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2021-02-01 17:02:47|
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起点商标网 专利名称：吡啶骈(1，2，3)-1,4-苯骈嗪衍生物的催化合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明所指化合物是带有多个取代基的吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪，其取代基及取代位置分别是2，3-二氢;3-甲基;6-羧基;7-氧-7H;9，10-二氟。本发明属于与化学医药制造有关的化合物合成工艺，即
其中R＝CH3，C2H5，C3H7，(CH3)2CH，C4H9等。
以7，8-二氟-2，3-二氢-3-甲基-4H-1，4-苯骈噁嗪(即化合物A)为起始原料，制取9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸[9，10-difluoro-2，3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1，2，3-de]-1，4-benzoxazine-6-Carboxylicacid]的方法。
已有技术，如(特开昭61-246172，特开昭61-246188，1986)提出化合物(A)在冰醋酸中，经6h缩合分离得化合物(Ⅰ)，再环化1.5h，入冰水、析晶，氯仿抽提，碱洗、水洗、干燥、蒸发得化合物(Ⅱ)。溶于浓盐酸-醋酸混合液中，回流反应2h。冷却、析晶、抽滤、水洗、乙醇洗、乙醚洗、干燥得化合物(C)，产率58.4%。
又如(特开昭62-252790，1987)提出化合物(A)缩合1h后，溶于冰醋酸，冰冷下滴加冰醋酸一浓硫酸混合液，环化1.5h。加冰水、中和、氯仿抽提，碱洗，水洗，干燥、蒸馏后，加乙醚析晶，过滤得化合物(Ⅱ)。溶在醋酸中，加浓盐酸，回流3h。以下操作同特开昭61-246188，产率69.3%。
又如(E.P.0368410，1990)提出化合物(A)在N2中缩合2h，环化1h。以下操作同特开昭62-252790，产率63.7%。
上述工艺存在的主要问题是产率低，操作繁锁，生产周期长。
本发明设计了化合物(A)在醇钠催化下直接制取化合物(C)的工艺，省去了分离中间化合物(B)的繁琐步骤。为使反应完全可在碱压下进行。催化剂采用醇钠(如乙醇钠等)，其重量比为化合物(A)催化剂＝1000∶0.1～5.0。
反应温度为120～150℃。
反应时间为4～8h产率为75～80%化合物(C)分析结果元素分析与理论值相符。
质谱法测得分子量与理论值相等。15.8g化合物(A)、24g乙氧甲叉丙二酸二乙酯和5mg乙醇钠混匀，减压下135～140℃搅拌1.5h。加入158g多磷酸乙酯，同温减压搅拌1.5h。冷至室温，加200ml浓盐酸-醋酸(1∶4)混合液，回流3h。倾入冰水中，搅拌折晶、抽滤，顺次用冰水，冷乙醇、乙醚洗净，干燥得白色粉状化合物(C)19.2g，产率80.0%，M.P.＞300℃。
元素分析C13H9F2NO4元素:C H N理论值:55.52 3.23 4.98实测值:56.10 3.53 5.1权利要求
1.一个制取9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸的方法。本发明的特征是(a)、起始原料是7，8-二氟-2，3-二氢-3-甲基-4H-1，4-苯骈噁嗪(即化合物A)。(b)、催化剂存在下进行缩合、环化、水解。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是中间产物9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸酯(即化合物B)不经分离，直接进行水解。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用催化剂是醇钠。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所用醇钠可以是甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应中的重量比为化合物(A)催化剂＝1000∶0.1～5.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应温度为120～150℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应时间为4～8h。
全文摘要
9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-dc]-1，4-苯骈嗪-6-羧酸的催化合成工艺。本发明属于与化学医药制造有关的化合物合成工艺，其中R代表低碳烷基。本发明系化合物(A)在醇钠催化下，缩合、环化、水解，直接制得化合物(C)，其中间产物(B)无需分离，产率高(75～80％)。
文档编号C07D498/06GK1078236SQ9310013
公开日1993年11月10日 申请日期1993年1月8日 优先权日1993年1月8日
发明者王福安, 蒋登高, 郭群先, 蒋元力, 王文昌 申请人:郑州工学院
技术领域：
本发明所指化合物是带有多个取代基的吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪，其取代基及取代位置分别是2，3-二氢;3-甲基;6-羧基;7-氧-7H;9，10-二氟。本发明属于与化学医药制造有关的化合物合成工艺，即
其中R＝CH3，C2H5，C3H7，(CH3)2CH，C4H9等。
以7，8-二氟-2，3-二氢-3-甲基-4H-1，4-苯骈噁嗪(即化合物A)为起始原料，制取9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸[9，10-difluoro-2，3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1，2，3-de]-1，4-benzoxazine-6-Carboxylicacid]的方法。
已有技术，如(特开昭61-246172，特开昭61-246188，1986)提出化合物(A)在冰醋酸中，经6h缩合分离得化合物(Ⅰ)，再环化1.5h，入冰水、析晶，氯仿抽提，碱洗、水洗、干燥、蒸发得化合物(Ⅱ)。溶于浓盐酸-醋酸混合液中，回流反应2h。冷却、析晶、抽滤、水洗、乙醇洗、乙醚洗、干燥得化合物(C)，产率58.4%。
又如(特开昭62-252790，1987)提出化合物(A)缩合1h后，溶于冰醋酸，冰冷下滴加冰醋酸一浓硫酸混合液，环化1.5h。加冰水、中和、氯仿抽提，碱洗，水洗，干燥、蒸馏后，加乙醚析晶，过滤得化合物(Ⅱ)。溶在醋酸中，加浓盐酸，回流3h。以下操作同特开昭61-246188，产率69.3%。
又如(E.P.0368410，1990)提出化合物(A)在N2中缩合2h，环化1h。以下操作同特开昭62-252790，产率63.7%。
上述工艺存在的主要问题是产率低，操作繁锁，生产周期长。
本发明设计了化合物(A)在醇钠催化下直接制取化合物(C)的工艺，省去了分离中间化合物(B)的繁琐步骤。为使反应完全可在碱压下进行。催化剂采用醇钠(如乙醇钠等)，其重量比为化合物(A)催化剂＝1000∶0.1～5.0。
反应温度为120～150℃。
反应时间为4～8h产率为75～80%化合物(C)分析结果元素分析与理论值相符。
质谱法测得分子量与理论值相等。15.8g化合物(A)、24g乙氧甲叉丙二酸二乙酯和5mg乙醇钠混匀，减压下135～140℃搅拌1.5h。加入158g多磷酸乙酯，同温减压搅拌1.5h。冷至室温，加200ml浓盐酸-醋酸(1∶4)混合液，回流3h。倾入冰水中，搅拌折晶、抽滤，顺次用冰水，冷乙醇、乙醚洗净，干燥得白色粉状化合物(C)19.2g，产率80.0%，M.P.＞300℃。
元素分析C13H9F2NO4元素:C H N理论值:55.52 3.23 4.98实测值:56.10 3.53 5.1权利要求
1.一个制取9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸的方法。本发明的特征是(a)、起始原料是7，8-二氟-2，3-二氢-3-甲基-4H-1，4-苯骈噁嗪(即化合物A)。(b)、催化剂存在下进行缩合、环化、水解。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是中间产物9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-de]-1，4-苯骈噁嗪-6-羧酸酯(即化合物B)不经分离，直接进行水解。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用催化剂是醇钠。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所用醇钠可以是甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠等。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应中的重量比为化合物(A)催化剂＝1000∶0.1～5.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应温度为120～150℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应时间为4～8h。
全文摘要
9，10-二氟-2，3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1，2，3-dc]-1，4-苯骈嗪-6-羧酸的催化合成工艺。本发明属于与化学医药制造有关的化合物合成工艺，其中R代表低碳烷基。本发明系化合物(A)在醇钠催化下，缩合、环化、水解，直接制得化合物(C)，其中间产物(B)无需分离，产率高(75～80％)。
文档编号C07D498/06GK1078236SQ9310013
公开日1993年11月10日 申请日期1993年1月8日 优先权日1993年1月8日
发明者王福安, 蒋登高, 郭群先, 蒋元力, 王文昌 申请人:郑州工学院
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