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2021-02-01 17:02:31|
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起点商标网 专利名称：氨基酸衍生物的新用途的制作方法
青光眼是由于内视压力(intraocular pressure)增加而引起的。增加的内视压力能够引起视觉区的视神经破坏或损伤。如果对这种疾病不进行治疗，就会引起失明。
本发明涉及到氨基酸衍生物的新用途，这种衍生物抑制血管紧张肽原酶(renin)，用来治疗青光眼或减少和/或控制内视压力。
本发明提供用于治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的所述的氨基酸衍生物的新用途。
另外，本发明提供一种药剂和一种药用组合物，用来治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力，它包含所述的氨基酸衍生物。
再则，本发明提供一种治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的方法，它包括用所述的氨基酸衍生物给哺乳动物用药。
用在本发明中的氨基酸的衍生物已知为血管紧张肽原酶的抑制化合物，并且在欧洲专利公报No.300189中公开过。
为治疗青光眼，血管紧张肽原酶抑制剂是有用的，这已经被公开过(例如，在WO-87/02581，EP-A-0311012)，但是，为了治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力，仍然需要有用的方法和组合物。
在本发明中使用的氨基酸的衍生物可以用下面的通式[Ⅰ]表示
其中，R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代烷基以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，该杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级的烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;
R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;和它医药上可以接受的盐。
“术语”低级”的意思是具有1到7个碳原子的基，除非另有指明。
适用的“低级烷基”可以是直链或支链，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特丁基，戊基，异戊基，已基，甲基己基，庚基以及类似物。
术语“酰基(低级)烷基”中的适用的“酰基”和“酰基”部分可以是下述基团
其中，R7和R8是各为氢，芳基，环(低级)烷基，杂环基或低级烷基，任意地由取代基取代，取代基选自低级烷氧基羰基，低级烷氧基，芳基和杂环基，或者，R7和R8与相连的氮原子一起构成可任意地用低级烷基取代的杂环基，以及R9是芳基环(低级)烷基，可任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自低级烷氧基和单或双(低级)烷基氨基，或者是任意地由取代基取代的低级烷氧基，取代基选自低级链烷酰基和芳基，氨基-保护的或不保护的氨基酸残基或类似物。
合适的“芳基”可以是苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基，
基，枯烯基和类似物，其中优选的是苯基。
合适的“环(低级)烷基”是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或类似物。
R7和R8以及R7和R8的低级烷基上的取代基的合适的“杂环基”可以包括饱和的或不饱和的、单环的或多环的杂环基，至少包含一个杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，最好是包含5或6节杂环基的N、O和/或S，其中，最好是吗啉代、吡啶基和噻唑基。
在术语“低级烷氧基羰基”中的合适的“低级烷氧基”和“低级烷氧基”部分可以是直链或支链，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，特异丁氧基，戊氧基，己氧基，和类似物，其中，较优选的是C1-C4烷氧基。
由R7、R8和相连的氮原子构成的合适的“杂环基”可以是吗啉代，硫吗啉代，它的1-氧化物或1，1-二氧化物，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，哌啶子基，哌嗪-1-基，吡咯啉-1-基，噻唑烷-3-基，它的1-氧化物或者1，1-二氧化物，噁唑烷-3-基，全氢哒嗪-1-基，1，4-二氢吡啶-1-基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，六亚甲基亚氨基，1，4-重氮杂二环[4，3，0]壬烷-4-基，以及类似物。
合适的“单或双(低级)烷基氨基可以是甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，二甲基氨基，甲基乙基氨基，甲基异丙基氨基，二乙基氨基，或者类似物。
合适的“低级链烷酰基”可以是甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰，异戊酰，新戊酰，4-甲基戊酰，或者类似物。
合适的“氨基-保护的或不保护的氨基酸残基”可以是氨基乙酰，乙氨酰，β-丙氨酰、异戊氨酰，亮氨酰，异亮氨酰，组氨酰，脯氨酰，丝氨酰，苏氨酰，胱氨酰，苯丙氨酰，天冬氨酰，triptophyl，或者类似物;可以由N-保护基保护的每-氨基，例如取代的或未取代的低级链烷酰基[例如，甲酰，乙酰，丙酰，三氟乙酰，等等]，邻苯二甲酰，低级烷氧基羰基[例如，特丁氧基羰基，特戊氧基羰基，等等]，取代的或未取代的芳烷基氧羰基[例如，苯氧基羰基，P-氮苯氧基羰基，等等]，取代的或未取代的芳磺酰基[例如苯磺酰基，甲苯磺酰基，等等]，氮苯亚磺基，芳烷基[例如，三苯甲基，苯甲基，等等]，或者类似物。
上面提到的酰基基团的优选的例子是低级链烷酰基[例如，甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰，异戊酰，新戊酰，4-甲基戊酰，等等]，单或双(低级)烷氨基(低级)链烷酰基[例如，甲基氨基乙酰，甲基氨基丙酰，二甲基氨基丁酰，等等]，低级烷氧基(低级链烷酰基[例如，甲氧乙酰，甲氧丙酰，乙氧丙酰，等等]，芳酰基[例如，苯甲酰，甲苯酰，等等]，环(低级)烷羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等]，氨基保护的或不保护的氨基酸残基[例如氨基乙酰，苯甲酰氨基乙酰，t-丁氧基羰基氨基乙酰，t-丁氧基羰基亮氨酰，乙酰亮氨酰，t-丁氧基羰基组氨酰，等等]，氨基甲酰基，单或双(低级)烷基氨基甲酰基[例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，特丁基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基，甲基异丙基氨基甲酰基，甲基异丁基氨基甲酰基，等等]，杂环(低级)烷基氨基甲酰基[例如吡啶甲基氨基甲酰基，吡啶基乙基氨基甲酰基，噻唑基甲基氨基甲酰基，吗啉代甲基氨基甲酰基，吗啉代乙基氨基甲酰基，等等]，N-杂环(低级)烷基-N-低级的烷基氨基甲酰基[例如，N-吡啶甲基-N-甲基氨基甲酰基，N-吡啶基乙基-N-甲基氨基甲酰基，N-吗啉代甲基-N-乙基氨基甲酰基，N-吗啉代乙基-N-甲基氨基甲酰基，等等]，芳基(低级)烷基氨基甲酰基[例如，苯甲基氨基甲酰基，苯乙基氨基甲酰基，二苯甲基氨基甲酰基，等等]，N-芳基(低级)烷基-N-低级烷基氨基甲酰基[例如，N-苯甲基-N-甲基氨基甲酰基，N-苯乙基-N-甲基氨基甲酰基，N-苯乙基-N-乙基氨基甲酰基，等等]，N-芳基-N-低级烷基氨基甲酰基[例如，N-苯甲基-N-甲基氨基甲酰基，等等]，低级烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基[例如，甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基乙基氨基甲酰基，等等]，低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基[例如，甲氧基甲基氨基甲酰基，甲氧基乙基氨基甲酰基，乙氧基丙基氨基甲酰基，等等]，芳酰基氨基甲酰基[例如，苯甲酰氨基甲酰基，甲苯酰氨基甲酰基，等等]，杂环氨基甲酰基[例如，吡啶基氨基甲酰基，吗啉代氨基甲酰基，噻唑基氨基甲酰基，等等]，N-杂环-N-低级烷基氨基甲酰基[例如，N-吡啶基-N-甲基氨基甲酰基，N-噻唑基-N-甲基氨基甲酰基，等等]，杂环羰基，优选的包含N的杂环-N-基羰基，它可以用低级烷基取代[例如，吗啉代羰基，硫吗啉代羰基，哌定子基羰基，4-甲基-1-哌嗪基羰基，1，2，3，6-四氢-1-吡啶基羰基，等等]，低级烷氧基羰基[例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，特丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基、等等]，单(或二或三)卤(低级)烷氧基羰基[例如，碘代乙氧基羰基，二氯乙氧基羰基，三氯乙氧基羰基，三氟甲氧基羰基等等]，羟基(低级)烷氧基羰基[例如，羟基甲氧基羰基，羟基乙氧基羰基，羟基丙氧基羰基，羟基丁氧基羰基，等等]芳基(低级)烷氧基羰基[例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，4-氮苄氧基羰基，三苯甲氧基羰基，二苯甲氧基羰基，等等]，低级链烯氧基羰基[例如，乙烯氧基羰基，丙烯氧基羰基，等等]，低级链烷酰基(低级)烷氧基羰基[例如乙酰甲氧基羰基，丙酰甲氧基羰基，乙酰乙氧基羰基，等等]，低级烷基磺酰基[例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，特丁磺酰基，戊磺酰基，己磺酰基，等等]，芳基磺酰基[例如，苯基磺酰基，甲苯磺酰基，等等]，以及类似物。
合适的“低级硫代烷基”可是直链或支链，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，特丁硫基，戊基，己基，以及类似物，其中，较优选的是C1-C4硫代烷基。
由R1和R2以及相连的氮原子构成的“杂环基”可以指由R7和R8以及相连的氮原子构成的“杂环基”，如同前面提到的那样。
合适的“羟基(低级)烷基”可以是羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基异丙基，羟基丁基，以及类似物。
合适的“低级烷氧基(低级)烷基”可以是甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，以及类似物，化合物[Ⅰ]的合适的医药上可接受的盐是常规的无毒的盐并包含有机酸加成盐[例如，甲酸盐，醋酸盐，三氟醋酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，等等]，无机酸加成盐[例如，氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，等等]，具有氨基酸的盐[例如，天氡氨基酸盐，谷氨酸盐，等等]，或者类似物。
术语“控制内视压力”是指增加的内视紧张的调整、衰减和缓和。该术语还指在其它情况下升的高内视压力，用本发明的方法和组合物获得的降低，被维持一个有意义的时期，例如，在本发明的组合物的相邻的用药的药量之间的那段时间。
符号R1到R4的优选的实施例如下R1是由取代基取代的低级的烷基，取代基选自下式的基团
其中，R7和R8各是氢或低级烷基，或者R7和R8与相连的氮原子一起组成吗啉代，以及下式的基团
其中，R5是氢或下式的基团 -Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物，2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物，以及2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-｛2-(N-异丁酰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物。
应该注意到化合物[Ⅰ]可以包括由于不对称的碳原子引起的一个或多个立体异构体，并且，所有这样的异构体和混合物被包括在本发明的范围中。
现在，为了说明在本发明中的实用的化合物[Ⅰ]和其医药上可接受的盐，本发明的有代表性的化合物的测试数据如下所示。
局部用药的测试化合物对兔子内视压的作用1.测试方法在本试验中，使用了2.4到3.1公斤重的公的活兔。
准备含盐的测试化合物的0.2%的溶液，并且，该溶液或媒液被二边敷涂。整个体积为50μl，被分成二份，每份25μl，在下一次涂敷之前，保持5分钟的等待时间。
使用Aleon Pneumafongraph测量内视压力(IOP)。在IOP测量期间，10μl的0.4%的盐酸丁普鲁卡因氢氯化物被敷于角膜，使得不适感减到最小。在预处理时，进行一次IOP测量，并且在测试化合物或媒液滴注以后1小时，再进行一次IOP测量。
2.测试化合物2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基-丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环庚基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷单氢氯化合物。
(在下文引用为化合物A)3.测试结果
上述结果说明，本发明的化合物具减小内视压力的作用，并且，对治疗青光眼是有用的。
为治疗的目的，本发明的化合物[Ⅰ]和其医学上可接受的盐可以包含有作为活性生成的所述的化合物之一与医药上可接受的载体混合的医药制剂的形式使用，成掺合物，载体有有机的或无机的固体或液态的赋形剂，可适用于口服或外部(局部)施用。医药制剂可以是胶囊，片剂，糖衣九，颗粒，溶液(包括眼药溶液)，悬浮液，乳剂，药膏，或者类似物。如果需要，制剂中可以包含辅料，稳定剂，湿剂或乳化剂，缓冲剂，和其他通常使用的添加剂。
另外，本发明的化合物[Ⅰ]和其医药上可接受的盐，可以与其他的控制内视压力的成分一起使用，例如，β-肾上腺素功能的拮抗物[例如，噻吗心安，等等]，血管紧张肽转换酶抑制剂[例如，转换酶抑制剂，巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，等等]，或者其类似物。
化合物[Ⅰ]的剂量将按照病人的年龄和情况而变化，普通的单个剂量大约为0.001mg，0.01mg，0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg和1000mg的化合物[Ⅰ]，对治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力是有效的。通常，每天可以施用在0.1mg/人和大约1000mg/人之间的剂量。
下面的实施例说明本发明的目的。
实施例1(胶囊)2(S)-[Na-[2(S)-｛N-(2-吗啉代羰基乙基)-N-甲基氨基羧基｝-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷单氢氯化物 5mg乳糖 80mg混合上面提到的成分，并包封该混合物，得胶囊。
实施例2(眼科溶液)2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3-(S)-羟基-6-甲基庚烷 单氢氯化物 10mg
苯甲烃铵氯化物 0.2mg氯化钠 2.9mgpH4.5的磷酸盐缓冲剂 适量(整个容积1.0ml)混合上面提及的成分得1.0ml的眼科溶液。
权利要求
1.一种下式化合物的用途
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代烷基以及下式基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基；芳基；或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基，而且R2是氢或低级烷基；或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，该杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基；R3是氢或低级烷基；以及R4是低级烷基；或者它的医药上可接受的盐，用来治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力。
2.按照权利要求1的2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]-氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨基]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物的应用。
3.用于治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的药剂，它包含下式的化合物
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代苯烷基以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者，任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者它的医药上可以接受的盐。
4.一种按照权利要求3所述的药剂，它包括2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物。
5.一种治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力的方法，它包括施用下式化合物
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代烷基，以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者氨基，任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基，而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者，它的对哺乳动物在医药上可接受的盐。
6.一种按照权利要求5的方法，它包括施用2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物。
7.一种下式化合物的用途
其中，R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代基以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基; 或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者它的医药上可接受的盐，用来生产治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力的药物。
8.按照权利要求7的2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羟基)-N-甲基氨基｝-乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物的应用。
9.一种治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力的药用组合物，它包含下式化合物
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷基，芳基，低级硫代烷基以及下式基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(化级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者，它的医学上可接受的盐，作为有效成分，与载体或赋形剂一起混合。
10.一种按照权利要求9的药用组合物，它包括2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物作为有效成分。
全文摘要
本发明涉及到氨基酸衍生物的新用途，这种衍生物抑制血管紧张肽原酶，用来治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力，还涉及到治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的药剂和药用组合物，并且涉及到治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的方法。
文档编号C07K5/04GK1088934SQ93101190
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者田中庸子, 加贺山彰, 秦武久 申请人:藤泽药品工业株式会社
青光眼是由于内视压力(intraocular pressure)增加而引起的。增加的内视压力能够引起视觉区的视神经破坏或损伤。如果对这种疾病不进行治疗，就会引起失明。
本发明涉及到氨基酸衍生物的新用途，这种衍生物抑制血管紧张肽原酶(renin)，用来治疗青光眼或减少和/或控制内视压力。
本发明提供用于治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的所述的氨基酸衍生物的新用途。
另外，本发明提供一种药剂和一种药用组合物，用来治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力，它包含所述的氨基酸衍生物。
再则，本发明提供一种治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的方法，它包括用所述的氨基酸衍生物给哺乳动物用药。
用在本发明中的氨基酸的衍生物已知为血管紧张肽原酶的抑制化合物，并且在欧洲专利公报No.300189中公开过。
为治疗青光眼，血管紧张肽原酶抑制剂是有用的，这已经被公开过(例如，在WO-87/02581，EP-A-0311012)，但是，为了治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力，仍然需要有用的方法和组合物。
在本发明中使用的氨基酸的衍生物可以用下面的通式[Ⅰ]表示
其中，R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代烷基以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，该杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级的烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;
R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;和它医药上可以接受的盐。
“术语”低级”的意思是具有1到7个碳原子的基，除非另有指明。
适用的“低级烷基”可以是直链或支链，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，特丁基，戊基，异戊基，已基，甲基己基，庚基以及类似物。
术语“酰基(低级)烷基”中的适用的“酰基”和“酰基”部分可以是下述基团
其中，R7和R8是各为氢，芳基，环(低级)烷基，杂环基或低级烷基，任意地由取代基取代，取代基选自低级烷氧基羰基，低级烷氧基，芳基和杂环基，或者，R7和R8与相连的氮原子一起构成可任意地用低级烷基取代的杂环基，以及R9是芳基环(低级)烷基，可任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自低级烷氧基和单或双(低级)烷基氨基，或者是任意地由取代基取代的低级烷氧基，取代基选自低级链烷酰基和芳基，氨基-保护的或不保护的氨基酸残基或类似物。
合适的“芳基”可以是苯基，萘基，甲苯基，二甲苯基，
基，枯烯基和类似物，其中优选的是苯基。
合适的“环(低级)烷基”是环丙基，环丁基，环戊基，环己基或类似物。
R7和R8以及R7和R8的低级烷基上的取代基的合适的“杂环基”可以包括饱和的或不饱和的、单环的或多环的杂环基，至少包含一个杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子，最好是包含5或6节杂环基的N、O和/或S，其中，最好是吗啉代、吡啶基和噻唑基。
在术语“低级烷氧基羰基”中的合适的“低级烷氧基”和“低级烷氧基”部分可以是直链或支链，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，特异丁氧基，戊氧基，己氧基，和类似物，其中，较优选的是C1-C4烷氧基。
由R7、R8和相连的氮原子构成的合适的“杂环基”可以是吗啉代，硫吗啉代，它的1-氧化物或1，1-二氧化物，吡咯烷-1-基，吡唑烷-1-基，哌啶子基，哌嗪-1-基，吡咯啉-1-基，噻唑烷-3-基，它的1-氧化物或者1，1-二氧化物，噁唑烷-3-基，全氢哒嗪-1-基，1，4-二氢吡啶-1-基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，六亚甲基亚氨基，1，4-重氮杂二环[4，3，0]壬烷-4-基，以及类似物。
合适的“单或双(低级)烷基氨基可以是甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，二甲基氨基，甲基乙基氨基，甲基异丙基氨基，二乙基氨基，或者类似物。
合适的“低级链烷酰基”可以是甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰，异戊酰，新戊酰，4-甲基戊酰，或者类似物。
合适的“氨基-保护的或不保护的氨基酸残基”可以是氨基乙酰，乙氨酰，β-丙氨酰、异戊氨酰，亮氨酰，异亮氨酰，组氨酰，脯氨酰，丝氨酰，苏氨酰，胱氨酰，苯丙氨酰，天冬氨酰，triptophyl，或者类似物;可以由N-保护基保护的每-氨基，例如取代的或未取代的低级链烷酰基[例如，甲酰，乙酰，丙酰，三氟乙酰，等等]，邻苯二甲酰，低级烷氧基羰基[例如，特丁氧基羰基，特戊氧基羰基，等等]，取代的或未取代的芳烷基氧羰基[例如，苯氧基羰基，P-氮苯氧基羰基，等等]，取代的或未取代的芳磺酰基[例如苯磺酰基，甲苯磺酰基，等等]，氮苯亚磺基，芳烷基[例如，三苯甲基，苯甲基，等等]，或者类似物。
上面提到的酰基基团的优选的例子是低级链烷酰基[例如，甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰，异戊酰，新戊酰，4-甲基戊酰，等等]，单或双(低级)烷氨基(低级)链烷酰基[例如，甲基氨基乙酰，甲基氨基丙酰，二甲基氨基丁酰，等等]，低级烷氧基(低级链烷酰基[例如，甲氧乙酰，甲氧丙酰，乙氧丙酰，等等]，芳酰基[例如，苯甲酰，甲苯酰，等等]，环(低级)烷羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等]，氨基保护的或不保护的氨基酸残基[例如氨基乙酰，苯甲酰氨基乙酰，t-丁氧基羰基氨基乙酰，t-丁氧基羰基亮氨酰，乙酰亮氨酰，t-丁氧基羰基组氨酰，等等]，氨基甲酰基，单或双(低级)烷基氨基甲酰基[例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，异丁基氨基甲酰基，特丁基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基，甲基异丙基氨基甲酰基，甲基异丁基氨基甲酰基，等等]，杂环(低级)烷基氨基甲酰基[例如吡啶甲基氨基甲酰基，吡啶基乙基氨基甲酰基，噻唑基甲基氨基甲酰基，吗啉代甲基氨基甲酰基，吗啉代乙基氨基甲酰基，等等]，N-杂环(低级)烷基-N-低级的烷基氨基甲酰基[例如，N-吡啶甲基-N-甲基氨基甲酰基，N-吡啶基乙基-N-甲基氨基甲酰基，N-吗啉代甲基-N-乙基氨基甲酰基，N-吗啉代乙基-N-甲基氨基甲酰基，等等]，芳基(低级)烷基氨基甲酰基[例如，苯甲基氨基甲酰基，苯乙基氨基甲酰基，二苯甲基氨基甲酰基，等等]，N-芳基(低级)烷基-N-低级烷基氨基甲酰基[例如，N-苯甲基-N-甲基氨基甲酰基，N-苯乙基-N-甲基氨基甲酰基，N-苯乙基-N-乙基氨基甲酰基，等等]，N-芳基-N-低级烷基氨基甲酰基[例如，N-苯甲基-N-甲基氨基甲酰基，等等]，低级烷氧基羰基(低级)烷基氨基甲酰基[例如，甲氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基甲基氨基甲酰基，乙氧基羰基乙基氨基甲酰基，等等]，低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基[例如，甲氧基甲基氨基甲酰基，甲氧基乙基氨基甲酰基，乙氧基丙基氨基甲酰基，等等]，芳酰基氨基甲酰基[例如，苯甲酰氨基甲酰基，甲苯酰氨基甲酰基，等等]，杂环氨基甲酰基[例如，吡啶基氨基甲酰基，吗啉代氨基甲酰基，噻唑基氨基甲酰基，等等]，N-杂环-N-低级烷基氨基甲酰基[例如，N-吡啶基-N-甲基氨基甲酰基，N-噻唑基-N-甲基氨基甲酰基，等等]，杂环羰基，优选的包含N的杂环-N-基羰基，它可以用低级烷基取代[例如，吗啉代羰基，硫吗啉代羰基，哌定子基羰基，4-甲基-1-哌嗪基羰基，1，2，3，6-四氢-1-吡啶基羰基，等等]，低级烷氧基羰基[例如，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，特丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基、等等]，单(或二或三)卤(低级)烷氧基羰基[例如，碘代乙氧基羰基，二氯乙氧基羰基，三氯乙氧基羰基，三氟甲氧基羰基等等]，羟基(低级)烷氧基羰基[例如，羟基甲氧基羰基，羟基乙氧基羰基，羟基丙氧基羰基，羟基丁氧基羰基，等等]芳基(低级)烷氧基羰基[例如，苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，4-氮苄氧基羰基，三苯甲氧基羰基，二苯甲氧基羰基，等等]，低级链烯氧基羰基[例如，乙烯氧基羰基，丙烯氧基羰基，等等]，低级链烷酰基(低级)烷氧基羰基[例如乙酰甲氧基羰基，丙酰甲氧基羰基，乙酰乙氧基羰基，等等]，低级烷基磺酰基[例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，特丁磺酰基，戊磺酰基，己磺酰基，等等]，芳基磺酰基[例如，苯基磺酰基，甲苯磺酰基，等等]，以及类似物。
合适的“低级硫代烷基”可是直链或支链，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，特丁硫基，戊基，己基，以及类似物，其中，较优选的是C1-C4硫代烷基。
由R1和R2以及相连的氮原子构成的“杂环基”可以指由R7和R8以及相连的氮原子构成的“杂环基”，如同前面提到的那样。
合适的“羟基(低级)烷基”可以是羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基异丙基，羟基丁基，以及类似物。
合适的“低级烷氧基(低级)烷基”可以是甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基，甲氧基丙基，以及类似物，化合物[Ⅰ]的合适的医药上可接受的盐是常规的无毒的盐并包含有机酸加成盐[例如，甲酸盐，醋酸盐，三氟醋酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，等等]，无机酸加成盐[例如，氢氯化物，氢溴化物，硫酸盐，磷酸盐，等等]，具有氨基酸的盐[例如，天氡氨基酸盐，谷氨酸盐，等等]，或者类似物。
术语“控制内视压力”是指增加的内视紧张的调整、衰减和缓和。该术语还指在其它情况下升的高内视压力，用本发明的方法和组合物获得的降低，被维持一个有意义的时期，例如，在本发明的组合物的相邻的用药的药量之间的那段时间。
符号R1到R4的优选的实施例如下R1是由取代基取代的低级的烷基，取代基选自下式的基团
其中，R7和R8各是氢或低级烷基，或者R7和R8与相连的氮原子一起组成吗啉代，以及下式的基团
其中，R5是氢或下式的基团 -Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物，2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物，以及2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-｛2-(N-异丁酰基-N-甲基氨基)乙基｝氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物。
应该注意到化合物[Ⅰ]可以包括由于不对称的碳原子引起的一个或多个立体异构体，并且，所有这样的异构体和混合物被包括在本发明的范围中。
现在，为了说明在本发明中的实用的化合物[Ⅰ]和其医药上可接受的盐，本发明的有代表性的化合物的测试数据如下所示。
局部用药的测试化合物对兔子内视压的作用1.测试方法在本试验中，使用了2.4到3.1公斤重的公的活兔。
准备含盐的测试化合物的0.2%的溶液，并且，该溶液或媒液被二边敷涂。整个体积为50μl，被分成二份，每份25μl，在下一次涂敷之前，保持5分钟的等待时间。
使用Aleon Pneumafongraph测量内视压力(IOP)。在IOP测量期间，10μl的0.4%的盐酸丁普鲁卡因氢氯化物被敷于角膜，使得不适感减到最小。在预处理时，进行一次IOP测量，并且在测试化合物或媒液滴注以后1小时，再进行一次IOP测量。
2.测试化合物2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基-丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环庚基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷单氢氯化合物。
(在下文引用为化合物A)3.测试结果
上述结果说明，本发明的化合物具减小内视压力的作用，并且，对治疗青光眼是有用的。
为治疗的目的，本发明的化合物[Ⅰ]和其医学上可接受的盐可以包含有作为活性生成的所述的化合物之一与医药上可接受的载体混合的医药制剂的形式使用，成掺合物，载体有有机的或无机的固体或液态的赋形剂，可适用于口服或外部(局部)施用。医药制剂可以是胶囊，片剂，糖衣九，颗粒，溶液(包括眼药溶液)，悬浮液，乳剂，药膏，或者类似物。如果需要，制剂中可以包含辅料，稳定剂，湿剂或乳化剂，缓冲剂，和其他通常使用的添加剂。
另外，本发明的化合物[Ⅰ]和其医药上可接受的盐，可以与其他的控制内视压力的成分一起使用，例如，β-肾上腺素功能的拮抗物[例如，噻吗心安，等等]，血管紧张肽转换酶抑制剂[例如，转换酶抑制剂，巯基甲基氧丙基左旋脯氨酸，等等]，或者其类似物。
化合物[Ⅰ]的剂量将按照病人的年龄和情况而变化，普通的单个剂量大约为0.001mg，0.01mg，0.1mg，1mg，10mg，50mg，100mg，250mg，500mg和1000mg的化合物[Ⅰ]，对治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力是有效的。通常，每天可以施用在0.1mg/人和大约1000mg/人之间的剂量。
下面的实施例说明本发明的目的。
实施例1(胶囊)2(S)-[Na-[2(S)-｛N-(2-吗啉代羰基乙基)-N-甲基氨基羧基｝-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷单氢氯化物 5mg乳糖 80mg混合上面提到的成分，并包封该混合物，得胶囊。
实施例2(眼科溶液)2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3-(S)-羟基-6-甲基庚烷 单氢氯化物 10mg
苯甲烃铵氯化物 0.2mg氯化钠 2.9mgpH4.5的磷酸盐缓冲剂 适量(整个容积1.0ml)混合上面提及的成分得1.0ml的眼科溶液。
权利要求
1.一种下式化合物的用途
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代烷基以及下式基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基；芳基；或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基，而且R2是氢或低级烷基；或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，该杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基；R3是氢或低级烷基；以及R4是低级烷基；或者它的医药上可接受的盐，用来治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力。
2.按照权利要求1的2(S)-[Na-[2(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]-氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨基]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物的应用。
3.用于治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的药剂，它包含下式的化合物
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代苯烷基以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者，任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者它的医药上可以接受的盐。
4.一种按照权利要求3所述的药剂，它包括2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物。
5.一种治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力的方法，它包括施用下式化合物
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代烷基，以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者氨基，任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基，而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者，它的对哺乳动物在医药上可接受的盐。
6.一种按照权利要求5的方法，它包括施用2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物。
7.一种下式化合物的用途
其中，R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷氧基，芳基，低级硫代基以及下式的基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基; 或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者它的医药上可接受的盐，用来生产治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力的药物。
8.按照权利要求7的2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羟基)-N-甲基氨基｝-乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物的应用。
9.一种治疗青光眼或者减小和/或控制内视压力的药用组合物，它包含下式化合物
其中R1是任意地由取代基取代的低级烷基，取代基选自酰基，羟基，低级烷基，芳基，低级硫代烷基以及下式基团
其中R5是氢或酰基，以及R6是氢或低级烷基;芳基;或者任意地由取代基取代的氨基，取代基选自低级烷基和酰基;而且R2是氢或低级烷基;或者R1和R2与相连的氮原子一起构成杂环基团，杂环基团任意地由取代基取代，取代基选自低级烷基，羟基(低级)烷基，低级烷氧基(化级)烷基，酰基(低级)烷基，氧代和酰基;R3是氢或低级烷基;以及R4是低级烷基;或者，它的医学上可接受的盐，作为有效成分，与载体或赋形剂一起混合。
10.一种按照权利要求9的药用组合物，它包括2(S)-[Na-[2-(S)-[N-甲基-N-[2-｛N-(吗啉代羰基)-N-甲基氨基｝乙基]氨基羧基]-3-苯基丙酰]-Na-甲基-L-组氨酰]氨基-1-环己基-3(S)-羟基-6-甲基庚烷或者它的氢氯化物作为有效成分。
全文摘要
本发明涉及到氨基酸衍生物的新用途，这种衍生物抑制血管紧张肽原酶，用来治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力，还涉及到治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的药剂和药用组合物，并且涉及到治疗青光眼或者减少和/或控制内视压力的方法。
文档编号C07K5/04GK1088934SQ93101190
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者田中庸子, 加贺山彰, 秦武久 申请人:藤泽药品工业株式会社
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