙酯或乙腈中进行。如果必需可伴随加热，例如在大约25°至大约100℃的温度范围，最好是在大约40°至大约80度的温度范围内进行反应。当X5是卤素时具体是指氯或溴，当X5是低级烷磺酰氧基时具体是指甲烷磺酰氧基，当X5是低级烷氧羰氧基时具体是指乙氧或叔丁氧羰氧基。
按照本方法可制得的化合物通过通常的方式能被转化成不同的式Ⅰ化合物。
得到的盐可用实际上是已知的方法转化成游离的化合物，例如通过用碱，诸如碱金属氢氧化物，金属碳酸盐或碳酸氢盐或氨处理，或用一种在开始叙述过的不同的形成盐的碱处理，或用一种酸诸如无机酸如盐酸处理，或用一种在开始叙述过的不同的形成盐的酸处理。
得到的盐可用实际上是已知的方法转化成不同的别的盐，例如与酸加成的盐可以在一种溶剂中用适当的另一种酸的金属盐诸如钠盐，钡盐或银盐处理，在这种溶剂中反应形成的无机盐是不溶解的，因而不参与到反应平衡中;对于碱盐则可游离出游离状态的酸并把它再转化成另一种盐。
式Ⅰ化合物，包括它们的盐，也可以水合物的形式被制得，或包含结晶时所用的溶剂分子。
考虑到以游离形式存在的新化合物和它们的盐的形式存在的新化合物之间紧密的关系，此前和以后任何提及游离化合物或它们的盐的地方都应被理解为各自包括相应的盐或游离的化合物，只要是合适和方便。
得到的非对映异构体的混合物和外消旋体的混合物可按已知的方法，根据它们的组成之间的物理和化学的差异性而析分成纯的非对映。异构体和消旋体，例如可通过层析和/或分步结晶。
得到的外消旋体也可按已知的方法拆分成光活性对映体，例如可通过由光活性溶剂中重结晶，借助于微生物，或者用一种光活性的辅助化合物把得到的非对映异构体的混合物或消旋体，例如按照在式Ⅰ化合物中包含的酸性、碱性或可修饰的官能团，用一种光活性的酸或碱或一种光活性的醇，转化为非对映异构体或官能团衍生物，诸如酯类的混合物，并把这混合物拆分成为各个非对映异构体，再按通常的方法由它游离出所需的具体对映体。为这一目的所用的适当的碱、酸和醇类有，例如，光活性的生物碱类诸如马钱子碱，辛可宁碱或番木碱，或D或L(1-苯基)乙胺，3-甲基哌啶，麻黄碱，苯异丙胺以及类似的可通过合成得到的碱类，光活性的羧酸或磺酸，诸如辛可酸或D或L-酒石酸，D或L-二-O-甲苯甲酰酒石酸，D或L-苹果酸，D或L-苦杏酸，或D或L-樟脑磺酸以及光活性的醇类诸如冰片或D或L(1-苯基)乙醇。
本发明也涉及方法的形式，其中在方法的任一步中作为中间体得到的化合物被用来作为原料并进行其余各步反应，或者其中一种原料是以它的盐的形式来使用，或者特别是该原料是在反应条件下形成的。
本发明也涉及制备本发明化合物而特别开发的新原料，特别是那些将导致在开始时叙述过的那些优选的式Ⅰ化合物的原料，有关于制备它们的方法和它们作为中间体方面的用途。
式Ⅰ化合物，包括那些其中的R1是Ⅰb基团，其中每个R7，R8和R9可彼此独立地是未取代的苯基，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3是氢的式Ⅰ化合物，可用来制备具有下式(Ⅺ)的化合物
其中R3，R4，R10和Y的定义如前。这些化合物是制备相应的具有抗抑郁活性的式(Ⅻ)化合物
的有价值的中间体，特别是brofaromine(即R3＝Br;R4＝CH3的化合物)，这可以用已知的方法除去-Y-R10基团而转化成它。
制备brofaromine的传统的方法包括一个复杂的八步合成步骤，如下面的反应图式A1-A8所示，作为原料的5-甲氧基水杨醛必须按Reimer-Tiemann(A1)由4-甲氧基酚经甲酰基化而预先制得，然后把它溴化(A2)。得到的3-溴-5-甲氧基-水杨醛再与4-氯甲基吡啶缩合(A3)，得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-吡啶进行N-甲基化而形成N-甲基吡啶鎓盐(A4)，把它用硼氢化钠还原形成N-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶(A5)，并氢化成1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)哌啶(A6)。最后提到的化合物通过与卤甲酸酯反应脱去甲基而形成相应的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-羧酸酯(A7)，它最后被断裂而形成brofaromine(A8)。
这方法有着明显的缺点。特别是从原料4-甲氧基苯酚制成brofaromine的最高总收率只有理论产量的12.7%。导致形成3-溴-5-甲氧基-水杨醛的步骤A1和A2是损失很高的两步，并且从工业的观点来看它们是不容易控制的(产量为理论产量的45%)。
由于这方法的步骤太多以及下述不利事实，即在A6一步中有多达10%的不希望有的脱溴产物形成，它必须通过费力的反复重结晶才能除去，使得从3-溴-5-甲氧基水杨醛转化为brofaromine(A3-A8)的过程复杂化並且损失很高(产量为理论产量的27.4%)。
上面这些问题都可归咎于下述事实，即环化缩合物的第A3步的产率不能增加到理论产量的45%以上。还有，在接着进行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-1，2，5，6-四氢吡啶的氢化一步以及随后进行的1-甲基-4-(7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)哌啶的去甲基化反应中(A6-A8)，产物的收率也只有理论产量的64%。
于是，本发明应解决的问题是，发展一种由4-R4O-酚制备式Ⅻ化合物的方法，它能完全或部分地避免已知方法中的这些缺点。
这一问题通过本发明的方法已得到解决，本发明方法提供了一种提供式Ⅻ化合物，特别是brofaromine的途径，在它的重要步骤或作为整体来说都是新的，并具有生态学和经济学两方面的优点。
例如，由5-溴水杨醛开始，如下面为制备brofaromine(R4＝甲基)的图式B1-B5所指出的，结合方法步骤b)，c)+d)和f)以及随后除去-Y-R10基团的一步;产物的收率已经提高一倍以上，由理论产量的27.4%提高到理论产量的62%(B1＝理论产量的91%;B2＝理论产量的89%;B3+B4＝理论产量的86%;B5＝理论产量的89%)。
但是，尤其重要的是本发明方法使得按下述图式C1-C3，把方法步骤b)，c)+d)和e)结合起来成为可能
或者按图式D1-D3，把方法步骤a)，b)，和c)+d)结合起来
或者按图式E1-E4，把方法步骤a)，b)和c)+d)结合起来
从而在制备(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苄基)卤化鏻的过程中避免了损失很高而且费力的经过醛的步骤，把产率从理论产量的34.5%进一步分别增加到理论产量的37.9%(C1-C3)，理论产量的41.8%(D1-D3)和理论产量的50.2%(E1-E4)。
用4-甲氧基苯酚作为原料，按照本发明可以容易地达到下面的合成brofaromine盐酸盐的总收率经步骤B1-B527.8%经步骤C1-C3，B3-B529.0%经步骤D1-D3，B3-B532.0%经步骤E1-E4，B3-B538.4%按此，本发明也有关于制备具有下式Ⅻ的化合物及其盐类的新方法
其中R3是卤素，R4是低级烷基，在这方法中g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R1是低级烷氧基，R4是低级烷基，通过在低级烷醇中用元素态的卤素处理，在羧基的间位进行卤化，并把存在的R1-C(＝0)羧基酯化成低级烷氧羰基，并把得到的具有下式Ⅳ的化合物或它的盐
其中X1是低级烷氧羰基，R3是卤素，R4是低级烷基，分子中的X1基团还原成羟甲基，或者把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R3是卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己烷进行反应，并把得到的具有下式Ⅴ的化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，在具有通式HX2的氢卤酸存在的条件下与具有下式Ⅶc的化合物进行反应
其中R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基或未取代的或一取代、二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素;或者与式Ⅶc化合物和具有通式HX2的氢卤酸所形成的酸加成盐进行反应;或者把具有下式ⅩⅢ的化合物
其中R4是低级烷基，每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基或未取代的或一取代或二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，通过用低级烷醇中的元素态卤素处理，在具有通式R7(R8)(R9)P+CH2-基团的间位进行卤化，并且在每种情况下
h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
与具有下式(Ⅹ)的化合物或它的盐
进行反应，其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基或低级烷酰基或具有下式(Ⅹa)的基团
Y是具有通式-(C＝0)-(Ⅰe)的基团，R10是低级烷氧基，低级烯氧基或苄氧基，后者的苯环上是未取代的或一取代或二取代的，其中苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素。
i)得到的具有下式(ⅩⅥ)的化合物
被环化即形成具有下式(ⅩⅧ)的化合物
以及j)除去上述化合物中的具有通式-C(＝0)-R10的基团，並且如果需要，可把得到的游离化合物转化成为与酸加成的盐，或把得到的与酸加成的盐转化成游离化合物或其它的与酸加成的盐。
本方法的反应，是按照类似于那些反应和形成具有通式Ⅲ至Ⅸ的原料和中间体的方法，特别是那些在上面的方法变种a)至f)中叙述过的产生式Ⅰ化合物的方法来进行的。在那些反应中，即使以下的叙述中没有提到，在每种情况下也都采用了通常的辅助试剂和条件，诸如催化剂，缩合剂，溶剂解试剂和/或溶剂或稀释剂，反应条件诸如温度和压力条件，以及在合适时，采用保护气体。
按照方法变种g)，用卤素处理式Ⅲ和式ⅩⅢ化合物的反应是，例如，分别按上述方法变种a)和e)中叙述的方法进行的;式Ⅳ化合物的还原以及式Ⅲ化合物与多聚甲醛或三氧杂环己烷的反应，是，例如，按上述方法变种b)中叙述的方法进行的，而式Ⅴa化合物和式Ⅶc的反应是按照，例如，上述方法变种d)中叙述的方法进行的。
与方法变种h)一致，式ⅩⅣ化合物与Ⅹ的反应是按照，例如，类似于上面为方法变种f)指出的方法来进行的。
与方法变种i)一致，环化反应是，例如，在一种碱性缩合剂，诸如一种碱金属碳酸盐如碳酸钾存在的条件下，在一种低级烷酸的酯或腈，诸如乙腈中，最好是用通过往粗产物在芳香脂肪烃，诸如甲苯中形成的溶液中加入脂肪烃，诸如C5-C10烷烃如己烷，而作为二步产物沉淀出来的卤化鏻盐来进行反应。
与方法变种j)一致，除去具有通式-C(＝O)-R10基团的反应是按通常的方式，例如通过用碱，特别是在乙二醇中的氢氧化钾处理来完成的。
本发明也有关于那些前面叙述的方法的具体实施方案，按照这实施方案，人们可从本方法的任何一步中得到的中间体开始，实施其余的步骤，或者在这些实施方案中的原料是以盐的形式被使用的，或者特别是，是在反应条件下形成的。
特别为制造本发明的式Ⅰ化合物而开发的新原料，例如新的具有式ⅩⅤ的化合物以及它们的盐
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或是一个具有下式ⅩⅤa的基团
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，后者的苯环上是未被取代的或者被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代;它们的制造方法以及它们作为中间体的应用，也都是本发明的主题。
在化合物ⅩⅤ中卤素具体是指氯或溴，低级烷磺酰基是，例如，C1-C4烷磺酰基如甲烷-或乙烷磺酰基，低级烷酰基是，例如，C1-C7-烷酰基如乙酰基，丙酰基，丁酰基或新戊酰基，低级烷氧羰基是，例如，C1-C4烷磺酰基如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，异丁氧羰基，第二丁氧羰基或叔丁乙氧羰基;低级烷氧基是，例如，C1-C4烷氧基诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，第二丁氧基或叔丁氧基;低级烯氧基具体是指烯丙氧基，苯基-低级烷氧基具体是指苄氧基。
本发明涉及，例如，那些式ⅩⅤ化合物和它们的盐，其中X5代表卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基或低级烷氧羰基，X6代表低级烷氧基，有关于它们的制造方法以及它们作为中间体的应用。
本发明特别涉及在实例中指明的那些式ⅩⅤ化合物、它们的制造方法以及作为中间体的应用。
制造式ⅩⅤ化合物的方法的特征是，把一个具有式ⅩⅧ的化合物或它的盐
其中X6的定义同前，与一种能引入X5基团的试剂进行反应，并且如果需要，把得到的化合物转化成为另外的式ⅩⅤ化合物，和/或把按照本方法制得的游离化合物转化成它的盐，或把按照本方法制得的盐转化为游离化合物。
能够引入X5基团的试剂有，例如，卤化试剂诸如硫或磷的含氧酸的酰卤，如亚硫酰氯，亚硫酰溴，三氯化磷或五氯化磷，或具有通式X7-X5(ⅩⅨ)的化合物，其中X5和X7的定义与前相同，诸如相应的低级烷磺酰卤(ⅩⅤ;X7＝低级烷磺酰基，X5＝卤素)，低级烷羧酸的酰卤或低级烷羧酸酐(ⅩⅤ;X7＝低级烷酰基，X5＝卤素或-OX7)或卤代甲酸低级烷基酯(ⅩⅤ;X7＝低级烷氧羰基，X5＝卤素)。
反应是按已知的方法来进行的，例如，在一种碱性缩合剂诸如三级有机含氮碱，如吡啶存在的条件下，或一种脂肪或环状脂肪胺例如三乙胺，哌啶或N-甲基吗啉存在的条件下，最好是在一种芳香脂肪或卤代脂肪溶剂，诸如甲苯或二氯甲烷中，在合适地是-25℃至50℃的温度范围内，例如在合适地是0℃至25℃的温度下进行的。
下面的实施例是用来解释本发明的，给出的温度为摄氏度数，压力为毫巴(mbar)。
实例1把81.8克2-溴-4-甲氧基苯酚和24.9克硼酸在55毫升甲苯中形成的悬浮液用分水器回流加热，直到没有水进一步分出为止(约需12小时)。稀薄的浅棕色悬浮液然后冷却到90℃并在40分钟内分部份加入13克多聚甲醛，反应混合物在90℃搅拌1小时，然后冷却到70℃;加入100毫升水，再把混合物进一步冷却到20℃，并用作氢氧化钠溶液把PH值调节到8.5，棕色悬浮液搅拌30分钟后用浓硫酸把PH值调节到2.5，抽吸过滤，得到的残余物每次用50毫升乙酸乙酯洗涤两次，汇合的滤液充分混合后分出有机相并蒸发浓缩，留下的油状残余物在硅胶上层析，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂。这样得到的3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苄醇具有0.3的Rf值;收率为理论产量的50%。
实例2在5至10℃，于1小时内把18克硼氢化钠分成几部份加到160克3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛在800毫升乙醇中形成的溶液中。用硫酸(10%)把得到的悬浮液的PH值调节到2.5并把混合物的体积减压浓缩到500毫升。往其中加入200毫升乙酸乙酯，分出有机相，水相用乙酸乙酯提取两次，每次用100毫升乙酸乙酯，汇合的有机相用水洗，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩，得到的油状残余物由甲苯中结晶即产生3-溴-2-羟基-5-甲氧基。苄醇，为无色结晶[熔点76°;IR(KBr)3500，3280，2930，1580，1470，1425，1285，1235，1190，1165，1125，1060，1050，1040cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3)2.40(宽的单峰，1H，CH2OH)，3.75(单峰，3H，OCH3)，4.74(单峰，2H，CH2OH)，6.34(宽的单峰，1H，OH)，6.73(双重峰，1H)，6.97(双重峰，1H)ppm];收率为理论产量的91%。
实例3在40至60℃，于30分钟内把67克氯化氢气通入459克三苯基膦和387克3-溴-2-羟基-5-甲氧基苄醇在600毫升乙酸乙酯中形成的溶液中，反应混合物在75℃搅拌5小时，30分钟后产物即开始结晶，把反应混合物冷却到0℃并进一步搅拌1小时，在此温度抽吸过滤出结晶产物。这样得到的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻为无色结晶状物[熔点257°(分解);IR(KBr)3010，2880，1605，1585，1565，1440，1420，1330，1260，1225，1150cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.50(单峰，3H，OCH3)，4.84(双峰，2H，CH2P+)，6.49(双双峰，1H)，7.05(双双峰，1H)，7.61至7.77(多重峰，12H)，7.88(多重峰，3H)ppm];收率为理论产量的89%。
实例4在5℃，于1.5小时内把16克溴滴加到50克[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻在1立升甲醇中形成的溶液中，然后在20℃把溶液减压浓缩到130毫升，于2小时内往其中加入250毫升乙酸乙酯，得到的黄色悬浮液在0℃搅拌2小时，抽吸过滤出淡黄色的结晶并由甲醇中重结晶，这样得到的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻为无色结晶[熔点259°;IR(KBr)2875，1585，1565，1415，1325，1200，1165，1150cm-1;1H-NMR(360MH2，DMSO-d6);3.43(单峰，3H，OCH3)，5.03(双峰，2H，CH2P+)，6.42(双双峰，1H)，7.08(双双峰，1H)，7.61至7.80(多重峰，12H)，7.92(多重峰，3H)，9.00(宽的单峰，1H，OH)ppm];收率为理论产量的76%。
实例5在40至60℃，于30分钟内把18克氯化氢气通入49.8克2-羟基-5-甲氧基苄醇和115.8克三苯基膦在150毫升乙腈中形成的溶液中。反应混合物在75℃搅拌5小时，约30分钟后产物即开始结晶。把反应混合物冷至0℃，进一步搅拌1小时，然后在此温度抽吸过滤出结晶。这样得到的[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]三苯基氯化鏻为无色结晶状物[熔点270°(分解);IR(KBr)2990，1585，1395，1295，1240，1145，995cm-1;1H-NMR(360MHz，CH3OH-d4)3.47(单峰，3H，OCH3)，4.74(双峰，2H，CH2P+)，6.40(双双峰，1H)，6.62(双峰，1H)，6.73(多重峰，1H)，7.56至7.72(多重峰，12H)，7.87(多重峰，3H)ppm];收率为理论产量的78%。
实例6在5℃，于1.5小时内把13克溴滴加到35克[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在700毫升甲醇中所形成的溶液中，把溶液在20℃的减压浓缩到110毫升，在2小时内往其中加入220毫升乙酸乙酯，得到的黄色悬浮液在0℃搅拌2小时，抽吸过滤出浅黄色的结晶并用甲醇重结晶，得到的无色结晶状混合物(熔点210℃)按照AgNO3滴定的结果含有22.4重量百分数的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和77.6重量百分数的[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基溴化鏻，产率为理论产量的76%。
实例7在排除空气的条件下把43.9克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶溶解于250毫升无水乙腈中(乙腈事先脱去所溶气体)，並往此溶液中加入53.4克[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻在25至30℃，于30分钟内往得到的悬浮液中滴加20克吡啶，混合物回流加热5小时，然后用100毫升碳酸钠溶液(15%)进行水解。分出有机相，逐次用100毫升1N盐酸和100毫升水洗涤，减压蒸发浓缩並把留下的残余物溶解在50毫升二氯甲烷中。在20℃，于30分钟内，在剧烈搅拌下往这溶液中滴加200毫升乙酸乙酯，产物即结晶析出。得到的结晶悬浮液在弱真空下用回旋蒸发器浓缩至150毫升，然后在0℃搅拌2小时。抽吸过滤，干燥即得到[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)-羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻[熔点196℃;IR(KBr)3415，3060，2855，2780，1600，1565，1385，1270，1190，1165Cm-1;1H-NMR(360MHz，CDCl3);1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.45(多重峰，2H)，1.75(多重峰，2H)，2.58(多重峰，1H)，2.87(多重峰，2H)，3.47(单峰，3H，OCH3)，4.00(多重峰，2H)，4.13(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，5.37(宽的双峰，2H，CH2P+)，6.87(双双峰，1H)，7.07(双双峰，1H)，7.54至7.87(多重峰，15H)ppm];产率为理论产量的66%。
实例8在68至70℃，往578.2克4-羧基-1-乙氧羰基哌啶在1200毫升甲苯中的溶液中先加入1.0克N，N-二甲基甲酰胺，然后在2小时内加入369.0克亚硫酰氯，反应混合物在70℃搅拌30分钟，减压蒸出甲苯，残余物在高真空下于室温脱气30分钟，这样得到的4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶为浅黄色油状物[按NaOH和AgNO3滴定结果，产物含量为98%;IR(液膜)2960，2870，1790，1695，1470，1435，1300，1230，1130，960，765Cm-1]。把产物蒸馏(没有发生分解)，沸点96-98°(0.08-0.09torr);蒸馏所得产量为理论产量的94.7%。
实例9用相似于实例7所述的方法，由4-羧基-1-乙氧羰基哌啶制得了4-氯羰基-1-苄氧羰基哌啶。
实例10用类似于实例8所述的方法，由4-羧基-1-烯丙氧羰基哌啶制得了4-氯羰基-1-烯丙氧羰基哌啶。
实例11在一只三口瓶中，把24.1克(0.12摩尔)4-羧基-1-乙氧羰基哌啶溶于150毫升甲苯中。冷却至0℃以后，在5分钟内往搅拌着的上述溶液中滴加13.8克(0.120摩尔)甲烷磺酰氯。然后在15分钟内滴加12.1克(0.12摩尔)N-甲基吗啉在50毫升甲苯中形成的溶液，反应混合物在20°搅拌另外30分钟，然后滤出形成的N-甲基吗啉盐酸盐，得到的4-乙氧羰基-1-甲烷磺酰氧羰基哌啶的黄色溶液无需进一步提纯即可用于下一步反应。
实例12用和实例11类似的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶和新戊酰氯反应，即制得1-乙氧羰基-4-新戊酰氧羰基-哌啶。
实例13在一只干燥的三口瓶中，把27.7克(0.138摩尔)4-羧基-1-乙氧羰基-哌啶溶解于120毫升二氯甲烷中，冷却到-10℃以后，在5分钟内往搅拌着的上述溶液中滴加18.48克(0.138摩尔)氯甲酸异丁酯(氯甲酸的异丁基酯)在15毫升二氯甲烷中的溶液。
在-10°搅拌另外15分钟以后，在15分钟内滴加13.98克(0.138摩尔)三乙胺在15毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌另外30分钟，清亮，浅黄色的4-乙氧羰基-1-异丁氧羰基哌啶溶液可无需进一步提纯即用于下一步的反应中。
为了避免在下一步(参看实例18)中形成溶剂混合物，可在减压下除去二氯甲烷并排除湿气，再把油状残余物重新溶解在无水乙腈中。
实例14用类似于实例8，11和13中叙述的方法，把4-羧基-1-乙氧羰基哌啶与4-氯羰基-1-乙氧羰基哌啶反应，可制得1，1′-双-(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐。
实例15在室温，于30分钟内，把20克溴化氢气体通入50克3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苄醇在300毫升无水醋酸中所形成的悬浮液中，反应混合物在室温搅拌5小时，得到的溶液蒸发浓缩，当把深棕色的油状残余物在室温放置时即结晶，把它用乙酸乙酯/环己烷(5∶1)中重结晶，并加入少量活性炭脱色，即得3-溴-2-羟基-5-甲氧基溴化苄[1H-NMR(360MHz，CDCl3)3.75(单峰，3H，OCH3)，4.53(单峰，2H，CH2Br)，5.45(单峰，1H，OH)，6.85(双峰，1H)，7.00(双峰，1H)ppm]。
实例16把8.8克亚磷酸三甲酯加到20.0克3-溴-2-羟基-5-甲氧基-溴化苄中，在搅拌下于140℃加热3小时(按TLC监测结果已全部转化)，得到的油经小量硅胶过滤，用甲苯/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱剂，即得到[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]磷酸二甲酯。[1H NMR(360MHz，CDCl3)3.20(双峰，2H，CH2P，2JP-H＝21Hz)，3.70(单峰，3H，OCH3)，3.74(双峰，6H，2×OCH3，3JP-H＝1Hz)，6.70(多重峰，1H)，7.07(多重峰，1H)ppm]。
实例17在25至30℃，于30分钟内，在排除空气的条件下，把50克[(3-溴-2-[(1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻引入20克磨碎的碳酸钾(无水)在100毫升乙腈中形成的悬浮液中。混合物在室温搅拌2小时，然后往其中加入80毫升水，把混合物用浓盐酸调节PH值到1.0。分出有机相并蒸发浓缩，把油状残余物溶于50毫升甲苯中，在20°，于1小时内加入100毫升己烷，这时形成的主要部分的三苯基氧化膦(约90%，含量按HPLC测定为90%)即结晶析出，抽吸过滤这结晶悬浮液，滤饼每次用40毫升己烷/甲苯(3∶2)洗两次，汇合的滤液蒸发浓缩，残余物在硅胶上层析，用甲苯/乙酸乙酯(2∶1)作洗脱剂，即产生4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶[熔点85°;1H-NMR(360MHz，CDCl3)1.28(三重峰，3H，CO2CH2CH3)，1.69(多重峰，2H)，2.09(多重峰，2H)，2.95(多重峰，3H)，3.80(单峰，3H，OCH3)，4.16(四重峰，2H，CO2CH2CH3)，4.14至4.35(宽的多重峰，2H)，6.36(单峰，1H)，6.90(双峰，1H)，7.00(双峰，1H)ppm]。产率为理论产量的90%。
实例18在25至30°，于1.5至2小时内，在排除空气的条件下，把49克4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶滴加到105克[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻和115克磨细的碳酸钾(无水)在250毫升乙腈中所形成的悬浮液中，反应混合物在25至30°搅拌30分钟，然后加入350毫升水，并把得到的混合物用浓盐酸酸化到PH值为1。分出有机相，蒸发浓缩，把油状残余物溶于160毫升甲苯中，并在1小时内，于20°，加入250毫升己烷，这时大部分形成的三苯基氧化膦(约80%，其含量按HPLC测定为85%)即结晶析出。抽吸过滤这结晶悬浮液，滤饼用(3∶2)的己烷/甲苯洗两次，每次用40毫升，汇合的滤液蒸发浓缩，油状残余物在硅胶上层析，用(2∶1)的甲苯/乙酸乙酯作洗脱剂，这样得到的4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶与按实例10所制得的产物完全相同，产量为理论产量的86%。
实例19在20°，于搅拌下，在30至45分钟内把43.9克溴滴加到45.9克2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯在125毫升庚烷中形成的溶液中，反应混合物进一步搅拌3至4小时，然后用110毫升水稀释，并继续搅拌1小时，然后往其中加入295毫升庚烷和46毫升叔丁基甲基醚，把混合物加热到50至55°，分出水相，有机相用水洗两次，每次用114毫升水，然后冷却到-20°。滤出沉淀出来的结晶，在高真空下干燥，这样就得到3-(溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯;产量为理论产量的82.5%。
实例20在20°，于搅拌下，于1小时内把57克3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯在110毫升四氢呋喃中的溶液滴加到8克硼氢化钠在280毫升四氢呋喃的溶液中，反应混合物进一步搅拌2.5小时，用105毫升2N盐酸水解并调节PH值至2.5，分出水相，有机相用氧化钠溶液(10%)提取三次，每次用90毫升，用回旋蒸发器蒸发浓缩，用100毫升甲苯稀释，再在60°，于30分钟内用回旋蒸发器浓缩至100克，把它加到一个已加热至70至80°，由55.1克三苯基膦，8.8克氯化氢和42毫升甲苯所组成的悬浮液中，把反应混合物进一步搅拌7小时，然后冷却至0至-5°，滤出形成的结晶，用甲苯洗四次，每次用40毫升，并在高真空下干燥。即得[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻，它与按实例3制得的产物完全相同。产量为理论产量的79%。
实例21把7.6克4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃)-2-基)-1-乙氧羰基-哌啶溶解在80毫升乙二醇中，加入19.4克86%的氢氧化钾后，在剧烈搅拌下把得到的混浊溶液在160°加热18小时。反应混合物冷至100°，用80毫升甲苯稀释，进一步冷却到20°，反应溶液用水提取两次，每次1000毫升，再用10%的甲烷磺酸在水中的溶液提取四次，每次200毫升，得到的甲烷磺酸中的溶液通过加入30%氢氧化钠溶液把PH调节到12，用1000毫升氯仿震荡提取。氯仿溶液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，由乙酸乙酯重结晶即产生4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哌啶，熔点149-152°。由这游离碱通过用盐酸甲醇溶液处理并由甲醇/乙醚中重结晶，即得4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-哌啶盐酸盐，熔点242-243°。
权利要求
1.一种具有下式(Ⅰ)的化合物
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(=0)(R5)R6(Ia)的基团，具有通式-p+(R7)(R8)R9X-(Ib)的基团，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ic)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式(Id)
的基团，R3是氢或卤素；或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素；每种R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基、苄氧基、苯基或苯氧基，这时在每个R5或R6的苯环上，可以是示曾取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素；R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸，低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子；其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基、烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酰基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基；苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基；Y也可以是具有-(C=O)-(Ie)式的基团或具有-(C=S)-(If)式的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ib基团，其中的每个R7、R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢；进一步的前提条件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢；式(Ⅰ)化合物可以是游离的形式，也可以是它的盐的形式。
2.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中R4是低级烷基，并且或者R1是羟基，卤素，一个Ⅰa或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或一个Ⅰd基团，R3是氢或卤素;或者R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素，每个R5和R6可相互独立地是低级烷氧基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基或其他呋喃基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烯氧基，前提条件是在式Ⅰ化合物中R1是Ⅰb基团，其中X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢，并且进一步的前提条件是，在式Ⅰ化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基或乙基，R3不是氢。
3.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子，Y是Ⅰe基团，并且R10是低级烷氧基，前提条件是在化合物Ⅰ中R1是Ⅰb基团，X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基，R3不是氢;进一步的前提条件是，在式Ⅰ化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢并且R4是甲基或乙基，R3不是氢。
4.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1是羟基或Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基，诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子，诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团并且R10是C1-C4烷氧基，诸如乙氧基。
5.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢或Ⅰd基团，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9是未取代的苯基，X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子，Y是Ⅰe基团，并且R10是C1-C4烷氧基诸如乙氧基。
6.一种以游离形式或盐的形式存在的权利要求1中的式Ⅰ化合物，其中R1是Ⅰb基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素诸如溴，R4是C1-C4烷基诸如甲基，每个R7，R8和R9可彼此独地是未取代的苯基，并且X-是氢卤酸的负离子诸如氯负离子或溴负离子。
7.3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯甲醇
8.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
9.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基溴化鏻。
10.[(2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
11.[(3-溴-2-[1-乙氧羰基哌啶-4-基)羰氧基]-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
12.3-溴-2-羟基-5-甲氧基-溴化苄。
13.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯基)甲基]膦酸二甲酯。
14.4-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-1-乙氧羰基哌啶。
15.3-溴-2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯。
16.[(3-溴-2-羟基-5-甲氧基苯基)甲基]-三苯基氯化鏻。
17.一种制备以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物的方法
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)R8)R9X-(Ⅰb)的基团，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式(Ⅰd)
的基团，R3是氢或卤素;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，这时在每个R5或R6的苯环上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素;每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸、低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子;其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基，烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酰基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基，苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基团或具有-(C＝S)-式(Ⅰf)的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是Ⅰb基团，其中的每个R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基，R3不是氢;进一步的前提条件是，在式(Ⅰ)化合物中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢，其中，(a)为制备一种式Ⅰ化合物，其中的R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，或者R1是具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢，R4是甲基，R7，R8和R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子，或为制备这种式Ⅰ化合物的盐，可把具有下式Ⅱ的化合物
其中R1，R2和R4的定义同上，或这种化合物的盐，在R1-C(＝0)-基团的间位进行卤化，和/或b)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基，前提条件是当R4是甲基或乙基时R3不是氢，可把具有下式(Ⅲ)的化合物或它的盐
其中R3是氢或卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己环进行反应，或者把具有下式(Ⅳ)的化合物或它的盐
其中X1是甲酰基，羧基或低级烷氧羰基，R3是卤素并且R4是低级烷基，进行还原，把X1基团还原成羟甲基，和/或c)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是卤素，M是亚甲基，R2是氢并且R3是氢或卤素，可把具有下式(Ⅴ)的化合物
分子中的羟甲基转化为卤甲基，或者把一个具有下式(Ⅲ)的化合物
与多聚甲醛或三氧杂环己烷及氢卤酸一起进行反应，和/或d)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与上述式Ⅰ中的定义相同，前提条件是当R1是(Ⅰb)基团，R4是甲基，R7，R8，R9是未取代的苯基并且X-是溴负离子时，R3不是氢，可把具有下式(Ⅵ)的化合物
其中X2是卤素，R3是氢或卤素并且R4是低级烷基，与具有下式Ⅶa，Ⅶb或Ⅶc的化合物
或它们的盐进行反应，或者把(Ⅵ)先和镁进行反应，再和具有下式(Ⅶd)的化合物
进行反应，其中R5，R6，R7，R8和R9的定义与式(Ⅰ)中的相同，并且X3是卤素，和/或e)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)(R6)(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢，R3是卤素，R4是低级烷基，R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，可把一种具有下式(Ⅷ)的化合物
其中的X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R4是低级烷基，在R1-M基团的间位进行卤化反应，和/或f)为制备一种式Ⅰ化合物或它的盐，其中的R1是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是具有通式为
的基团，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9，R10，Y和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，可把具有下式(Ⅸ)的化合物
其中X4是具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R3是氢或卤素，R4是低级烷基并且R5，R6，R7，R8，R9和X-的定义与式(Ⅰ)中的相同，与具有下式(Ⅹ)的化合物或它的盐
进行反应，其中的X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基或低级烷酰基或具有通式(Ⅹa)的基团
R10和Y的定义与式Ⅰ中的相同，並且如果需要，可把得到的化合物转化为不同的具有通式Ⅰ的化合物，按照本方法可得到的异构体混合物可分离成它们纯净的组份，並在每种情况下析离出优选的异构体，和/或按照本方法可制得的游离化合物可被转化成它的盐，或者按照本方法制得的盐可被转化为它的游离形式的化合物。
18.按照权利要求17的方法，其特征为使用具有式(Ⅹ)的化合物，其中的X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是低级烷磺酰基或低级烷氧羰基，Y和R10的意义与权利要求17中的相同。
19.应用以游离形式或盐的形式存在的式Ⅰ化合物
其中R4是低级烷基，其它基团有两种情况或者是R1是羟基，卤素，具有通式-P(＝0)(R5)R6(Ⅰa)的基团，具有通式-P+(R7)(R8)R9X-(Ⅰb)的基团，或具有通式-Si(R7)(R8)R9(Ⅰc)的基团，M是亚甲基，R2是氢或具有通式(Ⅰd)
的基团;或者是R1是羟基或低级烷氧基，M是羰基，R2是氢并且R3是卤素;每个R5和R6可彼此独立地是低级烷基，低级烷氧基或N，N-二低级烷基氨基，或者是苄基，苄氧基，苯基或苯氧基，这时在每个R5和R6的苯环上，可以是未曾取代的，也可以是一取代或二取代的，这些苯环上的取代基各自可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素;每个R7，R8和R9可彼此地是低级烷基，未取代的，一取代的或二取代的苯基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或者R7，R8和R9可独立地是呋喃基，X-是氢卤酸、低级烷磺酸，卤代低级烷磺酸或未取代的或被低级烷基或卤素一元取代的苯磺酸的负离子;其中Y也有两种情况，它可以直接是一个化学键，并且R10是低级烷基，烯丙基，氰基，低级烷磺酰基，卤代低级烷磺酸基，在它的苯环上未被取代，一取代或二取代的苄基;苯环上的取代基可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，或R10是未被取代或被低级烷基或卤素一取代的苯磺酰基;Y也可以是具有-(C＝O)-(Ⅰe)式的基团或具有-(C＝S)-(Ⅰf)式的基团，并且这时R10是卤素，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，低级烯氧基，苯基-低级烯氧基，卤代低级烷氧基或低级烷硫基，或者R10是苯基，苯氧基，苯硫基，苄基，苄氧基或苄硫基，在每个这类基团的苯环上可以是未取代的，也可以是一取代或二取代的。这些苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，前提条件是在化合物(Ⅰ)中R1是羟基，M是亚甲基，R2是氢，R4是甲基或乙基，R3不是氢，来制备具有式(Ⅺ)的下列化合物
或具有式(Ⅻ)的下列化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，R10和Y如文中定义的那样，也可制备这些化合物的盐。
20.一种具有下式(ⅩⅤ)的化合物或它的盐
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或具有下式(ⅩⅤa)
的基团，其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，后者的苯环上可以是未被取代的，也可以被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代。
21.权利要求20的具有通式(ⅩⅤ)的化合物或它的盐，其中X5代表卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级的烷磺酰基或低级烷氧羰氧基，X6代表低级烷氧基。
22.4-氯羰基-1-乙氧羰基-哌啶。
23.4-氯羰基-1-苄氧羰基-哌啶。
24.4-氯羰基-1-烯丙氧羰基-哌啶。
25.1-乙氧羰基-4-甲烷磺酰氧羰基-哌啶。
26.1-乙氧羰基-4-异丁氧羰基氧羰基-哌啶。
27.1-乙氧羰基-4-新戊酰氧羰基-哌啶。
28.1，1′-双(乙氧羰基)哌啶-4-羧酸酐
29.一种制备具有下式(ⅩⅤ)化合物及它们的盐的方法
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或具有下式(ⅩⅤa)
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，它的苯环上可以是未被取代的，也可以被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代，其特征为把具有下式ⅩⅧ的化合物或它的盐
其中X6的意义前面已经指明，和一种能够引入X5基团的试剂进行反应，并且如果需要，可把得到的化合物转化成为具有式ⅩⅤ的别的化合物，和/或把按照本发明方法制得的游离化合物转化成盐，或把按照本发明方法制得的盐转化的游离化合物。
30.应用游离形式或盐的形式的式ⅩⅤ化合物
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里X7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或具有下式(ⅩⅤa)的基
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，它的苯环是未被取代的，或被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代，来制备具有下式Ⅺ的化合物
或具有下式Ⅻ的化合物
其中R3代表卤素，R4是低级烷基，Y是-(C＝O)-基(Ⅰe)並且R10代表基团X6，以及制造它们的盐。
31.一种制备具有下式Ⅻ的化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，以及它的药物上可接受的盐的方法，它包括g)把具有下式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R1是低级烷氧基，R4是低级烷基，通过在低级醇中用元素状态的卤素处理，在羧基的间位进行卤化，把存在的羧基R1-C(C＝0)-酯化成为低级烷氧羰基，得到具有下式(Ⅳ)的化合物或它的盐
其中X1是低级烷氧羰基，R3是卤素，R4是低级烷基，把其中的X1基团还原成羟甲基，或者把具有式Ⅲ的化合物或它的盐
其中R3是卤素，R4是低级烷基，与多聚甲醛或三氧杂环己烷进行反应，得到具有下式(Ⅴ)的化合物
其中R3是卤素，R4是低级烷基，再在氢卤酸HX2存在的条件下与具有下式Ⅶc的化合物
进行反应，这里每个R7，R8和R9可各自独立地是低级烷基或是未取代的，一取代或二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基或卤素，也可以和具有式Ⅶc的化合物与酸加成形成的盐以及具有HX2通式的氢卤酸一起反应;或者把具有下式(ⅩⅢ)的化合物
其中R4是低级烷基并且每个R7，R8和R9可彼此独立地是低级烷基或未取代的一取代、二取代的苯基或杂环芳基，其中苯环上的取代基在每种情况下可选自低级烷基，低级烷氧基，硝基和卤素，通过在低级烷醇中用元素态的卤素在具有R7(R8)(R9)P+CH2式的基团的间位进行卤化，並在每种情况下h)把得到的具有下式(ⅩⅣ)的化合物
与具有下式(ⅩⅤ)的化合物进行反应
其中X5是卤素或具有通式X7-O-的基团，这里R7是指低级烷磺酰基，低级烷氧羰氧基，低级烷酰基或一个具有下式(ⅩⅤa)的基团
其中X6代表低级烷氧基，低级烯氧基或苯基-低级烷氧基，它的苯环是未被取代或是被低级烷基，低级烷氧基，硝基和/或卤素所取代的，或者与(ⅩⅤ)的盐进行反应，其中X5是卤素，低级烷磺酰氧基或低级烷氧羰氧基，X6是低级烷氧基，i)把得到的具有下式ⅩⅥ的化合物
环化而形成相应的具有式ⅩⅦ的化合物
(j)从这化合物中除去-C(＝O)-X6基团，並且如果需要，可把得到的游离化合物转化成为与酸加成的盐，或把得到的与酸加成的盐转化成游离的化合物或转化成不同的另一种与酸加成的盐。
32.权利要求31的方法，其特征为使用的是具有通式ⅩⅤ的化合物，其中X5是卤素，低级烷磺酰氧基或低级的烷氧羰氧基，并且X6是低级烷氧基。
全文摘要
式(I)的化合物
文档编号C07D211/62GK1089253SQ93100019
公开日1994年7月13日 申请日期1993年1月3日 优先权日1993年1月3日
发明者G·瑟德迈尔, G·菲舍尔 申请人:希巴-盖吉股份公司
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