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2021-02-01 16:02:05|
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起点商标网 专利名称：在叔丁醇中形成三唑啉酮环的制作方法
技术领域：
本发明涉及在叔丁醇介质中1-芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮类-的制造。
美国专利4，980，480揭示了一种制造1-芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮类的方法，是通过芳基三唑烷酮与次卤酸、其盐、或与卤素反应。三唑烷酮可以通过适当的芳基肼与醛反应，得到相应的腙，然后再与氰酸碱金属盐反应以得到三唑烷酮。所用介质较好地是至少能溶解部分的三唑烷酮。乙酸是一种非常合适的介质。
根据申请人的发明，1-芳基-1，2，4-三唑烷-5-酮在叔丁醇介质中，与次卤酸、其盐或卤素反应，生成相应的三唑啉酮，在相对低温下可快速反应，在短反应时间内得到较高产率。
本发明的另一方面，三唑烷酮可以通过芳基腙与氰酸碱金属盐在叔丁醇介质中反应，以较高产率制得。芳基腙也可以通过芳基肼与醛在叔丁醇介质中反应制得。
叔丁醇介质可以为无水叔丁醇或较好地是叔丁醇和水的混和物。
通过使用叔丁醇介质，可以得到高产率三唑啉酮。特殊的好处是在大规模生产中可以得到较高产率和较高纯度的三唑啉酮(例如2磅-摩尔(90)摩尔)芳基肼起始原料用500加仑(1893升)反应器)。反应起始于芳基肼或芳基腙，该方法的接续步骤可在同一反应器中进行，采用接续加入反应剂而不需分离或提纯这些中间产物。除了用水洗产物之外不需进一步提纯，在大规模生产中，和实验室规模一样，三唑啉酮产物可被分离出来和直接用在以后反应中，如三唑啉酮环上N-4氮原子的二氟甲基化，或苯环的氯化在本方法以前，所选择的介质为乙酸/水(U.S.4，980，480)。在发展到大规模生产过程时用了乙酸/水介质，结果发现产物是可变的。三唑啉酮的产率和纯度被认为大大地低于实验室规模的生产时所能得到的，同时，副反应的形成和增加的副反应产物常规地要求三唑啉酮能在用于下一步反应前须要进一步提纯。
三唑啉酮或三唑烷酮产物的分离可容易地通过蒸馏除去88/12(wt/wt)叔丁醇/水共沸物(BP 80℃)，且它可以循环用于以后的生产中。因而可回收产物且不需采用有机溶剂萃取，或者除去耗能量较强的大量较高沸点溶剂如水(BP 100℃)或醋酸(BP 118℃)，因此本发明方法可能只需要用低能量，而提供一种较纯的和较低成本的产品，且适用以大规模操作。
一般地，本发明方法不希望使用含醇介质、诸如在用以氧化三唑烷酮时，在该条件下醇类可被氧化成他们的氢过氧化物。通常用作为反应介质的大多数醇类的氢过氧化物可分斛为醛或酮。如果与叔丁醇介质循环使用中，这些醛或酮也要竞争地形成腙而生成于反应中，这样会污染反应系统使带有不需要的产品。然而不具有α氢的叔丁醇的氢过氧化物可分解而再生成叔丁醇，因而减少了潜在的污染。此外含有α氢的醇类氢过氧化物可显示不稳定性，可能引起爆炸性分解。而形成更稳定的氢过氧化物的叔丁醇却减少了这类问题。
本方法生成的化合物为用以制备如美国专利4，818，275所揭示的除草剂的中间体，本文结合参考了所揭示的全部内容，如上述专利中表1的化合物1。从美国专利4，980，480说明了用不同的起始原料，反应程序和中间体用来制备专利4，818，275的除草剂，本发明参考了这些揭示内容。
本发明的一个方面可按下述反应历程描述
其中R为低级烷基;
X独立地为卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，羟基，-NHSO2R′，-N(SO2R′)2或-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，以及n为0到3的一个整数。
在较好的方法中，苯环没有被取代(即n＝0)和R为甲基。
本发明的每一方面中，较好地是被取代或未取代的烷基含有少于七个碳原子。
本文所引用的术语“低级”来修饰“烷基”、“烷氧基”等是指含1-3个碳原子的直链或支链碳氢链的类似物。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯或溴。
术语“芳基”是指苯基或被取代的苯基。
术语“叔丁醇介质”是指叔丁醇或叔丁醇/水混和物，在其中，本方法的反应物或产物可溶解或分解。术语“88/12”，“95/5”和“70/30”用作于叔丁醇/水，叔丁醇介质，叔丁醇共沸物，产物的指叔丁醇/水混和物的重量比。如88/12共沸物是指88份重量的叔丁醇和12份重量的水。
本
发明内容
之一是脂肪醛在叔丁醇介质中与芳基肼反应以制备相应的芳基腙。该反应可在-10℃到60℃温度之间进行。较好的温度范围为5℃到30℃。所用反应物可以是等摩尔浓度或高达约过量20%摩尔的醛。较好的是过量1%-10%摩尔的醛。所用叔丁醇的量为每摩尔芳基肼用50克到2000克之间。用在特殊反应系统中的叔丁醇的量将根据特殊反应物和反应情况而变化。将反应分别溶解在叔丁醇介质中，然后将醛加入芳基肼中。较好的实际操作量为约100g叔丁醇介质/1摩尔醛，和约350g叔丁醇介质/摩尔苯肼。
本发明的第二个内容是芳基腙在叔丁醇介质中与氢酸碱金属盐和一个质子源反应以形成三唑烷酮。该反应可在约-10℃到60℃温度下进行经历1小时到24小时，更好地是在约0℃到35℃下反应约2小时到5小时。在该反应中可用高达过量20%mol的氰酸盐，更好地是用过量5%到10%mol的氰酸盐。合适的氰酸盐包括氰酸钠、钾和钙，或稳定可释放氰酸基的盐。最好是氰酸钠。质子源可是任一简单的弱有机酸如醋酸，丙酸或丁酸，较好是醋酸。在本反应中可用高达过量20%当量的酸(以氰酸钠及其碳酸钠杂质的基准)。如果在制备芳基腙时使用了废旧的或低质量的芳基肼，或是得到了不期望的三唑啉酮的低产率，则可减少有机酸的量。在制备芳基腙时，将与本还原反应相同量的有机酸加入到叔丁醇介质中。分配给生产腙所需的有机酸量可以为用于起始原料肼的酸的50%(mol/mol)。更好地有机酸的量是原料肼的约10%到16%(mol/mol)的量。如果加入了这些酸，那么腙生成反应和三唑烷酮生成反应必须在约30℃到40℃温度间进行。
由于醋酸的存在会增加副反应和聚合反应，因此所用醋酸的量最好是不超过过量5%摩尔。足量叔丁醇介质的存在将足以充分地溶解腙。所用叔丁醇介质的更好的浓度每摩尔腙用400克。
本发明的第三方面，芳基三唑烷酮在叔丁醇介质中被氧化以得到所需的三唑啉酮。反应可在约0℃到60℃温度间进行。最好是在约10℃到40℃间反应2小时到4小时。氧化反应中可使用卤素，次卤酸或次卤酸盐。可选择次氯酸钠作为氧化剂。所用次氯酸钠溶液的溶度约5%到25%(wt/wt)。最好的溶液为约10%到15%。也可用高达过量约40%mol的次氯酸钠。较好是摩尔过量10%。
反应结束后，将叔丁醇/水作为共沸物从反应混和物中蒸馏去掉，该共沸物可在以后的制备反应中连续地重复使用。将三唑啉酮从剩余水中沉淀出来，然后过滤收集。如果需要，可直接通过在常压或减压条件下加热有效地将残余水份除去，或是通过加入己烷，然后在常压或减压下加热除去乙烷/水共沸物。
本发明所用的叔丁醇介质可以是无水或含水的。叔丁醇介质的量和叔丁醇/水的比率必须能够使至少部分反应物溶解。所用叔丁醇介质的量和叔丁醇/水比率可根据不同的标准，包括产品产率，废料排放的考虑，具体反应物，生成反应的简易性和原料价格而进行有利的变化。上述反应较好的是在含有约50到1000g叔丁醇对每摩尔原始反应物的反应介质，肼，腙或三唑烷酮中进行。最初补充到反应介质中的水的重量要小于反应介质中叔丁醇的重量。加入到反应体系中的叔丁醇介质较好是95/5到70/30叔丁醇/水之间。最好是在体系中加入88/12叔丁醇介质，该品系作为共沸物从先前反应中循环出来的。同时还发现，在反应开始或反应期间，在循环的叔丁醇/水共沸物中要补充添加物水，叔丁醇或叔丁醇/水介质，以补足介质，而改进工艺操作，更好地溶解反应剂或用以实现其它目的。介质组合物可更换，也可含有循环的叔丁醇共沸物和其它组份。
上述方法较好是在常压下进行，尽管这不是要求严格的，反应温度可按压力而变化。
在上述方法中，反应介质，较好地是带有很轻的搅动，如搅拌。
本发明可用于大规模批量生产，利用相同量原料可生成高达和超过100磅-摩尔(45，359摩尔)产品。更好地，从芳基腙或芳基肼来制备芳基三唑啉酮的反应是在同一反应器中进行，并陆续加入不同的反应物而不必分离中间体产品。但是，苯基腙或三唑烷酮也可在反应器外制备，然后作为下步反应的原料。
利用相同摩尔量的苯基肼起始原料，能较好地得到批量生产产率约1(454摩尔)到20磅-摩尔(9072摩尔)之间的苯基三唑啉酮。如果能得到高产率则有利于大规模生产的经济利益。试验厂生产三唑啉酮时，在500加仑(1893升)反应器中用叔丁醇作介质，得到88.6%产率(实施例6)，比较用乙酸作媒质的大规模生产时(50(189.3升)和500加仑(1893升)反应器)，其最高产率为64%(实施例8)。
本发明可用普通的、适用的原始制备或按已有技术中所揭示的有关技术来制备。下列实施例将进一步揭示本发明。
实施例14，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备将存在于150g叔丁醇/水(88/12)中的54.4g(0.500mol)苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水(88/12)中的54.0g(0.525mol)乙醛溶液。加入时使得反应混和物温度升到8℃。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol)的氰酸钠淤浆一次加入其中。添加后引起反应温度升高到12℃。另外用27g水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。
在这2小时搅拌时，制备好12.4%(wt/wt)的次氯酸钠溶液。该制备是将41.8g(0.590mol)氯气通过一根导管，该导管接在一只倒放的漏斗柄，使漏斗放在存在于261.9g冰/水中的48.3g(1.210mol)氢氧化钠的搅拌溶液表面之下进行制取。
二小时搅拌结束后，将反应混和物冷却到约10℃，然后在40分钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠溶液。添加结束后，将反应混和物再另外搅拌40分钟，然后再放置18小时，在此期间升温到室温温度。缓慢加热搅拌反应混和物到100℃，将叔丁醇介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，过滤收集锅中固体残余物，然后用500ml水洗涤。固体干燥后，得到82.5g 4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮(93.1%产率)。气相色谱分析产品表明纯度为98.9%。
实施例21-(4-氯苯)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮将存在于175ml叔丁醇/水(88/12)中的71.3g(0.500mol)4-氯苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水/88/12)中的23.4g(0.5)5mol)乙醛溶液。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol-过量12%摩尔)的氰酸钠淤浆一次加入其中。另外用水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。
钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠水溶液。添加结束后，再将反应混和物另外搅拌40分钟，缓慢加热搅拌着的反应混和物到100℃，将叔丁醇介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，用水洗涤残余物并干燥，得到1-(4-氯苯)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例31-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮将存在于180ml叔丁醇/水(88/12)中的80.3g(0.500mol)4-氯-2-氟苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水(88/12)中的23.4g(0.525mol)乙醛溶液。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol-过量12%摩尔)的氰酸钠淤浆一次加入其中。另外用水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。搅拌结束后，将反应混和物冷却到约10℃，然后在40分钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠水溶液。添加结束后，将反应混和物再另外搅拌40分钟，缓慢加热搅拌反应混和物到100℃，将叔丁醇介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，用水洗涤残余物并干燥，得到1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例41-(2，4-二氯-5-甲基磺酰氨苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮将存在于200ml叔丁醇/水(88/12)中的117.3g(0.500mole)2，4-二氯-5-(甲基磺酰氨)苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水88/12)中的23.4g(0.5)5mol-过量5%)乙醛溶液。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol-过量12%摩尔)的氰酸钠淤浆一次加入其中。另外用水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。搅拌结束后，将反应混物冷却到约10℃，然后在40分钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠水溶液。添加结束后，将反应混和物再另外搅拌40分钟，缓慢加热搅拌着的反应混和物到100℃，将叔丁醇/水介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，用水洗涤残余物，得到1-(2，4-二氯-5-甲基磺酰氨苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例54，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备在50加仑(189.3升)反应器中加入61.1磅(27.7kg)叔丁醇/水(88/12)，并搅拌和冷却到5℃。在其中加入22.0磅(9.98kg)(0.203磅-摩尔)(92.1mol)苯肼。将反应温度保持在0到5℃之间，然后在90分钟内，将存在于20磅(9.07kg)叔丁醇/水(88/12)中的9.3磅(4.22kg)(0.211 1磅-摩尔)(95.7mol)乙醛溶液中加入于其中。再在5分钟内，将存在于44.5磅120.2kg)水中的15.6磅(7.08kg)(0.240磅-摩尔)(109mol)的85%纯度的氰酸钠混和物加入于其中。添加后引起反应混和物温度升高约5到10℃。将反应混和物的温度再降到5℃，同时在30分钟内搅拌。将反应混和物保持在约10℃，经30到45分钟，加入14.8磅(6.71kg)(0.247磅-摩尔)(112mol)乙酸。加料结束后，使反应混和物在10℃反应3小时，直到反应完成。通过气相色谱判断反应终点和苯三唑烷酮中间体浓度。反应结束后，搅拌加入存在于35.8磅(16.2kg水中的12.6磅(5.72kg)氯化钠溶液。当混和物的温度在约15℃时，将水相分离出来。将反应混和物的温度保持在20℃，并在3小时内，在其中加入120.5磅(54.7kg)11.1%(wt.wt)的次氯酸钠水溶液(0.180磅-摩尔)(81.6mol)。加料结束后，将反应混和物保持在20℃下搅拌1小时。然后加入67.8磅(30.8kg)水，并在顶部流出物温度为80℃下将73.4磅(33.3kg)叔丁醇/水(88/12)蒸馏除去。将残余物冷却到0℃，然后过滤收集固体，固体在80℃/5mmHg下干燥24小时，得到32.2磅(14.6kg)(91%产率)的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例64，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备在500加仑(1，893升)反应器中加入71.5磅(32.4kg)水和534磅(242.2kg)叔丁醇/水(88/12)介质，搅拌和冷却到5℃。在其中加入220磅(99.8kg)(2.03磅-摩尔(921mol)苯肼。将反应温度保持在0℃到9℃之间，然后在3小时20分钟内，将存在于207磅(93.9kg)叔丁醇/水(88/12)中的93磅(42.2kg)(2.11磅-摩尔)(957mol)乙醛溶液加入于其中。在刚加完后，再在10分钟内，将存在于991磅1450kg)水中的155磅(70.3kg)(2.38磅-摩尔)(108mol)的85%纯度的氰酸钠混和物加入于其中。添加后引起反应混和物温度升高至约14℃。当将该反应液再搅拌50分钟后使该反应混和物的温度再降到8℃，将反应混和物保持在约6℃-12℃，在95分钟内，加入148磅(67.1kg)(2.47磅-摩尔)(1120mol)乙酸。加料结束后，使反应混和物在10℃反应3小时，直到反应完成。通过薄层色谱分析监测反应的终点和苯三唑烷酮中间品的浓度。反应结束后，在30分钟内搅拌加入存在于358磅(162.4kg)水中的125.8磅(57.1kg)氯化钠溶液。加料结束后，静置1小时便在分离出水相，将水相从反应混和物中分离出来除去之。将反应混和物的温度冷却到约70℃，并在8小时内，在其中加入1234.3磅(559.9kg)11.2%(wt.wt)的次氯酸钠水溶液(1.86磅-摩尔)(843.7mol)。在这个过程中，将反应混和物的温度升到约13℃。加料结束后，将反应混和物搅拌1小时。然后加入678磅(307.5kg)水，加热流出物到约102℃，并将667磅(302.5kg)叔丁醇/水(88/12)在顶端流出物温度约80℃下蒸馏除去。将残余物加入50磅(22.7kg)水搅拌，并冷却到0℃，离心收集固体，得到342.0磅(155.1kg)湿的产品且根据干的分析样品，得到318.5磅(144.5kg)(88.6%产率)的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮(98.9%纯度)。
实施例73-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑烷-5-酮的制备在500加仑(1893升)反应器中加入61.1磅(27.7kg)叔丁醇/水(88/12)，并搅拌和冷却到5℃，在其中加入22.0磅19.98kg)(0.203磅-摩尔)(92.1mol)乙醛苯腙。将反应温度保持在0到5℃，然后在5分钟内，将存在于44.5磅(20.2kg)水中的15.6磅(7.08kg)(0.240磅-摩尔)(109mol)的85%纯度的氰酸钠混和物加入于其中。反应混和物保持在5℃下搅拌30分钟。将反应混和物保持在约10℃下，在30到45分钟内，加入14.8磅(6.71kg)(0.247)磅-摩尔)(112mol)乙酸。加料结束后，将反应混和物在10℃搅拌3小时，直到反应完成。通过气相色谱判断反应终点和第三唑烷酮中间体浓度。反应到结束后，搅拌加入存在于35.8磅(16.2kg)水中的12.6磅(5.71kg)氯化钠溶液。当混和物的温度约15℃时，将水相分离出来，结束后，在反应混和物中加入67.8磅(30.8kg)水，然后在顶部流出物温度为80℃的高温下将73.4磅(33.3kg)叔丁醇/水(88/12)蒸馏除去。将残余物冷却到0℃，然后过滤收集固体。固体在80℃/5mmHg下干燥24小时，得到3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑烷-5-酮。
实施例8用乙酸作溶剂的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备在50加仑(189.3升)反应器中，将搅拌着的存在于115磅(52，2kg)冰醋酸中的12磅(5.44kg)10.11磅-摩尔)(50.3(mol)苯肼溶液冷却到约5到10℃，然后将存在于6.1磅(2.77kg)醋酸中的5.2磅(2.36kg)(0.087磅-摩尔)(39.5mol)乙醛，以一定速率加入使得反应混和物温度保持在约12到15℃。完成加料需约5分钟。加料结束后，立即加入存在于72磅(32.7kg)水中的7.6磅(3.45kg)(0.117磅-摩尔)(53.1mol)氰酸钠的冷却溶液，以一定速率加入使得反应混和物温度保持在约8到12℃。完成加料需约30分钟。加料结束后，将反应混和物搅拌20分钟，然后加热到约20℃，然后加入一存在于119.7磅(54.3kg)水中的13.3磅(6.03kg)(0.179磅-摩尔)(81.2mol)的次氯酸钠的溶液，以一定速率加入使得反应混和物温度保持在25℃到40℃，完成加料需约1小时。加料结束后，搅拌反应混和物约1小时，然后真空(50mmHg)蒸馏除去约220磅(99.8kg)(大约72%)的醋酸/水溶剂。加入82磅(37.2kg)水，再将所得淤浆冷却到25℃。离心分离出产物，并在离心机上用水洗涤。真空下，70℃下干燥产物，得到14.8磅(6.71kg)84.4%纯度的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮(64.2%产率)。
权利要求
1.一种制备下式的芳基三唑啉酮的方法
其中R为低级烷基；X独立地为卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO2R′，-N(SO2R′)2，-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，且n为0到3的整数；其特征在于在叔丁醇介质中，下式芳基三唑烷与次卤酸或其盐，与包括氯，溴和碘的卤素反应
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于预先将下式芳基腙
其中X，n和R如权利要求1所限定，在叔丁醇介质中，与氰酸碱金属盐反应，并在有机酸存在下，以制得式Ⅱ的芳基三唑烷酮。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于预先将下式的芳基肼
在叔丁醇介质中与式R-C(O)H的醛反应，以制得式Ⅰ的芳基腙，其中X，n和R如权利要求1所限定的。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于不需要将三唑烷酮从叔丁醇反应介质中分离出来。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于不需要将三唑烷酮或芳基腙从叔丁醇介质中分离出来而进行反应。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于批量制备大于0.2磅-摩尔)(90.72摩尔)的三唑啉酮。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于批量制备0.2磅-摩尔)(90.72摩尔)到20磅-摩尔)(9072摩尔)的三唑啉酮。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于批量制备大于2.0磅-摩尔)(907.2摩尔)的三唑啉酮。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于叔丁醇介质含有88重量%的叔丁醇和12重量%的水。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于含有叔丁醇/水共沸物的叔丁醇介质系从先前反应操作中循环使用。
11.一种制备下式的芳基三唑烷酮的方法
其中R为低级烷基;X独立地为卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO2R′，-N(SO2R′)2，-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，且n为0到3的整数;其特征在于在叔丁醇介质中，并在有机酸存在下下式芳基腙
与氢酸碱金属盐反应。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于预先将下式芳基肼
在叔丁醇介质中与式R-C(O)H醛反应，以制得式Ⅰ的苯基腙。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于不需要将三唑烷酮或芳基腙从叔丁醇介质中分离出来即可进行。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于可批量制备0.2磅-摩尔)(90.72摩尔)到20磅-摩尔)(9270摩尔)的三唑啉酮。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于叔丁醇介质含有88重量%的叔丁醇和12重量%的水。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于含有叔丁醇/水共沸物的叔丁醇介质可从先前反应操作中循环使用。
17.一种制备下式芳基腙的方法
其中R为低级烷基X独立地为氢卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO2R′，-N(SO2R′)2，-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，且n为0到3的整数;其特征在于在叔丁醇介质中，下式芳基肼
与式R-C(O)H醛反应。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于叔丁醇介质中含有一种有机酸。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所述酸为醋酸。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于R′为甲基，且n为0。
21.如权利要求11所述的方法，其特征在于R为甲基，且n为0。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于R为甲基，n为3，且Xn为2，4-二氯-5-甲基磺酰氨基。
23.如权利要求11所述的方法，其特征在于R为甲基，n为3，和Xn为2，4-二氯-5-甲基磺酰氨基。
全文摘要
一种制备下式的芳基三唑啉酮的方法，其中R为低级烷基；X独立地为卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO
文档编号C07D249/12GK1079963SQ9310538
公开日1993年12月29日 申请日期1993年5月12日 优先权日1992年5月13日
发明者阿伦·R·贝利, 马克·哈尔福, 埃里克·W·索特瑞 申请人:Fmc有限公司
技术领域：
本发明涉及在叔丁醇介质中1-芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮类-的制造。
美国专利4，980，480揭示了一种制造1-芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮类的方法，是通过芳基三唑烷酮与次卤酸、其盐、或与卤素反应。三唑烷酮可以通过适当的芳基肼与醛反应，得到相应的腙，然后再与氰酸碱金属盐反应以得到三唑烷酮。所用介质较好地是至少能溶解部分的三唑烷酮。乙酸是一种非常合适的介质。
根据申请人的发明，1-芳基-1，2，4-三唑烷-5-酮在叔丁醇介质中，与次卤酸、其盐或卤素反应，生成相应的三唑啉酮，在相对低温下可快速反应，在短反应时间内得到较高产率。
本发明的另一方面，三唑烷酮可以通过芳基腙与氰酸碱金属盐在叔丁醇介质中反应，以较高产率制得。芳基腙也可以通过芳基肼与醛在叔丁醇介质中反应制得。
叔丁醇介质可以为无水叔丁醇或较好地是叔丁醇和水的混和物。
通过使用叔丁醇介质，可以得到高产率三唑啉酮。特殊的好处是在大规模生产中可以得到较高产率和较高纯度的三唑啉酮(例如2磅-摩尔(90)摩尔)芳基肼起始原料用500加仑(1893升)反应器)。反应起始于芳基肼或芳基腙，该方法的接续步骤可在同一反应器中进行，采用接续加入反应剂而不需分离或提纯这些中间产物。除了用水洗产物之外不需进一步提纯，在大规模生产中，和实验室规模一样，三唑啉酮产物可被分离出来和直接用在以后反应中，如三唑啉酮环上N-4氮原子的二氟甲基化，或苯环的氯化在本方法以前，所选择的介质为乙酸/水(U.S.4，980，480)。在发展到大规模生产过程时用了乙酸/水介质，结果发现产物是可变的。三唑啉酮的产率和纯度被认为大大地低于实验室规模的生产时所能得到的，同时，副反应的形成和增加的副反应产物常规地要求三唑啉酮能在用于下一步反应前须要进一步提纯。
三唑啉酮或三唑烷酮产物的分离可容易地通过蒸馏除去88/12(wt/wt)叔丁醇/水共沸物(BP 80℃)，且它可以循环用于以后的生产中。因而可回收产物且不需采用有机溶剂萃取，或者除去耗能量较强的大量较高沸点溶剂如水(BP 100℃)或醋酸(BP 118℃)，因此本发明方法可能只需要用低能量，而提供一种较纯的和较低成本的产品，且适用以大规模操作。
一般地，本发明方法不希望使用含醇介质、诸如在用以氧化三唑烷酮时，在该条件下醇类可被氧化成他们的氢过氧化物。通常用作为反应介质的大多数醇类的氢过氧化物可分斛为醛或酮。如果与叔丁醇介质循环使用中，这些醛或酮也要竞争地形成腙而生成于反应中，这样会污染反应系统使带有不需要的产品。然而不具有α氢的叔丁醇的氢过氧化物可分解而再生成叔丁醇，因而减少了潜在的污染。此外含有α氢的醇类氢过氧化物可显示不稳定性，可能引起爆炸性分解。而形成更稳定的氢过氧化物的叔丁醇却减少了这类问题。
本方法生成的化合物为用以制备如美国专利4，818，275所揭示的除草剂的中间体，本文结合参考了所揭示的全部内容，如上述专利中表1的化合物1。从美国专利4，980，480说明了用不同的起始原料，反应程序和中间体用来制备专利4，818，275的除草剂，本发明参考了这些揭示内容。
本发明的一个方面可按下述反应历程描述
其中R为低级烷基;
X独立地为卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，硝基，羟基，-NHSO2R′，-N(SO2R′)2或-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，以及n为0到3的一个整数。
在较好的方法中，苯环没有被取代(即n＝0)和R为甲基。
本发明的每一方面中，较好地是被取代或未取代的烷基含有少于七个碳原子。
本文所引用的术语“低级”来修饰“烷基”、“烷氧基”等是指含1-3个碳原子的直链或支链碳氢链的类似物。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯或溴。
术语“芳基”是指苯基或被取代的苯基。
术语“叔丁醇介质”是指叔丁醇或叔丁醇/水混和物，在其中，本方法的反应物或产物可溶解或分解。术语“88/12”，“95/5”和“70/30”用作于叔丁醇/水，叔丁醇介质，叔丁醇共沸物，产物的指叔丁醇/水混和物的重量比。如88/12共沸物是指88份重量的叔丁醇和12份重量的水。
本
发明内容
之一是脂肪醛在叔丁醇介质中与芳基肼反应以制备相应的芳基腙。该反应可在-10℃到60℃温度之间进行。较好的温度范围为5℃到30℃。所用反应物可以是等摩尔浓度或高达约过量20%摩尔的醛。较好的是过量1%-10%摩尔的醛。所用叔丁醇的量为每摩尔芳基肼用50克到2000克之间。用在特殊反应系统中的叔丁醇的量将根据特殊反应物和反应情况而变化。将反应分别溶解在叔丁醇介质中，然后将醛加入芳基肼中。较好的实际操作量为约100g叔丁醇介质/1摩尔醛，和约350g叔丁醇介质/摩尔苯肼。
本发明的第二个内容是芳基腙在叔丁醇介质中与氢酸碱金属盐和一个质子源反应以形成三唑烷酮。该反应可在约-10℃到60℃温度下进行经历1小时到24小时，更好地是在约0℃到35℃下反应约2小时到5小时。在该反应中可用高达过量20%mol的氰酸盐，更好地是用过量5%到10%mol的氰酸盐。合适的氰酸盐包括氰酸钠、钾和钙，或稳定可释放氰酸基的盐。最好是氰酸钠。质子源可是任一简单的弱有机酸如醋酸，丙酸或丁酸，较好是醋酸。在本反应中可用高达过量20%当量的酸(以氰酸钠及其碳酸钠杂质的基准)。如果在制备芳基腙时使用了废旧的或低质量的芳基肼，或是得到了不期望的三唑啉酮的低产率，则可减少有机酸的量。在制备芳基腙时，将与本还原反应相同量的有机酸加入到叔丁醇介质中。分配给生产腙所需的有机酸量可以为用于起始原料肼的酸的50%(mol/mol)。更好地有机酸的量是原料肼的约10%到16%(mol/mol)的量。如果加入了这些酸，那么腙生成反应和三唑烷酮生成反应必须在约30℃到40℃温度间进行。
由于醋酸的存在会增加副反应和聚合反应，因此所用醋酸的量最好是不超过过量5%摩尔。足量叔丁醇介质的存在将足以充分地溶解腙。所用叔丁醇介质的更好的浓度每摩尔腙用400克。
本发明的第三方面，芳基三唑烷酮在叔丁醇介质中被氧化以得到所需的三唑啉酮。反应可在约0℃到60℃温度间进行。最好是在约10℃到40℃间反应2小时到4小时。氧化反应中可使用卤素，次卤酸或次卤酸盐。可选择次氯酸钠作为氧化剂。所用次氯酸钠溶液的溶度约5%到25%(wt/wt)。最好的溶液为约10%到15%。也可用高达过量约40%mol的次氯酸钠。较好是摩尔过量10%。
反应结束后，将叔丁醇/水作为共沸物从反应混和物中蒸馏去掉，该共沸物可在以后的制备反应中连续地重复使用。将三唑啉酮从剩余水中沉淀出来，然后过滤收集。如果需要，可直接通过在常压或减压条件下加热有效地将残余水份除去，或是通过加入己烷，然后在常压或减压下加热除去乙烷/水共沸物。
本发明所用的叔丁醇介质可以是无水或含水的。叔丁醇介质的量和叔丁醇/水的比率必须能够使至少部分反应物溶解。所用叔丁醇介质的量和叔丁醇/水比率可根据不同的标准，包括产品产率，废料排放的考虑，具体反应物，生成反应的简易性和原料价格而进行有利的变化。上述反应较好的是在含有约50到1000g叔丁醇对每摩尔原始反应物的反应介质，肼，腙或三唑烷酮中进行。最初补充到反应介质中的水的重量要小于反应介质中叔丁醇的重量。加入到反应体系中的叔丁醇介质较好是95/5到70/30叔丁醇/水之间。最好是在体系中加入88/12叔丁醇介质，该品系作为共沸物从先前反应中循环出来的。同时还发现，在反应开始或反应期间，在循环的叔丁醇/水共沸物中要补充添加物水，叔丁醇或叔丁醇/水介质，以补足介质，而改进工艺操作，更好地溶解反应剂或用以实现其它目的。介质组合物可更换，也可含有循环的叔丁醇共沸物和其它组份。
上述方法较好是在常压下进行，尽管这不是要求严格的，反应温度可按压力而变化。
在上述方法中，反应介质，较好地是带有很轻的搅动，如搅拌。
本发明可用于大规模批量生产，利用相同量原料可生成高达和超过100磅-摩尔(45，359摩尔)产品。更好地，从芳基腙或芳基肼来制备芳基三唑啉酮的反应是在同一反应器中进行，并陆续加入不同的反应物而不必分离中间体产品。但是，苯基腙或三唑烷酮也可在反应器外制备，然后作为下步反应的原料。
利用相同摩尔量的苯基肼起始原料，能较好地得到批量生产产率约1(454摩尔)到20磅-摩尔(9072摩尔)之间的苯基三唑啉酮。如果能得到高产率则有利于大规模生产的经济利益。试验厂生产三唑啉酮时，在500加仑(1893升)反应器中用叔丁醇作介质，得到88.6%产率(实施例6)，比较用乙酸作媒质的大规模生产时(50(189.3升)和500加仑(1893升)反应器)，其最高产率为64%(实施例8)。
本发明可用普通的、适用的原始制备或按已有技术中所揭示的有关技术来制备。下列实施例将进一步揭示本发明。
实施例14，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备将存在于150g叔丁醇/水(88/12)中的54.4g(0.500mol)苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水(88/12)中的54.0g(0.525mol)乙醛溶液。加入时使得反应混和物温度升到8℃。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol)的氰酸钠淤浆一次加入其中。添加后引起反应温度升高到12℃。另外用27g水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。
在这2小时搅拌时，制备好12.4%(wt/wt)的次氯酸钠溶液。该制备是将41.8g(0.590mol)氯气通过一根导管，该导管接在一只倒放的漏斗柄，使漏斗放在存在于261.9g冰/水中的48.3g(1.210mol)氢氧化钠的搅拌溶液表面之下进行制取。
二小时搅拌结束后，将反应混和物冷却到约10℃，然后在40分钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠溶液。添加结束后，将反应混和物再另外搅拌40分钟，然后再放置18小时，在此期间升温到室温温度。缓慢加热搅拌反应混和物到100℃，将叔丁醇介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，过滤收集锅中固体残余物，然后用500ml水洗涤。固体干燥后，得到82.5g 4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮(93.1%产率)。气相色谱分析产品表明纯度为98.9%。
实施例21-(4-氯苯)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮将存在于175ml叔丁醇/水(88/12)中的71.3g(0.500mol)4-氯苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水/88/12)中的23.4g(0.5)5mol)乙醛溶液。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol-过量12%摩尔)的氰酸钠淤浆一次加入其中。另外用水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。
钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠水溶液。添加结束后，再将反应混和物另外搅拌40分钟，缓慢加热搅拌着的反应混和物到100℃，将叔丁醇介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，用水洗涤残余物并干燥，得到1-(4-氯苯)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例31-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮将存在于180ml叔丁醇/水(88/12)中的80.3g(0.500mol)4-氯-2-氟苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水(88/12)中的23.4g(0.525mol)乙醛溶液。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol-过量12%摩尔)的氰酸钠淤浆一次加入其中。另外用水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。搅拌结束后，将反应混和物冷却到约10℃，然后在40分钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠水溶液。添加结束后，将反应混和物再另外搅拌40分钟，缓慢加热搅拌反应混和物到100℃，将叔丁醇介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，用水洗涤残余物并干燥，得到1-(4-氯-2-氟苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例41-(2，4-二氯-5-甲基磺酰氨苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮将存在于200ml叔丁醇/水(88/12)中的117.3g(0.500mole)2，4-二氯-5-(甲基磺酰氨)苯基肼的搅拌溶液冷却到0到5℃，然后在20分钟内滴加存在于54g叔丁醇/水88/12)中的23.4g(0.5)5mol-过量5%)乙醛溶液。添加结束后，将反应混和物搅拌5分钟，然后将存在于90g水中的39.8g(纯度91.5%，0.560mol-过量12%摩尔)的氰酸钠淤浆一次加入其中。另外用水将残余在盛器中的淤浆冲洗入反应混和物中。加料结束后，将反应混和物冷却到0到5℃，然后在15分钟内，滴加39.3g乙酸(0.655mol-过量5%当量，以氰酸钠及其碳酸钠杂质的总当量为基准)。添加结束后，将反应混和物升到约20℃温度下搅拌约2小时。搅拌结束后，将反应混物冷却到约10℃，然后在40分钟内滴加入321g(0.537mol)的12.4%次氯酸钠水溶液。添加结束后，将反应混和物再另外搅拌40分钟，缓慢加热搅拌着的反应混和物到100℃，将叔丁醇/水介质从反应混和物中蒸馏除去。蒸馏结束后，用水洗涤残余物，得到1-(2，4-二氯-5-甲基磺酰氨苯基)-4，5-二氢-3-甲基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例54，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备在50加仑(189.3升)反应器中加入61.1磅(27.7kg)叔丁醇/水(88/12)，并搅拌和冷却到5℃。在其中加入22.0磅(9.98kg)(0.203磅-摩尔)(92.1mol)苯肼。将反应温度保持在0到5℃之间，然后在90分钟内，将存在于20磅(9.07kg)叔丁醇/水(88/12)中的9.3磅(4.22kg)(0.211 1磅-摩尔)(95.7mol)乙醛溶液中加入于其中。再在5分钟内，将存在于44.5磅120.2kg)水中的15.6磅(7.08kg)(0.240磅-摩尔)(109mol)的85%纯度的氰酸钠混和物加入于其中。添加后引起反应混和物温度升高约5到10℃。将反应混和物的温度再降到5℃，同时在30分钟内搅拌。将反应混和物保持在约10℃，经30到45分钟，加入14.8磅(6.71kg)(0.247磅-摩尔)(112mol)乙酸。加料结束后，使反应混和物在10℃反应3小时，直到反应完成。通过气相色谱判断反应终点和苯三唑烷酮中间体浓度。反应结束后，搅拌加入存在于35.8磅(16.2kg水中的12.6磅(5.72kg)氯化钠溶液。当混和物的温度在约15℃时，将水相分离出来。将反应混和物的温度保持在20℃，并在3小时内，在其中加入120.5磅(54.7kg)11.1%(wt.wt)的次氯酸钠水溶液(0.180磅-摩尔)(81.6mol)。加料结束后，将反应混和物保持在20℃下搅拌1小时。然后加入67.8磅(30.8kg)水，并在顶部流出物温度为80℃下将73.4磅(33.3kg)叔丁醇/水(88/12)蒸馏除去。将残余物冷却到0℃，然后过滤收集固体，固体在80℃/5mmHg下干燥24小时，得到32.2磅(14.6kg)(91%产率)的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮。
实施例64，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备在500加仑(1，893升)反应器中加入71.5磅(32.4kg)水和534磅(242.2kg)叔丁醇/水(88/12)介质，搅拌和冷却到5℃。在其中加入220磅(99.8kg)(2.03磅-摩尔(921mol)苯肼。将反应温度保持在0℃到9℃之间，然后在3小时20分钟内，将存在于207磅(93.9kg)叔丁醇/水(88/12)中的93磅(42.2kg)(2.11磅-摩尔)(957mol)乙醛溶液加入于其中。在刚加完后，再在10分钟内，将存在于991磅1450kg)水中的155磅(70.3kg)(2.38磅-摩尔)(108mol)的85%纯度的氰酸钠混和物加入于其中。添加后引起反应混和物温度升高至约14℃。当将该反应液再搅拌50分钟后使该反应混和物的温度再降到8℃，将反应混和物保持在约6℃-12℃，在95分钟内，加入148磅(67.1kg)(2.47磅-摩尔)(1120mol)乙酸。加料结束后，使反应混和物在10℃反应3小时，直到反应完成。通过薄层色谱分析监测反应的终点和苯三唑烷酮中间品的浓度。反应结束后，在30分钟内搅拌加入存在于358磅(162.4kg)水中的125.8磅(57.1kg)氯化钠溶液。加料结束后，静置1小时便在分离出水相，将水相从反应混和物中分离出来除去之。将反应混和物的温度冷却到约70℃，并在8小时内，在其中加入1234.3磅(559.9kg)11.2%(wt.wt)的次氯酸钠水溶液(1.86磅-摩尔)(843.7mol)。在这个过程中，将反应混和物的温度升到约13℃。加料结束后，将反应混和物搅拌1小时。然后加入678磅(307.5kg)水，加热流出物到约102℃，并将667磅(302.5kg)叔丁醇/水(88/12)在顶端流出物温度约80℃下蒸馏除去。将残余物加入50磅(22.7kg)水搅拌，并冷却到0℃，离心收集固体，得到342.0磅(155.1kg)湿的产品且根据干的分析样品，得到318.5磅(144.5kg)(88.6%产率)的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮(98.9%纯度)。
实施例73-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑烷-5-酮的制备在500加仑(1893升)反应器中加入61.1磅(27.7kg)叔丁醇/水(88/12)，并搅拌和冷却到5℃，在其中加入22.0磅19.98kg)(0.203磅-摩尔)(92.1mol)乙醛苯腙。将反应温度保持在0到5℃，然后在5分钟内，将存在于44.5磅(20.2kg)水中的15.6磅(7.08kg)(0.240磅-摩尔)(109mol)的85%纯度的氰酸钠混和物加入于其中。反应混和物保持在5℃下搅拌30分钟。将反应混和物保持在约10℃下，在30到45分钟内，加入14.8磅(6.71kg)(0.247)磅-摩尔)(112mol)乙酸。加料结束后，将反应混和物在10℃搅拌3小时，直到反应完成。通过气相色谱判断反应终点和第三唑烷酮中间体浓度。反应到结束后，搅拌加入存在于35.8磅(16.2kg)水中的12.6磅(5.71kg)氯化钠溶液。当混和物的温度约15℃时，将水相分离出来，结束后，在反应混和物中加入67.8磅(30.8kg)水，然后在顶部流出物温度为80℃的高温下将73.4磅(33.3kg)叔丁醇/水(88/12)蒸馏除去。将残余物冷却到0℃，然后过滤收集固体。固体在80℃/5mmHg下干燥24小时，得到3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑烷-5-酮。
实施例8用乙酸作溶剂的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮的制备在50加仑(189.3升)反应器中，将搅拌着的存在于115磅(52，2kg)冰醋酸中的12磅(5.44kg)10.11磅-摩尔)(50.3(mol)苯肼溶液冷却到约5到10℃，然后将存在于6.1磅(2.77kg)醋酸中的5.2磅(2.36kg)(0.087磅-摩尔)(39.5mol)乙醛，以一定速率加入使得反应混和物温度保持在约12到15℃。完成加料需约5分钟。加料结束后，立即加入存在于72磅(32.7kg)水中的7.6磅(3.45kg)(0.117磅-摩尔)(53.1mol)氰酸钠的冷却溶液，以一定速率加入使得反应混和物温度保持在约8到12℃。完成加料需约30分钟。加料结束后，将反应混和物搅拌20分钟，然后加热到约20℃，然后加入一存在于119.7磅(54.3kg)水中的13.3磅(6.03kg)(0.179磅-摩尔)(81.2mol)的次氯酸钠的溶液，以一定速率加入使得反应混和物温度保持在25℃到40℃，完成加料需约1小时。加料结束后，搅拌反应混和物约1小时，然后真空(50mmHg)蒸馏除去约220磅(99.8kg)(大约72%)的醋酸/水溶剂。加入82磅(37.2kg)水，再将所得淤浆冷却到25℃。离心分离出产物，并在离心机上用水洗涤。真空下，70℃下干燥产物，得到14.8磅(6.71kg)84.4%纯度的4，5-二氢-3-甲基-1-苯基-1，2，4-三唑-5(1H)-酮(64.2%产率)。
权利要求
1.一种制备下式的芳基三唑啉酮的方法
其中R为低级烷基；X独立地为卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO2R′，-N(SO2R′)2，-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，且n为0到3的整数；其特征在于在叔丁醇介质中，下式芳基三唑烷与次卤酸或其盐，与包括氯，溴和碘的卤素反应
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于预先将下式芳基腙
其中X，n和R如权利要求1所限定，在叔丁醇介质中，与氰酸碱金属盐反应，并在有机酸存在下，以制得式Ⅱ的芳基三唑烷酮。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于预先将下式的芳基肼
在叔丁醇介质中与式R-C(O)H的醛反应，以制得式Ⅰ的芳基腙，其中X，n和R如权利要求1所限定的。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于不需要将三唑烷酮从叔丁醇反应介质中分离出来。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于不需要将三唑烷酮或芳基腙从叔丁醇介质中分离出来而进行反应。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于批量制备大于0.2磅-摩尔)(90.72摩尔)的三唑啉酮。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于批量制备0.2磅-摩尔)(90.72摩尔)到20磅-摩尔)(9072摩尔)的三唑啉酮。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于批量制备大于2.0磅-摩尔)(907.2摩尔)的三唑啉酮。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于叔丁醇介质含有88重量%的叔丁醇和12重量%的水。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于含有叔丁醇/水共沸物的叔丁醇介质系从先前反应操作中循环使用。
11.一种制备下式的芳基三唑烷酮的方法
其中R为低级烷基;X独立地为卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO2R′，-N(SO2R′)2，-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，且n为0到3的整数;其特征在于在叔丁醇介质中，并在有机酸存在下下式芳基腙
与氢酸碱金属盐反应。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于预先将下式芳基肼
在叔丁醇介质中与式R-C(O)H醛反应，以制得式Ⅰ的苯基腙。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于不需要将三唑烷酮或芳基腙从叔丁醇介质中分离出来即可进行。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于可批量制备0.2磅-摩尔)(90.72摩尔)到20磅-摩尔)(9270摩尔)的三唑啉酮。
15.如权利要求13所述的方法，其特征在于叔丁醇介质含有88重量%的叔丁醇和12重量%的水。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于含有叔丁醇/水共沸物的叔丁醇介质可从先前反应操作中循环使用。
17.一种制备下式芳基腙的方法
其中R为低级烷基X独立地为氢卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO2R′，-N(SO2R′)2，-N(R′)SO2R′其中R′为低级烷基，且n为0到3的整数;其特征在于在叔丁醇介质中，下式芳基肼
与式R-C(O)H醛反应。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于叔丁醇介质中含有一种有机酸。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于所述酸为醋酸。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于R′为甲基，且n为0。
21.如权利要求11所述的方法，其特征在于R为甲基，且n为0。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于R为甲基，n为3，且Xn为2，4-二氯-5-甲基磺酰氨基。
23.如权利要求11所述的方法，其特征在于R为甲基，n为3，和Xn为2，4-二氯-5-甲基磺酰氨基。
全文摘要
一种制备下式的芳基三唑啉酮的方法，其中R为低级烷基；X独立地为卤素原子，低级烷基，硝基，羟基，NHSO
文档编号C07D249/12GK1079963SQ9310538
公开日1993年12月29日 申请日期1993年5月12日 优先权日1992年5月13日
发明者阿伦·R·贝利, 马克·哈尔福, 埃里克·W·索特瑞 申请人:Fmc有限公司
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