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2021-02-01 17:02:11|
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起点商标网 专利名称：抗肿瘤组合物及治疗方法
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本发明提供新的二芳基磺酰胺类化合物，更具体地说，提供苯并呋喃磺酰胺类、吲哚磺酰胺类和苯并噻吩磺酰胺类化合物以及这些化合物的制备方法。本发明还描述了将这些化合物用于癌症的有效治疗的方法。
近年来，对抗肿瘤病的化学药物和治疗方法已取得重大进展。尽管有这些持续不断的进展，但癌症仍给人类带来不可忍受的痛苦和折磨。对于新的更好的治疗肿瘤和白血病的需要继续激励人们努力研制新类型的化合物，尤其是在不能开刀的或转移的实体肿瘤的领域，例如各种形式的肺癌。在美国每年诊断出的一百万新癌症病例中，90%以上是非造血性肿瘤，在这方面五年存活率的提高至多可以说是少量的。参见B.E.Henderson等，Science，2541131-1137(1991)。
近年大量涌现的关于在肿瘤中涉及的基本生物过程的信息，导致对肿瘤不均一性的更深入的了解。正在进行的工作已认识到单个的肿瘤可以含有很多肿瘤细胞亚群体，它们在决定性的特点方面，例如染色质组型、形态、免疫性、生长速度、转移能力和对抗肿瘤药物的反应等，互不相同。
正是由于肿瘤细胞群体之中的这种极端不均一性，新的化学治疗剂应当具有广谱活性和大的治疗指数。另外，这些药剂必须化学上稳定而且与其它药剂相容。化学治疗方法尽可能对患者方便和无疼痛。
本发明报道一系列可用于治疗实体肿瘤的磺酰脲类。这些化合物是口服活性的(这当然对患者的损伤较小)，而且相对无毒性。这些化合物还具有优良的治疗指数。这些化合物及其制剂是新的。
很多磺酰脲类是本领域已知的。已知某些这类化合物具有降血糖活性，并且已作为这类药剂用于医疗。另外，曾提到磺酰脲具有除草活性和抗真菌活性。关于这类结构化合物的一般性评述参见Kurzer，Chemical Reviews，50∶1(1952)和C.R.Kahn及Y.Shechter，Goodman and Gilman′s，The pharmacological Basis of Therapeutics，(Gilman等，第8版，1990)1484-1487页。曾报道过某些二芳基磺酰脲是有效的抗肿瘤药剂，例如下述文献Harper等的美国专利4，845，128(1989);欧洲专利公报0222475(1987年5月20日公布);欧洲专利公报0291269(1988年11月17日公布);欧洲专利公报0467613(1992年1月22日公布);Grindey等，American Association of Cancer Research，27∶277(1986);和Houghton等，Cancer chemotherapy and pharmacology，25∶84-88(1989)。
本发明提供了化学式为Ⅰ的新化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物
式中B是-S-或-O-;
R1是卤素，C1-C3烷基，或是氢;和R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基。这些化合物在治疗哺乳动物的敏感性肿瘤方面特别优选。
本文所用的“卤素”一词是指氟、氯、溴和碘。
治疗癌症的新方法使用化学式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
式中A是-S-，-NH-或-O-;
R1是卤素，C1-C3烷基，或是氢;和R2是卤素，C1-C3烷基，或是三氟甲基。
优选的本发明化合物是其中的R1是氯、氟、溴、甲基、乙基或氢，和R2是氯、氟、溴、甲基、乙基或三氟乙基的那些式Ⅰ化合物。
属于式Ⅱ的化合物实例有N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-3-磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二溴苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]-3-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-5-磺酰胺;
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-4-磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-[[(3-甲基-4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;
N-[[(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-3-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(3-溴-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(3-甲基-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;
式Ⅰ和式Ⅱ化合物一般称为N-[[(取代的苯基)氨基]羰基]-苯并呋喃磺酰胺、-吲哚磺酰胺和-苯并噻吩磺酰胺的衍生物。或者是，这些化合物可以称之为1-和3-取代的磺酰脲或N-和N′-取代的磺酰脲。
本发明的另一方面包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物的合成方法。一般来说，这些方法涉及磺酰胺与异氰酸酯反应或磺酰基氨基甲酸酯与适当取代的苯胺反应。
一种优选的制备式Ⅰ化合物的方法包括通常在碱存在下，将式Ⅲ的异氰酸磺酰酯与式Ⅳ的苯胺衍生物反应
其中A、R1和R2的定义同前。可以使用任何合适的碱性物质，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。
化合物Ⅲ和Ⅳ之间的反应通常用等摩尔数量的两种反应物进行，但是也可以采用其它比例。反应最好是在反应条件下惰性的溶剂中进行，例如在苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷中，最好是用丙酮。
反应可以在从约0℃直到约100℃的温度下进行。在从约20℃到约30℃的优选温度范围内，反应强烈放热，通常在1小时内完成。利用过滤回收这样得到的产物，如果需要，可以用本领域技术人员都了解的任何方法纯化，例如用色谱法或结晶法。
制备式Ⅰ化合物的另一种方法包括用适当取代的式Ⅴ的磺酰胺与式Ⅵ的异氰酸酯反应，得到相应的式Ⅰ化合物。
反应通常在水和与水混溶的、无反应活性的溶剂(例如四氢呋喃或丙酮)的混合物中进行，反应时有酸清除剂存在，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。一般来说，使用等摩尔的或略微过量摩尔的式Ⅵ化合物，但是也可以采用其它比例。通常，碱的用量约与式Ⅴ化合物等摩尔。反应一般在从约0℃到约100℃的温度下进行。在从约20℃到约30℃的优选温度下，反应通常在约3小时内完成。
制备式Ⅰ化合物的一种优选方法涉及式Ⅴ的磺酰胺与化学式为XCOOR3(式中的X是溴或氯，R3是C1-C3烷基)的卤代甲酸烷基酯反应，生成式Ⅶ的氨基甲酸酯，然后使其与式Ⅳ的苯胺衍生物反应，得到相应的产物Ⅰ。
式Ⅴ化合物向Ⅶ的转化通常在一种惰性溶剂中(例如丙酮或甲乙酮)于一种酸清除剂存在下(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾)完成。常使用过量1摩尔的卤代甲酸酯，但是也可以采用其它比例。将反应混合物加热到从约30℃直到混合物回流温度的某个温度，保持1-6小时，得到所要求的中间体Ⅶ。然后将中间体氨基甲酸酯Ⅶ和取代的苯胺Ⅳ一起在惰性的高沸点溶剂中，例如在二噁烷、甲苯或二甘醇二甲醚中，在从约50℃到混合物的回流温度的某个温度下加热，得到所要的产物Ⅰ。
中间体Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ及其它制备方法中所需的任何其它试剂都是可以买到的，文献中已知的，或是可以用本专业已知的方法制备。
本发明包括利用式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐和式Ⅱ化合物的药学上可接受的盐的方法。式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以与碱性物质反应，生成药学上可接受的盐，例如相应的钠、钾、锂或钙盐，这些碱性物质的实例有碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，它们包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等。也可以使用有机碱，包括伯、仲和叔烷基胺，例如甲胺、三乙胺等。
本发明还涉及式Ⅰ和Ⅱ化合物的药学上可接受的溶剂化物。式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以和诸如水、甲醇、乙醇和乙腈等溶剂反应，形成药学上可接受的溶剂化物，例如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物和乙腈化物。
本发明实施例中使用的术语和缩写，除非另外指定，均具有通常含义。例如，“℃”指摄氏度，“N”指当量或当量浓度，“mmole”指毫摩尔，“g”指克，“mL”指毫升，“M”指摩尔的或摩尔浓度，“NMR”指核磁共振。
以下实施例进一步解释式Ⅰ化合物的制备。这些实施例只是解释性的，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
从磺酰胺合成磺酰脲的方法A向溶解在10毫升丙酮中的磺酰胺(7.2毫摩尔)溶液中加1NNaOH水溶液(7.2毫升，7.2毫升摩尔)。将混合物在室温下搅拌10分钟。向此混合物中逐滴加入溶解在10毫升丙酮中的芳基异氰酸酯(7.2毫摩尔)。反应物搅拌过夜，然后用7.2毫升(7.2毫摩尔)1N盐酸水溶液酸化。将沉淀出的N-芳基-N′-芳基磺酰脲减压过滤，用闪色谱法纯化。见W.C.Still等，Journal of Organic Chemistry，43∶2923(1978)。
从磺酰胺合成磺酰脲的方法B将磺酰胺(5.74毫摩尔)和叔丁醇钾(5.74毫摩尔)在20毫升丙酮中搅拌30分钟。向此混合物加入芳基异氰酸酯(5.74毫摩尔)，反应物搅拌3小时。将反应混合物逐滴加到100毫升0.5N盐酸中，搅拌2小时。用甲苯(2×100毫升)萃取水层。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤，在减压下浓缩。将N-芳基-N′-芳基磺酰脲减压过滤，用闪色谱法纯化。闪色谱法按W.C.Still等在Journal of Organic Chemistry，43∶2923(1978)中所述进行。
实施例1N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备向苯并呋喃(4.55克，38.5毫摩尔)在100毫升无水四氢呋喃的溶液中于氮气氛和-78℃下加入1.3M的正丁基锂己烷溶液(29.6毫升，38.5毫摩尔)。将反应物温热到0℃，搅拌30分钟。在0℃下向此混合物中通入二氧化硫气20分钟，减压浓缩反应物。将残余物溶解在100毫升水中，向其中加入304毫摩尔乙酸钠和100毫摩尔羟胺-O-磺酸。在室温下搅拌1.5小时。用200毫升水将混合物稀释，将水层分离，倒入600毫升乙醚中。乙醚层用1N氢氧化钠(3×100毫升)萃取。用大约300毫升1N盐酸将合并的水萃取物酸化，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷萃取液干燥，过滤，减压浓缩，得到2.3克2-苯并呋喃磺酰胺。按照在前面方法A中所述，使磺酰胺(11.7毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(11.7毫摩尔)反应，得到2克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.23(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.58(dd，J＝9，9Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O4S理论值C，51.36;H，3.16;N，7.99测定值C，51.39;H，3.25;N，7.89实施例2N-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备将按实施例1中所述方法制备的2-苯并呋喃磺酰胺(7.6毫摩尔)按方法A中所述与4-甲基苯基异氰酸酯(7.6毫摩尔)反应，得到1.6克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.91(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，2.23(s，3H).
元素分析C16H14N2O4S理论值C，58.70;H，4.27;N，8.48测定值C，58.45;H，4.33;N，8.47实施例3N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备将实施例1中所述方法制备的2-苯并呋喃磺酰胺(7.6毫摩尔)按照方法A所述与3，4-二氯苯基异氰酸酯(7.6毫摩尔)反应，得到2.4克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.43(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80(m，1H)，7.76(m，1H)，7.59(dd，J＝6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝6，8Hz，1H)，7.35(dd，J＝3，6Hz，1H).
元素分析C15H10Cl2N2O4S理论值C，46.77;H，2.63;N，7.27实验值C，46.78;H，2.63;N，7.24实施例4N-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备按照方法A中所述，使实施例1中制备的2-苯并呋喃磺酰胺(7.6毫摩尔)与4-溴苯基异氰酸酯(7.6毫摩尔)反应，得到2.3克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.35(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.44(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11BrN2O4S理论值C，45.59;H，2.81;N，7.09实验值C，45.34;H，2.85;N，6.89实施例5N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-苯并呋喃磺酰胺的制备将3-溴苯酚的烯丙基醚(29.8克，130毫摩尔)在100毫升N-甲基吡咯烷酮中回流过夜。将反应物冷却到室温，加入500毫升冰水，用乙醚萃取(3×200毫升)。将合并的有机层用盐水(2×100毫升)萃取，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。用制备型高压液相色谱(Waters prep 500A)在两个硅胶柱上进行纯化，使用0-10%梯度的乙酸乙酯/己烷溶液洗脱。此纯化步骤得到11.5克2-(3-烯丙基)-5-溴苯酚(Rf＝0.41)和14.7克2-(3-烯丙基)-3-溴苯酚(Rf＝0.32)。
将部分2-(3-烯丙基)-3-溴苯酚(6.0克，28.2毫摩尔)溶解在125毫升二氯甲烷中，在-78℃下用臭氧处理。用氮气流在-78℃清洗反应物。然后加入6毫升甲硫醚，将此混合物在室温下搅动1小时。混合物在真空下浓缩，然后加入悬浮在200毫升甲苯中的多磷酸(10克)溶液中。将此混合物回流2.5小时，然后加入冰水。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩中。用戊烷闪色谱法得到3.2克4-溴苯并呋喃。
在-78℃于四氢呋喃存在下将4-溴苯并呋喃(3.2克)先与二异丙基酰胺锂反应，然后加入三甲基氯硅烷得到2.3克2-三甲基甲硅烷基-4-溴苯并呋喃，使4-溴苯并呋喃的2-位被三甲基甲硅烷基保护。将2-三甲基甲硅烷基-4-溴苯并呋喃用金属取代，接着象在实施例1中合成2-苯并呋喃磺酰胺时所叙述的那样，用羟胺-O-磺酸捕集二氧化硫，得到1.1克2-三甲基甲硅烷基-4-苯并呋喃磺酰胺。用1.0M的四丁基氟化铵(2.5当量)的四氢呋喃溶液实现脱甲硅烷基作用，生成0.66克4-苯并呋喃磺酰胺。
按照前面方法B中所述，使4-苯并呋喃磺酰胺(3.4毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(3.4毫摩尔)反应，得到1.0克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.12(bs，1H)，8.96(s，1H)，8.26(d，J＝3Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.9Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝3Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O4S理论值C，51.36;H，3.16;N，7.97实验值C，51.66;H，3.70;N，7.66实施例6N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺半水合物的制备在-78℃和氮气氛下，向5-溴苯并呋喃(4.7克，23.8毫摩尔)在100毫升无水四氢呋喃中的溶液里加入15.0毫升1.6M的正丁在100毫升无水四氢呋喃中的溶液里加入15.0毫升1.6M的正丁基锂(23.8毫摩尔)己烷溶液。将反应物温热到0℃，搅拌15分钟。在0℃下向此溶液中鼓入二氧化硫气泡20分钟，减压浓缩反应物。将残余物溶解在250毫升水中。向此溶液中加入15.6克(190毫摩尔)乙酸钠和8.3克(73.7毫摩尔)羟基胺-O-磺酸。在室温下将此反应物搅拌1.5小时。用乙醚(2×150毫升)萃取此溶液。用无水硫酸镁将合并的有机层干燥，过滤，减压浓缩。残余物用18%的乙酸乙酯/己烷在硅胶上闪色谱分离，得到2.3克(10.0毫摩尔)5-苯并呋喃磺酰胺。按上面的方法A所述，用4-氯苯基异氰酸酯(10.0毫摩尔)与5-苯并呋喃磺酰胺反应，得到1.4克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.62(bs，1H)，9.02(s，1H)，8.38(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，7.96(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝2Hz，1H).
元素分析C15H11ClN2O4S·1/2H2O理论值C，50.07;H，3.36;N，7.79实验值C，49.96;H，3.15;N，7.61实施例7N-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺的制备按照前面方法B中所述，使5-苯并呋喃磺酰胺(5.74毫摩尔)和4-甲基苯基异氰酸酯(5.74毫摩尔)反应生成一固体。使用50%乙腈在含1%乙酸的水中在C18柱上进行反相色谱分离。将此残余物纯化，得到0.64克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.35(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，7.96(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，2.22(s，3H).
元素分析C16H14N2O4S理论值C，58.17;H，4.27;N，8.48实验值C，57.87;H，4.38;N，8.26实施例8N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺的制备将部分2-(3-烯丙基)-5-溴苯酚(11.5克，68.8毫摩尔)溶解在300毫升二氯甲烷中并且在-78℃下臭氧化。反应物在-78℃下用氮气流清洗。加入15毫升甲硫醚，反应物在室温下搅拌1小时。减压浓缩此混合物，然后加入到多磷酸(21克)在300毫升甲苯中的悬浮液中。将此混合物回流2.5小时，加入到冰水中。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用戊烷进行闪色谱，得到3.8克6-溴苯并呋喃。
按照实施例5中所述，将6-溴苯并呋喃(3.8克)的2-位用三甲基甲硅烷基保护，得到2.4克2-三甲基甲硅烷基-6-溴苯并呋喃。2-三甲基甲硅烷基-6-溴苯并呋喃用金属取代，接着按实施例1中对2-苯并呋喃磺酰胺的合成所述，用羟胺-O-磺酸捕集二氧化硫，得到1.1克2-三甲基甲硅烷基-6-苯并呋喃磺酰胺。加入2.5当量的四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1.0M溶液，得到0.52克6-苯并呋喃磺酰胺。
按照前面在方法B中所述，使4-苯并呋喃磺酰胺(2.6毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(2.6毫摩尔)反应，得到0.7克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.00(s，1H)，8.26(d，J＝4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝4Hz，1H).
元素分析C15H11ClN2O4S理论值C，51.36;H，3.16;N，7.97实验值C，51.65;H，3.14;N，7.75实施例9N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-2-磺酰胺的制备按照方法A的步骤，使2-吲哚磺酰胺(10.2毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(10.2毫摩尔)反应，得到2.1克固体形式的标题产物。按照本专业中熟知的方法制备2-吲哚磺酰胺。例如参见欧洲专利申请070698(1983年1月26日公布)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ12.14(s，1H)，10.82(bs，1H)，9.07(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.19(m，1H)，7.15(dd，J＝6.8Hz，1H).
元素分析C15H12ClN3O3S理论值C，51.51;H，3.46;N，12.01实验值C，51.22;H，3.46;N，11.83实施例10N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备向溶解在50毫升无水二甲基甲酰胺中的4-氯-3-硝基苯磺酰胺(12克，51毫摩尔)溶液中加入13.1克(116毫摩尔)氰基乙酸乙酯和10.5克(76毫摩尔)无水碳酸钾。将此混合物在110℃加热3小时，冷却到室温，加到含有8毫升浓硫酸的冰水中。用乙酸乙酯萃取此混合物(3×200毫升)，再用200毫升水萃取此合并的有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压缩缩。通过制备型高压液体色谱(Wa ters prep 500A)在硅胶柱上进行纯化，用55%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将产物加到含有3毫升浓硫酸的45毫升50%乙酸水溶液中，回流12小时。将反应物冷却到室温，加到400毫升水中。用乙酸乙醋萃取此混合物(3×100毫升)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物于40毫升乙酸乙酯、3毫升乙醇和1毫升己烷混合物中结晶，得到6.9克3-硝基-4-(2-乙腈)苯磺酰胺。将此物质溶解在40毫升乙醇中，乙醇中含有3克5%钯/活性碳。将此混合物在含氢60磅/平方英寸的Parr氢化装置中于40℃下放置3小时。将此混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物从20毫升乙酸乙酯和10毫升乙醇中重结晶，得到2.4克6-吲哚磺酰胺。按照方法A中所述，使此磺酰胺(6.1毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(6.1毫摩尔)反应，得到1.1克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ11.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝3Hz，1H)，7.58(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，6.60(d，J＝2Hz，1H).
元素分析C15H12ClN3O3S理论值C，51.51;H，3.46;N，12.01实验值C，51.24;H，3.67;N，11.72
实施例11N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺的制备将13.4克(100毫摩尔)苯并噻吩溶解在50毫升无水乙醚中，向此溶液中加入62.5毫升1.6M的正丁基锂(100毫摩尔)己烷溶液。将此反应混合物回流4小时，然后冷却到约-20℃。逐滴加入磺酰氯(16.1毫升，200毫摩尔)。在室温下将此悬浮液搅拌过夜，然后加到75毫升冰水中。将醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物加到100毫升浓氢氧化铵中，将悬浮液温热到55℃。用200毫升水稀释此溶液，在室温下搅拌几小时。减压过滤收集产物。将残余物悬浮在150毫升甲苯中，过滤，得到9.2克2-苯并[B]噻吩磺酰胺。按照方法A中所述，将磺酰胺(25毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(27毫摩尔)反应，得到8.7克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.12(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(m，2H)，7.50(m，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O3S2理论值C，49.11;H，3.02;N，7.64实验值C，49.36;H，3.09;N，7.54实施例12N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-3-磺酰胺的制备按照方法A中所述，用4-氯苯基异氰酸酯(6.4毫摩尔)与3-苯并[B]噻吩磺酰胺(6.4毫摩尔)反应，得到1.1克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.94(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.75(s，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O3S2理论值C，49.11;H，3.02;N，7.64实验值C，48.42;H，3.07;N，7.28实施例13N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-5-磺酰胺的制备在氮气氛和-78℃下，向5-溴苯并[B]噻吩(9.4毫摩尔)在100毫升无水四氢呋喃中的溶液里加入5.9毫升1.6M的正丁基锂(9.4毫摩尔)己烷溶液。5-溴苯并[B]噻吩是按照本专业熟知的方法合成的，参见欧洲专利申请355827(1990年28日公布)。将反应物温热到0℃，搅拌30分钟。将二氧化硫气以气泡状在0℃下通入此混合物中20分钟，减压浓缩反应物。将残余物溶解在50毫升水中。向此溶液中加入乙酸钠(74毫摩尔)和羟胺-O-磺酸(24毫摩尔)，在室温下将此反应物搅拌1.5小时。用50毫升水稀释此混合物，用乙醚萃取反应物(3×50毫升)。用1N氢氧化钠(3×50毫升)萃取合并的有机层，倒掉有机层，水层用约150毫升1N盐酸酸化。用二氯甲烷(3×50毫升)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物在硅胶上经闪色谱法纯化，用30%丙酮/含1%乙酸的己烷溶液洗脱，得到340毫克5-苯并[B]噻吩磺酰胺。按照方法A中所述，用4-氯苯基异氰酸酯(1.9毫摩尔)与磺酰胺(1.6毫摩尔)反应，得到240毫克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.04(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(d，J＝6Hz，1H)，8.04(d，J＝6Hz，1H)，7.52(d，J＝6Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O3S2理论值C，49.11;H，3.02;N，7.64实验值C，47.75;H，3.18;N，7.96本发明的另一方面提供了一种治疗哺乳动物的敏感性肿瘤的方法，其中包括向需要此种治疗的哺乳动物施用溶瘤有效量的式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
式中A是-S-，-NH-或-O-;
R1是卤素，C1-C3烷基或氢;和R2是卤素，C1-C3烷基，或是三氟甲基。
式Ⅱ化合物是抗肿瘤药剂，本发明提供了一种治疗哺乳动物敏感的肿瘤的方法，其中包括，向需要这种治疗的哺乳动物施用一种溶瘤有效数量的式Ⅱ化合物。具体地讲，本发明化合物在治疗实体肿瘤方面特别有用，包括癌，例如卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌，胰腺癌，前列腺癌，肾细胞癌，乳腺癌，结肠直肠癌，小细胞肺癌，黑瘤和头颈癌;以及肉瘤，例如卡波济氏肉瘤和横纹肌肉瘤。
式Ⅱ化合物已显示有对抗体内移植的小鼠肿瘤的活性。有带有6C3HED淋巴肿瘤(也称作Gardner淋巴肉瘤，GLS)的C3H小鼠身上试验这些化合物。6C3 HED淋巴肉瘤是由国家癌症研究所癌治疗部保存在E.G.and G.Mason Research(Worcester，Massachusetts)的肿瘤库得到的。
利用标准技术将第一传代肿瘤贮存在液氮中，每6个月或按照需要从肿瘤库重建移植的肿瘤。利用每周两次连续传代，将肿瘤保持在C3H小鼠体中。
在这里采用的步骤中，从传代的动物中取下肿瘤，用无菌技术切成1至3毫米的立方形碎片。用抗生素培养基1和心脑浸剂(Difco，Detroit，Michigan)检验肿瘤切片的无菌性。用套针将肿瘤切片在辅助部位皮下植入受体C3H小鼠中。
在肿瘤植入7天后按适当的日程表开始药物治疗。试验的化合物与2.5%Emulphor EL 620(GAF公司产品)混合(在0.9%盐水中按1∶40稀释)。每次服用的总剂量体积为0.5毫升。在开始和结束服用所研究化合物时对所有动物称重。食物和水随意提供。
各对照组和各种剂量水平的治疗组一般包括从移植的动物笼中随机分配的10只小鼠。使用18号针以管饲法给予各种制剂。连续给予化合物10天。
在治疗结束5天后，利用与微型计算机接口的数字式电子量径器测量肿瘤的两个尺度(宽和长)。见J.F.Worzalla等，Investigational New Drugs，8∶241-251(1990)。利用以下公式从这些测量结果计算肿瘤的重量肿瘤重量(毫克)＝ (肿瘤长度(毫米)×［肿瘤宽度(毫米)］2)/2至少一组等数目小鼠的对照组只用同样体积的2.5%Emulphor处理。由1减去试验组的平均肿瘤尺寸与对照组的比值，将结果乘以100，确定抑制百分数。
带有6C3 HED淋巴肉瘤的小鼠口服本发明化合物，几次试验的结果列在下表中。在该表中，第1栏为服用的式Ⅱ化合物的实施例号;第2栏是按每千克体重毫克数表示的化合物剂量水平;第3栏为肿瘤生长的抑制百分数;第4栏记录了在实验期间死亡的小鼠数与组内的小鼠总数。实施例号剂量 抑制百分率 死亡数/小鼠总数6 150 100 5/880 96 0/1040 53 0/1020 7 0/1010 0 0/108 160 100 1/1080 93 0/1040 45 0/1020 45 0/1080 98 0/840 92 0/8
3 300 28 3/10150 28 0/101 150 84 4/104 150 48 1/105 300 100 0/10150 84 1/1013 80 44 0/840 8 0/811 300 66 8/10150 47 2/1012 300 69 0/10150 43 0/109 300 57 2/9150 26 0/1010 300 80 0/10150 37 0/107 300 100 1/10150 84 0/102 300 37 0/10150 11 0/10
式Ⅱ化合物通常以药用组合物的形式服用，最好是口服。这些组合物以制药专业中熟知的方式制备，其中含有至少一种活性化合物。
本发明的另一方面包括药用组合物，它包含有作为活性组分的式Ⅱ化合物以及药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物时，活性组分经常与一种赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封在载体内，载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其它容器。当赋形剂起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体或液体物质，对于活性组分起溶剂、载体或媒质的作用。例如，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳化剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如最多10%重量活性化合物的软膏、软和硬的明胶胶囊、栓剂、灭菌的可注射溶液和灭菌包装的粉末。
在配制组合物时，必须将活性化合物研磨以便在与其它组分混合前达到适当的粒度。如果活性化合物基本上不溶解，通常将它研磨到粒度小于200目。如果活性化合物基本上水溶，则通常通过研磨调节粒度，达到基本上均匀分布于制剂中，例如约40目。
一些合适的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。这些组合物还可以包括润滑剂、例如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂、乳化剂和悬浮剂;防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味剂;和调味剂。本发明的组合物可以利用本专业已知的方法配制成在患者服用后活性组分迅速、持久或延缓释放的制剂。
这些组合物最好制剂成单位剂量形式，每一剂量含有从约5到约500毫克、更常见的是约25到约300毫克的活性组分。“单位剂量形式”一词是指适合人类和其它哺乳动物按单位剂量服用的物理上分离的单元，每个单元中含有预定数量的按计算能产生所要求治疗效果的活性物质，以及合适的药用赋形剂。
活性化合物在很宽的剂量范围内有效。例如，每日的剂量通常是每千克体重约0.5到约600毫克。在治疗成年人时，剂量范围最好约为每千克1到50毫克，一次服用或分几次。但是，应该了解，实际服用的化合物剂量应由医生根据有关的情况决定，包括要治疗的病症，选择的服用途径，服用的实际化合物，患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重性等，因此，以上的剂量范围并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
制剂1制备含以下组分的硬明胶胶囊组分 数量(毫克/胶囊)N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-苯并[B]噻吩-5-磺酰胺 250.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将以上组分混合，按560毫克的量装入硬明胶胶囊中。
制剂2采用以下组分配制片剂组分 数量(毫克/片)N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-苯并呋喃磺酰胺 250.0微晶纤维素 400.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将这些组合物掺混，压成片剂，每片重665毫克。
制剂3配制含有以下组分的干粉吸入剂组分 重量%N-[[(3，4二氟苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺 5乳糖 95将活性混合物与乳糖混合，混合后加到干粉吸入器中。
制剂4每只含80毫克药物的胶囊制备如下组分 数量(毫克/胶囊)N-[[(3，4-氯苯基)氨基]羰基]-苯并[B]噻吩-5-磺酰胺 80.0毫克淀粉 109.0毫克硬脂酸镁 1.0毫克总计 190.0毫克将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过20目美国筛，以190mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂5每片含60毫克活性组分的片剂制备如下组分 数量(毫克/片)3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基]-羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺 60.0毫克淀粉 45.0毫克微晶纤维素 35.0毫克聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4.0毫克羧甲基淀粉钠 4.5毫克硬脂酸镁 0.5毫克滑石粉 1.0毫克总计 150毫克将活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛，充分混合。用聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后将其通过16目美国筛。将这样制得的颗粒在50-60℃下干燥，通过16目美国筛。将事先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后在压片机上压片，每片重150毫克。
制剂6每只含225毫克活性组分的栓剂制备如下组分 数量3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基]-羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺 225毫克饱和脂肪酸甘油酯加至 2000毫克将活性组分通过60目美国筛，悬浮在事先用最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0克的栓剂模具中并冷却之。
制剂7每只含150毫克药物的胶囊制备如下组分 数量(毫克/胶囊)N-[[(4-三氯甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺 150.0毫克淀粉 407.0毫克硬脂酸镁 3.0毫克总计 560.0毫克将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过20目美国筛，以560毫克的量装入硬明胶胶囊中。
制剂8配制每5.0毫升含50毫克药物的悬浮液如下组分 数量N-[[(4-甲基苯基)氨基]-羰基]-苯并[B]噻吩-5-磺酰胺 50.0毫克黄原胶 4.0毫克羧甲基纤维素钠(11%)和微晶纤维素(89%) 50.0毫克蔗糖 1.75毫克苯甲酸钠 10.0毫克调味剂 适量着色剂 适量加纯水至 5.0毫升将药物、蔗糖和黄原胶掺混，通过10目美国筛，然后与预先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。用少量水将苯甲酸钠、调味剂和着色剂稀释，在搅拌下加入。然后加入足量的水达到所需的体积。
权利要求
1.化学式如下的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物
式中B是-O-或-S-；R1是卤素，C1-C3烷基或氢；和R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R2是卤素。
4.权利要求3的化合物，它们是N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-3-磺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-苯并呋喃磺酰胺，及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.一种药用组合物，它含有权利要求1到6中任一权项的一种磺酰胺作为活性组分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1至6中任一权项的磺酰胺作为抗癌药剂使用。
9.化学式如下的磺酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为抗癌药剂使用
式中R1是卤素、C1-C3烷基或氢;和R2是卤素、C1-C3烷基或三氟甲基。
10.一种制备权利要求1至6中任一权项的磺酰胺的方法，该方法包括使化学式为(A)的化合物与化学式为(B)的磺酰基化合物反应
在式(A)中R1是卤素，C1-C3烷基或氢，R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基，Y是-NH2或-NCO;在式(B)中B是-S-或-O-，X是-NCO，-NH2或-NH-COOR3，其中R3是C1-C3烷基;条件是，如果X是-NCO或-NH-COOR3，则Y是-NH2，如果X是-NH2，则Y是-NCO。
全文摘要
本发明提供了使用某些苯并呋喃磺酰胺、苯并噻吩磺酰胺和吲哚磺酰胺衍生物治疗哺乳动物的敏感性肿瘤。还提供了一些新的苯并呋喃磺酰胺和苯并噻吩磺酰胺及其药用组合物。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
文档编号C07D307/82GK1076447SQ93101988
公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月12日 优先权日1992年3月13日
发明者F·莫汉马迪, M·M·施皮斯 申请人:伊莱利利公司
技术领域：
本发明提供新的二芳基磺酰胺类化合物，更具体地说，提供苯并呋喃磺酰胺类、吲哚磺酰胺类和苯并噻吩磺酰胺类化合物以及这些化合物的制备方法。本发明还描述了将这些化合物用于癌症的有效治疗的方法。
近年来，对抗肿瘤病的化学药物和治疗方法已取得重大进展。尽管有这些持续不断的进展，但癌症仍给人类带来不可忍受的痛苦和折磨。对于新的更好的治疗肿瘤和白血病的需要继续激励人们努力研制新类型的化合物，尤其是在不能开刀的或转移的实体肿瘤的领域，例如各种形式的肺癌。在美国每年诊断出的一百万新癌症病例中，90%以上是非造血性肿瘤，在这方面五年存活率的提高至多可以说是少量的。参见B.E.Henderson等，Science，2541131-1137(1991)。
近年大量涌现的关于在肿瘤中涉及的基本生物过程的信息，导致对肿瘤不均一性的更深入的了解。正在进行的工作已认识到单个的肿瘤可以含有很多肿瘤细胞亚群体，它们在决定性的特点方面，例如染色质组型、形态、免疫性、生长速度、转移能力和对抗肿瘤药物的反应等，互不相同。
正是由于肿瘤细胞群体之中的这种极端不均一性，新的化学治疗剂应当具有广谱活性和大的治疗指数。另外，这些药剂必须化学上稳定而且与其它药剂相容。化学治疗方法尽可能对患者方便和无疼痛。
本发明报道一系列可用于治疗实体肿瘤的磺酰脲类。这些化合物是口服活性的(这当然对患者的损伤较小)，而且相对无毒性。这些化合物还具有优良的治疗指数。这些化合物及其制剂是新的。
很多磺酰脲类是本领域已知的。已知某些这类化合物具有降血糖活性，并且已作为这类药剂用于医疗。另外，曾提到磺酰脲具有除草活性和抗真菌活性。关于这类结构化合物的一般性评述参见Kurzer，Chemical Reviews，50∶1(1952)和C.R.Kahn及Y.Shechter，Goodman and Gilman′s，The pharmacological Basis of Therapeutics，(Gilman等，第8版，1990)1484-1487页。曾报道过某些二芳基磺酰脲是有效的抗肿瘤药剂，例如下述文献Harper等的美国专利4，845，128(1989);欧洲专利公报0222475(1987年5月20日公布);欧洲专利公报0291269(1988年11月17日公布);欧洲专利公报0467613(1992年1月22日公布);Grindey等，American Association of Cancer Research，27∶277(1986);和Houghton等，Cancer chemotherapy and pharmacology，25∶84-88(1989)。
本发明提供了化学式为Ⅰ的新化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物
式中B是-S-或-O-;
R1是卤素，C1-C3烷基，或是氢;和R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基。这些化合物在治疗哺乳动物的敏感性肿瘤方面特别优选。
本文所用的“卤素”一词是指氟、氯、溴和碘。
治疗癌症的新方法使用化学式Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
式中A是-S-，-NH-或-O-;
R1是卤素，C1-C3烷基，或是氢;和R2是卤素，C1-C3烷基，或是三氟甲基。
优选的本发明化合物是其中的R1是氯、氟、溴、甲基、乙基或氢，和R2是氯、氟、溴、甲基、乙基或三氟乙基的那些式Ⅰ化合物。
属于式Ⅱ的化合物实例有N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-3-磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二溴苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二氟苯基)氨基]羰基]-3-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-5-磺酰胺;
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-4-磺酰胺;
N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺;
N-[[(3-甲基-4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;
N-[[(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-3-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(3-溴-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(3，4-二甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺;
N-[[(4-乙基苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺;
N-[[(3-甲基-4-三氟甲基苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-5-磺酰胺;
式Ⅰ和式Ⅱ化合物一般称为N-[[(取代的苯基)氨基]羰基]-苯并呋喃磺酰胺、-吲哚磺酰胺和-苯并噻吩磺酰胺的衍生物。或者是，这些化合物可以称之为1-和3-取代的磺酰脲或N-和N′-取代的磺酰脲。
本发明的另一方面包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物的合成方法。一般来说，这些方法涉及磺酰胺与异氰酸酯反应或磺酰基氨基甲酸酯与适当取代的苯胺反应。
一种优选的制备式Ⅰ化合物的方法包括通常在碱存在下，将式Ⅲ的异氰酸磺酰酯与式Ⅳ的苯胺衍生物反应
其中A、R1和R2的定义同前。可以使用任何合适的碱性物质，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。
化合物Ⅲ和Ⅳ之间的反应通常用等摩尔数量的两种反应物进行，但是也可以采用其它比例。反应最好是在反应条件下惰性的溶剂中进行，例如在苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷中，最好是用丙酮。
反应可以在从约0℃直到约100℃的温度下进行。在从约20℃到约30℃的优选温度范围内，反应强烈放热，通常在1小时内完成。利用过滤回收这样得到的产物，如果需要，可以用本领域技术人员都了解的任何方法纯化，例如用色谱法或结晶法。
制备式Ⅰ化合物的另一种方法包括用适当取代的式Ⅴ的磺酰胺与式Ⅵ的异氰酸酯反应，得到相应的式Ⅰ化合物。
反应通常在水和与水混溶的、无反应活性的溶剂(例如四氢呋喃或丙酮)的混合物中进行，反应时有酸清除剂存在，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、氢化钠等。一般来说，使用等摩尔的或略微过量摩尔的式Ⅵ化合物，但是也可以采用其它比例。通常，碱的用量约与式Ⅴ化合物等摩尔。反应一般在从约0℃到约100℃的温度下进行。在从约20℃到约30℃的优选温度下，反应通常在约3小时内完成。
制备式Ⅰ化合物的一种优选方法涉及式Ⅴ的磺酰胺与化学式为XCOOR3(式中的X是溴或氯，R3是C1-C3烷基)的卤代甲酸烷基酯反应，生成式Ⅶ的氨基甲酸酯，然后使其与式Ⅳ的苯胺衍生物反应，得到相应的产物Ⅰ。
式Ⅴ化合物向Ⅶ的转化通常在一种惰性溶剂中(例如丙酮或甲乙酮)于一种酸清除剂存在下(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钾)完成。常使用过量1摩尔的卤代甲酸酯，但是也可以采用其它比例。将反应混合物加热到从约30℃直到混合物回流温度的某个温度，保持1-6小时，得到所要求的中间体Ⅶ。然后将中间体氨基甲酸酯Ⅶ和取代的苯胺Ⅳ一起在惰性的高沸点溶剂中，例如在二噁烷、甲苯或二甘醇二甲醚中，在从约50℃到混合物的回流温度的某个温度下加热，得到所要的产物Ⅰ。
中间体Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ及其它制备方法中所需的任何其它试剂都是可以买到的，文献中已知的，或是可以用本专业已知的方法制备。
本发明包括利用式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐和式Ⅱ化合物的药学上可接受的盐的方法。式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以与碱性物质反应，生成药学上可接受的盐，例如相应的钠、钾、锂或钙盐，这些碱性物质的实例有碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，它们包括但不限于氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂等。也可以使用有机碱，包括伯、仲和叔烷基胺，例如甲胺、三乙胺等。
本发明还涉及式Ⅰ和Ⅱ化合物的药学上可接受的溶剂化物。式Ⅰ和式Ⅱ化合物可以和诸如水、甲醇、乙醇和乙腈等溶剂反应，形成药学上可接受的溶剂化物，例如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物和乙腈化物。
本发明实施例中使用的术语和缩写，除非另外指定，均具有通常含义。例如，“℃”指摄氏度，“N”指当量或当量浓度，“mmole”指毫摩尔，“g”指克，“mL”指毫升，“M”指摩尔的或摩尔浓度，“NMR”指核磁共振。
以下实施例进一步解释式Ⅰ化合物的制备。这些实施例只是解释性的，并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
从磺酰胺合成磺酰脲的方法A向溶解在10毫升丙酮中的磺酰胺(7.2毫摩尔)溶液中加1NNaOH水溶液(7.2毫升，7.2毫升摩尔)。将混合物在室温下搅拌10分钟。向此混合物中逐滴加入溶解在10毫升丙酮中的芳基异氰酸酯(7.2毫摩尔)。反应物搅拌过夜，然后用7.2毫升(7.2毫摩尔)1N盐酸水溶液酸化。将沉淀出的N-芳基-N′-芳基磺酰脲减压过滤，用闪色谱法纯化。见W.C.Still等，Journal of Organic Chemistry，43∶2923(1978)。
从磺酰胺合成磺酰脲的方法B将磺酰胺(5.74毫摩尔)和叔丁醇钾(5.74毫摩尔)在20毫升丙酮中搅拌30分钟。向此混合物加入芳基异氰酸酯(5.74毫摩尔)，反应物搅拌3小时。将反应混合物逐滴加到100毫升0.5N盐酸中，搅拌2小时。用甲苯(2×100毫升)萃取水层。用无水硫酸钠将合并的有机层干燥，过滤，在减压下浓缩。将N-芳基-N′-芳基磺酰脲减压过滤，用闪色谱法纯化。闪色谱法按W.C.Still等在Journal of Organic Chemistry，43∶2923(1978)中所述进行。
实施例1N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备向苯并呋喃(4.55克，38.5毫摩尔)在100毫升无水四氢呋喃的溶液中于氮气氛和-78℃下加入1.3M的正丁基锂己烷溶液(29.6毫升，38.5毫摩尔)。将反应物温热到0℃，搅拌30分钟。在0℃下向此混合物中通入二氧化硫气20分钟，减压浓缩反应物。将残余物溶解在100毫升水中，向其中加入304毫摩尔乙酸钠和100毫摩尔羟胺-O-磺酸。在室温下搅拌1.5小时。用200毫升水将混合物稀释，将水层分离，倒入600毫升乙醚中。乙醚层用1N氢氧化钠(3×100毫升)萃取。用大约300毫升1N盐酸将合并的水萃取物酸化，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠将合并的二氯甲烷萃取液干燥，过滤，减压浓缩，得到2.3克2-苯并呋喃磺酰胺。按照在前面方法A中所述，使磺酰胺(11.7毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(11.7毫摩尔)反应，得到2克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.23(s，1H)，7.87(d，J＝9Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝9Hz，1H)，7.58(dd，J＝9，9Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O4S理论值C，51.36;H，3.16;N，7.99测定值C，51.39;H，3.25;N，7.89实施例2N-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备将按实施例1中所述方法制备的2-苯并呋喃磺酰胺(7.6毫摩尔)按方法A中所述与4-甲基苯基异氰酸酯(7.6毫摩尔)反应，得到1.6克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ8.91(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.76(d，J＝8Hz，1H)，7.57(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，2.23(s，3H).
元素分析C16H14N2O4S理论值C，58.70;H，4.27;N，8.48测定值C，58.45;H，4.33;N，8.47实施例3N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备将实施例1中所述方法制备的2-苯并呋喃磺酰胺(7.6毫摩尔)按照方法A所述与3，4-二氯苯基异氰酸酯(7.6毫摩尔)反应，得到2.4克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.43(s，1H)，7.88(d，J＝8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.80(m，1H)，7.76(m，1H)，7.59(dd，J＝6.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8Hz，1H)，7.45(dd，J＝6，8Hz，1H)，7.35(dd，J＝3，6Hz，1H).
元素分析C15H10Cl2N2O4S理论值C，46.77;H，2.63;N，7.27实验值C，46.78;H，2.63;N，7.24实施例4N-[[(4-溴苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺的制备按照方法A中所述，使实施例1中制备的2-苯并呋喃磺酰胺(7.6毫摩尔)与4-溴苯基异氰酸酯(7.6毫摩尔)反应，得到2.3克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.35(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.58(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.44(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11BrN2O4S理论值C，45.59;H，2.81;N，7.09实验值C，45.34;H，2.85;N，6.89实施例5N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-苯并呋喃磺酰胺的制备将3-溴苯酚的烯丙基醚(29.8克，130毫摩尔)在100毫升N-甲基吡咯烷酮中回流过夜。将反应物冷却到室温，加入500毫升冰水，用乙醚萃取(3×200毫升)。将合并的有机层用盐水(2×100毫升)萃取，在无水硫酸钠上干燥，过滤，减压浓缩。用制备型高压液相色谱(Waters prep 500A)在两个硅胶柱上进行纯化，使用0-10%梯度的乙酸乙酯/己烷溶液洗脱。此纯化步骤得到11.5克2-(3-烯丙基)-5-溴苯酚(Rf＝0.41)和14.7克2-(3-烯丙基)-3-溴苯酚(Rf＝0.32)。
将部分2-(3-烯丙基)-3-溴苯酚(6.0克，28.2毫摩尔)溶解在125毫升二氯甲烷中，在-78℃下用臭氧处理。用氮气流在-78℃清洗反应物。然后加入6毫升甲硫醚，将此混合物在室温下搅动1小时。混合物在真空下浓缩，然后加入悬浮在200毫升甲苯中的多磷酸(10克)溶液中。将此混合物回流2.5小时，然后加入冰水。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩中。用戊烷闪色谱法得到3.2克4-溴苯并呋喃。
在-78℃于四氢呋喃存在下将4-溴苯并呋喃(3.2克)先与二异丙基酰胺锂反应，然后加入三甲基氯硅烷得到2.3克2-三甲基甲硅烷基-4-溴苯并呋喃，使4-溴苯并呋喃的2-位被三甲基甲硅烷基保护。将2-三甲基甲硅烷基-4-溴苯并呋喃用金属取代，接着象在实施例1中合成2-苯并呋喃磺酰胺时所叙述的那样，用羟胺-O-磺酸捕集二氧化硫，得到1.1克2-三甲基甲硅烷基-4-苯并呋喃磺酰胺。用1.0M的四丁基氟化铵(2.5当量)的四氢呋喃溶液实现脱甲硅烷基作用，生成0.66克4-苯并呋喃磺酰胺。
按照前面方法B中所述，使4-苯并呋喃磺酰胺(3.4毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(3.4毫摩尔)反应，得到1.0克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.12(bs，1H)，8.96(s，1H)，8.26(d，J＝3Hz，1H)，7.98(d，J＝9Hz，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.9Hz，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝3Hz，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O4S理论值C，51.36;H，3.16;N，7.97实验值C，51.66;H，3.70;N，7.66实施例6N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺半水合物的制备在-78℃和氮气氛下，向5-溴苯并呋喃(4.7克，23.8毫摩尔)在100毫升无水四氢呋喃中的溶液里加入15.0毫升1.6M的正丁在100毫升无水四氢呋喃中的溶液里加入15.0毫升1.6M的正丁基锂(23.8毫摩尔)己烷溶液。将反应物温热到0℃，搅拌15分钟。在0℃下向此溶液中鼓入二氧化硫气泡20分钟，减压浓缩反应物。将残余物溶解在250毫升水中。向此溶液中加入15.6克(190毫摩尔)乙酸钠和8.3克(73.7毫摩尔)羟基胺-O-磺酸。在室温下将此反应物搅拌1.5小时。用乙醚(2×150毫升)萃取此溶液。用无水硫酸镁将合并的有机层干燥，过滤，减压浓缩。残余物用18%的乙酸乙酯/己烷在硅胶上闪色谱分离，得到2.3克(10.0毫摩尔)5-苯并呋喃磺酰胺。按上面的方法A所述，用4-氯苯基异氰酸酯(10.0毫摩尔)与5-苯并呋喃磺酰胺反应，得到1.4克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.62(bs，1H)，9.02(s，1H)，8.38(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，7.96(dd，J＝2，9Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝2Hz，1H).
元素分析C15H11ClN2O4S·1/2H2O理论值C，50.07;H，3.36;N，7.79实验值C，49.96;H，3.15;N，7.61实施例7N-[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺的制备按照前面方法B中所述，使5-苯并呋喃磺酰胺(5.74毫摩尔)和4-甲基苯基异氰酸酯(5.74毫摩尔)反应生成一固体。使用50%乙腈在含1%乙酸的水中在C18柱上进行反相色谱分离。将此残余物纯化，得到0.64克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.35(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.38(d，J＝3Hz，1H)，8.20(d，J＝3Hz，1H)，7.96(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.86(d，J＝9Hz，1H)，7.22(d，J＝9Hz，2H)，7.20(d，J＝3Hz，1H)，7.06(d，J＝9Hz，2H)，2.22(s，3H).
元素分析C16H14N2O4S理论值C，58.17;H，4.27;N，8.48实验值C，57.87;H，4.38;N，8.26实施例8N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺的制备将部分2-(3-烯丙基)-5-溴苯酚(11.5克，68.8毫摩尔)溶解在300毫升二氯甲烷中并且在-78℃下臭氧化。反应物在-78℃下用氮气流清洗。加入15毫升甲硫醚，反应物在室温下搅拌1小时。减压浓缩此混合物，然后加入到多磷酸(21克)在300毫升甲苯中的悬浮液中。将此混合物回流2.5小时，加入到冰水中。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。用戊烷进行闪色谱，得到3.8克6-溴苯并呋喃。
按照实施例5中所述，将6-溴苯并呋喃(3.8克)的2-位用三甲基甲硅烷基保护，得到2.4克2-三甲基甲硅烷基-6-溴苯并呋喃。2-三甲基甲硅烷基-6-溴苯并呋喃用金属取代，接着按实施例1中对2-苯并呋喃磺酰胺的合成所述，用羟胺-O-磺酸捕集二氧化硫，得到1.1克2-三甲基甲硅烷基-6-苯并呋喃磺酰胺。加入2.5当量的四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1.0M溶液，得到0.52克6-苯并呋喃磺酰胺。
按照前面在方法B中所述，使4-苯并呋喃磺酰胺(2.6毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(2.6毫摩尔)反应，得到0.7克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.00(s，1H)，8.26(d，J＝4Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.32(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝9Hz，2H)，7.10(d，J＝4Hz，1H).
元素分析C15H11ClN2O4S理论值C，51.36;H，3.16;N，7.97实验值C，51.65;H，3.14;N，7.75实施例9N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-2-磺酰胺的制备按照方法A的步骤，使2-吲哚磺酰胺(10.2毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(10.2毫摩尔)反应，得到2.1克固体形式的标题产物。按照本专业中熟知的方法制备2-吲哚磺酰胺。例如参见欧洲专利申请070698(1983年1月26日公布)。
1H NMR(CD3SOCD3)δ12.14(s，1H)，10.82(bs，1H)，9.07(s，1H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.56(d，J＝8Hz，1H)，7.43(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.19(m，1H)，7.15(dd，J＝6.8Hz，1H).
元素分析C15H12ClN3O3S理论值C，51.51;H，3.46;N，12.01实验值C，51.22;H，3.46;N，11.83实施例10N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-1H-吲哚-6-磺酰胺的制备向溶解在50毫升无水二甲基甲酰胺中的4-氯-3-硝基苯磺酰胺(12克，51毫摩尔)溶液中加入13.1克(116毫摩尔)氰基乙酸乙酯和10.5克(76毫摩尔)无水碳酸钾。将此混合物在110℃加热3小时，冷却到室温，加到含有8毫升浓硫酸的冰水中。用乙酸乙酯萃取此混合物(3×200毫升)，再用200毫升水萃取此合并的有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压缩缩。通过制备型高压液体色谱(Wa ters prep 500A)在硅胶柱上进行纯化，用55%乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将产物加到含有3毫升浓硫酸的45毫升50%乙酸水溶液中，回流12小时。将反应物冷却到室温，加到400毫升水中。用乙酸乙醋萃取此混合物(3×100毫升)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物于40毫升乙酸乙酯、3毫升乙醇和1毫升己烷混合物中结晶，得到6.9克3-硝基-4-(2-乙腈)苯磺酰胺。将此物质溶解在40毫升乙醇中，乙醇中含有3克5%钯/活性碳。将此混合物在含氢60磅/平方英寸的Parr氢化装置中于40℃下放置3小时。将此混合物过滤，滤液减压浓缩，残余物从20毫升乙酸乙酯和10毫升乙醇中重结晶，得到2.4克6-吲哚磺酰胺。按照方法A中所述，使此磺酰胺(6.1毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(6.1毫摩尔)反应，得到1.1克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ11.68(s，1H)，8.90(s，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.66(d，J＝3Hz，1H)，7.58(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.40(d，J＝9Hz，2H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，6.60(d，J＝2Hz，1H).
元素分析C15H12ClN3O3S理论值C，51.51;H，3.46;N，12.01实验值C，51.24;H，3.67;N，11.72
实施例11N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺的制备将13.4克(100毫摩尔)苯并噻吩溶解在50毫升无水乙醚中，向此溶液中加入62.5毫升1.6M的正丁基锂(100毫摩尔)己烷溶液。将此反应混合物回流4小时，然后冷却到约-20℃。逐滴加入磺酰氯(16.1毫升，200毫摩尔)。在室温下将此悬浮液搅拌过夜，然后加到75毫升冰水中。将醚层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物加到100毫升浓氢氧化铵中，将悬浮液温热到55℃。用200毫升水稀释此溶液，在室温下搅拌几小时。减压过滤收集产物。将残余物悬浮在150毫升甲苯中，过滤，得到9.2克2-苯并[B]噻吩磺酰胺。按照方法A中所述，将磺酰胺(25毫摩尔)与4-氯苯基异氰酸酯(27毫摩尔)反应，得到8.7克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.12(s，1H)，8.22(s，1H)，8.10(m，2H)，7.50(m，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.32(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O3S2理论值C，49.11;H，3.02;N，7.64实验值C，49.36;H，3.09;N，7.54实施例12N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-3-磺酰胺的制备按照方法A中所述，用4-氯苯基异氰酸酯(6.4毫摩尔)与3-苯并[B]噻吩磺酰胺(6.4毫摩尔)反应，得到1.1克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ10.94(bs，1H)，8.99(s，1H)，8.75(s，1H)，8.27(d，J＝8Hz，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.60(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，8Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，2H)，7.31(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O3S2理论值C，49.11;H，3.02;N，7.64实验值C，48.42;H，3.07;N，7.28实施例13N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-5-磺酰胺的制备在氮气氛和-78℃下，向5-溴苯并[B]噻吩(9.4毫摩尔)在100毫升无水四氢呋喃中的溶液里加入5.9毫升1.6M的正丁基锂(9.4毫摩尔)己烷溶液。5-溴苯并[B]噻吩是按照本专业熟知的方法合成的，参见欧洲专利申请355827(1990年28日公布)。将反应物温热到0℃，搅拌30分钟。将二氧化硫气以气泡状在0℃下通入此混合物中20分钟，减压浓缩反应物。将残余物溶解在50毫升水中。向此溶液中加入乙酸钠(74毫摩尔)和羟胺-O-磺酸(24毫摩尔)，在室温下将此反应物搅拌1.5小时。用50毫升水稀释此混合物，用乙醚萃取反应物(3×50毫升)。用1N氢氧化钠(3×50毫升)萃取合并的有机层，倒掉有机层，水层用约150毫升1N盐酸酸化。用二氯甲烷(3×50毫升)萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物在硅胶上经闪色谱法纯化，用30%丙酮/含1%乙酸的己烷溶液洗脱，得到340毫克5-苯并[B]噻吩磺酰胺。按照方法A中所述，用4-氯苯基异氰酸酯(1.9毫摩尔)与磺酰胺(1.6毫摩尔)反应，得到240毫克固体形式的标题产物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ9.04(s，1H)，8.16(s，1H)，8.08(d，J＝6Hz，1H)，8.04(d，J＝6Hz，1H)，7.52(d，J＝6Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，7.30(d，J＝9Hz，2H).
元素分析C15H11ClN2O3S2理论值C，49.11;H，3.02;N，7.64实验值C，47.75;H，3.18;N，7.96本发明的另一方面提供了一种治疗哺乳动物的敏感性肿瘤的方法，其中包括向需要此种治疗的哺乳动物施用溶瘤有效量的式Ⅱ化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
式中A是-S-，-NH-或-O-;
R1是卤素，C1-C3烷基或氢;和R2是卤素，C1-C3烷基，或是三氟甲基。
式Ⅱ化合物是抗肿瘤药剂，本发明提供了一种治疗哺乳动物敏感的肿瘤的方法，其中包括，向需要这种治疗的哺乳动物施用一种溶瘤有效数量的式Ⅱ化合物。具体地讲，本发明化合物在治疗实体肿瘤方面特别有用，包括癌，例如卵巢癌，非小细胞肺癌，胃癌，胰腺癌，前列腺癌，肾细胞癌，乳腺癌，结肠直肠癌，小细胞肺癌，黑瘤和头颈癌;以及肉瘤，例如卡波济氏肉瘤和横纹肌肉瘤。
式Ⅱ化合物已显示有对抗体内移植的小鼠肿瘤的活性。有带有6C3HED淋巴肿瘤(也称作Gardner淋巴肉瘤，GLS)的C3H小鼠身上试验这些化合物。6C3 HED淋巴肉瘤是由国家癌症研究所癌治疗部保存在E.G.and G.Mason Research(Worcester，Massachusetts)的肿瘤库得到的。
利用标准技术将第一传代肿瘤贮存在液氮中，每6个月或按照需要从肿瘤库重建移植的肿瘤。利用每周两次连续传代，将肿瘤保持在C3H小鼠体中。
在这里采用的步骤中，从传代的动物中取下肿瘤，用无菌技术切成1至3毫米的立方形碎片。用抗生素培养基1和心脑浸剂(Difco，Detroit，Michigan)检验肿瘤切片的无菌性。用套针将肿瘤切片在辅助部位皮下植入受体C3H小鼠中。
在肿瘤植入7天后按适当的日程表开始药物治疗。试验的化合物与2.5%Emulphor EL 620(GAF公司产品)混合(在0.9%盐水中按1∶40稀释)。每次服用的总剂量体积为0.5毫升。在开始和结束服用所研究化合物时对所有动物称重。食物和水随意提供。
各对照组和各种剂量水平的治疗组一般包括从移植的动物笼中随机分配的10只小鼠。使用18号针以管饲法给予各种制剂。连续给予化合物10天。
在治疗结束5天后，利用与微型计算机接口的数字式电子量径器测量肿瘤的两个尺度(宽和长)。见J.F.Worzalla等，Investigational New Drugs，8∶241-251(1990)。利用以下公式从这些测量结果计算肿瘤的重量肿瘤重量(毫克)＝ (肿瘤长度(毫米)×［肿瘤宽度(毫米)］2)/2至少一组等数目小鼠的对照组只用同样体积的2.5%Emulphor处理。由1减去试验组的平均肿瘤尺寸与对照组的比值，将结果乘以100，确定抑制百分数。
带有6C3 HED淋巴肉瘤的小鼠口服本发明化合物，几次试验的结果列在下表中。在该表中，第1栏为服用的式Ⅱ化合物的实施例号;第2栏是按每千克体重毫克数表示的化合物剂量水平;第3栏为肿瘤生长的抑制百分数;第4栏记录了在实验期间死亡的小鼠数与组内的小鼠总数。实施例号剂量 抑制百分率 死亡数/小鼠总数6 150 100 5/880 96 0/1040 53 0/1020 7 0/1010 0 0/108 160 100 1/1080 93 0/1040 45 0/1020 45 0/1080 98 0/840 92 0/8
3 300 28 3/10150 28 0/101 150 84 4/104 150 48 1/105 300 100 0/10150 84 1/1013 80 44 0/840 8 0/811 300 66 8/10150 47 2/1012 300 69 0/10150 43 0/109 300 57 2/9150 26 0/1010 300 80 0/10150 37 0/107 300 100 1/10150 84 0/102 300 37 0/10150 11 0/10
式Ⅱ化合物通常以药用组合物的形式服用，最好是口服。这些组合物以制药专业中熟知的方式制备，其中含有至少一种活性化合物。
本发明的另一方面包括药用组合物，它包含有作为活性组分的式Ⅱ化合物以及药学上可接受的载体。在制备本发明的组合物时，活性组分经常与一种赋形剂混合，用赋形剂稀释或包封在载体内，载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其它容器。当赋形剂起稀释剂的作用时，它可以是固体、半固体或液体物质，对于活性组分起溶剂、载体或媒质的作用。例如，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳化剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如最多10%重量活性化合物的软膏、软和硬的明胶胶囊、栓剂、灭菌的可注射溶液和灭菌包装的粉末。
在配制组合物时，必须将活性化合物研磨以便在与其它组分混合前达到适当的粒度。如果活性化合物基本上不溶解，通常将它研磨到粒度小于200目。如果活性化合物基本上水溶，则通常通过研磨调节粒度，达到基本上均匀分布于制剂中，例如约40目。
一些合适的赋形剂实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。这些组合物还可以包括润滑剂、例如滑石、硬脂酸镁和矿物油;润湿剂、乳化剂和悬浮剂;防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和丙酯;甜味剂;和调味剂。本发明的组合物可以利用本专业已知的方法配制成在患者服用后活性组分迅速、持久或延缓释放的制剂。
这些组合物最好制剂成单位剂量形式，每一剂量含有从约5到约500毫克、更常见的是约25到约300毫克的活性组分。“单位剂量形式”一词是指适合人类和其它哺乳动物按单位剂量服用的物理上分离的单元，每个单元中含有预定数量的按计算能产生所要求治疗效果的活性物质，以及合适的药用赋形剂。
活性化合物在很宽的剂量范围内有效。例如，每日的剂量通常是每千克体重约0.5到约600毫克。在治疗成年人时，剂量范围最好约为每千克1到50毫克，一次服用或分几次。但是，应该了解，实际服用的化合物剂量应由医生根据有关的情况决定，包括要治疗的病症，选择的服用途径，服用的实际化合物，患者的年龄、体重和反应，以及患者症状的严重性等，因此，以上的剂量范围并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
制剂1制备含以下组分的硬明胶胶囊组分 数量(毫克/胶囊)N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-苯并[B]噻吩-5-磺酰胺 250.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将以上组分混合，按560毫克的量装入硬明胶胶囊中。
制剂2采用以下组分配制片剂组分 数量(毫克/片)N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-苯并呋喃磺酰胺 250.0微晶纤维素 400.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸 5.0将这些组合物掺混，压成片剂，每片重665毫克。
制剂3配制含有以下组分的干粉吸入剂组分 重量%N-[[(3，4二氟苯基)氨基]羰基]-2-苯并呋喃磺酰胺 5乳糖 95将活性混合物与乳糖混合，混合后加到干粉吸入器中。
制剂4每只含80毫克药物的胶囊制备如下组分 数量(毫克/胶囊)N-[[(3，4-氯苯基)氨基]羰基]-苯并[B]噻吩-5-磺酰胺 80.0毫克淀粉 109.0毫克硬脂酸镁 1.0毫克总计 190.0毫克将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过20目美国筛，以190mg的量装入硬明胶胶囊中。
制剂5每片含60毫克活性组分的片剂制备如下组分 数量(毫克/片)3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基]-羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺 60.0毫克淀粉 45.0毫克微晶纤维素 35.0毫克聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液) 4.0毫克羧甲基淀粉钠 4.5毫克硬脂酸镁 0.5毫克滑石粉 1.0毫克总计 150毫克将活性组分、淀粉和纤维素通过20目美国筛，充分混合。用聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得的粉末混合，然后将其通过16目美国筛。将这样制得的颗粒在50-60℃下干燥，通过16目美国筛。将事先通过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到颗粒中，混合后在压片机上压片，每片重150毫克。
制剂6每只含225毫克活性组分的栓剂制备如下组分 数量3-氯-4-三氟甲基苯基)氨基]-羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺 225毫克饱和脂肪酸甘油酯加至 2000毫克将活性组分通过60目美国筛，悬浮在事先用最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入标称容量为2.0克的栓剂模具中并冷却之。
制剂7每只含150毫克药物的胶囊制备如下组分 数量(毫克/胶囊)N-[[(4-三氯甲基苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺 150.0毫克淀粉 407.0毫克硬脂酸镁 3.0毫克总计 560.0毫克将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁掺混，通过20目美国筛，以560毫克的量装入硬明胶胶囊中。
制剂8配制每5.0毫升含50毫克药物的悬浮液如下组分 数量N-[[(4-甲基苯基)氨基]-羰基]-苯并[B]噻吩-5-磺酰胺 50.0毫克黄原胶 4.0毫克羧甲基纤维素钠(11%)和微晶纤维素(89%) 50.0毫克蔗糖 1.75毫克苯甲酸钠 10.0毫克调味剂 适量着色剂 适量加纯水至 5.0毫升将药物、蔗糖和黄原胶掺混，通过10目美国筛，然后与预先制成的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠水溶液混合。用少量水将苯甲酸钠、调味剂和着色剂稀释，在搅拌下加入。然后加入足量的水达到所需的体积。
权利要求
1.化学式如下的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物
式中B是-O-或-S-；R1是卤素，C1-C3烷基或氢；和R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R2是卤素。
4.权利要求3的化合物，它们是N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-6-苯并呋喃磺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-3-磺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]苯并[B]噻吩-2-磺酰胺、N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-4-苯并呋喃磺酰胺，及它们的药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.N-[[(3，4-二氯苯基)氨基]羰基]-5-苯并呋喃磺酰胺及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.一种药用组合物，它含有权利要求1到6中任一权项的一种磺酰胺作为活性组分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1至6中任一权项的磺酰胺作为抗癌药剂使用。
9.化学式如下的磺酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为抗癌药剂使用
式中R1是卤素、C1-C3烷基或氢;和R2是卤素、C1-C3烷基或三氟甲基。
10.一种制备权利要求1至6中任一权项的磺酰胺的方法，该方法包括使化学式为(A)的化合物与化学式为(B)的磺酰基化合物反应
在式(A)中R1是卤素，C1-C3烷基或氢，R2是卤素，C1-C3烷基或三氟甲基，Y是-NH2或-NCO;在式(B)中B是-S-或-O-，X是-NCO，-NH2或-NH-COOR3，其中R3是C1-C3烷基;条件是，如果X是-NCO或-NH-COOR3，则Y是-NH2，如果X是-NH2，则Y是-NCO。
全文摘要
本发明提供了使用某些苯并呋喃磺酰胺、苯并噻吩磺酰胺和吲哚磺酰胺衍生物治疗哺乳动物的敏感性肿瘤。还提供了一些新的苯并呋喃磺酰胺和苯并噻吩磺酰胺及其药用组合物。本发明还提供了制备本发明化合物的方法。
文档编号C07D307/82GK1076447SQ93101988
公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月12日 优先权日1992年3月13日
发明者F·莫汉马迪, M·M·施皮斯 申请人:伊莱利利公司
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