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2021-02-01 17:02:59|
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起点商标网 专利名称：取代的苯基喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的苯基喹唑啉衍生物。它涉及化学式Ⅰ的化合物
式中R1是氢;1至3个碳原子的烷基;1至3个碳原子的烷氧基;三氟甲基;或氟或氯;
R2和R9独立地是氢;1至3个碳原子的烷基;1或2个碳原子的烷氧基;三氟甲基;或氟或氯;
R3是氢，或者1或2个碳原子的烷基;
A和B可以合成一起形成化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团，式中R4是氢;1至3个碳原子的烷基，该烷基可任选地被原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代或独立三取代，因而至多有一个溴;或者苯基，可任选地被1至3个碳原子的烷基、1或2个碳原子的烷氧基、或原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代，因而至多有一个溴;
R5是羟基而R6是氢，或R5和R6一起形成一个双(π)键;且R7是氢或者1或2个碳原子的烷基;
或者A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团，式中R′7是氢或者1或2个碳原子的烷基，且R10是1至3个碳原子的烷基;2或3个碳原子的链烯基;或-COOR11，式中R11是一个酯基残基，其条件是当R′7为氢时R10不是甲基;
R8是氢;1至3个碳原子的烷基;1至3个碳原子的烷氧基;三氟甲基;或原子序数为9至35的卤素;
呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式，以下简称“本发明的化合物”。
当A和B一起形成化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-时，与氮原子结合的是带有R4和R5的碳原子。
呈酸加成盐形式的本发明化合物较好是呈药学上可接受的酸加成盐形式。这一术语系指生理上可接受的、即中显著增加该碱性化合物的毒性或以其它方式对其药理活性产生不良影响的酸加成盐。实例是与有机酸形成的盐，例如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，丙酸盐，柠檬酸盐和酒石酸盐，以及与无机酸形成的盐，例如盐酸盐和硫酸盐。较好是药学上可接受的一酸加成盐。虽然本发明的化合物含有两个氮原子，但一般只有一个是可质子化的。
有意义的酯基残基R11较好是一种生理上可接受的酯基的残基。这一术语系指一个连同它所连接的-COO-基一起形成生理上可接受的酯基、较好是生理上可接受且可水解的酯基的基团，即一个这样的基团，它连同它所连接的-COO-基一起形成一个酯基，该酯基是生理上可接受的，且在生理条件下可水解生成一种其R10由-COOH代替的化合物和一种本身是生理上可接受的，即在预期剂量水平时无毒的醇。这种醇较好不是不对称中心。这种R11基团的实例是C1-3烷基，正丁基，异丁基，叔丁基和苄基。
本发明的化合物的几个小组是如下的一些化合物，其中-A和B合在一起是化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团;在其一个小组(Ia组)中，R5是羟基;在其另一个小组(Ⅰb组)中，R5和R6共同形成一个双(π)键;
-A是氢而B是-S-CHR′7-R10基团;在其一个小组(Ⅱa组)中，R10是-COOR11;在其另一个小组(Ⅱb组)中R10不是-COOR11。
其取代基均不含不对称中心的每种Ib组化合物，其R′7是氢且-S-CHR′7-R10基团不含不对称中心的每种Ⅱa组化合物，以及其R′7是氢或R′7和R10相同的每种Ⅱb组化合物，都只有一个不对称中心(带有R1的苯基基团所连接的那个环上碳原子)，因而，每种这样的化合物都有两种立体异构体。这两种立体异构体在Ⅰb组化合物的情况下称为5R和5S对映体，在上述Ⅱa和Ⅱb组化合物的情况下称为4R和4S对映体。
其R7是氢且取代基均不再含不对称中心的每种Ⅰa组化合物，总共有两个不对称中心(上述的环上碳原子和R4所连接的那个环上碳原子)，而当R4含有一个或两个不对称中心和/或R7是C1-2烷基时则有3个、4个或5个不对称中心(上述的2个环上碳原子和R7所连接的那个环上碳原子，和/或R4中的任何不对称碳原子)。
其R′7是氢且R11只含一个不对称中心，或其R′7是C1-2烷基且R11无不对称中心的每种Ⅱa组化合物，都有2个不对称中心，而其R′7是C1-2烷基且R10的含义与R′7不同的每种Ⅱb组化合物，同样有2个不对称中心(带有R1的苯基基团所连接的那个碳原子和R′7所连接的那个碳原子或R11中的不对称中心)。其R′7是C1-2烷基且R11含有至少一个不对称中心，或其R′7是氢且R11含有至少2个不对称中心的每种Ⅱa组化合物，都有3个或更多个不对称中心。
本发明的每种化合物的所有立体异构体都属于本发明的范围。较好的是那些含有一个不对称中心的化合物。一般来说，只要是涉及Ⅰb组化合物，则5R对映体和5R/5S外消旋体优于对应的5S对映体，且5R对映体优于对应的外消旋体。而且一般地说，只要涉及只有一个不对称中心的Ⅱa组和Ⅱb组化合物，则4R对映体和4R/4S外消旋体优于对应的4S对映体，且4R对映体优于对应的外消旋体。只要涉及含有不止一个不对称中心的化合物，这些优越性便代表带有R1的苯基基团所连接的那个碳原子的较好构型。
一般来说，Ⅰb组化合物的游离碱优于对应的酸加成盐，而Ⅰa组、Ⅱa组和Ⅱb组化合物的酸加成盐优于对应的游离碱。
R1较好是氢。R2较好是氢。R3较好是氢。R4较好是氢或1至3个碳原子的烷基，它更好的是甲基或乙基，尤其是甲基。R5和R6较好共同形成一个双(π)键。R7较好是氢。R′7较好是氢。R8较好是氢或氯，尤其是氢。当它不是氢时，这个取代基较好连接到化学式Ⅰ中有双键的氮原子对位的芳环碳原子上。R9较好是氢。R10较好是2或3个碳原子的烷基，2或3个碳原子的链烯基或-COOR11a，其中R11a是1至3个碳原子的烷基，正丁基，异丁基，叔丁基或苄基;R10更好的是2或3个碳原子的链烯基或-COOR11a，甚至更好的是乙烯基或-COOR11b，其中R11b是1至3个碳原子的烷基;R10还要更好的是-COOR11b;它最好的是甲氧基碳酰或乙氧基碳酰，特别是甲氧基碳酰。
当R4是任选一取代或二取代的苯基时，它较好是无取代的苯基。
A和B较好是合在一起成为化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团。
1至3个碳原子或者1或2个碳原子的烷基较好是甲基。1至3个碳原子或者1或2个碳原子的烷氧基较好是甲氧基。原子序数为9至35的卤素较好是氯。2或3个碳原子的链烯基较好是乙烯基。
本发明的另一小组化合物是化学式Ⅰs的化合物
式中R1s是氢，氟或氯;
As和Bs可以合在一起成为化学式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基团，其中R4S是氢;任选一溴取代的1或2个碳原子的烷基;或苯基;且R5和R6的定义同上;
或者As是氢而Bs是化学式-S-CH2-R10S的基团，其中R10S是2或3个碳原子的烷基，2或3个碳原子的链烯基或-COOR11S，其中R11S是1或2个碳原子的烷基;
R8S是氢;1或2个碳原子的烷基;或者原子序数为9至35的卤素;呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式。
当As和Bs合在一起成为化学式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基团时，正是带有R4S和R5的碳原子与氮原子键合。R4S较好是甲基。R10S较好是乙基，乙烯基或甲氧基碳酰。
在本发明的另一小组化合物中，R7和R′7不是氢。在另一小组中，R10不是甲基。在另一小组中，R10不是1至3个碳原子的烷基。在另一小组中，R10是-COOR11。在另一小组中，R1、R2和R3是氢。在另一小组中R1、R2、R3、R8和R9是氢。
本发明的化合物可通过一个包括下列步骤的方法制备a)对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的化学式Ⅰ化合物的制备，可使一种其R5是羟基而R6是氢的化学式Ⅰ对应化合物脱水;
b)对于以上在化学式Ⅰ之下定义的化学式Ⅰ化合物的制备，可使化学式Ⅱ的化合物进行适当闭环
式中取代基的定义同以上化学式Ⅰ;或c)对于其A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团的化学式Ⅰ化合物的制备，可用诸如化学式Ⅲ的对应化合物使化学式Ⅱ的对应化合物适当烷基化式中X′是活泼基团，R′7和R10的定义同上;
并且以外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式，回收所形成的化学式Ⅰ化合物。
本发明化合物的上述制备方法可以按习用方式进行。
方法变种a)(脱水)是在惰性无水有机溶剂如2-丙醇或甲苯中进行的。温度较好是从约60℃至约120℃，更好的是从80℃至83℃或100℃至112℃。尤其当R4是氢时，可以指出的是在脱水之前将其转变成游离碱。
方法变种b)(闭环)，例如，是用化学式R4-CO-CHR7-X、较好R4X-CO-CHR7-X或化学式(RO)2CH-CHR7-X的化合物进行的，其中R4和R7的定义同上，
R4X不包括氢，其余含义同以上R4，X是活泼基团，较好是原子序数为17至53的卤素，尤其是溴，且R是甲基或乙基，较好是乙基。
因此，它包括一个初步烷基化步骤。对于其R5是羟基而R6是氢的化合物的制备来说，当使用化学式R4-CO-CHR7-X的化合物时，反应较好在约-20℃至约+50℃的进行，较好在约-20℃至-10℃开始，使之温热至20-25℃，并在该温度完成反应。反应较好在惰性有机溶剂如一种醚溶剂、尤其是四氢呋喃或二乙醚与四氢呋喃的混合物中进行。较好使用一种惰性气氛。当使用化学式(RO)2CH-CHR7-X的化合物时，较好温度是从约50℃至约80℃。溶剂较好是醚溶剂和水的混合物。对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的化合物的制备，较好使用化学式R4X-CO-CHR7-X的化合物。当X是氯时，较好是使用催化量的碘化钠，或较好是溴化钠。温度较好是从约70℃至约80℃。惰性有机溶剂较好是C2-4链烷醇，尤其2-丙醇。较好有一个惰性气氛。
方法变种c)(烷基化)较好是用一种不含有会干扰反应的取代基的R10基团进行。当R10是一种可能产生此种干扰的-COOR11基团时，那么，可以指出的是用一种含有不产生干扰的-COOR11基团的试剂进行烷基化，并在烷基化发生之后酯基转移成另一种-COOR11基团。X′较好是原子序数为17至53的卤素，较好是溴。烷基化反应较好在约20℃至约75℃的温度进行。较好是使用一种无水惰性溶剂，尤其是醚溶剂，如二乙醚或特别是四氢呋喃。较好反应在惰性气氛中进行。酯基转移，如果指出的话，可诸如在一种惰性含水有机溶剂中进行，例如在水和低级链烷醇如甲醇或尤其乙醇的混合物中进行;它通常分两步进行，在约0℃至约75℃、较好20-50℃的温度，诸如用一种强无机碱如氢氧化钠或钾进行皂化，随后添加足够的酸如2N盐酸，在20-25℃的温度使pH降低至2-4.5，分离出游离酸，然后在一种惰性无水有机溶剂，例如醚溶剂如四氢呋喃或R11OH醇(若是液体)中，在约20℃至约40℃、较好20-25℃的温度，用R11OH醇和催化量的强酸如对甲苯磺酸或其水合物进行酯化。
本发明的化合物可以用习用方式从反应混合物中回收和纯化。
呈游离碱形式的化合物可以用习用方式转化成盐形式，反之亦然。对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的本发明的化合物，可以诸如通过用一种无机碱，较好是碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠中和，从一种盐形式回收游离碱。温度较好是约15℃至约50℃，更好的是从20℃至45℃。它是(例如)在水中或在水和有机溶剂如乙酸乙酯的混合物中进行的。对于其R5是羟基而R6是氢的化合物，中和是(例如)在一种有机碱如三(C1-3烷基)胺、较好是三乙胺中进行的。温度是约0℃至约25℃、较好是20℃至25℃。较好使用一种无水有机溶剂，较好是一种烃如甲苯。对于其B是-S-CHR′7-R10基团的化合物的中和，可以使用上述任意一组条件。
本发明化合物的酸加成盐形式可从游离碱形式回收，其做法是，在诸如约5至约50℃，较好10至40℃，用诸如0.98-6当量药学上可接受的酸，在一种溶剂例如低级链烷醇，如甲醇或乙醇，或它与水的混合物中，对该游离碱的溶液或悬浮液处理(例如)2至150分钟，任选地用一种与其不混溶的有机溶剂萃取反应混合物，并减压浓缩或蒸发该反应混合物，得到该酸加成盐。然而，较好的是，不管该酸是否为一价、二价、三价等，对每摩尔游离碱形式的本发明化合物均采用0.98至2、较好0.99至1.02摩尔酸，以得到一酸加成盐。
本发明的化合物，尤其那些其R5不是羟基的化合物，可通过利用光学纯起始原料以光学纯形式获得。此外，本发明化合物的外消旋形式可用习用方式转变成一种光学活性形式。因此，每种有一个不对称中心的化合物均可用习用技术拆分成两种光学活性异构体。例如，它可以与一种有至少一个不对称中心的光学纯羧酸反应，生成非对映异构体盐的混合物，后者可用(诸如)分级结晶或柱色谱法分离。分离后，可用能保留光学纯度的习用方法把光学纯盐再转化成游离碱形式的对应化合物。任何一种有两个(或多个)不对称中心的本发明化合物，例如其R5是羟基的化合物，均可用习用技术分离成4种(或更多种)立体异构体。例如，非对映异构体可用分级结晶、柱色谱法、制备薄层色谱法和高效液体色谱法(HPLC)分离，所得到每种外消旋物可按如上所述拆分。
如果其R5是羟基的化合物不容易分离，则可使它们与一种任选地含有不对称中心的羧酸或较好是活泼羧酸衍生物如卤化物或酐反应，生成对应的酯。这种酯可按如上所述分离，分离后重新转化成本发明的化合物，并保留光学纯度。
有一个不对称中心的化合物，较好通过从一种含有只有一个不对称中心的外消旋化合物的D-(-)-或L-(+)-酒石酸盐的溶液中，即从一种含有基本上等量的、这样一种化合物的5R和5S对映体的D-(-)-酒石酸盐或L-(+)-酒石酸盐的溶液中，或从富含一种对映体的这样的盐的溶液中，选择性沉淀出一种对映体来进行拆分。沉淀的盐含有至少75%、更好的是至少98%、尤其好的是至少99.5%的单一对映体。然后，中和所沉淀的盐，得到有相同对映体纯度的对应游离碱。
这种步骤尤其适用于其R5和R6共同形成一个双(π)键的本发明化合物，特别是实例2的化合物。较好是，当希望选择性沉淀出这些化合物的5R对映体的盐从而得到5R对映体时，利用D-(-)-酒石酸，而利用L-(+)-酒石酸则得到5S对映体，对于实例2的化合物尤其如此。
较好的是，这些化合物的这种沉淀酒石酸盐、尤其当它是实例2的化合物时，是一种一酸加成盐，即一种其一分子酒石酸与每分子这种化合物缔合的盐，而且正是氮原子成为被质子、即与该酒石酸缔合的化学式Ⅰ中双键的组成部分。沉淀的酒石酸盐可以被溶剂化，即该盐可以含有某种溶剂。当该酒石酸盐是从甲醇中沉淀出来时，尤其当它是实例2化合物的酒石酸盐时，它含有一些甲醇。较好是，且尤其是当该化合物是实例2的化合物而且它的酒石酸盐是从甲醇中沉淀出来时，它是在25-29℃、特别是27℃的温度沉淀的。
也较好、且尤其是当该化合物是实例2化合物而且其酒石酸盐是从具有如上一段所提到的温度的甲醇溶液中沉淀出来时，该溶液的最大浓度为0.3M、较好0.21M的这两种对映体总和。在每种情况下，最小浓度较好为0.1M，更好的是0.19M。最好的浓度是0.20M。
拆分较好按如下进行形成这样一种外消旋化合物的D-(-)-酒石酸盐或L-(+)-酒石酸盐的溶液，选择性沉淀出一种对映体，并中和所沉淀的对映体。这种外消旋化合物的D-(-)-或L-(+)-酒石酸盐的溶液，是通过(例如)在30-60℃、较好在35-45℃的温度，较好在甲醇中，使所述外消旋化合物与0.98-2、较好1.0摩尔上述酸/摩尔外消旋化合物反应形成的。甲醇溶液的温度最初与本段中所提到的相同，而且为进行选择性沉淀而调节的温度及其浓度与以上所提到的相同。沉淀的酒石酸盐进行分离，并通过用(例如)至少一当量碱、较好是无机碱如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾处理进行中和。如果希望的话，随后再分离出所得到的单一对映体。
较好是，D(-)-或L-(+)-酒石酸盐是只有一个不对称中心的化合物、较好是实例2的化合物的5R/5S外消旋物的一酸加成盐，所述盐的甲醇溶液的温度为30-65℃，两种对映体合在一起的最大浓度为0.3M，并把溶液的温度调节到25-29℃以进行选择性沉淀。更好的是，甲醇溶液的温度为35-45℃，浓度为0.15-0.22M，尤其是0.20M，然后把温度调节到26.5-27.5℃，尤其是27℃，以进行选择性沉淀。
如果有必要和/或希望，则所沉淀的酒石酸盐或所分离的游离碱可以进行一次或多次重结晶，以得到更纯的产品。
从母液和洗涤液可以得到富含非沉淀对映体的酒石酸盐混合物，在所不希望的(即非沉淀的)对映体分离之前、之后或不进行这种分离时，还可以从中得到额外数量的所希望(即沉淀)的对映体。然而，较好的是，合并与中和母液和洗涤液，以得到一种富含其它(即所不希望的或非沉淀的)对映体的游离碱混合物，使这种游离碱混合物与其它酒石酸[即如果该游离碱混合物富含5S对映体，则与L-(+)-酒石酸，而如果它富含5R对映体，则与D(-)-酒石酸]反应，生成酒石酸盐混合物，使所不希望的对映体选择性沉淀，再把所形成的母液和洗涤液合并与中和，得到一种现在富含所希望对映体的游离碱混合物，重复原来的步骤，得到额外数量的所希望对映体。这种“再循环”可以重复一次或多次，以得到更多数量的所希望对映体。
另一种方法是，先沉淀出所不希望的酒石酸盐对映体，从母液和/或合并的母液与洗涤液得到一种富含所希望对映体的酒石酸盐混合物。然后中和这种富含所希望对映体的酒石酸盐混合物，形成一种富含所希望对映体的游离碱混合物，用来代替外消旋体作为起始原料，得到比利用外消旋体本身而无“再循环”时更大数量的所希望异构体。
这种起始原料可以用习用方式获得。
化学式Ⅱ的化合物可以(例如)通过2-氨基二苯酮或一种适当取代的2-氨基二苯酮衍生物与一种还原剂如硼氢化钠反应以及所生成的α-(2-氨基苯基)苯甲醇衍生物与(例如)硫氰酸铵在酸性条件下反应来制备。
化学式Ⅱ的化合物可以制备成光学活性形式，其做法是(例如)使2-氨基二苯酮或一种适当取代的2-氨基二苯酮衍生物与羟胺盐酸盐反应，使所生成的2-(羟亚胺基苯基甲基)苯胺衍生物在氢氧化铵存在下在乙酸铵和乙醇中与一种还原剂如锌粉反应，随后用D-(-)-或L-(+)-酒石酸使所形成的外消旋α-(2-氨基苯基)苄胺衍生物生成盐，分馏所形成的对应的非对映酒石酸α-(2-氨基苯基)苄胺盐，给出光学纯酒石酸盐，用(例如)碳酸钠或碳酸氢钠转化成光学纯α-(2-氨基苯基)苄胺，并在一种惰性有机溶剂中，用(例如)硫光气和一种有机碱或1，1′-硫代碳酰二咪唑，环化成光学活性形式的化学式Ⅱ的对应化合物。
凡是其制备未在本文中专门加以描述的，用作为起始原料的化合物就是已知的，或可以通过如实例中所述的从已知化合物开始的已知方法制备。
以下实例说明本发明。温度以摄氏度表示。m.p.＝熔点;Me＝甲基;Phe＝苯基;Et＝乙基;b＝呈游离碱形式。旋光度C用克/分升(g/dl)表示。
实例1(R)-和(S)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子与氮原子键合;R1、R2、R3、R7、R8、R9＝H;R4＝Me;R5+R6＝键;在C5上分别呈R构型或S构型;呈游离碱和氢溴化物盐形式][方法变种a](脱水)，并把盐转化成游离碱]a)氢溴化物盐42克氢溴化(5R)-2，3-二氢-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇(实例7化合物的R异构体)在600毫升2-丙醇中的悬浮液，缓慢加热至回流，并回流2.5小时，减压使体积减少，得到氢溴化(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉。
用类似方式得到氢溴化物盐形式的S对映体。
b)游离碱200毫升饱和氯化钠溶液添加到以上a)项得到的产品中，添加300毫升2N碳酸钠溶液，反应混合物在20-25℃搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发直至溶液变混浊。在0-5℃冷却添加无水二乙醚，所形成的固体用过滤法收集，用石油醚洗涤，于40℃真空干燥5小时，得到R标题化合物[m.p.177-179℃;[α]25D＝-181.1°(C＝1，CH3OH)]。
用类似方式得到S标题化合物[99.45%S产品;m.p.173-176℃;[α]25D＝+151.8°(C＝1，CH3OH)]。
实例2(±)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[方法变种b)(闭环)]a)盐酸盐把13.7克溴化钠添加到173.7克(±)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化学式Ⅱ的化合物)在965毫升2-丙醇中的悬浮液中，所形成的悬浮液边搅拌边加热到75℃，用10分钟时间把75.2毫升96%氯丙酮添加到于75-78℃搅拌的悬浮液中，这种添加是略微放热的，所形成的白色悬浮在75℃搅拌3小时，反应混合物始终在氮气下搅拌。通过在40-45℃和175-190毫米汞柱压力下蒸馏，脱除尽可能多的溶剂，得到一种含有盐酸盐形式标题化合物的粘稠可搅拌浆状物，后者无需分离出产品即可进一步使用。
b)游离碱把565毫升乙酸乙酯添加到以上a)项得到的粘稠可搅拌浆状物中，所形成的悬浮液加热到45℃，并用10分钟时间，在35-45℃边搅拌边滴加126克碳酸氢钠在1.13升水中的溶液。所形成的浅灰褐色悬浮液在45℃搅拌1小时，冷却到20℃，真空过滤。滤饼用两份各625毫升温(约50℃)水、然后用2份各110毫升冷(约0℃)乙酸乙酯洗涤，把这种潮湿的固体悬浮在2.1升乙腈中。把悬浮液加热到缓缓回流(约81℃)，得到一种溶液，用大约15分钟时间把溶液冷却到10℃，所形成的悬浮液于10℃搅拌1小时，真空过滤。滤饼用250毫升冷(约0℃)乙腈洗涤，收集固体，并于45-50℃真空干燥至恒重，得到游离碱形式标题化合物的浅淡琥珀色固体(m.p.184-185℃)。
起始原料按如下得到a)30.4克硼氢化钠颗粒用5分钟时间分批添加到于65℃搅拌的301克98%2-氨基二苯酮和650毫升95%乙醇的混合物中，这种添加略微放热，反应混合物于65-70℃搅拌1.5小时，得到一种灰白色悬浮液，反应混合物始终在氮气下搅拌。在60-65℃用10分钟时间边搅拌边添加550毫升水，这种添加略有放热，得到一种含(±)-α-(2-氨基苯基)苯甲醇的白色混合物，后者无需分离即可进一步使用。
b)125克硫氰酸铵在250毫升水中的溶液用20分钟时间添加到于65-68℃搅拌的上述a)项得到的白色混合物中，这种添加起初略有放热。205毫升36%盐酸在400毫升水中的溶液用大约20分钟时间在65-70℃边搅拌边滴加，这种添加是放热的。所形成的亮白色混合物在65-70℃搅拌2小时，冷却到45℃，通过有聚丙烯滤料的布氏漏斗真空过滤。滤饼用3份各500毫升温(50℃)水洗涤，然后用2份各300毫升95%乙醇洗涤。所得到的潮湿固体悬浮于270毫升甲醇和300毫升水的混合物中，添加800毫升水，悬浮液在50℃搅拌45℃分钟，并在这个温度通过有聚丙烯滤料的布氏漏斗过滤。得到的滤饼用2份各250毫升温(约50℃)水洗涤，然后用150毫升冷(约5℃)甲醇洗涤。收集固体，于40-45℃真空干燥至恒重(约16小时，得到100%纯的(±)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮白色固体(m.p.226-229℃)。
实例3[S-(R＊，R＊)]-2，3-二羟基丁二酸(R)-和(S)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉盐[化学式Ⅰ同实例1，在C5上分别为R构型或S构型;呈D-(-)-酒石酸盐形式][转化成光学活性的盐]185克实例2标题化合物的在3.33升甲醇中的悬浮液加热到35-40℃，用5分钟时间分批添加100克D-(-)-酒石酸，在此期间温度保持在约40℃。所形成的溶液冷却至27℃，并在27-28℃搅拌2小时，反应混合物始终在氮气下搅拌。悬浮液通过有聚丙烯滤料的布氏漏斗过滤，滤饼用200毫升冷(约0℃)甲醇洗涤，收集固体，在40-45℃真空干燥至恒重(约16小时)，得到99.86%纯的R-对映体白色固体[m.p.99℃(分解);[α]25D＝-108.51°(C＝1，CH3OH)]。
从合并的母液和洗涤液可得到近似3∶7的R和S对映体混合物。
实例4(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式Ⅰ同实例1，在C5上呈R构型;呈游离碱形式][盐转化成游离碱]56.3克碳酸氢钠在570毫升水中的溶液用15分钟时间滴加到在35℃搅拌的、75.0克实例3标题化合物R异构体，在875毫升乙酸乙酯中的悬浮液中，所形成的双相混合物在35-40℃搅拌1小时，分离出(上)有机相，用每份100毫升温(约30-35℃)水洗涤3次，在45℃和100毫米汞柱真空蒸馏浓缩，得到一种流体残留物。添加375毫升正庚烷，将混合物冷却到-10℃，在这个温度搅拌15分钟，真空过滤。滤饼用100毫升冷(约0℃)正庚烷洗涤，收集固体，在50-55℃真空干燥到恒重(约16小时)，得到99.93%纯的标题化合物白色固体(m.p.177-179℃;[α]25D＝-181.1°(C＝1，CH3OH)]。
实例5盐酸(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式Ⅰ同实例1，在C5上呈R构型;呈盐酸盐形式][游离碱转化成盐]
1.42克无水氯化氢在33.3毫升无水二乙醚中的溶液，用10分钟时间滴加到在5℃搅拌的、11.0克实例4标题化合物在300毫升干四氢呋喃中的溶液中，添加300毫升无水二乙醚，反应混合物搅拌10分钟，过滤收集沉淀物，真空干燥，得到标题化合物[m.p.238-241℃]。
实例6(±)-7-氯-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子键合到氮原子上;R1、R2、R3、R7、R9＝H;R4＝Me;R5+R6＝键;R8＝7-Cl(即与化学式Ⅰ的两个氮原子中的每一个均由4个碳原子隔开);呈外消旋物形式;呈游离碱和氢溴化物盐形式][方法变种a)(脱水)和盐转化成游离碱]a)氢溴化物盐氢溴化物盐形式的标题化合物提用类似于实例1a)的方法从实例8的化合物开始制备的。
b)游离碱游离碱形式的标题化合物(m.p.220-223℃)是用类似于实例1b)的方法从以上步骤a)的产品开始制备得到的。
游离碱和氢溴化物盐形式的标题化合物是一种外消旋物，可以拆分得到5R和5S对映体。此外，这两种对映体也可以用类似于实例7和8的方法，从单一异构体开始制备。
实例7氢溴化(5R)-和(5S)-2，3-二氢-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子键合到氮原子上;R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9＝H;R4＝Me;R5＝OH;在C5上分别为R构型或S构型;呈氢溴化物盐形式]26.7克用无水硫酸钠干燥过的溴丙酮用5分钟时间滴加到在-20至-10℃搅拌的、29.6克(R)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化学式Ⅱ的化合物)在400毫升干四氢呋喃和170毫升无水二乙醚的混合物中的溶液中，让反应混合物温热到20-25℃，并在这个温度搅拌64小时，反应混合物始终保持在氮气氛下。过滤收集所形成的固体，用干四氢呋喃洗涤，用无水二乙醚洗涤，并于40℃真空干燥5小时，得到5R标题化合物[m.p.162-163℃(分解);以前一批料在168-170℃熔融(分解)]。
这种化合物可以是两种非对映异构体的混合物，可用习用方法分离得到3R、5R和3S、5R对映体。
5S标题化合物[m.p.159-160℃(分解)]是用类似方法从对应的S起始原料得到的。它可以是两种非对映异构体的混合物，可用习用方法分离得到3R，5S和3S，5S对映体。
R起始原料(用于5R标题化合物)是按如下得到的a)478.85克盐酸羟胺添加到400克2-氨基二苯酮的3升无水乙醇溶液中，添加470毫升吡啶，反应混合物缓缓回流16小时，将其冷却，并减压蒸发至其原体积的约25%。把所得到的稠暗绿色油状物添加到乙酸乙酯中，以习用方式进行后处理得到2-(羟亚胺基苯基甲基)苯胺(m.p.154-157℃);另一批料的熔点为157-159℃)。
b)77克乙酸铵添加到285.63克上述步骤a)产品的1.2升95%乙醇溶液中，添加538克锌粉，添加2.25升29%氢氧化铵溶液，将反应混合物温热至38℃，在这一温度保持1.5小时，缓缓回流16小时，冷却至60℃，过滤。锌用乙酸乙酯洗涤，并把乙酸乙酯洗涤液添加到滤液中。把500毫升2N氢氧化钠溶液和1升饱和氯化钠溶液添加到滤液中。混合物用习用方式进行善后处理，得粗的(±)-α-(2-氨基苯基)苄胺油状物。
c)165.1克D-(-)-酒石酸添加到217.8克上述步骤b)的产品在3.4升98.5%乙醇中的溶液中，于50℃搅拌。反应混合物回流30分钟，添加500毫升95%乙醇，并将混合物回流3小时，热过滤(70-78℃)。固体用400毫升热的(70-78℃)无水乙醇洗涤，用石油醚洗涤，于40℃真空干燥5小时，得到粗产品。把粗产品加到1.7升无水乙醇中，混合物回流1小时，热过滤(70-78℃)，固体用250毫升热的(70-78℃)无水乙醇洗涤，用200毫升石油醚洗涤，于40℃真空干燥5小时，得到D-(-)-酒石酸(R)-α-(2-铵基苯基)苄铵(9.4.58%R产品)。
d)500毫升乙酸乙酯添加到80.27克上述步骤c)的产品在500毫升水和500毫升饱和氯化钠溶液中的溶液中，添加600毫升10%碳酸氢钠溶液，反应混合物在20-25℃搅拌10分钟，分离乙酸乙酯层，用乙酸乙酯对水层反萃2次。将这3次乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到(R)-α-(2-氨基苯基)苄胺(94.58%R产品)。
e)用20分钟时间把33.5克1，1′-硫代碳酰二咪唑添加到在-40至-30℃搅拌的35.5克上述步骤d)的产品在500毫升高性能液体色谱(HPLC)级二氯甲烷中的溶液中，让反应混合物边搅拌边温热至20-25℃，并在20-25℃搅拌16小时，反应混合物始终保持在氮气氛之下。反应混合物用饱和氯化钠溶液和水的1∶1混合物萃取，水层用二氯甲烷反萃3次。将4次二氯甲烷层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发直至溶液变混浊。把混浊溶液冷却至0-5℃，过滤收集所形成的固体，在40℃真空干燥5小时，得到(R)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(97.3%以上R产品;m.p.207-211℃)。滤液部分地减压蒸发和冷却，过滤收集所形成的固体，在40℃真空干燥5小时，得到第2茬产品。
对步骤c)使用下列条件，类似地得到对应的S起始原料(m.p.205-209℃)(用于5S标题化合物)c′)202.6克(1.35摩尔)L-(+)-酒石酸添加到在50℃搅拌的269.4克(1.35摩尔)(±)-α-(2-氨基苯基)苄胺在5升约97.6%乙醇中的溶液中，用大约30分钟时间把反应混合物加热到回流(沉淀物在约60℃形成)，回流30分钟，冷却至75℃，并在这个温度保持1小时。添加800毫升无水乙醇，过滤(温热时)收集固体，用600毫升热(70-78℃)无水乙醇洗涤，用200毫升石油醚洗涤，在40℃高真空干燥5小时，得到粗的L-酒石酸(S)-α-(2-铵基苯基)苄铵(85.67%S)。把这种粗产品添加到2升无水乙醇中，混合物回流1小时，趁热(70-78℃)过滤，所收集的固体用300毫升热(70-78℃)无水乙醇洗涤，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到91.39%S粗产品。粗产品边快速搅拌边添加到4.5升无水乙醇中，混合物回流2小时，趁热(70-78℃)过滤，所收集的固体用400毫升热(70-78℃)95%乙醇洗涤，用石油醚洗涤，用40℃真空干燥5小时。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发至总体积为4.25升，在20-25℃静置16小时。过滤收集形成的固体，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到98.8%S产品(29.31克)。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发至原体积的约50%，在20-25℃静置16小时。过滤收集所形成的固体，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到第二茬产品(95.5%S产品)。
实例8氢溴化(±)-7-氯-2，3-二氢-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子键合到氮原子上;R1、R2、R3、R6、R7、R9＝H;R4＝Me;R5＝OH;R8＝7-Cl(即与化学式Ⅰ的两个氮原子中的每一个均由4个碳原子隔开);呈外消旋形式;呈氢溴化物盐形式][方法变种b)(闭环)]标题化合物[m.p.312-314℃(分解)]是用类似于实例7的方法，以(±)-7-氯-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化学式Ⅱ的化合物)为起始原料获得的。它是可用习用方法分离的立体异构体混合物。
起始原料是按如下获得的a)40.85克硼氢化钠用4小时时间分批添加到在0至5℃搅拌的250克2-氨基-5-氯二苯酮在2.5升高性能液体色谱级甲醇中的溶液中，让反应混合物温热至20-25℃并在这个温度搅拌16小时，反应混合物始终保持在氮气氛之下。添加冰和足够的乙酸，把pH调到6，用习用方式进行后处理得到(±)-α-(2-氨基-5-氯苯基)苯甲醇(m.p.104-107℃)。
b)在20-25℃，用30分钟时间，把85毫升浓盐酸滴加到199.01克上述步骤a)的化合物在1.2升中的溶液中，70.3克硫氰酸铵分成若干小份添加，反应混合物边快速搅拌边缓慢加热至回流，回流2.5小时，使之冷却至20-25℃，并在这个温度快速搅拌16小时。过滤收集所形成的固体，用水洗涤，风干，并添加到3.5升甲醇中。混合物回流30分钟，使之冷却至20-25℃，过滤收集固体，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到(±)-6-氯-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(m.p.221-223℃)。滤液减压蒸发至其原体积的约50%，过滤收集所形成的固体。用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到第二茬产品(m.p.226-228℃)。
实例9氢溴化(±)-(6-氯-3，4-二氢-4-苯基喹唑啉-2-基硫)乙酸甲酯[化学式ⅠA，R1，R2，R3，R9＝H;B＝-S-CHR′7-R10(R′7＝H;R10＝-COOMe);R8＝6-Cl(即与化学式Ⅰ的两个氮原子中的每一个均由4个碳原子隔开);呈外消旋形式;呈氢溴化物盐形式][方法变种c)(烷基化)]16.8克溴乙酸甲酯添加到在20-25℃搅拌的15.0克(±)-6-氯-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮[见实例8，步骤b)]在150毫升干四氢呋喃中的溶液中，反应混合物在20-25℃搅拌48小时，反应混合物始终保持在氮气氛下。过滤收集所形成的固体，用干四氢呋喃洗涤，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到标题化合物[m.p.215-219℃(分解)]。
产品是外消旋体，可拆分得到4R和4S对映体。此外，这两种对映体也可以从起始原料的单一异构体制备。
外消旋的或光学活性的，游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化学式Ⅰ化合物，以下简称“本发明药剂”，具有令人感兴趣的药理活性。这表明它们可用作药剂。
具体地说，它们能提高血清高密度脂蛋白[HDL;HDL-胆甾醇和阿朴脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)]水平。许多这样的化合物都具有降低血清甘油三酯总水平的附加效益。
这种活性可以用习用鉴定方法测定如下a)试验A活性HDL-胆甾醇试验试验是按照文献如EP528146中所述方法进行的。
其它习用方法也可用来测定血清样品的HDL-胆甾醇和甘油三酯总含量。
b)试验BApo A-Ⅰ试验试验按照文献如EP528146中所述方法进行。
以上试验A和B表明，本发明的药剂在范围为每天约10毫克/千克至约200毫克/千克的剂量时是有活性的。
因此，本发明药剂可用于提高血清高密度脂蛋白(HDL;HDL-胆甾醇和阿朴脂蛋白A-Ⅰ)水平，其中许多药剂也可用于降低血清甘油三酯总水平，因而可用于治疗动脉粥样硬化。
要采用的准确剂量当然取决于若干因素，包括所治疗疾病的寄主、性质和严重性，给药方式，如所采用的具体药剂。然而，一般来说，以范围为约400毫克至约2000毫克的日剂量、方便地以每天2-4次的分剂量用药，可获得满意的结果。
这些化合物可经由任何一种习用途径、尤其以片剂或胶囊形式经肠、较好经口给药，或以无菌可注射溶液或悬浮液形式非经肠给药。
实例1、2、3、5和24的本发明药剂，尤其R光学活性形式的药剂，是较好的。
例如，已测定了下列活性化合物 平均剂量 疗程 HDL-胆甾醇 Apo-I 甘油三酯(毫克/ (天) 水平增加 水平增加 总水平千克/日) (%) (%) 降低(%)实例1,R异构体(游离碱) 83 8 402 62 15Gemfibrozil 53 8 211 88 15因此，要指出的是，对于这种用途，实例1的药剂、尤其R异构体的给药剂量可低于Gemfibrozil的类似方式给药通常采用的剂量，即口服约400-1000毫克/日。
含有本发明药剂以及至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药剂组合物，可用习用方式制造。它们也可以制成(例如)含有约100毫克至约500毫克活性化合物的单元剂量形式。
因此，本发明也涉及一种用于动脉粥样硬化的预防性或治疗性处理的方法，包括给需要这种处理的病人施用治疗有效量的本发明药剂。
它进一步涉及一种抗动脉粥样硬化的药剂的制备方法，包括使本发明的药剂与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。
它进一步包括使用本发明药剂制造抗动脉粥样硬化的药剂。
本发明也涉及一种药剂组合物，包括本发明药剂以及至少药学上可接受的载体或稀释剂。
它进一步包括本发明药剂用作药剂、尤其用于动脉粥样硬化的预防性或治疗性处理。
权利要求
1.化学式Ⅰ的化合物
式中R1是氢；1至3个碳原子的烷基；1至3个碳原子的烷氧基；三氟甲基；或氟或氯；R2和R9独立地是氢；1至3个碳原子的烷基；1或2个碳原子的烷氧基；三氟甲基；或氟或氯；R3是氢，或者1或2个碳原子的烷基；A和B可以合成一起形成化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团，式中R4是氢；1至3个碳原子的烷基，该烷基可任选地被原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代或独立三取代，因而至多有一个溴；或者苯基，可任选地被1至3个碳原子的烷基、1或2个碳原子的烷氧基、或原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代，因而至多有一个溴；R5是羟基而R6是氢，或R5和R6一起形成一个双(π)键；且R7是氢或者1或2个碳原子的烷基；或者A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团，式中R′7是氢或者1或2个碳原子的烷基，且R10是1至3个碳原子的烷基；2或3个碳原子的链烯基；或-COOR11，式中R11是一个酯基残基，其条件是当R′7为氢时R10不是甲基；R8是氢；1至3个碳原子的烷基；1至3个碳原子的烷氧基；三氟甲基；或原子序数为9至35的卤素；呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式。
2.按照权利要求1的化学式Is的化合物
式中R1s是氢，氟或氯;As和Bs可以合在一起成为化学式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基团，其中R4s是氢;任选一溴取代的1或2个碳原子的烷基;或苯基;且R5和R6的定义同上;或者As是氢而Bs是化学式-S-CH2-R10S的基团，其中R10S是2或3个碳原子的烷基，2或3个碳原子的链烯基或-COOR11s，其中R11s是1或2个碳原子的烷基;R8S是氢;1或2个碳原子的烷基;或者原子序数为9至35的卤素;呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式。
3.呈外消旋或光学活性的、游离碱或酸加成盐形式的化合物3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉。
4.呈5R光学活性并呈游离碱形式的、按照权利要求3的化合物。
5.按照权利要求1的化合物的制备方法，包括a)对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的化学式Ⅰ化合物的制备，可使一种其R5是羟基而R6是氢的化学式Ⅰ对应化合物脱水;b)对于权利要求1所定义的化学式Ⅰ化合物的制备，可使化学式Ⅱ的化合物进行适当闭环
式中取代基的定义同权利要求1;或c)对于其A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团的化学式Ⅰ化合物的制备，可用诸如化学式Ⅲ的对应化合物使化学式Ⅱ的对应化合物适当烷基化X′-CHR′7-R10Ⅲ式中X′是活泼基团，R′7和R10的定义同权利要求1;并且回收所形成的、呈外消旋或光学活性的、游离碱或酸加成盐形式的化学式Ⅰ化合物。
6.一种药剂组合物，包括呈外消旋或光学活性的、游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的、权利要求1中所定义的化学式I化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及取代的苯基喹唑啉衍生物。它涉及化学式I的化合物，式中取代基具有各种含义。它们可通过如下方法获得包括脱水，闭环和/或烷基化，和以外消旋或光学活性、游离碱或酸加成盐形式的任选回收。它们具有药理活性，具体地说，它们能提高血清高密度脂蛋白水平，从而表明可用于治疗动脉粥样硬化。
文档编号C07D239/78GK1076445SQ93102010
公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月2日 优先权日1992年3月3日
发明者P·L·安德逊, W·J·豪力汉, P·K·卡帕, A·库切罗维, P·G·马特纳 申请人:山道士有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的苯基喹唑啉衍生物。它涉及化学式Ⅰ的化合物
式中R1是氢;1至3个碳原子的烷基;1至3个碳原子的烷氧基;三氟甲基;或氟或氯;
R2和R9独立地是氢;1至3个碳原子的烷基;1或2个碳原子的烷氧基;三氟甲基;或氟或氯;
R3是氢，或者1或2个碳原子的烷基;
A和B可以合成一起形成化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团，式中R4是氢;1至3个碳原子的烷基，该烷基可任选地被原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代或独立三取代，因而至多有一个溴;或者苯基，可任选地被1至3个碳原子的烷基、1或2个碳原子的烷氧基、或原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代，因而至多有一个溴;
R5是羟基而R6是氢，或R5和R6一起形成一个双(π)键;且R7是氢或者1或2个碳原子的烷基;
或者A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团，式中R′7是氢或者1或2个碳原子的烷基，且R10是1至3个碳原子的烷基;2或3个碳原子的链烯基;或-COOR11，式中R11是一个酯基残基，其条件是当R′7为氢时R10不是甲基;
R8是氢;1至3个碳原子的烷基;1至3个碳原子的烷氧基;三氟甲基;或原子序数为9至35的卤素;
呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式，以下简称“本发明的化合物”。
当A和B一起形成化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-时，与氮原子结合的是带有R4和R5的碳原子。
呈酸加成盐形式的本发明化合物较好是呈药学上可接受的酸加成盐形式。这一术语系指生理上可接受的、即中显著增加该碱性化合物的毒性或以其它方式对其药理活性产生不良影响的酸加成盐。实例是与有机酸形成的盐，例如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，乙酸盐，丙酸盐，柠檬酸盐和酒石酸盐，以及与无机酸形成的盐，例如盐酸盐和硫酸盐。较好是药学上可接受的一酸加成盐。虽然本发明的化合物含有两个氮原子，但一般只有一个是可质子化的。
有意义的酯基残基R11较好是一种生理上可接受的酯基的残基。这一术语系指一个连同它所连接的-COO-基一起形成生理上可接受的酯基、较好是生理上可接受且可水解的酯基的基团，即一个这样的基团，它连同它所连接的-COO-基一起形成一个酯基，该酯基是生理上可接受的，且在生理条件下可水解生成一种其R10由-COOH代替的化合物和一种本身是生理上可接受的，即在预期剂量水平时无毒的醇。这种醇较好不是不对称中心。这种R11基团的实例是C1-3烷基，正丁基，异丁基，叔丁基和苄基。
本发明的化合物的几个小组是如下的一些化合物，其中-A和B合在一起是化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团;在其一个小组(Ia组)中，R5是羟基;在其另一个小组(Ⅰb组)中，R5和R6共同形成一个双(π)键;
-A是氢而B是-S-CHR′7-R10基团;在其一个小组(Ⅱa组)中，R10是-COOR11;在其另一个小组(Ⅱb组)中R10不是-COOR11。
其取代基均不含不对称中心的每种Ib组化合物，其R′7是氢且-S-CHR′7-R10基团不含不对称中心的每种Ⅱa组化合物，以及其R′7是氢或R′7和R10相同的每种Ⅱb组化合物，都只有一个不对称中心(带有R1的苯基基团所连接的那个环上碳原子)，因而，每种这样的化合物都有两种立体异构体。这两种立体异构体在Ⅰb组化合物的情况下称为5R和5S对映体，在上述Ⅱa和Ⅱb组化合物的情况下称为4R和4S对映体。
其R7是氢且取代基均不再含不对称中心的每种Ⅰa组化合物，总共有两个不对称中心(上述的环上碳原子和R4所连接的那个环上碳原子)，而当R4含有一个或两个不对称中心和/或R7是C1-2烷基时则有3个、4个或5个不对称中心(上述的2个环上碳原子和R7所连接的那个环上碳原子，和/或R4中的任何不对称碳原子)。
其R′7是氢且R11只含一个不对称中心，或其R′7是C1-2烷基且R11无不对称中心的每种Ⅱa组化合物，都有2个不对称中心，而其R′7是C1-2烷基且R10的含义与R′7不同的每种Ⅱb组化合物，同样有2个不对称中心(带有R1的苯基基团所连接的那个碳原子和R′7所连接的那个碳原子或R11中的不对称中心)。其R′7是C1-2烷基且R11含有至少一个不对称中心，或其R′7是氢且R11含有至少2个不对称中心的每种Ⅱa组化合物，都有3个或更多个不对称中心。
本发明的每种化合物的所有立体异构体都属于本发明的范围。较好的是那些含有一个不对称中心的化合物。一般来说，只要是涉及Ⅰb组化合物，则5R对映体和5R/5S外消旋体优于对应的5S对映体，且5R对映体优于对应的外消旋体。而且一般地说，只要涉及只有一个不对称中心的Ⅱa组和Ⅱb组化合物，则4R对映体和4R/4S外消旋体优于对应的4S对映体，且4R对映体优于对应的外消旋体。只要涉及含有不止一个不对称中心的化合物，这些优越性便代表带有R1的苯基基团所连接的那个碳原子的较好构型。
一般来说，Ⅰb组化合物的游离碱优于对应的酸加成盐，而Ⅰa组、Ⅱa组和Ⅱb组化合物的酸加成盐优于对应的游离碱。
R1较好是氢。R2较好是氢。R3较好是氢。R4较好是氢或1至3个碳原子的烷基，它更好的是甲基或乙基，尤其是甲基。R5和R6较好共同形成一个双(π)键。R7较好是氢。R′7较好是氢。R8较好是氢或氯，尤其是氢。当它不是氢时，这个取代基较好连接到化学式Ⅰ中有双键的氮原子对位的芳环碳原子上。R9较好是氢。R10较好是2或3个碳原子的烷基，2或3个碳原子的链烯基或-COOR11a，其中R11a是1至3个碳原子的烷基，正丁基，异丁基，叔丁基或苄基;R10更好的是2或3个碳原子的链烯基或-COOR11a，甚至更好的是乙烯基或-COOR11b，其中R11b是1至3个碳原子的烷基;R10还要更好的是-COOR11b;它最好的是甲氧基碳酰或乙氧基碳酰，特别是甲氧基碳酰。
当R4是任选一取代或二取代的苯基时，它较好是无取代的苯基。
A和B较好是合在一起成为化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团。
1至3个碳原子或者1或2个碳原子的烷基较好是甲基。1至3个碳原子或者1或2个碳原子的烷氧基较好是甲氧基。原子序数为9至35的卤素较好是氯。2或3个碳原子的链烯基较好是乙烯基。
本发明的另一小组化合物是化学式Ⅰs的化合物
式中R1s是氢，氟或氯;
As和Bs可以合在一起成为化学式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基团，其中R4S是氢;任选一溴取代的1或2个碳原子的烷基;或苯基;且R5和R6的定义同上;
或者As是氢而Bs是化学式-S-CH2-R10S的基团，其中R10S是2或3个碳原子的烷基，2或3个碳原子的链烯基或-COOR11S，其中R11S是1或2个碳原子的烷基;
R8S是氢;1或2个碳原子的烷基;或者原子序数为9至35的卤素;呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式。
当As和Bs合在一起成为化学式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基团时，正是带有R4S和R5的碳原子与氮原子键合。R4S较好是甲基。R10S较好是乙基，乙烯基或甲氧基碳酰。
在本发明的另一小组化合物中，R7和R′7不是氢。在另一小组中，R10不是甲基。在另一小组中，R10不是1至3个碳原子的烷基。在另一小组中，R10是-COOR11。在另一小组中，R1、R2和R3是氢。在另一小组中R1、R2、R3、R8和R9是氢。
本发明的化合物可通过一个包括下列步骤的方法制备a)对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的化学式Ⅰ化合物的制备，可使一种其R5是羟基而R6是氢的化学式Ⅰ对应化合物脱水;
b)对于以上在化学式Ⅰ之下定义的化学式Ⅰ化合物的制备，可使化学式Ⅱ的化合物进行适当闭环
式中取代基的定义同以上化学式Ⅰ;或c)对于其A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团的化学式Ⅰ化合物的制备，可用诸如化学式Ⅲ的对应化合物使化学式Ⅱ的对应化合物适当烷基化式中X′是活泼基团，R′7和R10的定义同上;
并且以外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式，回收所形成的化学式Ⅰ化合物。
本发明化合物的上述制备方法可以按习用方式进行。
方法变种a)(脱水)是在惰性无水有机溶剂如2-丙醇或甲苯中进行的。温度较好是从约60℃至约120℃，更好的是从80℃至83℃或100℃至112℃。尤其当R4是氢时，可以指出的是在脱水之前将其转变成游离碱。
方法变种b)(闭环)，例如，是用化学式R4-CO-CHR7-X、较好R4X-CO-CHR7-X或化学式(RO)2CH-CHR7-X的化合物进行的，其中R4和R7的定义同上，
R4X不包括氢，其余含义同以上R4，X是活泼基团，较好是原子序数为17至53的卤素，尤其是溴，且R是甲基或乙基，较好是乙基。
因此，它包括一个初步烷基化步骤。对于其R5是羟基而R6是氢的化合物的制备来说，当使用化学式R4-CO-CHR7-X的化合物时，反应较好在约-20℃至约+50℃的进行，较好在约-20℃至-10℃开始，使之温热至20-25℃，并在该温度完成反应。反应较好在惰性有机溶剂如一种醚溶剂、尤其是四氢呋喃或二乙醚与四氢呋喃的混合物中进行。较好使用一种惰性气氛。当使用化学式(RO)2CH-CHR7-X的化合物时，较好温度是从约50℃至约80℃。溶剂较好是醚溶剂和水的混合物。对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的化合物的制备，较好使用化学式R4X-CO-CHR7-X的化合物。当X是氯时，较好是使用催化量的碘化钠，或较好是溴化钠。温度较好是从约70℃至约80℃。惰性有机溶剂较好是C2-4链烷醇，尤其2-丙醇。较好有一个惰性气氛。
方法变种c)(烷基化)较好是用一种不含有会干扰反应的取代基的R10基团进行。当R10是一种可能产生此种干扰的-COOR11基团时，那么，可以指出的是用一种含有不产生干扰的-COOR11基团的试剂进行烷基化，并在烷基化发生之后酯基转移成另一种-COOR11基团。X′较好是原子序数为17至53的卤素，较好是溴。烷基化反应较好在约20℃至约75℃的温度进行。较好是使用一种无水惰性溶剂，尤其是醚溶剂，如二乙醚或特别是四氢呋喃。较好反应在惰性气氛中进行。酯基转移，如果指出的话，可诸如在一种惰性含水有机溶剂中进行，例如在水和低级链烷醇如甲醇或尤其乙醇的混合物中进行;它通常分两步进行，在约0℃至约75℃、较好20-50℃的温度，诸如用一种强无机碱如氢氧化钠或钾进行皂化，随后添加足够的酸如2N盐酸，在20-25℃的温度使pH降低至2-4.5，分离出游离酸，然后在一种惰性无水有机溶剂，例如醚溶剂如四氢呋喃或R11OH醇(若是液体)中，在约20℃至约40℃、较好20-25℃的温度，用R11OH醇和催化量的强酸如对甲苯磺酸或其水合物进行酯化。
本发明的化合物可以用习用方式从反应混合物中回收和纯化。
呈游离碱形式的化合物可以用习用方式转化成盐形式，反之亦然。对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的本发明的化合物，可以诸如通过用一种无机碱，较好是碳酸氢钠、碳酸钠或氢氧化钠中和，从一种盐形式回收游离碱。温度较好是约15℃至约50℃，更好的是从20℃至45℃。它是(例如)在水中或在水和有机溶剂如乙酸乙酯的混合物中进行的。对于其R5是羟基而R6是氢的化合物，中和是(例如)在一种有机碱如三(C1-3烷基)胺、较好是三乙胺中进行的。温度是约0℃至约25℃、较好是20℃至25℃。较好使用一种无水有机溶剂，较好是一种烃如甲苯。对于其B是-S-CHR′7-R10基团的化合物的中和，可以使用上述任意一组条件。
本发明化合物的酸加成盐形式可从游离碱形式回收，其做法是，在诸如约5至约50℃，较好10至40℃，用诸如0.98-6当量药学上可接受的酸，在一种溶剂例如低级链烷醇，如甲醇或乙醇，或它与水的混合物中，对该游离碱的溶液或悬浮液处理(例如)2至150分钟，任选地用一种与其不混溶的有机溶剂萃取反应混合物，并减压浓缩或蒸发该反应混合物，得到该酸加成盐。然而，较好的是，不管该酸是否为一价、二价、三价等，对每摩尔游离碱形式的本发明化合物均采用0.98至2、较好0.99至1.02摩尔酸，以得到一酸加成盐。
本发明的化合物，尤其那些其R5不是羟基的化合物，可通过利用光学纯起始原料以光学纯形式获得。此外，本发明化合物的外消旋形式可用习用方式转变成一种光学活性形式。因此，每种有一个不对称中心的化合物均可用习用技术拆分成两种光学活性异构体。例如，它可以与一种有至少一个不对称中心的光学纯羧酸反应，生成非对映异构体盐的混合物，后者可用(诸如)分级结晶或柱色谱法分离。分离后，可用能保留光学纯度的习用方法把光学纯盐再转化成游离碱形式的对应化合物。任何一种有两个(或多个)不对称中心的本发明化合物，例如其R5是羟基的化合物，均可用习用技术分离成4种(或更多种)立体异构体。例如，非对映异构体可用分级结晶、柱色谱法、制备薄层色谱法和高效液体色谱法(HPLC)分离，所得到每种外消旋物可按如上所述拆分。
如果其R5是羟基的化合物不容易分离，则可使它们与一种任选地含有不对称中心的羧酸或较好是活泼羧酸衍生物如卤化物或酐反应，生成对应的酯。这种酯可按如上所述分离，分离后重新转化成本发明的化合物，并保留光学纯度。
有一个不对称中心的化合物，较好通过从一种含有只有一个不对称中心的外消旋化合物的D-(-)-或L-(+)-酒石酸盐的溶液中，即从一种含有基本上等量的、这样一种化合物的5R和5S对映体的D-(-)-酒石酸盐或L-(+)-酒石酸盐的溶液中，或从富含一种对映体的这样的盐的溶液中，选择性沉淀出一种对映体来进行拆分。沉淀的盐含有至少75%、更好的是至少98%、尤其好的是至少99.5%的单一对映体。然后，中和所沉淀的盐，得到有相同对映体纯度的对应游离碱。
这种步骤尤其适用于其R5和R6共同形成一个双(π)键的本发明化合物，特别是实例2的化合物。较好是，当希望选择性沉淀出这些化合物的5R对映体的盐从而得到5R对映体时，利用D-(-)-酒石酸，而利用L-(+)-酒石酸则得到5S对映体，对于实例2的化合物尤其如此。
较好的是，这些化合物的这种沉淀酒石酸盐、尤其当它是实例2的化合物时，是一种一酸加成盐，即一种其一分子酒石酸与每分子这种化合物缔合的盐，而且正是氮原子成为被质子、即与该酒石酸缔合的化学式Ⅰ中双键的组成部分。沉淀的酒石酸盐可以被溶剂化，即该盐可以含有某种溶剂。当该酒石酸盐是从甲醇中沉淀出来时，尤其当它是实例2化合物的酒石酸盐时，它含有一些甲醇。较好是，且尤其是当该化合物是实例2的化合物而且它的酒石酸盐是从甲醇中沉淀出来时，它是在25-29℃、特别是27℃的温度沉淀的。
也较好、且尤其是当该化合物是实例2化合物而且其酒石酸盐是从具有如上一段所提到的温度的甲醇溶液中沉淀出来时，该溶液的最大浓度为0.3M、较好0.21M的这两种对映体总和。在每种情况下，最小浓度较好为0.1M，更好的是0.19M。最好的浓度是0.20M。
拆分较好按如下进行形成这样一种外消旋化合物的D-(-)-酒石酸盐或L-(+)-酒石酸盐的溶液，选择性沉淀出一种对映体，并中和所沉淀的对映体。这种外消旋化合物的D-(-)-或L-(+)-酒石酸盐的溶液，是通过(例如)在30-60℃、较好在35-45℃的温度，较好在甲醇中，使所述外消旋化合物与0.98-2、较好1.0摩尔上述酸/摩尔外消旋化合物反应形成的。甲醇溶液的温度最初与本段中所提到的相同，而且为进行选择性沉淀而调节的温度及其浓度与以上所提到的相同。沉淀的酒石酸盐进行分离，并通过用(例如)至少一当量碱、较好是无机碱如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾处理进行中和。如果希望的话，随后再分离出所得到的单一对映体。
较好是，D(-)-或L-(+)-酒石酸盐是只有一个不对称中心的化合物、较好是实例2的化合物的5R/5S外消旋物的一酸加成盐，所述盐的甲醇溶液的温度为30-65℃，两种对映体合在一起的最大浓度为0.3M，并把溶液的温度调节到25-29℃以进行选择性沉淀。更好的是，甲醇溶液的温度为35-45℃，浓度为0.15-0.22M，尤其是0.20M，然后把温度调节到26.5-27.5℃，尤其是27℃，以进行选择性沉淀。
如果有必要和/或希望，则所沉淀的酒石酸盐或所分离的游离碱可以进行一次或多次重结晶，以得到更纯的产品。
从母液和洗涤液可以得到富含非沉淀对映体的酒石酸盐混合物，在所不希望的(即非沉淀的)对映体分离之前、之后或不进行这种分离时，还可以从中得到额外数量的所希望(即沉淀)的对映体。然而，较好的是，合并与中和母液和洗涤液，以得到一种富含其它(即所不希望的或非沉淀的)对映体的游离碱混合物，使这种游离碱混合物与其它酒石酸[即如果该游离碱混合物富含5S对映体，则与L-(+)-酒石酸，而如果它富含5R对映体，则与D(-)-酒石酸]反应，生成酒石酸盐混合物，使所不希望的对映体选择性沉淀，再把所形成的母液和洗涤液合并与中和，得到一种现在富含所希望对映体的游离碱混合物，重复原来的步骤，得到额外数量的所希望对映体。这种“再循环”可以重复一次或多次，以得到更多数量的所希望对映体。
另一种方法是，先沉淀出所不希望的酒石酸盐对映体，从母液和/或合并的母液与洗涤液得到一种富含所希望对映体的酒石酸盐混合物。然后中和这种富含所希望对映体的酒石酸盐混合物，形成一种富含所希望对映体的游离碱混合物，用来代替外消旋体作为起始原料，得到比利用外消旋体本身而无“再循环”时更大数量的所希望异构体。
这种起始原料可以用习用方式获得。
化学式Ⅱ的化合物可以(例如)通过2-氨基二苯酮或一种适当取代的2-氨基二苯酮衍生物与一种还原剂如硼氢化钠反应以及所生成的α-(2-氨基苯基)苯甲醇衍生物与(例如)硫氰酸铵在酸性条件下反应来制备。
化学式Ⅱ的化合物可以制备成光学活性形式，其做法是(例如)使2-氨基二苯酮或一种适当取代的2-氨基二苯酮衍生物与羟胺盐酸盐反应，使所生成的2-(羟亚胺基苯基甲基)苯胺衍生物在氢氧化铵存在下在乙酸铵和乙醇中与一种还原剂如锌粉反应，随后用D-(-)-或L-(+)-酒石酸使所形成的外消旋α-(2-氨基苯基)苄胺衍生物生成盐，分馏所形成的对应的非对映酒石酸α-(2-氨基苯基)苄胺盐，给出光学纯酒石酸盐，用(例如)碳酸钠或碳酸氢钠转化成光学纯α-(2-氨基苯基)苄胺，并在一种惰性有机溶剂中，用(例如)硫光气和一种有机碱或1，1′-硫代碳酰二咪唑，环化成光学活性形式的化学式Ⅱ的对应化合物。
凡是其制备未在本文中专门加以描述的，用作为起始原料的化合物就是已知的，或可以通过如实例中所述的从已知化合物开始的已知方法制备。
以下实例说明本发明。温度以摄氏度表示。m.p.＝熔点;Me＝甲基;Phe＝苯基;Et＝乙基;b＝呈游离碱形式。旋光度C用克/分升(g/dl)表示。
实例1(R)-和(S)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子与氮原子键合;R1、R2、R3、R7、R8、R9＝H;R4＝Me;R5+R6＝键;在C5上分别呈R构型或S构型;呈游离碱和氢溴化物盐形式][方法变种a](脱水)，并把盐转化成游离碱]a)氢溴化物盐42克氢溴化(5R)-2，3-二氢-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇(实例7化合物的R异构体)在600毫升2-丙醇中的悬浮液，缓慢加热至回流，并回流2.5小时，减压使体积减少，得到氢溴化(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉。
用类似方式得到氢溴化物盐形式的S对映体。
b)游离碱200毫升饱和氯化钠溶液添加到以上a)项得到的产品中，添加300毫升2N碳酸钠溶液，反应混合物在20-25℃搅拌5分钟，用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发直至溶液变混浊。在0-5℃冷却添加无水二乙醚，所形成的固体用过滤法收集，用石油醚洗涤，于40℃真空干燥5小时，得到R标题化合物[m.p.177-179℃;[α]25D＝-181.1°(C＝1，CH3OH)]。
用类似方式得到S标题化合物[99.45%S产品;m.p.173-176℃;[α]25D＝+151.8°(C＝1，CH3OH)]。
实例2(±)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[方法变种b)(闭环)]a)盐酸盐把13.7克溴化钠添加到173.7克(±)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化学式Ⅱ的化合物)在965毫升2-丙醇中的悬浮液中，所形成的悬浮液边搅拌边加热到75℃，用10分钟时间把75.2毫升96%氯丙酮添加到于75-78℃搅拌的悬浮液中，这种添加是略微放热的，所形成的白色悬浮在75℃搅拌3小时，反应混合物始终在氮气下搅拌。通过在40-45℃和175-190毫米汞柱压力下蒸馏，脱除尽可能多的溶剂，得到一种含有盐酸盐形式标题化合物的粘稠可搅拌浆状物，后者无需分离出产品即可进一步使用。
b)游离碱把565毫升乙酸乙酯添加到以上a)项得到的粘稠可搅拌浆状物中，所形成的悬浮液加热到45℃，并用10分钟时间，在35-45℃边搅拌边滴加126克碳酸氢钠在1.13升水中的溶液。所形成的浅灰褐色悬浮液在45℃搅拌1小时，冷却到20℃，真空过滤。滤饼用两份各625毫升温(约50℃)水、然后用2份各110毫升冷(约0℃)乙酸乙酯洗涤，把这种潮湿的固体悬浮在2.1升乙腈中。把悬浮液加热到缓缓回流(约81℃)，得到一种溶液，用大约15分钟时间把溶液冷却到10℃，所形成的悬浮液于10℃搅拌1小时，真空过滤。滤饼用250毫升冷(约0℃)乙腈洗涤，收集固体，并于45-50℃真空干燥至恒重，得到游离碱形式标题化合物的浅淡琥珀色固体(m.p.184-185℃)。
起始原料按如下得到a)30.4克硼氢化钠颗粒用5分钟时间分批添加到于65℃搅拌的301克98%2-氨基二苯酮和650毫升95%乙醇的混合物中，这种添加略微放热，反应混合物于65-70℃搅拌1.5小时，得到一种灰白色悬浮液，反应混合物始终在氮气下搅拌。在60-65℃用10分钟时间边搅拌边添加550毫升水，这种添加略有放热，得到一种含(±)-α-(2-氨基苯基)苯甲醇的白色混合物，后者无需分离即可进一步使用。
b)125克硫氰酸铵在250毫升水中的溶液用20分钟时间添加到于65-68℃搅拌的上述a)项得到的白色混合物中，这种添加起初略有放热。205毫升36%盐酸在400毫升水中的溶液用大约20分钟时间在65-70℃边搅拌边滴加，这种添加是放热的。所形成的亮白色混合物在65-70℃搅拌2小时，冷却到45℃，通过有聚丙烯滤料的布氏漏斗真空过滤。滤饼用3份各500毫升温(50℃)水洗涤，然后用2份各300毫升95%乙醇洗涤。所得到的潮湿固体悬浮于270毫升甲醇和300毫升水的混合物中，添加800毫升水，悬浮液在50℃搅拌45℃分钟，并在这个温度通过有聚丙烯滤料的布氏漏斗过滤。得到的滤饼用2份各250毫升温(约50℃)水洗涤，然后用150毫升冷(约5℃)甲醇洗涤。收集固体，于40-45℃真空干燥至恒重(约16小时，得到100%纯的(±)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮白色固体(m.p.226-229℃)。
实例3[S-(R＊，R＊)]-2，3-二羟基丁二酸(R)-和(S)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉盐[化学式Ⅰ同实例1，在C5上分别为R构型或S构型;呈D-(-)-酒石酸盐形式][转化成光学活性的盐]185克实例2标题化合物的在3.33升甲醇中的悬浮液加热到35-40℃，用5分钟时间分批添加100克D-(-)-酒石酸，在此期间温度保持在约40℃。所形成的溶液冷却至27℃，并在27-28℃搅拌2小时，反应混合物始终在氮气下搅拌。悬浮液通过有聚丙烯滤料的布氏漏斗过滤，滤饼用200毫升冷(约0℃)甲醇洗涤，收集固体，在40-45℃真空干燥至恒重(约16小时)，得到99.86%纯的R-对映体白色固体[m.p.99℃(分解);[α]25D＝-108.51°(C＝1，CH3OH)]。
从合并的母液和洗涤液可得到近似3∶7的R和S对映体混合物。
实例4(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式Ⅰ同实例1，在C5上呈R构型;呈游离碱形式][盐转化成游离碱]56.3克碳酸氢钠在570毫升水中的溶液用15分钟时间滴加到在35℃搅拌的、75.0克实例3标题化合物R异构体，在875毫升乙酸乙酯中的悬浮液中，所形成的双相混合物在35-40℃搅拌1小时，分离出(上)有机相，用每份100毫升温(约30-35℃)水洗涤3次，在45℃和100毫米汞柱真空蒸馏浓缩，得到一种流体残留物。添加375毫升正庚烷，将混合物冷却到-10℃，在这个温度搅拌15分钟，真空过滤。滤饼用100毫升冷(约0℃)正庚烷洗涤，收集固体，在50-55℃真空干燥到恒重(约16小时)，得到99.93%纯的标题化合物白色固体(m.p.177-179℃;[α]25D＝-181.1°(C＝1，CH3OH)]。
实例5盐酸(R)-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式Ⅰ同实例1，在C5上呈R构型;呈盐酸盐形式][游离碱转化成盐]
1.42克无水氯化氢在33.3毫升无水二乙醚中的溶液，用10分钟时间滴加到在5℃搅拌的、11.0克实例4标题化合物在300毫升干四氢呋喃中的溶液中，添加300毫升无水二乙醚，反应混合物搅拌10分钟，过滤收集沉淀物，真空干燥，得到标题化合物[m.p.238-241℃]。
实例6(±)-7-氯-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子键合到氮原子上;R1、R2、R3、R7、R9＝H;R4＝Me;R5+R6＝键;R8＝7-Cl(即与化学式Ⅰ的两个氮原子中的每一个均由4个碳原子隔开);呈外消旋物形式;呈游离碱和氢溴化物盐形式][方法变种a)(脱水)和盐转化成游离碱]a)氢溴化物盐氢溴化物盐形式的标题化合物提用类似于实例1a)的方法从实例8的化合物开始制备的。
b)游离碱游离碱形式的标题化合物(m.p.220-223℃)是用类似于实例1b)的方法从以上步骤a)的产品开始制备得到的。
游离碱和氢溴化物盐形式的标题化合物是一种外消旋物，可以拆分得到5R和5S对映体。此外，这两种对映体也可以用类似于实例7和8的方法，从单一异构体开始制备。
实例7氢溴化(5R)-和(5S)-2，3-二氢-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子键合到氮原子上;R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9＝H;R4＝Me;R5＝OH;在C5上分别为R构型或S构型;呈氢溴化物盐形式]26.7克用无水硫酸钠干燥过的溴丙酮用5分钟时间滴加到在-20至-10℃搅拌的、29.6克(R)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化学式Ⅱ的化合物)在400毫升干四氢呋喃和170毫升无水二乙醚的混合物中的溶液中，让反应混合物温热到20-25℃，并在这个温度搅拌64小时，反应混合物始终保持在氮气氛下。过滤收集所形成的固体，用干四氢呋喃洗涤，用无水二乙醚洗涤，并于40℃真空干燥5小时，得到5R标题化合物[m.p.162-163℃(分解);以前一批料在168-170℃熔融(分解)]。
这种化合物可以是两种非对映异构体的混合物，可用习用方法分离得到3R、5R和3S、5R对映体。
5S标题化合物[m.p.159-160℃(分解)]是用类似方法从对应的S起始原料得到的。它可以是两种非对映异构体的混合物，可用习用方法分离得到3R，5S和3S，5S对映体。
R起始原料(用于5R标题化合物)是按如下得到的a)478.85克盐酸羟胺添加到400克2-氨基二苯酮的3升无水乙醇溶液中，添加470毫升吡啶，反应混合物缓缓回流16小时，将其冷却，并减压蒸发至其原体积的约25%。把所得到的稠暗绿色油状物添加到乙酸乙酯中，以习用方式进行后处理得到2-(羟亚胺基苯基甲基)苯胺(m.p.154-157℃);另一批料的熔点为157-159℃)。
b)77克乙酸铵添加到285.63克上述步骤a)产品的1.2升95%乙醇溶液中，添加538克锌粉，添加2.25升29%氢氧化铵溶液，将反应混合物温热至38℃，在这一温度保持1.5小时，缓缓回流16小时，冷却至60℃，过滤。锌用乙酸乙酯洗涤，并把乙酸乙酯洗涤液添加到滤液中。把500毫升2N氢氧化钠溶液和1升饱和氯化钠溶液添加到滤液中。混合物用习用方式进行善后处理，得粗的(±)-α-(2-氨基苯基)苄胺油状物。
c)165.1克D-(-)-酒石酸添加到217.8克上述步骤b)的产品在3.4升98.5%乙醇中的溶液中，于50℃搅拌。反应混合物回流30分钟，添加500毫升95%乙醇，并将混合物回流3小时，热过滤(70-78℃)。固体用400毫升热的(70-78℃)无水乙醇洗涤，用石油醚洗涤，于40℃真空干燥5小时，得到粗产品。把粗产品加到1.7升无水乙醇中，混合物回流1小时，热过滤(70-78℃)，固体用250毫升热的(70-78℃)无水乙醇洗涤，用200毫升石油醚洗涤，于40℃真空干燥5小时，得到D-(-)-酒石酸(R)-α-(2-铵基苯基)苄铵(9.4.58%R产品)。
d)500毫升乙酸乙酯添加到80.27克上述步骤c)的产品在500毫升水和500毫升饱和氯化钠溶液中的溶液中，添加600毫升10%碳酸氢钠溶液，反应混合物在20-25℃搅拌10分钟，分离乙酸乙酯层，用乙酸乙酯对水层反萃2次。将这3次乙酸乙酯层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发至干，得到(R)-α-(2-氨基苯基)苄胺(94.58%R产品)。
e)用20分钟时间把33.5克1，1′-硫代碳酰二咪唑添加到在-40至-30℃搅拌的35.5克上述步骤d)的产品在500毫升高性能液体色谱(HPLC)级二氯甲烷中的溶液中，让反应混合物边搅拌边温热至20-25℃，并在20-25℃搅拌16小时，反应混合物始终保持在氮气氛之下。反应混合物用饱和氯化钠溶液和水的1∶1混合物萃取，水层用二氯甲烷反萃3次。将4次二氯甲烷层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发直至溶液变混浊。把混浊溶液冷却至0-5℃，过滤收集所形成的固体，在40℃真空干燥5小时，得到(R)-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(97.3%以上R产品;m.p.207-211℃)。滤液部分地减压蒸发和冷却，过滤收集所形成的固体，在40℃真空干燥5小时，得到第2茬产品。
对步骤c)使用下列条件，类似地得到对应的S起始原料(m.p.205-209℃)(用于5S标题化合物)c′)202.6克(1.35摩尔)L-(+)-酒石酸添加到在50℃搅拌的269.4克(1.35摩尔)(±)-α-(2-氨基苯基)苄胺在5升约97.6%乙醇中的溶液中，用大约30分钟时间把反应混合物加热到回流(沉淀物在约60℃形成)，回流30分钟，冷却至75℃，并在这个温度保持1小时。添加800毫升无水乙醇，过滤(温热时)收集固体，用600毫升热(70-78℃)无水乙醇洗涤，用200毫升石油醚洗涤，在40℃高真空干燥5小时，得到粗的L-酒石酸(S)-α-(2-铵基苯基)苄铵(85.67%S)。把这种粗产品添加到2升无水乙醇中，混合物回流1小时，趁热(70-78℃)过滤，所收集的固体用300毫升热(70-78℃)无水乙醇洗涤，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到91.39%S粗产品。粗产品边快速搅拌边添加到4.5升无水乙醇中，混合物回流2小时，趁热(70-78℃)过滤，所收集的固体用400毫升热(70-78℃)95%乙醇洗涤，用石油醚洗涤，用40℃真空干燥5小时。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发至总体积为4.25升，在20-25℃静置16小时。过滤收集形成的固体，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到98.8%S产品(29.31克)。将滤液和洗涤液合并，减压蒸发至原体积的约50%，在20-25℃静置16小时。过滤收集所形成的固体，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到第二茬产品(95.5%S产品)。
实例8氢溴化(±)-7-氯-2，3-二氢-3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉-3-醇[化学式ⅠA+B＝-C(R4R5)C(R6R7)-S-，带有R4和R5的碳原子键合到氮原子上;R1、R2、R3、R6、R7、R9＝H;R4＝Me;R5＝OH;R8＝7-Cl(即与化学式Ⅰ的两个氮原子中的每一个均由4个碳原子隔开);呈外消旋形式;呈氢溴化物盐形式][方法变种b)(闭环)]标题化合物[m.p.312-314℃(分解)]是用类似于实例7的方法，以(±)-7-氯-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(化学式Ⅱ的化合物)为起始原料获得的。它是可用习用方法分离的立体异构体混合物。
起始原料是按如下获得的a)40.85克硼氢化钠用4小时时间分批添加到在0至5℃搅拌的250克2-氨基-5-氯二苯酮在2.5升高性能液体色谱级甲醇中的溶液中，让反应混合物温热至20-25℃并在这个温度搅拌16小时，反应混合物始终保持在氮气氛之下。添加冰和足够的乙酸，把pH调到6，用习用方式进行后处理得到(±)-α-(2-氨基-5-氯苯基)苯甲醇(m.p.104-107℃)。
b)在20-25℃，用30分钟时间，把85毫升浓盐酸滴加到199.01克上述步骤a)的化合物在1.2升中的溶液中，70.3克硫氰酸铵分成若干小份添加，反应混合物边快速搅拌边缓慢加热至回流，回流2.5小时，使之冷却至20-25℃，并在这个温度快速搅拌16小时。过滤收集所形成的固体，用水洗涤，风干，并添加到3.5升甲醇中。混合物回流30分钟，使之冷却至20-25℃，过滤收集固体，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到(±)-6-氯-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮(m.p.221-223℃)。滤液减压蒸发至其原体积的约50%，过滤收集所形成的固体。用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到第二茬产品(m.p.226-228℃)。
实例9氢溴化(±)-(6-氯-3，4-二氢-4-苯基喹唑啉-2-基硫)乙酸甲酯[化学式ⅠA，R1，R2，R3，R9＝H;B＝-S-CHR′7-R10(R′7＝H;R10＝-COOMe);R8＝6-Cl(即与化学式Ⅰ的两个氮原子中的每一个均由4个碳原子隔开);呈外消旋形式;呈氢溴化物盐形式][方法变种c)(烷基化)]16.8克溴乙酸甲酯添加到在20-25℃搅拌的15.0克(±)-6-氯-3，4-二氢-4-苯基-2(1H)-喹唑啉硫酮[见实例8，步骤b)]在150毫升干四氢呋喃中的溶液中，反应混合物在20-25℃搅拌48小时，反应混合物始终保持在氮气氛下。过滤收集所形成的固体，用干四氢呋喃洗涤，用石油醚洗涤，在40℃真空干燥5小时，得到标题化合物[m.p.215-219℃(分解)]。
产品是外消旋体，可拆分得到4R和4S对映体。此外，这两种对映体也可以从起始原料的单一异构体制备。
外消旋的或光学活性的，游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的化学式Ⅰ化合物，以下简称“本发明药剂”，具有令人感兴趣的药理活性。这表明它们可用作药剂。
具体地说，它们能提高血清高密度脂蛋白[HDL;HDL-胆甾醇和阿朴脂蛋白A-Ⅰ(Apo A-Ⅰ)]水平。许多这样的化合物都具有降低血清甘油三酯总水平的附加效益。
这种活性可以用习用鉴定方法测定如下a)试验A活性HDL-胆甾醇试验试验是按照文献如EP528146中所述方法进行的。
其它习用方法也可用来测定血清样品的HDL-胆甾醇和甘油三酯总含量。
b)试验BApo A-Ⅰ试验试验按照文献如EP528146中所述方法进行。
以上试验A和B表明，本发明的药剂在范围为每天约10毫克/千克至约200毫克/千克的剂量时是有活性的。
因此，本发明药剂可用于提高血清高密度脂蛋白(HDL;HDL-胆甾醇和阿朴脂蛋白A-Ⅰ)水平，其中许多药剂也可用于降低血清甘油三酯总水平，因而可用于治疗动脉粥样硬化。
要采用的准确剂量当然取决于若干因素，包括所治疗疾病的寄主、性质和严重性，给药方式，如所采用的具体药剂。然而，一般来说，以范围为约400毫克至约2000毫克的日剂量、方便地以每天2-4次的分剂量用药，可获得满意的结果。
这些化合物可经由任何一种习用途径、尤其以片剂或胶囊形式经肠、较好经口给药，或以无菌可注射溶液或悬浮液形式非经肠给药。
实例1、2、3、5和24的本发明药剂，尤其R光学活性形式的药剂，是较好的。
例如，已测定了下列活性化合物 平均剂量 疗程 HDL-胆甾醇 Apo-I 甘油三酯(毫克/ (天) 水平增加 水平增加 总水平千克/日) (%) (%) 降低(%)实例1,R异构体(游离碱) 83 8 402 62 15Gemfibrozil 53 8 211 88 15因此，要指出的是，对于这种用途，实例1的药剂、尤其R异构体的给药剂量可低于Gemfibrozil的类似方式给药通常采用的剂量，即口服约400-1000毫克/日。
含有本发明药剂以及至少一种药学上可接受载体或稀释剂的药剂组合物，可用习用方式制造。它们也可以制成(例如)含有约100毫克至约500毫克活性化合物的单元剂量形式。
因此，本发明也涉及一种用于动脉粥样硬化的预防性或治疗性处理的方法，包括给需要这种处理的病人施用治疗有效量的本发明药剂。
它进一步涉及一种抗动脉粥样硬化的药剂的制备方法，包括使本发明的药剂与至少一种药学上可接受的载体或稀释剂混合。
它进一步包括使用本发明药剂制造抗动脉粥样硬化的药剂。
本发明也涉及一种药剂组合物，包括本发明药剂以及至少药学上可接受的载体或稀释剂。
它进一步包括本发明药剂用作药剂、尤其用于动脉粥样硬化的预防性或治疗性处理。
权利要求
1.化学式Ⅰ的化合物
式中R1是氢；1至3个碳原子的烷基；1至3个碳原子的烷氧基；三氟甲基；或氟或氯；R2和R9独立地是氢；1至3个碳原子的烷基；1或2个碳原子的烷氧基；三氟甲基；或氟或氯；R3是氢，或者1或2个碳原子的烷基；A和B可以合成一起形成化学式-C(R4R5)C(R6R7)-S-的基团，式中R4是氢；1至3个碳原子的烷基，该烷基可任选地被原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代或独立三取代，因而至多有一个溴；或者苯基，可任选地被1至3个碳原子的烷基、1或2个碳原子的烷氧基、或原子序数为9至35的卤素一取代或独立二取代，因而至多有一个溴；R5是羟基而R6是氢，或R5和R6一起形成一个双(π)键；且R7是氢或者1或2个碳原子的烷基；或者A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团，式中R′7是氢或者1或2个碳原子的烷基，且R10是1至3个碳原子的烷基；2或3个碳原子的链烯基；或-COOR11，式中R11是一个酯基残基，其条件是当R′7为氢时R10不是甲基；R8是氢；1至3个碳原子的烷基；1至3个碳原子的烷氧基；三氟甲基；或原子序数为9至35的卤素；呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式。
2.按照权利要求1的化学式Is的化合物
式中R1s是氢，氟或氯;As和Bs可以合在一起成为化学式-C(R4SR5)CH(R6)-S-的基团，其中R4s是氢;任选一溴取代的1或2个碳原子的烷基;或苯基;且R5和R6的定义同上;或者As是氢而Bs是化学式-S-CH2-R10S的基团，其中R10S是2或3个碳原子的烷基，2或3个碳原子的链烯基或-COOR11s，其中R11s是1或2个碳原子的烷基;R8S是氢;1或2个碳原子的烷基;或者原子序数为9至35的卤素;呈外消旋或光学活性的游离碱或酸加成盐形式。
3.呈外消旋或光学活性的、游离碱或酸加成盐形式的化合物3-甲基-5-苯基-5H-噻唑并[2，3-b]喹唑啉。
4.呈5R光学活性并呈游离碱形式的、按照权利要求3的化合物。
5.按照权利要求1的化合物的制备方法，包括a)对于其R5和R6共同形成一个双(π)键的化学式Ⅰ化合物的制备，可使一种其R5是羟基而R6是氢的化学式Ⅰ对应化合物脱水;b)对于权利要求1所定义的化学式Ⅰ化合物的制备，可使化学式Ⅱ的化合物进行适当闭环
式中取代基的定义同权利要求1;或c)对于其A是氢而B是化学式-S-CHR′7-R10的基团的化学式Ⅰ化合物的制备，可用诸如化学式Ⅲ的对应化合物使化学式Ⅱ的对应化合物适当烷基化X′-CHR′7-R10Ⅲ式中X′是活泼基团，R′7和R10的定义同权利要求1;并且回收所形成的、呈外消旋或光学活性的、游离碱或酸加成盐形式的化学式Ⅰ化合物。
6.一种药剂组合物，包括呈外消旋或光学活性的、游离碱或药学上可接受的酸加成盐形式的、权利要求1中所定义的化学式I化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及取代的苯基喹唑啉衍生物。它涉及化学式I的化合物，式中取代基具有各种含义。它们可通过如下方法获得包括脱水，闭环和/或烷基化，和以外消旋或光学活性、游离碱或酸加成盐形式的任选回收。它们具有药理活性，具体地说，它们能提高血清高密度脂蛋白水平，从而表明可用于治疗动脉粥样硬化。
文档编号C07D239/78GK1076445SQ93102010
公开日1993年9月22日 申请日期1993年3月2日 优先权日1992年3月3日
发明者P·L·安德逊, W·J·豪力汉, P·K·卡帕, A·库切罗维, P·G·马特纳 申请人:山道士有限公司
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