商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 苯并咪唑类，含有这些化合物的药物组合物和它们的制备的制作方法
2021-02-01 16:02:45|
322|
起点商标网 专利名称：苯并咪唑类，含有这些化合物的药物组合物和它们的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有下列通式的新苯并咪唑类化合物;
它们的互变异构体和它们的盐;特别是作为药用的，与无机或有机的酸或碱形成的生理上可接受的盐，它们可用作血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素-Ⅱ拮抗剂;含有这些化合物的药物组合物;及其应用和制备方法。
在上述通式Ⅰ中R1代表氢、氟、氯、或溴原子、C1-3烷基、C3-7环烷基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基;
R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而邻苯二甲酰亚氨基的一个羰基可被一个亚甲基取代，并且，高邻苯二甲酰亚氨基中的亚甲基可以被一个或两个C1-3烷基取代;
5，6或7元的亚烷基亚氨基(可以任选地被一个或两个C1-3烷基取代)，其中的一个亚甲基可以被羰基或磺酰基取代;
马来酰亚氨基，任选地被C1-3烷基或苯基单取代或双取代，并且双取代时两个取代基可以相同或不同;
苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基在1-位可以任选地被C1-6烷基或C3-5环烷基取代(上文提到的苯并咪唑基之一的苯环部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、通过碳原子连接的吡咯烷、哌啶或吡啶环，而苯基可以通过邻近的两个碳原子与吡啶环缩合，与吡咯烷或哌啶环中的氮原子相连的亚甲基可以被羰基取代，或在R7-NR6-CO-NR5-基中R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基;
R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基;
R7代表氢原子或C1-3烷基;或
R6和R7以及它们之间的氮原子一起组成一个无支链的环状C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基，或R5和R6一起形成C2-3亚烷基;
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C1-3烷氧基，和R4代表在其1-位或2-位可被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基;
Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;以及Rc代表氢原子或甲基;
或者，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或者，如果(ⅱ)R1与上文同义，R2与上文定义相同但是1-甲基-苯并咪唑-2-基除外，并且R3是环丙基，R4可以是羧基;或者，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基;或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
上文对R1到R4的定义的具体例子如下R1可以是，例如，氢原子或者在4-位是氟、氯，或溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氟甲基或三氟甲基;
R2可以是邻苯二甲酰亚氨基、高邻苯二甲酰亚氨基、4，4-二甲基-高邻苯二甲酰亚氨基、1-氧代-异二氢吲哚-2-基、2-氧代-吡咯烷子基、2-氧代-哌啶子基、2-氧代-六亚甲基亚氨基、丙烷磺内酰胺-1-基、丁烷磺内酰胺-1-基、戊烷磺内酰胺-1-基、马来酰亚氨基、2-甲基-马来酰亚氨基、2-苯基-马来酰亚氨基、2，3-二甲基-马来酰亚氨基、3-甲基-2-苯基-马来酰亚氨基、2，3-二苯基-马来酰亚氨基、哌啶-2-基、哌啶-2-酮-1-基、喹啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-乙基-苯并咪唑-2-基、1-正丙基-苯并咪唑-2-基、1-异丙基-苯并咪唑-2-基、1-正丁基-苯并咪唑-2-基、1-异丁基-苯并咪唑-2-基、1-正戊基-苯并咪唑-2-基、1-正己基苯并咪唑-2-基、1-环丙基-苯并咪唑-2-基、1-环丁基-苯并咪唑-2-基、1-环戊基-苯并咪唑-2-基、1-环己基-苯并咪唑-2-基、5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、氨基羰基氨基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基、N-甲氨基羰基甲氨基、N-(二甲氨基羰基)-甲氨基、N-二甲氨基羰基-乙氨基、N-二甲氨基羰基-异丙氨基、N-(二甲氨基羰基)-正戊氨基、N-甲氨基羰基-乙氨基、N-甲氨基羰基-正戊氨基、N-甲氨基羰基-正己氨基、N-甲氨基羰基-正辛氨基、N-甲氨基羰基-环己基氨基、乙氨基羰基氨基、N-乙氨基羰基-甲氨基、N-乙氨基羰基-乙氨基、N-乙氨基羰基-正己氨基、N-乙氨基羰基-正庚氨基、N-乙氨基羰基-环己基氨基、二乙氨基羰基氨基、N-(二乙氨基羰基)-甲氨基、N-(二乙氨基羰基)-乙氨基、N-(二乙氨基羰基)-正丁氨基、N-(二乙氨基羰基)-正己氨基、N-(二乙氨基羰基)-正辛氨基、异丙氨基羰基氨基、N-异丙氨基羰基-甲氨基、正丁氨基羰基氨基、N-(正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(正丁氨基羰基)-异丙氨基、N-(正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正丁氨基羰基)-环己基氨基、N-(二正丁氨基羰基)-氨基、N-(二正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(二正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正戊氨基羰基)-甲氨基、N-(正戊氨基羰基)-乙氨基、N-(正己氨基羰基)-乙氨基、正己氨基羰基氨基、正庚氨基羰基氨基、正辛氨基羰基氨基、N-(正己氨基羰基)-正丁氨基、N-(正己氨基羰基)-正戊氨基、N-(正己氨基羰基)-正己氨基、N-(正己氨基羰基)-环己基氨基、二正己氨基羰基氨基、N-(二正己氨基羰基)-甲氨基、N-(正己基-甲氨基羰基)-氨基、环己氨基羰基氨基、N-环己基氨基羰基-甲氨基、N-环己基氨基羰基-乙氨基、N-环己基氨基羰基-正丁氨基、N-环己基氨基羰基-异丁氨基、N-环己基氨基羰基-正戊氨基、N-环己基氨基羰基-正己氨基、N-环己基氨基羰基-环己基氨基、N-(乙基-环己基氨基羰基)-甲氨基、N-(丙基-环己基氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁基-环己基氨基羰基)-甲氨基、烯丙氨基羰基氨基、苄氨基羰基氨基、N-苄氨基羰基-异丁氨基、苯氨基羰基氨基、吡咯烷子基羰基氨基、吡咯烷子基羰基-甲氨基、哌啶子基羰基氨基、六亚甲基亚氨基羰基氨基、吗啉代羰基氨基、3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-异丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正戊基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环戊基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环庚基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-苄基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-苄基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-(2-苯乙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，或3-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基;
R3可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基;及R4可以是羟羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、正己氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、苄氧羰基、1-苯基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、3-苯基丙氧羰基、甲氧甲氧羰基、肉桂氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、正丁酰氧甲氧羰基、异丁酰氧甲氧羰基、正戊酰氧甲氧羰基、异戊酰氧甲氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、正己酰氧甲氧羰基、环戊酰氧甲氧羰基、环己酰氧甲氧羰基、苯基乙酰氧甲氧羰基、2-苯基丙酰氧甲氧羰基、3-苯基丙酰氧甲氧羰基、4-苯基丁酰氧甲氧羰基、苯甲酰氧甲氧羰基、1-乙酰氧乙氧羰基、1-丙酰氧乙氧羰基、1-正丁酰氧乙氧羰基、1-异丁酰氧乙氧羰基、1-正戊酰氧乙氧羰基、1-异戊酰氧乙氧羰基、1-新戊酰氧乙氧羰基、1-正己酰氧乙氧羰基、1-环戊酰氧乙氧羰基、1-环己酰氧乙氧羰基、1-苯基乙酰氧乙氧羰基、1-(1-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(2-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(3-苯基丁酰氧)-乙氧羰基、1-苯甲酰氧基乙氧羰基、甲氧碳酰氧基-甲氧羰基、乙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丙氧碳酰氧基-甲氧羰基、异丙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丁氧碳酰氧基甲氧羰基、异丁氧羰酰氧基甲氧羰基、叔丁氧碳酰氧基甲氧羰基、正戊氧碳酰氧基甲氧羰基、异戊氧碳酰氧基甲氧羰基、正己氧碳酰氧基甲氧羰基、环戊氧碳酰氧基甲氧羰基、环己氧碳酰氧基甲氧羰基、苄氧碳酰氧基甲氧羰基、1-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、2-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、3-苯基丙氧碳酰氧基甲氧羰基、肉桂氧碳酰氧基甲氧羰基、1-(甲氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(叔丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(环戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(环己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、环戊基碳酰氧基甲氧羰基、1-(苄氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(1-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(2-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(3-苯基丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(肉桂氧碳酰氧基)-乙氧羰基、氰基、1H-四唑基、1-三苯甲基-四唑基、2-三苯甲基-四唑基、1-乙酰氧甲基-四唑基、2-乙酰氧甲基-四唑基、1-丙酰氧甲基-四唑基、2-丙酰氧甲基-四唑基、1-丁酰氧甲基-四唑基、2-丁酰氧甲基-四唑基、1-异丁酰氧甲基-四唑基、2-异丁酰氧甲基-四唑基、1-新戊酰氧甲基-四唑基、2-新戊酰氧甲基-四唑基、1-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、2-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、1-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、2-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、1-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基或2-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基。
上文通式Ⅰ所代表的化合物中，特别好的一些化合物是
R1代表氢原子或在4位上的氯原子、C1-3烷基或三氟甲基;
R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，同时邻苯二甲酰亚氨基中的羰基可以被亚甲基代替;
5，6或7元亚烷基亚氨基，其中一个亚甲基可被羰基或磺酰基代替;
马来酰亚氨基，可以任选地被甲基或苯基单取代或双取代，而双取代时两取代基可以相同或不同，苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基，可以选择性地在1位被C1-6烷基或环烷基取代(而上文提到的苯并咪唑基之一中的苯环部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、或R7-NR6-CO-NR5-基，其中R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基;
R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基;
R7代表氢原子或C1-3烷基或R6和R7以及它们中间的氮原子一起构成一个直链的C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基，或
R5和R6一起形成C2-3亚烷基;
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C2-3烷氧基，以及R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;
Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;
Rc代表氢原子或甲基;或，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或，如果(ⅱ)R1与上文同义，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与前文同义，并且R3是环丙基，R4可以是羧基;或，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2代表1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，根据上文对R1到R4的定义，通式Ⅰ所表示的化合物的具体例还包括它们的异构体及其盐。
特别好的上述通式Ⅰ所代表的化合物是这些化合物，其中R1代表氢原子或在4位上的甲基;
R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基、或丁烷磺内酰胺-1-基;
R3代表C2-4烷基、环丙基、或C2-3烷氧基，以及R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;
Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;
Rc是氢原子或甲基，以及下列化合物4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，以及上述特别好的通式Ⅰ化合物的互变异构体和盐。
最好的化合物如下4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，以及上述最好化合物的异构体和盐。
根据本发明，这些化合物可以按下述方法制备得到a)对通式Ⅱ所示化合物进行环化，
该化合物在反应混合液中任选地形成，其中R1和R2与上文定义相同，X1或Y1两基团中有一个代表下面通式所示基团
而另一个X1或Y1则代表如下通式所示基团
其中
R3和R4与上文定义相同;
R5代表氢原子或R3CO-基，此处R3与上文定义相同;
Z1和Z2可以相同或不同，代表由C1-6烷基任意取代的氨基、羟基、或巯基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子，被C1-3烷基任选地取代的亚氨基，或者是各含有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基。
环化在如下溶剂或溶剂混合物中方便地进行如乙醇、异丙醇、冰乙酸、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、乙二醇单甲基醚、二甘醇、二甲醚、环丁砜、二甲基甲酰胺、1，2，3，4-四氢化萘，或者是有过量的用于制备通式Ⅱ化合物的酰化剂存在，如对应的腈、酐、酰基卤、酯或酰胺，举例来说，在反应温度是0-250℃时(最好是在反应混合物的沸点)，任选地在缩合剂存在下，如磷酰氯、氯化亚砜、磺酰氯、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、磷酸、多磷酸、乙酸酐;或者任选地在碱存在下，如乙醇钾或叔丁醇钾，环化反应可以方便地进行。但是，在没有溶剂和/或缩合剂时，环化反应也可以进行。
但是，实现该反应的较佳途径是在反应混合物中通过还原对应的O-硝基-氨基化合物来制备通式Ⅱ化合物，可以有R3COOH类羧酸存在，或者是酰化对应的O-二氨基化合物来制备通式Ⅱ化合物。当硝基的还原停止在羟胺步骤时，在后续环化中就得到通式Ⅰ所示化合物的N-氧化物。所得N-氧化物再进一步通过还原就转变为对应的通式Ⅰ所示化合物。
实施化合物Ⅰ的N-氧化物的后续还原最好是在水、水/乙醇、甲醇、冰乙酸、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺等溶剂中，在有氢化催化剂存在下用氢还原(所用氢化催化剂有阮内镍、铂或钯炭)或者在酸(如乙酸、盐酸或硫酸)存在下用金属(如铁、锡或锌)还原;或者用盐(如硫酸亚铁、氯化亚锡或连二亚硫酸钠)还原;或者在阮内镍存在下用肼还原，反应温度在0℃和50℃之间，但是最好是室温。
(b)苯并咪唑(通式Ⅲ)与联苯化合物(通式Ⅳ)反应
其中R1至R3与上文定义相同，
其中R4与上文定义相同，并且
Z3代表亲核性离去基，如卤素原子(如氯、溴或碘原子)，或取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基)。
该反应可以在如下溶剂或溶剂混合物中进行如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或苯，可以选择性地在酸结合剂的存在下，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或吡啶，而后面两种碱可同时用作溶剂，反应温度在0℃和100℃之间，例如最好是室温至50℃之间。
在本反应中，通过结晶或色谱法(硅胶或氧化铝)方法进行分离可以优选得到1-和3-异构体的混合物，如有必要该混合物可解析成对应的1-和3-异构体。
c)为了制备R4是羧基的通式Ⅰ化合物转化通式Ⅴ化合物
其中R1至R3与上文定义相同，并且R4′代表能够通过水解、热解或氢解转化为羧基的基团。
例如，羧基的官能衍生物，如未取代或取代酰胺、酯、硫羟酸酯、原酸酯、亚氨醚、脒或酐、腈基或四唑基可以通过水解转化为羧基;与叔醇类形成的酯(如叔丁酯)可以通过热解转化为羧基;而与芳烷醇形成的酯(如苄酯)可以通过氢解转化为羧基。
水解反应既可以在酸(如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸)存在下，也可以在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾)存在下，在适当的溶剂中进行，所用溶剂包括水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/二噁烷、二氯甲烷或氯仿，反应温度是-10℃～120℃，例如室温至反应混合液的沸点之间的温度。当水解反应是在有机酸(如三氯乙酸或三氟乙酸)存在下进行时，存在的任何羟基都可能同时被转变成对应的酰氧基如三氟乙酰氧基。
如果通式Ⅴ中的R4′代表氰基或氨基羰基，这些基团可以用亚硝酸盐(如亚硝酸钠)在可同时作为溶剂的酸(如硫酸)存在下转化成羧基，反应温度在0℃到50℃之间。
如果通式Ⅴ中的R4′代表例如叔丁氧羰基，则叔丁基也可以被热裂解，该热裂解在任选的惰性溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、或二噁烷)并且最好有催化量的酸(如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、或多磷酸)存在下进行，反应温度最好是所用溶剂的沸点例如在40℃～100℃之间。
如果通式Ⅴ中的R4′代表例如苄氧羰基，该苄基也可以在氢化催化剂(如钯炭)存在下氢解，适合选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙醇/水、冰乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、或二甲基甲酰胺，较好的适用温度是0～50℃，如室温，氢解时氢气的压力是1-5巴。在氢解期间，其它基团可能同时被还原，如，硝基可能被还原为氨基;苄氧基被还原为羟基;亚乙烯基被还原为对应的亚烷基;或肉桂酸基被还原为对应的苯丙酸基;或者它们可以被氢原子置换，如，卤素原子可能被氢原子置换。
(d)为了制备通式Ⅰ中R4是1H-四唑基的化合物由通式Ⅵ所示化合物脱保护基
其中R1、R2和R3与上文定义相同，并且R4″代表在1-位或3-位被保护基保护的1H-四唑基。
适用的保护基包括例如，三苯甲基、三丁基锡基或三苯基锡基。
脱保护基步骤最好是在氢卤酸存在下(最好是盐酸);在碱存在下(如氢氧化钠或酒精氨)，在适当的溶剂中进行，可选溶剂包括二氯甲烷、甲醇、甲醇/氨、乙醇或异丙醇，反应温度是0～100℃，但是最好是室温，或者，如果该反应在酒精氨存在下进行，则在较高温条件下反应，例如在100～150℃，最好是在120～140℃之间进行。
(e)为了制备通式Ⅰ中的R4是1H-四唑基的化合物下列通式Ⅶ所示化合物与叠氮酸或其盐反应
其中R1至R3与上文定义相同。
该反应最好在适当的溶剂中进行，如苯、甲苯、或二甲基甲酰胺，反应温度是80～150℃，最好是125℃。比较有利的是，或者在弱酸如氯化铵的存在下，该反应过程中从碱金属叠氮化物中如叠氮化钠中释放出该叠氮酸，或者由和叠氮酸盐(较好的是叠氮化铝或叠氮化三丁基锡)反应而从该反应混合物中得到的四唑盐(tetrazolidesalt)，通过用稀酸如2N盐酸或2N硫酸酸化被释放出来。该叠氮化铝或叠氮化三丁基锡，可方便地通过氯化铝或氯化三丁基锡和碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应制备。
(f)为了制备通式Ⅰ化合物中R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或是RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基化合物Ⅷ(见通式Ⅷ)与化合物Ⅸ(见通式Ⅸ)反应
其中R1至R3与上文定义相同，并且R4′″是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，
其中Y2是Ra-CO-O-CH2-、Rb-CO-O-(RcCH)-、Rb-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，并且此处的Ra至Rc都与上文定义相同，和Z4是亲核性的离去基，如卤素原子(如氯或溴原子)，或者，如果Y是Ra-基，则Z4也可以是羟基。
该反应可以方便地用对应的醇或对应的有反应活性的衍生物(如卤化物)进行酯化来完成，可以方便地在一种溶剂或溶剂混合物中进行，如水、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲基甲酰胺，或用过量的酰化剂作为溶剂，通常选择性在酸性活化剂或脱水剂如氯化亚砜存在下进行;如果用酐、酯或其卤化物酯化，则选择性地在无机或叔类有机碱如氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下进行，并且后面两种碱可以同时兼做溶剂，反应温度是-25℃～100℃，但是最好是-10～80℃。
在以上描述的反应中，任何存在的反应活性基团(如羟基或亚氨基)都可以在反应过程中用常规的方法保护起来，并在反应完成后再脱除。
举例来说，羟基的保护基可以包括三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、或四氢吡喃基;亚氨基的保护基包括乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、或苄基。
随后任选的脱保护反应较好的是在含水溶剂(如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水、或二噁烷/水)中进行水解，一般加入酸(如盐酸或硫酸)或碱金属的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，反应温度是0～100℃，最好是反应混合液的沸点。但是，苄基最好是用氢解脱除，例如，用氢气在催化剂(如钯炭)存在下，在适当的溶剂(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸)中进行氢解，任选地在反应中加入一种酸(如盐酸)，反应温度是0～50℃，但最好是室温，氢气压力是1-7巴，但最好是3-5巴。
这种方法得到的是通式Ⅰ所示化合物的异构体混合物，在必要时可以用色谱方法(硅胶或氧化铝)进行解析。
另外，所得到的通式Ⅰ所示化合物可以被转化为它们的酸加成盐，特别是用无机或有机酸转化为药物用、生理上可接受的盐。适合本目的的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、或马来酸。
再者，如果得到含有羧基或1H-四唑基的通式Ⅰ所示新化合物，在必要时可以用无机或有机碱转化为它们的盐，特别是转化为药物用、生理上可接受的盐。适于选用的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始原料的化合物Ⅱ至Ⅸ是可从文献中得知的化合物，或者可以用文献已知的方法制备得到。
例如，通式Ⅱ化合物可以通过对相应的邻-氨基-酰氨基化合物用通式Ⅳ化合物进行烷基化而得到。本过程中所需要的邻-氨基-酰氨基化合物通过对相应的邻-硝基-酰氨基化合物还原得到，而邻-硝基-酰氨基化合物则依次通过对相应的酰氨基-乙酰苯的硝化，随后将得到的邻-硝基-酰氨基-乙酰苯转化成对应的ω-溴-乙酰苯，然后对ω-溴-乙酰苯用相应的酰胺环化，最后再将硝基还原得到。在硝基被还原之前，由此所得到的噁唑-4-基化合物可以在加压下通过对应的胺，最好是氨，转化成对应的咪唑-4-基化合物，或者用本方法得到的在1-位未取代的咪唑-4-基化合物可以通过烷基取代转变成对应的在1-位烷基化的咪唑-4-基化合物。
作为起始原料的通式Ⅲ所示化合物通过上述邻-硝基-酰氨基化合物的还原和环化得到。
通式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ所表示的原料化合物可通过通式Ⅲ的化合物和相应的通式Ⅳ化合物的反应而制得。
通式Ⅰ所代表的这类新化合物及其生理上可接受的盐具有很有价值的药理学上的性质。它们是血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素-Ⅱ-拮抗剂。
作为举例，下列化合物的生物活性进行了如下检测A＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，
B＝4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，C＝4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，D＝4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和E＝4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
方法描述血管紧张素-Ⅱ-受体结合将组织(大鼠肺)在三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50 mMol Tris，150 mMol NaCl，5 mMol EDTA，pH 7.40)中均浆，并在20，000×g离心2次(每次20分钟)。所得小球再重新悬浮在保温缓冲液(50mMol三羟甲基氨基甲烷，5 mMol MgCl2，0.2% BSA，pH7.40)中，用量比例按组织湿重的1∶75。每0.1ml均浆与50pM[125Ⅰ]-血管紧张素-Ⅱ(NEN，Dreieich，FRG)一起在37℃保温60分钟，并且在总体积为0.25ml不变的情况下增加待试物质的浓度。通过用玻璃纤维滤膜快速过滤而停止保温。每次都用4ml 冰冷缓冲液(25 mMol Tris，2.5 mMol MgCl2，0.1% BSA，pH 7.40)洗涤滤膜。用γ-计数器测定结合的放射活性。通过剂量-活性曲线可以确定对应的IC50值。
在以上描述的试验中，化合物A到E的IC50值如下
另外，这些新化合物及其生理上可接受的盐适于治疗肺病，如肺气肿和慢性支气管炎、防止血管成形术后动脉再狭窄、防止血管手术后的血管壁增厚，动脉硬化及尿糖性血管病。因为血管紧张素影响大脑中乙酰胆碱和多巴胺的释放，这类血管紧张素拮抗剂也适合于缓解中枢神经系统疾病，如抑郁症、阿尔茨海默氏病、帕金森综合症和食欲过盛以及识别功能障碍。
在成人中产生这些药效所必须的剂量大约是当静脉注射时，0.5～100mg，最好是1～70mg;当口服时，0.1～200mg，最好是1～100mg，每天1-3次给药。为此，根据本发明制备的通式Ⅰ化合物任选地与其它的活性化合物联用，例如，降压药、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、利尿剂和/或钙拮抗剂;可以掺入一种或多种惰性常用载体和/或稀释剂，例如，玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微粒结
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同，并且R″′是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，其中Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在这里Ra至Rc与权利要求1到4中定义相同，Z4是亲核性离去基;或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羟基，并且必要时脱除在反应a)到f)过程中为保护任何活性基团所选用的保护基，和/或随后，如果需要，将所得到的通式Ⅰ化合物的1-，3-异构体混合物进行解析，用异构体分离法解析成它们的1-和3-异构体;将所得到的通式Ⅰ化合物转化成它们的盐，特别是，作为药用，用无机或有机的酸或碱转化为它们在生理上可接受的盐。</claim>在搅拌下倒入300g冰水中，并用浓氨水调至碱性。将沉淀得到的粗品抽滤，干燥，并用柱色谱纯化(300g硅胶，二氯甲烷/乙醇＝95∶5)。
产量3.1g(收率48%)Rf值0.24(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯616mg(5.5mMol)叔丁醇钾加入1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的二甲基亚砜(30ml)溶液中，所得混合物室温搅拌15分钟。然后加入1.9g(5.5mMol)4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯，并继续在室温搅拌20小时。然后将混合物在搅拌下倒入80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀并用柱色谱纯化(150g硅胶，洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量1.4g(收率50%)Rf值0.47(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)c)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸在30ml二氯甲烷中溶解1.4g(2.4mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和15ml三氟乙酸，所得溶液室温搅拌14小时，然后蒸发浓缩，将残渣与大约30ml水混合，并用2N氢氧化钠溶液碱化，用30ml乙醚萃取两次，然后将水层用20%柠檬酸酸化。抽滤出粗品沉淀并用柱色谱纯化(100g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝96∶4)。
产量850mg(收率69%)。
熔点246-248℃。
C32H27FN4O2(518.60)计算值C74.11H5.25N10.80实测值73.955.3410.80质谱m/e＝518例24′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸类似于例1的方法，从4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率87%熔点269-271℃C29H31N3O4S(517.65)计算值C67.29H6.04N8.12实测值67.566.128.28Rf值0.39(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)质谱m/e＝517例34′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照与例1类似的方法，从4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率50%熔点245-248℃C32H26N4O2(498.59)计算值C77.09H5.26N11.24实测值76.885.3711.30Rf值0.63(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝91)质谱m/e＝498例44′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照与例1类似的方法，从4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率53%熔点310-312℃C32H30N4O2(502.62)计算值C76.47H6.02N11.15实测值76.235.9710.85Rf值0.17(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)质谱m/e＝502例5
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯向1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑在30ml二甲基亚砜中的溶液，加入616mg(5.5mMol)叔丁醇钾，所得混合物在室温搅拌15分钟。然后加入1.5g(5.5mMol)4′-溴甲基-2-氰基-联苯，并继续将所得混合液在室温搅拌20小时，然后将反应混合液在搅拌下倒入大约80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(150g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
产量1.9g(收率76%)Rf值0.43(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯在30ml二甲基甲酰胺中溶解1.9g(3.8mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯、4.1g(76mMol)氯化铵和4.9g(76mMol)叠氮化钠，所得溶液在140℃加热15小时，然后再加入2.0g氯化铵和2.4g叠氮化钠，将所得混合液再加热4小时升到140℃。然后将反应液在搅拌下倒入大约80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(150g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝19∶1)。
产量1.25g(收率61%)熔点267-269℃C32H27FN8(542.60)计算值C70.84H5.02N20.65实测值70.525.0420.82Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)质谱m/e＝542例64′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯570mg(1.86mMol)2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑溶于20ml二甲基亚砜的溶液中，加入224mg(2.0mMol)叔丁醇钾，所得混合液室温搅拌15分钟。然后加入1.11g(2.0mMol)4′-溴甲基-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯，反应混合液再在室温下搅拌3小时，然后在搅拌下倒入约50ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(100g硅胶，洗脱液乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
产量860mg(收率59%)Rf值0.56(硅胶;乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)b)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯20ml乙醇、830mg(1.06mMol)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和2.5ml1N氢氧化钠溶液的混合物在80℃搅拌2小时。蒸干反应液，残余物与30ml水混合并用冰乙酸调至微酸性。然后用约20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层并用20ml水洗，蒸发浓缩，所得粗品用柱色谱纯化(50g硅胶;二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
产量430mg(收率75%)熔点194-197℃C32H28N8O(540.60)计算值C71.10H5.22N20.73实测值69.995.3620.54质谱m/e＝540例74′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸-水合物按照与例1类似的方法，在二氯甲烷中以4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸为原料制备得到。
收率72%熔点207-209℃C31H26N4O3×H2O(520.60)
计算值C71.52H5.42N10.76实测值71.225.3710.76Rf值0.36(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)例84′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯混合物在10ml二甲基甲酰胺中，溶解400mg(0.74mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、0.16ml(1.1mMol)新戊酸氯甲酯和194mg(1.1mMol)结晶碳酸钾(含两个结晶水)，所得溶液在室温搅拌14小时，然后在搅拌下倒入约50ml饱和氯化钠溶液中，用约20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，水洗后蒸干，所得粗品用柱色谱纯化(50g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量400mg(收率82%)熔点无定形的C35H41N7O4S (655.80)计算值C64.10H6.30N14.95S4.88实测值63.996.2214.805.03Rf值0.46(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
例94′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯的混合物按照与例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和新戊酸氯甲酯制备得到。
收率75%熔点203-205℃C36H42N8O2(642.80)计算值C71.00H6.59N17.43实测值70.856.6317.43Rf值0.43(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝642例104′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙氧羰基]-联苯在25ml二甲基亚砜中，溶解504mg(1.0mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、600mg1-(环己基氧碳酰氧基)-乙基碘和350mg碳酸钾，该溶液在室温搅拌14小时后，在不断搅拌下倒入约70ml饱和氯化钠溶液中，并用约30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，水洗后蒸干，所得粗品用柱色谱纯化(100g硅胶;二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量325mg(收率48%)熔点162-164℃C41H46N4O5(674.85)计算值C72.97H6.87N8.30实测值72.636.778.17Rf值0.52(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝674例114′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-联苯按照与例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率76%熔点142-144℃C38H42N4O4(618.79)
计算值C73.76H6.84N9.09实测值73.606.929.17Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝618例124′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-联苯按照与例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率70%熔点油状物C35H41N3O6S (631.80)计算值C66.54H6.54N6.65S5.08实测值66.216.676.545.34Rf值0.49(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝631例134′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(乙氧碳氧基甲氧基)-羰基]-联苯按照类似于例8的方法，由原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和1-(乙氧碳氧基)-甲基氯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率38.5%熔点123-125℃C37H40N4O5(620.76)计算值C71.59H6.50N9.03实测值71.576.589.03Rf值0.33(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝620例144′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯按照类似于例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和氢氧化钠溶液在乙醇中制备得到。
例154′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯按照类似于例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和氢氧化钠溶液在乙醇中制备得到。
例164′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照类似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率63%熔点238-240℃Rf值0.62(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)例174′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照类似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率68%熔点＞240℃C28H29N3O4S (503.60)计算值C66.77H5.80N8.34实测值66.575.698.30Rf值0.36(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)例184′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照类似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率43%熔点295-297℃C31H29ClN4O2(525.06)计算值C70.91H5.57N10.67Cl6.75实测值70.815.5410.556.83Rf值0.36(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)在下面给出的药物配方实例中，任何合适的通式Ⅰ所示的化合物，特别是那些R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基;或R4是羧基、1H-四唑基、RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基的化合物均可作为活性组分。
例Ⅰ每5ml含50mg活性物质的安瓿活性物质50mgKH2PO42mgNa2HPO4×2H2O 50mgNaCl12mg注射用水加至5ml
制备先将缓冲剂和等渗剂溶于一些水中，加入活性物质，一旦完全溶解后，加水至需要的体积。
例Ⅱ每5ml含有100mg活性物质的安瓿活性物质100mg甲基葡糖胺35mg糖糠醛1000mg聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物250mg注射用水加至5ml制备将甲基葡糖胺溶于少量水中，加入活性物质，搅拌并加热溶解，随后加入溶剂，用水调至需要体积。
例Ⅲ含有50mg活性组分的药片活性物质50.0mg磷酸氢钙70.0mg乳糖40.0mg玉米淀粉35.0mg聚乙烯吡咯烷酮3.5mg硬脂酸镁1.5mg200.0mg
制备活性物质、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉均匀地用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，过一2毫米筛子，然后在50℃的循环气流干燥器中干燥，再过筛。
向所得颗粒中加入润滑剂后，用压片机压成片剂。
例Ⅳ含有50mg活性物质的包衣药片活性物质50.0mg赖氨酸25.0mg乳糖60.0mg玉米淀粉34.0mg明胶10.0mg硬脂酸镁1.0mg180.0mg制备活性物质与赋形剂混合后，用明胶水溶液润湿，过筛并干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合并压成药片核。
将所得药片核用已知通用方法包衣覆盖起来，可以在包衣悬浮液或溶液中加入调色剂。
例Ⅴ含有100mg活性物质的包衣药片活性物质100.0mg赖氨酸50.0mg
乳糖86.0mg玉米淀粉50.0mg聚乙烯吡咯烷酮2.8mg微结晶纤维素60.0mg硬脂酸镁1.2mg350.0mg制备将活性物质与赋形剂混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿。润湿物经1.5毫米筛子过筛，并在45℃干燥。干燥后，再次过筛并加入硬脂酸镁。将该混合物压成核，再将所得核用已知的方法包衣覆盖。可以在包衣悬浮液或溶液中加入调色剂。
例Ⅵ含有250mg活性物质的胶囊活性物质250mg玉米淀粉68.5mg硬脂酸镁1.5mg320.0mg制备将活性物质和玉米淀粉混匀并用水润湿。润湿物过筛并干燥。所得干燥颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最终混合物装入1号大小的硬胶囊中。
例Ⅶ每5ml含有50mg活性物质的口服悬浮液活性物质50.0mg羟乙基纤维素50.0mg山梨酸5.0mg70%山梨糖醇600.0mg甘油200.0mg食用香料15.0mg水加至5.0ml制备将蒸馏水加热至70℃，加入羟乙基纤维素并搅拌至溶解，再加入山梨糖醇溶液和甘油，然后将混合液冷至室温。在室温，加入山梨酸、香料和活性物质，将所得悬浮液搅拌抽去所有空气。每5.0ml含有一个50mg的剂量。
例Ⅷ含有100mg活性物质的栓剂活性物质100.0mg固体脂肪1600.0mg1700.0mg制备将硬脂肪熔化，在40℃将磨细的活性物质均匀地分散在熔融液中，冷却至38℃后倒入稍微冷却的栓剂模子中。
权利要求
1.通式Ⅰ的苯并咪唑类化合物及其互变异构体和盐
其中R1是氢、氟、氯或溴原子、C1-3烷基、C3-7环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；R2是邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而在邻苯二甲酰亚氨基中有一个羰基被一个亚甲基取代，并且在高邻苯二甲酰亚氨基中的亚甲基可以被一个或两个C1-3烷基取代；5，6或7元的亚烷基亚氨基(可以任选地被一个或两个C1-3烷基取代)，其中有一个亚甲基可以被羰基或磺酰基取代；马来酰亚氨基，任选地被C1-3烷基或苯基单或双取代，而双取代时两个取代基可以相同或不同；苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基在1-位通常被C1-6烷基或C3-5环烷基取代(而上述的一个苯并咪唑基中的苯环部分可以另外被氟原子、甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基，通过碳原子结合的吡咯烷、哌啶或吡啶环，同时苯基可以通过两个邻近的碳原子与吡啶环缩合，并且在吡咯烷或哌啶环中与氮原子相邻的亚甲基可以被羰基取代，或在R7-NR6-CO-NR5-基中R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基；R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基；R7代表氢原子或C1-3烷基或R6和R7与它们之间的氮原子一起代表一个无支链的环状C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基；或R5和R6一起形成一个C2-3亚烷基；R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C1-3烷氧基；和R4代表在1-位或2-位被Re-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基；Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基；以及Rc是氢原子或甲基；或者，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基；或者如果(ⅱ)R1与上文同义，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与上文同义，并且R3是环丙基，R4可以是羧基；或者，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基和R3是乙基，R4可以代表羧基、1H-四唑基、或2H-四唑基。
2.按照权利要求1的通式Ⅰ所代表苯并咪唑类化合物及其互变异构体和盐，其特征在于R1代表氢原子或在4-位是氯原子、C1-3烷基或三氟甲基;R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而邻苯二甲酰亚氨基中的一个羰基可以被一个亚甲基取代;5-，6-或7-元亚烷基亚氨基，其中的一个亚甲基被羰基或磺酰基代替;马来酰亚氨基，任选地被甲基或苯基单取代或双取代，而且双取代时两取代基可以相同或不同，苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基，任选地在1-位被一个C1-6烷基或一个环烷基取代(而上述一个苯并咪唑基中的苯环部分可以另外被氟原子、甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基，或R7-NR6-CO-NR5-基，其中R5是氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基;R6是氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基;R7是氢原子或C1-6烷基;或R6和R7以及它们中间的氮原子一起代表一个直链C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基;或R5和R6一起代表C2-3亚烷基;R3是C1-5烷基、C3-5环烷基、或C2-3烷氧基;和R4是在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;Rc是氢原子或甲基;或者，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同，R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或，如果(ⅱ)R1与上文定义相同，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与上文定义一样，R3是环丙基，R4可以是羧基;或，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
3.权利要求1的通式Ⅰ所示化合物及其互变异构体和盐，其特征在于R1代表氢原子或在4-位是甲基;R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基或丁烷磺内酰胺-1-基;R3是C2-4烷基、环丙基、或C2-3烷氧基，R4是在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基所取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;和Rc代表氢原子或甲基，以及包括下列化合物4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸。
4.按照权利要求1的通式Ⅰ所述下列化合物及其互变异构体和盐，包括(a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;(b)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;(c)4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;(d)4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和(e)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
5.按照权利要求1到4中至少一项所述化合物与有机或无机的酸或碱形成的生理上可接受的盐。
6.药物组合物，包含权利要求1至4中至少一项的化合物或权利要求5的生理上可接受的盐，以及任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
7.应用权利要求1至5中至少一项的化合物，来制备具有血管紧张素一拮抗活性的药物组合物。
8.权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征是用非化学方法将权利要求1至5中至少一项的化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
9.按照权利要求1至5所述苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于(a)通式Ⅱ所示化合物
在反应混合液中任选地形成，其中R1和R2与权利要求1到4中定义相同，X1和Y1两基团中有一个代表下式所示基团
另一个X1或Y1代表下列基团
R3到R4与权利要求1到4中定义相同，R5是氢原子或R3CO-基，并且这里R6与上文定义相同，Z1和Z2可以相同或不同，代表任意被C1-6烷基取代的氨基、羟基或巯基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子、任选地被C1-3烷基取代的亚氨基、或每个含有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基，将上述通式Ⅱ所表示的化合物进行环化，并将本方法任选所得的N-氧化物进行还原;或者b)苯并咪唑类化合物(通式Ⅲ)与联苯化合物(通式Ⅳ)进行反应
其中R1至R3与权利要求1至4中定义相同，联苯化合物通式如下
其中R4与权利要求1至4中定义相同，Z3是一亲和性离去基;或c)为了制备R4是羧基的通式Ⅰ的化合物，将通式Ⅴ的化合物转化为对应的羧基化合物
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同，并且R4′是一个可以用水解、热解或氢解方法转化为羧基的基团;或者d)为了制备R4是1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，从通式Ⅵ的化合物中脱除保护基
其中R1、R2和R3与权利要求1到4中定义相同，并且R4″是在1-或3-位带有保护基的1H-四唑基;或e)为了制备R4是1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，通式Ⅶ的化合物与叠氮酸或其盐反应，
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同;或者f)为了制备通式Ⅰ的化合物，其中R4在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或R4是RaO-CO-，Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，将通式Ⅷ的化合物与通式Ⅸ的化合物进行反应
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同，并且R″′是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，其中Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在这里Ra至Rc与权利要求1到4中定义相同，Z4是亲核性离去基;或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羟基，并且必要时脱除在反应a)到f)过程中为保护任何活性基团所选用的保护基，和/或随后，如果需要，将所得到的通式Ⅰ化合物的1-，3-异构体混合物进行解析，用异构体分离法解析成它们的1-和3-异构体;将所得到的通式Ⅰ化合物转化成它们的盐，特别是，作为药用，用无机或有机的酸或碱转化为它们在生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的苯并咪唑类化合物、它们的1-、3-异构体混合物及其具有很有价值特性的盐，特别是，这类新化合物是血管紧张素-拮抗剂，通式I中，R
文档编号C07D417/14GK1083812SQ9310808
公开日1994年3月16日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月22日
发明者诺伯特·豪尔, 乌·里斯, 雅克·冯·米, 沃尔夫冈·威根, 迈克尔·恩兹罗斯 申请人:卡尔·托马博士公司
技术领域：
本发明涉及具有下列通式的新苯并咪唑类化合物;
它们的互变异构体和它们的盐;特别是作为药用的，与无机或有机的酸或碱形成的生理上可接受的盐，它们可用作血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素-Ⅱ拮抗剂;含有这些化合物的药物组合物;及其应用和制备方法。
在上述通式Ⅰ中R1代表氢、氟、氯、或溴原子、C1-3烷基、C3-7环烷基、氟甲基、二氟甲基、或三氟甲基;
R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而邻苯二甲酰亚氨基的一个羰基可被一个亚甲基取代，并且，高邻苯二甲酰亚氨基中的亚甲基可以被一个或两个C1-3烷基取代;
5，6或7元的亚烷基亚氨基(可以任选地被一个或两个C1-3烷基取代)，其中的一个亚甲基可以被羰基或磺酰基取代;
马来酰亚氨基，任选地被C1-3烷基或苯基单取代或双取代，并且双取代时两个取代基可以相同或不同;
苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基在1-位可以任选地被C1-6烷基或C3-5环烷基取代(上文提到的苯并咪唑基之一的苯环部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、通过碳原子连接的吡咯烷、哌啶或吡啶环，而苯基可以通过邻近的两个碳原子与吡啶环缩合，与吡咯烷或哌啶环中的氮原子相连的亚甲基可以被羰基取代，或在R7-NR6-CO-NR5-基中R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基;
R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基;
R7代表氢原子或C1-3烷基;或
R6和R7以及它们之间的氮原子一起组成一个无支链的环状C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基，或R5和R6一起形成C2-3亚烷基;
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C1-3烷氧基，和R4代表在其1-位或2-位可被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基;
Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;以及Rc代表氢原子或甲基;
或者，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或者，如果(ⅱ)R1与上文同义，R2与上文定义相同但是1-甲基-苯并咪唑-2-基除外，并且R3是环丙基，R4可以是羧基;或者，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基;或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
上文对R1到R4的定义的具体例子如下R1可以是，例如，氢原子或者在4-位是氟、氯，或溴原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二氟甲基或三氟甲基;
R2可以是邻苯二甲酰亚氨基、高邻苯二甲酰亚氨基、4，4-二甲基-高邻苯二甲酰亚氨基、1-氧代-异二氢吲哚-2-基、2-氧代-吡咯烷子基、2-氧代-哌啶子基、2-氧代-六亚甲基亚氨基、丙烷磺内酰胺-1-基、丁烷磺内酰胺-1-基、戊烷磺内酰胺-1-基、马来酰亚氨基、2-甲基-马来酰亚氨基、2-苯基-马来酰亚氨基、2，3-二甲基-马来酰亚氨基、3-甲基-2-苯基-马来酰亚氨基、2，3-二苯基-马来酰亚氨基、哌啶-2-基、哌啶-2-酮-1-基、喹啉-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、吡啶-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-乙基-苯并咪唑-2-基、1-正丙基-苯并咪唑-2-基、1-异丙基-苯并咪唑-2-基、1-正丁基-苯并咪唑-2-基、1-异丁基-苯并咪唑-2-基、1-正戊基-苯并咪唑-2-基、1-正己基苯并咪唑-2-基、1-环丙基-苯并咪唑-2-基、1-环丁基-苯并咪唑-2-基、1-环戊基-苯并咪唑-2-基、1-环己基-苯并咪唑-2-基、5-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、6-氟-1-甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-苯并咪唑-2-基、5-三氟甲基-1-甲基-苯并咪唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、氨基羰基氨基、甲氨基羰基氨基、二甲氨基羰基氨基、N-甲氨基羰基甲氨基、N-(二甲氨基羰基)-甲氨基、N-二甲氨基羰基-乙氨基、N-二甲氨基羰基-异丙氨基、N-(二甲氨基羰基)-正戊氨基、N-甲氨基羰基-乙氨基、N-甲氨基羰基-正戊氨基、N-甲氨基羰基-正己氨基、N-甲氨基羰基-正辛氨基、N-甲氨基羰基-环己基氨基、乙氨基羰基氨基、N-乙氨基羰基-甲氨基、N-乙氨基羰基-乙氨基、N-乙氨基羰基-正己氨基、N-乙氨基羰基-正庚氨基、N-乙氨基羰基-环己基氨基、二乙氨基羰基氨基、N-(二乙氨基羰基)-甲氨基、N-(二乙氨基羰基)-乙氨基、N-(二乙氨基羰基)-正丁氨基、N-(二乙氨基羰基)-正己氨基、N-(二乙氨基羰基)-正辛氨基、异丙氨基羰基氨基、N-异丙氨基羰基-甲氨基、正丁氨基羰基氨基、N-(正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(正丁氨基羰基)-异丙氨基、N-(正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正丁氨基羰基)-环己基氨基、N-(二正丁氨基羰基)-氨基、N-(二正丁氨基羰基)-甲氨基、N-(二正丁氨基羰基)-乙氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正丁氨基、N-(二正丁氨基羰基)-正己氨基、N-(正戊氨基羰基)-甲氨基、N-(正戊氨基羰基)-乙氨基、N-(正己氨基羰基)-乙氨基、正己氨基羰基氨基、正庚氨基羰基氨基、正辛氨基羰基氨基、N-(正己氨基羰基)-正丁氨基、N-(正己氨基羰基)-正戊氨基、N-(正己氨基羰基)-正己氨基、N-(正己氨基羰基)-环己基氨基、二正己氨基羰基氨基、N-(二正己氨基羰基)-甲氨基、N-(正己基-甲氨基羰基)-氨基、环己氨基羰基氨基、N-环己基氨基羰基-甲氨基、N-环己基氨基羰基-乙氨基、N-环己基氨基羰基-正丁氨基、N-环己基氨基羰基-异丁氨基、N-环己基氨基羰基-正戊氨基、N-环己基氨基羰基-正己氨基、N-环己基氨基羰基-环己基氨基、N-(乙基-环己基氨基羰基)-甲氨基、N-(丙基-环己基氨基羰基)-甲氨基、N-(正丁基-环己基氨基羰基)-甲氨基、烯丙氨基羰基氨基、苄氨基羰基氨基、N-苄氨基羰基-异丁氨基、苯氨基羰基氨基、吡咯烷子基羰基氨基、吡咯烷子基羰基-甲氨基、哌啶子基羰基氨基、六亚甲基亚氨基羰基氨基、吗啉代羰基氨基、3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基，3-正丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-异丁基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正戊基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-正己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环戊基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环己基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-环庚基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3-苄基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮-1-基、3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-乙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-正丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-异丙基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-苄基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基、3-(2-苯乙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基，或3-(3-苯丙基)-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮-1-基;
R3可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基-丁基、2-甲基-丁基、3-甲基-丁基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基;及R4可以是羟羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基、异戊氧羰基、正己氧羰基、环戊氧羰基、环己氧羰基、苄氧羰基、1-苯基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、3-苯基丙氧羰基、甲氧甲氧羰基、肉桂氧羰基、乙酰氧甲氧羰基、丙酰氧甲氧羰基、正丁酰氧甲氧羰基、异丁酰氧甲氧羰基、正戊酰氧甲氧羰基、异戊酰氧甲氧羰基、新戊酰氧甲氧羰基、正己酰氧甲氧羰基、环戊酰氧甲氧羰基、环己酰氧甲氧羰基、苯基乙酰氧甲氧羰基、2-苯基丙酰氧甲氧羰基、3-苯基丙酰氧甲氧羰基、4-苯基丁酰氧甲氧羰基、苯甲酰氧甲氧羰基、1-乙酰氧乙氧羰基、1-丙酰氧乙氧羰基、1-正丁酰氧乙氧羰基、1-异丁酰氧乙氧羰基、1-正戊酰氧乙氧羰基、1-异戊酰氧乙氧羰基、1-新戊酰氧乙氧羰基、1-正己酰氧乙氧羰基、1-环戊酰氧乙氧羰基、1-环己酰氧乙氧羰基、1-苯基乙酰氧乙氧羰基、1-(1-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(2-苯基丙酰氧)-乙氧羰基、1-(3-苯基丁酰氧)-乙氧羰基、1-苯甲酰氧基乙氧羰基、甲氧碳酰氧基-甲氧羰基、乙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丙氧碳酰氧基-甲氧羰基、异丙氧碳酰氧基甲氧羰基、正丁氧碳酰氧基甲氧羰基、异丁氧羰酰氧基甲氧羰基、叔丁氧碳酰氧基甲氧羰基、正戊氧碳酰氧基甲氧羰基、异戊氧碳酰氧基甲氧羰基、正己氧碳酰氧基甲氧羰基、环戊氧碳酰氧基甲氧羰基、环己氧碳酰氧基甲氧羰基、苄氧碳酰氧基甲氧羰基、1-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、2-苯基乙氧碳酰氧基甲氧羰基、3-苯基丙氧碳酰氧基甲氧羰基、肉桂氧碳酰氧基甲氧羰基、1-(甲氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(叔丁氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(异戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(正己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(环戊氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(环己氧碳酰氧基)-乙氧羰基、环戊基碳酰氧基甲氧羰基、1-(苄氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(1-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(2-苯基乙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(3-苯基丙氧碳酰氧基)-乙氧羰基、1-(肉桂氧碳酰氧基)-乙氧羰基、氰基、1H-四唑基、1-三苯甲基-四唑基、2-三苯甲基-四唑基、1-乙酰氧甲基-四唑基、2-乙酰氧甲基-四唑基、1-丙酰氧甲基-四唑基、2-丙酰氧甲基-四唑基、1-丁酰氧甲基-四唑基、2-丁酰氧甲基-四唑基、1-异丁酰氧甲基-四唑基、2-异丁酰氧甲基-四唑基、1-新戊酰氧甲基-四唑基、2-新戊酰氧甲基-四唑基、1-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、2-乙氧碳酰氧基甲基-四唑基、1-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、2-[1-(乙氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基、1-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基或2-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙基]-四唑基。
上文通式Ⅰ所代表的化合物中，特别好的一些化合物是
R1代表氢原子或在4位上的氯原子、C1-3烷基或三氟甲基;
R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，同时邻苯二甲酰亚氨基中的羰基可以被亚甲基代替;
5，6或7元亚烷基亚氨基，其中一个亚甲基可被羰基或磺酰基代替;
马来酰亚氨基，可以任选地被甲基或苯基单取代或双取代，而双取代时两取代基可以相同或不同，苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基，可以选择性地在1位被C1-6烷基或环烷基取代(而上文提到的苯并咪唑基之一中的苯环部分可以另外被氟原子或甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基、或R7-NR6-CO-NR5-基，其中R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基;
R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基;
R7代表氢原子或C1-3烷基或R6和R7以及它们中间的氮原子一起构成一个直链的C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基，或
R5和R6一起形成C2-3亚烷基;
R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C2-3烷氧基，以及R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;
Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;
Rc代表氢原子或甲基;或，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同，并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或，如果(ⅱ)R1与上文同义，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与前文同义，并且R3是环丙基，R4可以是羧基;或，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2代表1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，根据上文对R1到R4的定义，通式Ⅰ所表示的化合物的具体例还包括它们的异构体及其盐。
特别好的上述通式Ⅰ所代表的化合物是这些化合物，其中R1代表氢原子或在4位上的甲基;
R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基、或丁烷磺内酰胺-1-基;
R3代表C2-4烷基、环丙基、或C2-3烷氧基，以及R4代表在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;
Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;
Rc是氢原子或甲基，以及下列化合物4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，以及上述特别好的通式Ⅰ化合物的互变异构体和盐。
最好的化合物如下4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯，以及上述最好化合物的异构体和盐。
根据本发明，这些化合物可以按下述方法制备得到a)对通式Ⅱ所示化合物进行环化，
该化合物在反应混合液中任选地形成，其中R1和R2与上文定义相同，X1或Y1两基团中有一个代表下面通式所示基团
而另一个X1或Y1则代表如下通式所示基团
其中
R3和R4与上文定义相同;
R5代表氢原子或R3CO-基，此处R3与上文定义相同;
Z1和Z2可以相同或不同，代表由C1-6烷基任意取代的氨基、羟基、或巯基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子，被C1-3烷基任选地取代的亚氨基，或者是各含有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基。
环化在如下溶剂或溶剂混合物中方便地进行如乙醇、异丙醇、冰乙酸、苯、氯苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、乙二醇单甲基醚、二甘醇、二甲醚、环丁砜、二甲基甲酰胺、1，2，3，4-四氢化萘，或者是有过量的用于制备通式Ⅱ化合物的酰化剂存在，如对应的腈、酐、酰基卤、酯或酰胺，举例来说，在反应温度是0-250℃时(最好是在反应混合物的沸点)，任选地在缩合剂存在下，如磷酰氯、氯化亚砜、磺酰氯、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、盐酸、磷酸、多磷酸、乙酸酐;或者任选地在碱存在下，如乙醇钾或叔丁醇钾，环化反应可以方便地进行。但是，在没有溶剂和/或缩合剂时，环化反应也可以进行。
但是，实现该反应的较佳途径是在反应混合物中通过还原对应的O-硝基-氨基化合物来制备通式Ⅱ化合物，可以有R3COOH类羧酸存在，或者是酰化对应的O-二氨基化合物来制备通式Ⅱ化合物。当硝基的还原停止在羟胺步骤时，在后续环化中就得到通式Ⅰ所示化合物的N-氧化物。所得N-氧化物再进一步通过还原就转变为对应的通式Ⅰ所示化合物。
实施化合物Ⅰ的N-氧化物的后续还原最好是在水、水/乙醇、甲醇、冰乙酸、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺等溶剂中，在有氢化催化剂存在下用氢还原(所用氢化催化剂有阮内镍、铂或钯炭)或者在酸(如乙酸、盐酸或硫酸)存在下用金属(如铁、锡或锌)还原;或者用盐(如硫酸亚铁、氯化亚锡或连二亚硫酸钠)还原;或者在阮内镍存在下用肼还原，反应温度在0℃和50℃之间，但是最好是室温。
(b)苯并咪唑(通式Ⅲ)与联苯化合物(通式Ⅳ)反应
其中R1至R3与上文定义相同，
其中R4与上文定义相同，并且
Z3代表亲核性离去基，如卤素原子(如氯、溴或碘原子)，或取代的磺酰氧基(如甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、或对甲苯磺酰氧基)。
该反应可以在如下溶剂或溶剂混合物中进行如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或苯，可以选择性地在酸结合剂的存在下，如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、氢化钠、三乙胺或吡啶，而后面两种碱可同时用作溶剂，反应温度在0℃和100℃之间，例如最好是室温至50℃之间。
在本反应中，通过结晶或色谱法(硅胶或氧化铝)方法进行分离可以优选得到1-和3-异构体的混合物，如有必要该混合物可解析成对应的1-和3-异构体。
c)为了制备R4是羧基的通式Ⅰ化合物转化通式Ⅴ化合物
其中R1至R3与上文定义相同，并且R4′代表能够通过水解、热解或氢解转化为羧基的基团。
例如，羧基的官能衍生物，如未取代或取代酰胺、酯、硫羟酸酯、原酸酯、亚氨醚、脒或酐、腈基或四唑基可以通过水解转化为羧基;与叔醇类形成的酯(如叔丁酯)可以通过热解转化为羧基;而与芳烷醇形成的酯(如苄酯)可以通过氢解转化为羧基。
水解反应既可以在酸(如盐酸、硫酸、磷酸、三氯乙酸或三氟乙酸)存在下，也可以在碱(如氢氧化钠、氢氧化钾)存在下，在适当的溶剂中进行，所用溶剂包括水、水/甲醇、乙醇、水/乙醇、水/异丙醇、水/二噁烷、二氯甲烷或氯仿，反应温度是-10℃～120℃，例如室温至反应混合液的沸点之间的温度。当水解反应是在有机酸(如三氯乙酸或三氟乙酸)存在下进行时，存在的任何羟基都可能同时被转变成对应的酰氧基如三氟乙酰氧基。
如果通式Ⅴ中的R4′代表氰基或氨基羰基，这些基团可以用亚硝酸盐(如亚硝酸钠)在可同时作为溶剂的酸(如硫酸)存在下转化成羧基，反应温度在0℃到50℃之间。
如果通式Ⅴ中的R4′代表例如叔丁氧羰基，则叔丁基也可以被热裂解，该热裂解在任选的惰性溶剂中(如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃、或二噁烷)并且最好有催化量的酸(如对甲苯磺酸、硫酸、磷酸、或多磷酸)存在下进行，反应温度最好是所用溶剂的沸点例如在40℃～100℃之间。
如果通式Ⅴ中的R4′代表例如苄氧羰基，该苄基也可以在氢化催化剂(如钯炭)存在下氢解，适合选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙醇/水、冰乙酸、乙酸乙酯、二噁烷、或二甲基甲酰胺，较好的适用温度是0～50℃，如室温，氢解时氢气的压力是1-5巴。在氢解期间，其它基团可能同时被还原，如，硝基可能被还原为氨基;苄氧基被还原为羟基;亚乙烯基被还原为对应的亚烷基;或肉桂酸基被还原为对应的苯丙酸基;或者它们可以被氢原子置换，如，卤素原子可能被氢原子置换。
(d)为了制备通式Ⅰ中R4是1H-四唑基的化合物由通式Ⅵ所示化合物脱保护基
其中R1、R2和R3与上文定义相同，并且R4″代表在1-位或3-位被保护基保护的1H-四唑基。
适用的保护基包括例如，三苯甲基、三丁基锡基或三苯基锡基。
脱保护基步骤最好是在氢卤酸存在下(最好是盐酸);在碱存在下(如氢氧化钠或酒精氨)，在适当的溶剂中进行，可选溶剂包括二氯甲烷、甲醇、甲醇/氨、乙醇或异丙醇，反应温度是0～100℃，但是最好是室温，或者，如果该反应在酒精氨存在下进行，则在较高温条件下反应，例如在100～150℃，最好是在120～140℃之间进行。
(e)为了制备通式Ⅰ中的R4是1H-四唑基的化合物下列通式Ⅶ所示化合物与叠氮酸或其盐反应
其中R1至R3与上文定义相同。
该反应最好在适当的溶剂中进行，如苯、甲苯、或二甲基甲酰胺，反应温度是80～150℃，最好是125℃。比较有利的是，或者在弱酸如氯化铵的存在下，该反应过程中从碱金属叠氮化物中如叠氮化钠中释放出该叠氮酸，或者由和叠氮酸盐(较好的是叠氮化铝或叠氮化三丁基锡)反应而从该反应混合物中得到的四唑盐(tetrazolidesalt)，通过用稀酸如2N盐酸或2N硫酸酸化被释放出来。该叠氮化铝或叠氮化三丁基锡，可方便地通过氯化铝或氯化三丁基锡和碱金属叠氮化物如叠氮化钠反应制备。
(f)为了制备通式Ⅰ化合物中R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或是RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基化合物Ⅷ(见通式Ⅷ)与化合物Ⅸ(见通式Ⅸ)反应
其中R1至R3与上文定义相同，并且R4′″是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，
其中Y2是Ra-CO-O-CH2-、Rb-CO-O-(RcCH)-、Rb-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，并且此处的Ra至Rc都与上文定义相同，和Z4是亲核性的离去基，如卤素原子(如氯或溴原子)，或者，如果Y是Ra-基，则Z4也可以是羟基。
该反应可以方便地用对应的醇或对应的有反应活性的衍生物(如卤化物)进行酯化来完成，可以方便地在一种溶剂或溶剂混合物中进行，如水、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二噁烷，或二甲基甲酰胺，或用过量的酰化剂作为溶剂，通常选择性在酸性活化剂或脱水剂如氯化亚砜存在下进行;如果用酐、酯或其卤化物酯化，则选择性地在无机或叔类有机碱如氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶的存在下进行，并且后面两种碱可以同时兼做溶剂，反应温度是-25℃～100℃，但是最好是-10～80℃。
在以上描述的反应中，任何存在的反应活性基团(如羟基或亚氨基)都可以在反应过程中用常规的方法保护起来，并在反应完成后再脱除。
举例来说，羟基的保护基可以包括三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基、甲基、乙基、叔丁基、苄基、或四氢吡喃基;亚氨基的保护基包括乙酰基、苯甲酰基、乙氧羰基、或苄基。
随后任选的脱保护反应较好的是在含水溶剂(如水、异丙醇/水、四氢呋喃/水、或二噁烷/水)中进行水解，一般加入酸(如盐酸或硫酸)或碱金属的碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，反应温度是0～100℃，最好是反应混合液的沸点。但是，苄基最好是用氢解脱除，例如，用氢气在催化剂(如钯炭)存在下，在适当的溶剂(如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰乙酸)中进行氢解，任选地在反应中加入一种酸(如盐酸)，反应温度是0～50℃，但最好是室温，氢气压力是1-7巴，但最好是3-5巴。
这种方法得到的是通式Ⅰ所示化合物的异构体混合物，在必要时可以用色谱方法(硅胶或氧化铝)进行解析。
另外，所得到的通式Ⅰ所示化合物可以被转化为它们的酸加成盐，特别是用无机或有机酸转化为药物用、生理上可接受的盐。适合本目的的酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、或马来酸。
再者，如果得到含有羧基或1H-四唑基的通式Ⅰ所示新化合物，在必要时可以用无机或有机碱转化为它们的盐，特别是转化为药物用、生理上可接受的盐。适于选用的碱包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
用作起始原料的化合物Ⅱ至Ⅸ是可从文献中得知的化合物，或者可以用文献已知的方法制备得到。
例如，通式Ⅱ化合物可以通过对相应的邻-氨基-酰氨基化合物用通式Ⅳ化合物进行烷基化而得到。本过程中所需要的邻-氨基-酰氨基化合物通过对相应的邻-硝基-酰氨基化合物还原得到，而邻-硝基-酰氨基化合物则依次通过对相应的酰氨基-乙酰苯的硝化，随后将得到的邻-硝基-酰氨基-乙酰苯转化成对应的ω-溴-乙酰苯，然后对ω-溴-乙酰苯用相应的酰胺环化，最后再将硝基还原得到。在硝基被还原之前，由此所得到的噁唑-4-基化合物可以在加压下通过对应的胺，最好是氨，转化成对应的咪唑-4-基化合物，或者用本方法得到的在1-位未取代的咪唑-4-基化合物可以通过烷基取代转变成对应的在1-位烷基化的咪唑-4-基化合物。
作为起始原料的通式Ⅲ所示化合物通过上述邻-硝基-酰氨基化合物的还原和环化得到。
通式Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ和Ⅷ所表示的原料化合物可通过通式Ⅲ的化合物和相应的通式Ⅳ化合物的反应而制得。
通式Ⅰ所代表的这类新化合物及其生理上可接受的盐具有很有价值的药理学上的性质。它们是血管紧张素拮抗剂，特别是血管紧张素-Ⅱ-拮抗剂。
作为举例，下列化合物的生物活性进行了如下检测A＝4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，
B＝4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，C＝4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，D＝4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和E＝4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
方法描述血管紧张素-Ⅱ-受体结合将组织(大鼠肺)在三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(50 mMol Tris，150 mMol NaCl，5 mMol EDTA，pH 7.40)中均浆，并在20，000×g离心2次(每次20分钟)。所得小球再重新悬浮在保温缓冲液(50mMol三羟甲基氨基甲烷，5 mMol MgCl2，0.2% BSA，pH7.40)中，用量比例按组织湿重的1∶75。每0.1ml均浆与50pM[125Ⅰ]-血管紧张素-Ⅱ(NEN，Dreieich，FRG)一起在37℃保温60分钟，并且在总体积为0.25ml不变的情况下增加待试物质的浓度。通过用玻璃纤维滤膜快速过滤而停止保温。每次都用4ml 冰冷缓冲液(25 mMol Tris，2.5 mMol MgCl2，0.1% BSA，pH 7.40)洗涤滤膜。用γ-计数器测定结合的放射活性。通过剂量-活性曲线可以确定对应的IC50值。
在以上描述的试验中，化合物A到E的IC50值如下
另外，这些新化合物及其生理上可接受的盐适于治疗肺病，如肺气肿和慢性支气管炎、防止血管成形术后动脉再狭窄、防止血管手术后的血管壁增厚，动脉硬化及尿糖性血管病。因为血管紧张素影响大脑中乙酰胆碱和多巴胺的释放，这类血管紧张素拮抗剂也适合于缓解中枢神经系统疾病，如抑郁症、阿尔茨海默氏病、帕金森综合症和食欲过盛以及识别功能障碍。
在成人中产生这些药效所必须的剂量大约是当静脉注射时，0.5～100mg，最好是1～70mg;当口服时，0.1～200mg，最好是1～100mg，每天1-3次给药。为此，根据本发明制备的通式Ⅰ化合物任选地与其它的活性化合物联用，例如，降压药、乙酰胆碱酯酶(ACE)抑制剂、利尿剂和/或钙拮抗剂;可以掺入一种或多种惰性常用载体和/或稀释剂，例如，玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微粒结
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同，并且R″′是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，其中Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在这里Ra至Rc与权利要求1到4中定义相同，Z4是亲核性离去基;或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羟基，并且必要时脱除在反应a)到f)过程中为保护任何活性基团所选用的保护基，和/或随后，如果需要，将所得到的通式Ⅰ化合物的1-，3-异构体混合物进行解析，用异构体分离法解析成它们的1-和3-异构体;将所得到的通式Ⅰ化合物转化成它们的盐，特别是，作为药用，用无机或有机的酸或碱转化为它们在生理上可接受的盐。</claim>在搅拌下倒入300g冰水中，并用浓氨水调至碱性。将沉淀得到的粗品抽滤，干燥，并用柱色谱纯化(300g硅胶，二氯甲烷/乙醇＝95∶5)。
产量3.1g(收率48%)Rf值0.24(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯616mg(5.5mMol)叔丁醇钾加入1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑的二甲基亚砜(30ml)溶液中，所得混合物室温搅拌15分钟。然后加入1.9g(5.5mMol)4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯，并继续在室温搅拌20小时。然后将混合物在搅拌下倒入80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀并用柱色谱纯化(150g硅胶，洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量1.4g(收率50%)Rf值0.47(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)c)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸在30ml二氯甲烷中溶解1.4g(2.4mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和15ml三氟乙酸，所得溶液室温搅拌14小时，然后蒸发浓缩，将残渣与大约30ml水混合，并用2N氢氧化钠溶液碱化，用30ml乙醚萃取两次，然后将水层用20%柠檬酸酸化。抽滤出粗品沉淀并用柱色谱纯化(100g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝96∶4)。
产量850mg(收率69%)。
熔点246-248℃。
C32H27FN4O2(518.60)计算值C74.11H5.25N10.80实测值73.955.3410.80质谱m/e＝518例24′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸类似于例1的方法，从4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率87%熔点269-271℃C29H31N3O4S(517.65)计算值C67.29H6.04N8.12实测值67.566.128.28Rf值0.39(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)质谱m/e＝517例34′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照与例1类似的方法，从4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率50%熔点245-248℃C32H26N4O2(498.59)计算值C77.09H5.26N11.24实测值76.885.3711.30Rf值0.63(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝91)质谱m/e＝498例44′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照与例1类似的方法，从4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸制备得到。
收率53%熔点310-312℃C32H30N4O2(502.62)计算值C76.47H6.02N11.15实测值76.235.9710.85Rf值0.17(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)质谱m/e＝502例5
4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯向1.55g(5mMol)2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑在30ml二甲基亚砜中的溶液，加入616mg(5.5mMol)叔丁醇钾，所得混合物在室温搅拌15分钟。然后加入1.5g(5.5mMol)4′-溴甲基-2-氰基-联苯，并继续将所得混合液在室温搅拌20小时，然后将反应混合液在搅拌下倒入大约80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(150g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
产量1.9g(收率76%)Rf值0.43(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)b)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯在30ml二甲基甲酰胺中溶解1.9g(3.8mMol)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-氰基-联苯、4.1g(76mMol)氯化铵和4.9g(76mMol)叠氮化钠，所得溶液在140℃加热15小时，然后再加入2.0g氯化铵和2.4g叠氮化钠，将所得混合液再加热4小时升到140℃。然后将反应液在搅拌下倒入大约80ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(150g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝19∶1)。
产量1.25g(收率61%)熔点267-269℃C32H27FN8(542.60)计算值C70.84H5.02N20.65实测值70.525.0420.82Rf值0.60(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)质谱m/e＝542例64′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯a)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯570mg(1.86mMol)2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑溶于20ml二甲基亚砜的溶液中，加入224mg(2.0mMol)叔丁醇钾，所得混合液室温搅拌15分钟。然后加入1.11g(2.0mMol)4′-溴甲基-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯，反应混合液再在室温下搅拌3小时，然后在搅拌下倒入约50ml饱和氯化钠溶液中，抽滤出粗品沉淀，并用柱色谱纯化(100g硅胶，洗脱液乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)。
产量860mg(收率59%)Rf值0.56(硅胶;乙酸乙酯/石油醚＝4∶1)b)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯20ml乙醇、830mg(1.06mMol)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和2.5ml1N氢氧化钠溶液的混合物在80℃搅拌2小时。蒸干反应液，残余物与30ml水混合并用冰乙酸调至微酸性。然后用约20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层并用20ml水洗，蒸发浓缩，所得粗品用柱色谱纯化(50g硅胶;二氯甲烷/乙醇＝97∶3)。
产量430mg(收率75%)熔点194-197℃C32H28N8O(540.60)计算值C71.10H5.22N20.73实测值69.995.3620.54质谱m/e＝540例74′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸-水合物按照与例1类似的方法，在二氯甲烷中以4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸为原料制备得到。
收率72%熔点207-209℃C31H26N4O3×H2O(520.60)
计算值C71.52H5.42N10.76实测值71.225.3710.76Rf值0.36(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)例84′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯混合物在10ml二甲基甲酰胺中，溶解400mg(0.74mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯、0.16ml(1.1mMol)新戊酸氯甲酯和194mg(1.1mMol)结晶碳酸钾(含两个结晶水)，所得溶液在室温搅拌14小时，然后在搅拌下倒入约50ml饱和氯化钠溶液中，用约20ml二氯甲烷萃取3次，合并有机层，水洗后蒸干，所得粗品用柱色谱纯化(50g硅胶;洗脱剂二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量400mg(收率82%)熔点无定形的C35H41N7O4S (655.80)计算值C64.10H6.30N14.95S4.88实测值63.996.2214.805.03Rf值0.46(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)
例94′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[(2-(新戊酰氧基甲基)-四唑-5-基]-联苯的混合物按照与例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯和新戊酸氯甲酯制备得到。
收率75%熔点203-205℃C36H42N8O2(642.80)计算值C71.00H6.59N17.43实测值70.856.6317.43Rf值0.43(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝642例104′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(环己氧碳酰氧基)-乙氧羰基]-联苯在25ml二甲基亚砜中，溶解504mg(1.0mMol)4′-[(2-正丙基-4-甲基-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸、600mg1-(环己基氧碳酰氧基)-乙基碘和350mg碳酸钾，该溶液在室温搅拌14小时后，在不断搅拌下倒入约70ml饱和氯化钠溶液中，并用约30ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，水洗后蒸干，所得粗品用柱色谱纯化(100g硅胶;二氯甲烷/乙醇＝98∶2)。
产量325mg(收率48%)熔点162-164℃C41H46N4O5(674.85)计算值C72.97H6.87N8.30实测值72.636.778.17Rf值0.52(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝674例114′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-联苯按照与例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率76%熔点142-144℃C38H42N4O4(618.79)
计算值C73.76H6.84N9.09实测值73.606.929.17Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝618例124′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(新戊酰氧基甲氧羰基]-联苯按照与例8类似的方法，从原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和新戊酸氯甲酯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率70%熔点油状物C35H41N3O6S (631.80)计算值C66.54H6.54N6.65S5.08实测值66.216.676.545.34Rf值0.49(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝631例134′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-[1-(乙氧碳氧基甲氧基)-羰基]-联苯按照类似于例8的方法，由原料4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸和1-(乙氧碳氧基)-甲基氯在二甲基甲酰胺中制备得到。
收率38.5%熔点123-125℃C37H40N4O5(620.76)计算值C71.59H6.50N9.03实测值71.576.589.03Rf值0.33(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝19∶1)质谱m/e＝620例144′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯按照类似于例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和氢氧化钠溶液在乙醇中制备得到。
例154′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯按照类似于例6的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(2-三苯甲基-四唑-5-基)-联苯和氢氧化钠溶液在乙醇中制备得到。
例164′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照类似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率63%熔点238-240℃Rf值0.62(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)例174′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照类似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率68%熔点＞240℃C28H29N3O4S (503.60)计算值C66.77H5.80N8.34实测值66.575.698.30Rf值0.36(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)例184′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸按照类似于例1的方法，由原料4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸叔丁酯和三氟乙酸在二氯甲烷中制备得到。
收率43%熔点295-297℃C31H29ClN4O2(525.06)计算值C70.91H5.57N10.67Cl6.75实测值70.815.5410.556.83Rf值0.36(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)在下面给出的药物配方实例中，任何合适的通式Ⅰ所示的化合物，特别是那些R4是在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基;或R4是羧基、1H-四唑基、RaO-CO-、Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基的化合物均可作为活性组分。
例Ⅰ每5ml含50mg活性物质的安瓿活性物质50mgKH2PO42mgNa2HPO4×2H2O 50mgNaCl12mg注射用水加至5ml
制备先将缓冲剂和等渗剂溶于一些水中，加入活性物质，一旦完全溶解后，加水至需要的体积。
例Ⅱ每5ml含有100mg活性物质的安瓿活性物质100mg甲基葡糖胺35mg糖糠醛1000mg聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物250mg注射用水加至5ml制备将甲基葡糖胺溶于少量水中，加入活性物质，搅拌并加热溶解，随后加入溶剂，用水调至需要体积。
例Ⅲ含有50mg活性组分的药片活性物质50.0mg磷酸氢钙70.0mg乳糖40.0mg玉米淀粉35.0mg聚乙烯吡咯烷酮3.5mg硬脂酸镁1.5mg200.0mg
制备活性物质、CaHPO4、乳糖和玉米淀粉均匀地用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿，过一2毫米筛子，然后在50℃的循环气流干燥器中干燥，再过筛。
向所得颗粒中加入润滑剂后，用压片机压成片剂。
例Ⅳ含有50mg活性物质的包衣药片活性物质50.0mg赖氨酸25.0mg乳糖60.0mg玉米淀粉34.0mg明胶10.0mg硬脂酸镁1.0mg180.0mg制备活性物质与赋形剂混合后，用明胶水溶液润湿，过筛并干燥后，将颗粒与硬脂酸镁混合并压成药片核。
将所得药片核用已知通用方法包衣覆盖起来，可以在包衣悬浮液或溶液中加入调色剂。
例Ⅴ含有100mg活性物质的包衣药片活性物质100.0mg赖氨酸50.0mg
乳糖86.0mg玉米淀粉50.0mg聚乙烯吡咯烷酮2.8mg微结晶纤维素60.0mg硬脂酸镁1.2mg350.0mg制备将活性物质与赋形剂混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿。润湿物经1.5毫米筛子过筛，并在45℃干燥。干燥后，再次过筛并加入硬脂酸镁。将该混合物压成核，再将所得核用已知的方法包衣覆盖。可以在包衣悬浮液或溶液中加入调色剂。
例Ⅵ含有250mg活性物质的胶囊活性物质250mg玉米淀粉68.5mg硬脂酸镁1.5mg320.0mg制备将活性物质和玉米淀粉混匀并用水润湿。润湿物过筛并干燥。所得干燥颗粒过筛并与硬脂酸镁混合。将最终混合物装入1号大小的硬胶囊中。
例Ⅶ每5ml含有50mg活性物质的口服悬浮液活性物质50.0mg羟乙基纤维素50.0mg山梨酸5.0mg70%山梨糖醇600.0mg甘油200.0mg食用香料15.0mg水加至5.0ml制备将蒸馏水加热至70℃，加入羟乙基纤维素并搅拌至溶解，再加入山梨糖醇溶液和甘油，然后将混合液冷至室温。在室温，加入山梨酸、香料和活性物质，将所得悬浮液搅拌抽去所有空气。每5.0ml含有一个50mg的剂量。
例Ⅷ含有100mg活性物质的栓剂活性物质100.0mg固体脂肪1600.0mg1700.0mg制备将硬脂肪熔化，在40℃将磨细的活性物质均匀地分散在熔融液中，冷却至38℃后倒入稍微冷却的栓剂模子中。
权利要求
1.通式Ⅰ的苯并咪唑类化合物及其互变异构体和盐
其中R1是氢、氟、氯或溴原子、C1-3烷基、C3-7环烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基；R2是邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而在邻苯二甲酰亚氨基中有一个羰基被一个亚甲基取代，并且在高邻苯二甲酰亚氨基中的亚甲基可以被一个或两个C1-3烷基取代；5，6或7元的亚烷基亚氨基(可以任选地被一个或两个C1-3烷基取代)，其中有一个亚甲基可以被羰基或磺酰基取代；马来酰亚氨基，任选地被C1-3烷基或苯基单或双取代，而双取代时两个取代基可以相同或不同；苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基在1-位通常被C1-6烷基或C3-5环烷基取代(而上述的一个苯并咪唑基中的苯环部分可以另外被氟原子、甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基，通过碳原子结合的吡咯烷、哌啶或吡啶环，同时苯基可以通过两个邻近的碳原子与吡啶环缩合，并且在吡咯烷或哌啶环中与氮原子相邻的亚甲基可以被羰基取代，或在R7-NR6-CO-NR5-基中R5代表氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基；R6代表氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基；R7代表氢原子或C1-3烷基或R6和R7与它们之间的氮原子一起代表一个无支链的环状C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基；或R5和R6一起形成一个C2-3亚烷基；R3代表C1-5烷基、C3-5环烷基、或C1-3烷氧基；和R4代表在1-位或2-位被Re-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基或肉桂基；Rb代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基；以及Rc是氢原子或甲基；或者，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同并且R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基；或者如果(ⅱ)R1与上文同义，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与上文同义，并且R3是环丙基，R4可以是羧基；或者，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基和R3是乙基，R4可以代表羧基、1H-四唑基、或2H-四唑基。
2.按照权利要求1的通式Ⅰ所代表苯并咪唑类化合物及其互变异构体和盐，其特征在于R1代表氢原子或在4-位是氯原子、C1-3烷基或三氟甲基;R2代表邻苯二甲酰亚氨基或高邻苯二甲酰亚氨基，而邻苯二甲酰亚氨基中的一个羰基可以被一个亚甲基取代;5-，6-或7-元亚烷基亚氨基，其中的一个亚甲基被羰基或磺酰基代替;马来酰亚氨基，任选地被甲基或苯基单取代或双取代，而且双取代时两取代基可以相同或不同，苯并咪唑-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-2-基，任选地在1-位被一个C1-6烷基或一个环烷基取代(而上述一个苯并咪唑基中的苯环部分可以另外被氟原子、甲基或三氟甲基取代)，咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-c]嘧啶-2-基、咪唑并[1，2-a]-吡嗪-2-基、咪唑并[1，2-b]哒嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、咪唑并[4，5-c]哒嗪-2-基或咪唑并[4，5-d]哒嗪-2-基，或R7-NR6-CO-NR5-基，其中R5是氢原子、C1-5烷基、环己基或苄基;R6是氢原子、C1-6烷基、烯丙基、环己基、苄基、或苯基;R7是氢原子或C1-6烷基;或R6和R7以及它们中间的氮原子一起代表一个直链C4-6亚烷基亚氨基或吗啉代基;或R5和R6一起代表C2-3亚烷基;R3是C1-5烷基、C3-5环烷基、或C2-3烷氧基;和R4是在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，其中Ra是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;Rc是氢原子或甲基;或者，如果(ⅰ)R1和R2与上文定义相同，R3是烷氧基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基;或，如果(ⅱ)R1与上文定义相同，R2除了不能是1-甲基-苯并咪唑-2-基外也与上文定义一样，R3是环丙基，R4可以是羧基;或，如果(ⅲ)R1和R3与上文定义相同，并且R2是丁烷磺内酰胺-1-基，R4可以是羧基，或者，如果(ⅳ)R1与上文定义相同，R2是1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基，并且R3是乙基，R4可以是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基。
3.权利要求1的通式Ⅰ所示化合物及其互变异构体和盐，其特征在于R1代表氢原子或在4-位是甲基;R2是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、3-氯-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、1-甲基-苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基或丁烷磺内酰胺-1-基;R3是C2-4烷基、环丙基、或C2-3烷氧基，R4是在1-位或2-位被Ra-CO-O-CH2-基所取代的四唑基，或Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-、RaO-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，而Ra代表直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、甲氧甲基、或肉桂基;Rb是直链或支链C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或3-苯丙基;和Rc代表氢原子或甲基，以及包括下列化合物4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(4，5，6，7-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯;4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;和4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸。
4.按照权利要求1的通式Ⅰ所述下列化合物及其互变异构体和盐，包括(a)4′-[(2-乙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氟-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;(b)4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(丁烷磺内酰胺-1-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;(c)4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸;(d)4′-[(2-环丙基-4-甲基-6-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-联苯-2-羧酸，和(e)4′-[(2-乙氧基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-2-(1H-四唑-5-基)-联苯。
5.按照权利要求1到4中至少一项所述化合物与有机或无机的酸或碱形成的生理上可接受的盐。
6.药物组合物，包含权利要求1至4中至少一项的化合物或权利要求5的生理上可接受的盐，以及任选地一种或多种惰性载体和/或稀释剂。
7.应用权利要求1至5中至少一项的化合物，来制备具有血管紧张素一拮抗活性的药物组合物。
8.权利要求6所述药物组合物的制备方法，其特征是用非化学方法将权利要求1至5中至少一项的化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
9.按照权利要求1至5所述苯并咪唑类化合物的制备方法，其特征在于(a)通式Ⅱ所示化合物
在反应混合液中任选地形成，其中R1和R2与权利要求1到4中定义相同，X1和Y1两基团中有一个代表下式所示基团
另一个X1或Y1代表下列基团
R3到R4与权利要求1到4中定义相同，R5是氢原子或R3CO-基，并且这里R6与上文定义相同，Z1和Z2可以相同或不同，代表任意被C1-6烷基取代的氨基、羟基或巯基，或者Z1和Z2一起代表氧或硫原子、任选地被C1-3烷基取代的亚氨基、或每个含有2或3个碳原子的亚烷基二氧基或亚烷基二硫基，将上述通式Ⅱ所表示的化合物进行环化，并将本方法任选所得的N-氧化物进行还原;或者b)苯并咪唑类化合物(通式Ⅲ)与联苯化合物(通式Ⅳ)进行反应
其中R1至R3与权利要求1至4中定义相同，联苯化合物通式如下
其中R4与权利要求1至4中定义相同，Z3是一亲和性离去基;或c)为了制备R4是羧基的通式Ⅰ的化合物，将通式Ⅴ的化合物转化为对应的羧基化合物
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同，并且R4′是一个可以用水解、热解或氢解方法转化为羧基的基团;或者d)为了制备R4是1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，从通式Ⅵ的化合物中脱除保护基
其中R1、R2和R3与权利要求1到4中定义相同，并且R4″是在1-或3-位带有保护基的1H-四唑基;或e)为了制备R4是1H-四唑基的通式Ⅰ的化合物，通式Ⅶ的化合物与叠氮酸或其盐反应，
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同;或者f)为了制备通式Ⅰ的化合物，其中R4在1-或2-位被Ra-CO-O-CH2-基取代的四唑基，或R4是RaO-CO-，Rb-CO-O-(RcCH)-O-CO-或RbO-CO-O-(RcCH)-O-CO-基，将通式Ⅷ的化合物与通式Ⅸ的化合物进行反应
其中R1至R3与权利要求1到4中定义相同，并且R″′是羧基、1H-四唑基或2H-四唑基，其中Y2是Ra-CO-O-CH2-，Rb-CO-O-(RcCH)-，RbO-CO-O-(RcCH)-或Ra-基，在这里Ra至Rc与权利要求1到4中定义相同，Z4是亲核性离去基;或者，如果Y是Ra-基，Z4可以是羟基，并且必要时脱除在反应a)到f)过程中为保护任何活性基团所选用的保护基，和/或随后，如果需要，将所得到的通式Ⅰ化合物的1-，3-异构体混合物进行解析，用异构体分离法解析成它们的1-和3-异构体;将所得到的通式Ⅰ化合物转化成它们的盐，特别是，作为药用，用无机或有机的酸或碱转化为它们在生理上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式I所示的苯并咪唑类化合物、它们的1-、3-异构体混合物及其具有很有价值特性的盐，特别是，这类新化合物是血管紧张素-拮抗剂，通式I中，R
文档编号C07D417/14GK1083812SQ9310808
公开日1994年3月16日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月22日
发明者诺伯特·豪尔, 乌·里斯, 雅克·冯·米, 沃尔夫冈·威根, 迈克尔·恩兹罗斯 申请人:卡尔·托马博士公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips