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2021-02-01 15:02:32|
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起点商标网 专利名称：N-取代的氨杂双环庚烷衍生物，制备和其用途的制作方法
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本发明涉及新的N-取代的氮杂双环庚烷衍生物，制备和其在制药中的用途。
已知具有碱性取代基的5-或6-元杂环的氮衍生物具有精神抑制活性(EP196132，EP70053，EP110435)。
显然，对5-羟色胺受体的高的亲和力，还有多巴胺亲和力，于此是特别重要的。
我们现已发现式Ⅰ所示N-取代3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物
其中R1为氢或苯基，吡啶基，噻吩基或吡咯基，其各自为未取代的，或由卤素，C1-C4-烷基，三氟甲基，羟基，C1-C4-烷氧基，氨基，单甲氨基，单甲氨基，双甲氨基，氰基或硝基单一或双取代，R2为氢，或未取代的或由卤素，甲氧基，羟基，或氨基取代的苯基，n为0、1、2、3或4，
R3为氢，羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，或者与相邻的碳原子合起来成C＝O或C＝S，X和Y各自为C，CH，CH2，NH或C1-C4-烷基-N或N，Z 为直接键合，CO，CS或CH或CH2，其中一个氢可被羟基，氨基，C1-C4-烷氧基或卤素取代，而A 为氢，羟基，氨基，巯基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷氨基，C1-C4-烷硫基或C1-C4-烷氧基，或与相邻的碳原子合起来成C＝0，或A为与Y连接并含有一到二个非-累积双键的C3-C4-亚烷基，其中一个CH或CH2可被N，S，NH或N-CH3取代，该环既可被氟，氯，甲基，甲氧基，硝基或氨基单取代，如果是苯环，也可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，氨基，单甲氨基或二甲氨基单-，双-或三取代，并且式Ⅰ的右侧环上可有C1-C4-烷基，烯丙基或苄基连于N-1并可含有1-3个非-累积双键，以及它与具有有价值的药理学性质的生理学上可接受的酸所成的盐。
对于R1，R2，R3和n下列定义被特别提到R1未取代的或被氟，氯，碘，甲氧基，硝基，三氟甲基，羟基或氨基取代的苯基，R2氢R3甲基和羟基，n2。
特别地，式Ⅰ右侧的环系为，
特别优选的化合物为下列R1为在p位被氟和氯或者在m位被氟或氯优选地取代的苯基，R2为氢而，R3为甲基和羟基，并且分子式右侧环由下列衍生7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]-5-酮，8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，
6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或2-甲氨基-3，6-二甲基-4-(3H)-嘧啶酮。
下列化合物为特别优选的6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，6-β-[外-6-P-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，3-β-[外-6-P-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，3-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，3-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，5-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，5-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮。
按照本发明可通过式Ⅱ化合物
其中n，R3，X，Y，Z，和A定义如前，而Nu为离核性离去基团，与式Ⅲ所示3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物。
其中R1和R2定义如前，反应，并且合适的话，将所得化合物用生理学上可接受的酸转成加成盐。
合适的和优选的离核性离去基团Nu为卤素，特别是溴或氯。
该反应可在结合酸的惰性碱如三乙胺或碳酸钾和惰性溶剂如环状饱和醚，特别是四氢呋喃或二噁烷，或芳香烃如甲苯或二甲苯的存在下方便地进行。
反应通常在从20到150℃，特别是从80到140℃下进行，一般在1到10小时后完成。
根据本发明式Ⅰ化合物既可用常用有机溶剂，优选低级醇如乙醇重结晶，也可通过柱层析来纯化。
按照经典方法使用旋光活性的羧酸，如酒石酸衍生物，在惰性溶剂，如乙醇中，可将外消旋体以直接的方式解析成对映体。
以常用的方法可将式Ⅰ的游离的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物用药学上可接受的酸，优选地通过在其溶液中加入等量的合适的酸，而转变加成盐。药学上可接受的酸的实例有盐酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，氨基磺酸，马来酸，富马酸，草酸，酒石酸或柠檬酸。
本发明化合物具有有价值的药学性质，它们可用作精神抑制剂(特别是典型的)，抗抑郁剂，镇静剂，催眠剂，CNS保护剂或肌肉松驰剂。本发明化合物也可同时产生一种以上的上述效果。药理作用可由体内实验和玻璃仪器实验证实，而且该物质可由对受体亚型如多巴胺D1，D2，D3和D4受体，5-羟色胺1A，1D的2受体，alpha受体1和2，组胺1和蝇蕈碱受体，的亲和力来详细地表示特性，这种亲和力在某些情况下是非常高的并具选择性。
下列方法用于体内实验特性a)对定位能动性的影响小鼠在新的环境中表现出探索行为，这可由运动活性的增加来证实。这种运动活性可在将动物(雌性NMRJ小鼠)放入笼中30分钟后用光电探测器于笼中测试。
ED50相对于安慰剂处理对照组运动活性减小50%的剂量。
b)阿朴吗啡拮抗作用对雌性NMRI小鼠使用1.21mg/Kg阿朴吗啡S.C.在这个剂量下，阿朴吗啡导致运动活化，这可由实验动物在金属网笼中持续的爬行而证实，以下列方式爬行记分(每2分钟1次共30分钟)0动物有四个爪在地板上1动物有二个爪在线网上2.动物有四个爪在线网上(在爬行)。
通过用精神抑制药预处理抑制爬行行为。
ED50相对于安慰剂处理对照组动物爬行活性抑制50%的剂量。
c)脱氧麻黄碱拮抗作用雌性NMRI小鼠口服使用1mg/Kg脱氧麻黄碱30分钟后，在笼中用光电探测器测量运动活性(2动物/笼，4笼/剂量)。在使用脱氧麻黄碱之前30分钟口服给药实验化合物，将实验动物笼中15到60分钟内由脱氧麻黄碱导致的活性的增加按脱氧麻黄碱导致的活性增加按脱氧麻黄碱处理和安慰剂处的差异计算使其等于100%。ED100为完全消除运动活性增加的实验化合物的剂量。
d)L-5-HTP拮抗作用对雌鼠Sprague-Dawley大鼠使用L-5-HTP 316mg/Kg i.p.。实验动物随后进入兴奋状态，在使用L-5-HTP后20到60分钟内每10分钟将下列症状-爪走和
-震颤记分(0＝缺乏，1＝中等，2＝显著)。在使用L-5-HTP后平均分为17。在L-5-HTP前60分钟口服使用实验化合物。ED50为相对于对照组平均得分减少50%的剂量。
上述方法适用于精神抑制剂的定性;特别地，对脱氧麻黄碱导致的运动兴奋的抑制被看作是精神抑制作用的依据。对L-5-HTP兴奋作用抑制显示了5-羟色胺拮抗作用。这是非典型的精神抑制的特征。
新化合物在这些实验中显示了良好的效果。
相应地，本发明也涉及到含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸的加成盐作为活性组分附加常用的赋形剂和稀释剂的治疗组合物，以及新化合物在治疗疾病上的用途。
本发明化合物可按常规方法口服或肠胃外，静脉内或肌肉给药。
剂量取决于病人的年龄，状况和体重及给药方式。活性组分每日剂量对于口服给药大约1-100mg/Kg体重，而对于肠胃外给药大约为0.1-10mg/Kg体重。
新化合物可以常规固体或液体药剂形式，如，未包衣或(薄膜-)包衣片，胶囊，粉剂，粒剂，栓剂，溶液，软膏，乳膏或喷雾给药。它们以常规方法生产。为此目的，可将活性组分用常规的药物辅剂如片剂粘合剂，填充剂，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，成型剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧剂和/或推进气体(Cf.H.Sucker et al.Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)加工。以这种方式得到的剂型一般含1到99%重量的活性组分。
用作合成新化合物的原料的式Ⅱ化合物是已知的或可按文献中描述过的制备方法由适当的原料合成。
式Ⅲ化合物可由式Ⅳ胺
其中R1和R2如前所述，R4为氢，乙酰基，苄基或三氟乙酰基，进行光化学2+2环加成并且，如需要，消去酰基或苄基而被制备。
光反应在惰性溶剂，优选丙酮，在20到80℃令人满意地发生，特别合适的光源为高压汞灯。需要的话在硅石仪器中在氮气氛中每摩尔胺中加入或不加入1摩尔盐酸的情况下进行光环加成是有利的。
在大多情况下，光环加成高非立体选择性地发生，得到R1和R2为外构型的式Ⅲ双环化合物
两种对映体可由外消旋体拆分而分离纯化，例如，选择性地使用旋光酒石酸衍生物。
酰基可采用常规方法消法，象苄基一样。
式Ⅳ胺公开于文献中式既或通过醛R1-CHO与乙烯基镁氯化物反应得到式Ⅴ烯丙醇
随后与氯化氢重排得到烯丙基氯式Ⅵ
最后用合适的烯丙胺式Ⅶ
取代而被制备，也可直接用式Ⅶ烯丙胺使式Ⅷ肉桂醛
还原性胺化而制备，其中R4为氢。
下列实施例描述本发明A原料的制备aa)1-(4-氟苯基)烯丙基醇将1550ml(2.0mol)1.29M的乙烯基镁氯化物的四氢呋喃溶液在氮气中装入4升搅拌的烧瓶中。随后在氮气中搅拌下，在冰冷却下，在30分钟内在30-35℃，加入222.0g(1.764mol)4-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液，然后将混合物在室温氮气中搅拌2.5h。随后，在搅拌和冰冷却下。加入180ml水，将混合物抽滤，并滤出的残留物用150ml四氢呋喃洗涤三次。合并滤液，用硫酸钠干燥，浓缩得到265.7g(99%)淡黄棕色油状产物。
ab)3-(4-氟苯基)烯丙基氯化物将273.6g(1.798mol)1-(4-氟苯基)烯丙基醇通过搅拌溶于2000ml甲醇。随后，在3小时内，使101.0g(2.770mol)氯化氢通过，其间温度上升到37℃。然后将混合物搅拌1小时，并用600ml冰冷却的水和150ml饱和盐水与150ml水的混合物洗涤。然后用硫酸钠干燥并浓缩得到294.6g(98%)棕色油状产物。
ac)N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺25分钟内将231.8g(1.359mol)3-(4-氟苯基)烯丙基氯化物加入回流着的795.0g(13.92mol)烯丙基胺于360ml甲苯中的溶液中，然后继续回流1小时。随后，通过125℃以上的热浴的10cm柱(5mm玻璃杯)蒸出1000ml。在残留物中加入1000ml水，并加38%强度的盐酸调节pH0.7。分出并消去有机相。用50%强度的氢氧化钠溶液将水相调节pH值为12.7并用甲苯萃取并浓缩。以120-160℃热浴，通过0.7-1mbar柱蒸馏残留物得到191.8g(74%)浅黄色油。
ad)外-6-(P-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将130ml10%强度盐酸和600mg Michler′s酮加入19.4g(102mmol)N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺中，并在室温下在硅石仪器中在氮气存在下将此混合物暴露于150瓦高压汞灯下达55小时。然后蒸发混合物并将残留物分配于二氯甲烷和水之间。用氨水溶液碱化水相并用二氯甲烷再萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥并浓缩。
产物19.3g(99%)熔点165-166℃(马来酸盐)。通过将15.0g(78.5mmol)外消旋体加入31.7g(78.5mmol)(-)-双-O-甲苯酰-L-酒石酸于300ml沸乙醇的溶液中而分离对映体。将冷却下分出的结晶(13.8g)抽滤，用乙醇洗涤并用加200ml水的200ml乙醇重结晶，碱折出得到(+)对映体(5.5g)[α]D＝+970°(EtOH，C＝0.969)。过夜从母液结晶14.2g盐。将其用400ml乙酸重结晶(将不溶物于沸点滤出并将溶液浓缩到300ml)。碱折出得到4.0g(-)对映体[α]D＝-96.0°(EtOH，C＝0.940)。
外-苯基构型由X-ray结构分析验证。
ae)外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将300ml10%强度的盐酸加入50.0g(28.9mmol)N-肉桂基-N-烯丙基胺于1600ml丙酮溶液中，在室温氮气中在硅石仪器中将此混合物暴露于150瓦高压汞灯48小时。然后浓缩该混合物，并将残留物分配于二氯甲烷和水间。用氨水溶液碱化水相并用二氯甲烷再萃取二次。将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
得到49.0g(98%)粘稠状油，熔点177-178℃(马来酸盐)。
af)外-6，7-二苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将16.0g(254mmol)甲酸铵和2.0钯(10%)碳加入12.0(35.4mmol)外-6，7-二苯基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷在300ml n-丙醇和16ml水的混合物中，并将此混合物回流4小时(放出二氧化碳)。冷却后，抽滤出催化剂，用丙醇和二氯甲烷洗涤，浓缩滤液。将残留物用二氯甲烷和水分配，用氨水溶液碱化水相并用二氯甲烷再萃取两次。将合并的后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到8.1g(92%)产物，熔点140-142℃(马来酸盐)。
ag)N-烯丙基-N-3-(3，5-二氯苯基)烯丙基胺将4.5ml(60mmol，3.4g)烯丙基胺和17.0g硫酸钠加入12.0g(59.7mmol)3，5-二氯肉桂醛在180ml二氯甲烷中混合物中，并将此混合物室温搅拌24小时。然后滤出硫酸钠并用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发至干。将所得黄色油状物溶于200ml绝对甲醇并在氮气中，过一会后加入2.5g(66.0mmol)氢硼化钠。混合物变得略微温热，然后被搅拌1小时并用10%强度的盐酸中和(pH＝7)。减压除去溶剂，并用二氯甲烷溶解残留物。将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物由柱层析(硅胶，二氯甲烷+5%甲醇)纯化。
产物9.2g(63%)黄色油。
ah)N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺0℃下将16.1g(76.6mmol)三氟乙酸酐缓慢滴入10.0g(57.5mmol)N-烯丙基-N-3-(3-吡啶基)烯丙基胺和10.7ml三乙胺在100ml四氢呋喃中的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2小时，倒入250ml冰水中并每次用150ml甲基叔丁基醚萃取三次。将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产物14.3g(92%)暗棕色油。
ai)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙酮将14.0g(51.8mmol)N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶于140ml丙酮，加入30ml10%强度的盐酸水溶液，并在室温氮气中在Duran玻璃仪器中将此混合物暴露于150瓦高压汞灯下48小时。然后浓缩溶液，将残留物溶于150ml水，用氨水将该溶液pH值调至8-9。将水相用甲基叔丁基醚萃取两次，并将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷+2%甲醇)分离得到6.2g(42%)未变的N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺和3.7g(26%)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙酮的黑色油。
ak)外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将2.5g丸状氢氧化钾加入3.7g(13.7mmol)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙酮在50ml乙醇的溶液中并将该溶液在室温下搅拌2小时，随后倒入100ml冰水中。将水相用甲基叔丁基醚萃取三次，并将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产物为2.3g(96%)黄色油，熔点202-205℃(盐酸盐)
在相似的方法可制备下列物质al)外-6-(m-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷am)外-6-(o-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点118-120℃(马来酸盐)an)外-6-(p-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点152-154℃(马来酸盐)ao)外-6-(m-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点130-132℃(马来酸盐)ap)外-6-(p-甲氧苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷aq)外-6-(m-甲氧苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷ar)外-6-(p-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点158-160℃(马来酸盐)as)外-6-(m-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷at)外-6-(p-三氟甲基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点155-156℃(马来酸盐)au)外-6-(m-三氟甲基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷av)外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷aw)外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点＞250℃(盐酸盐)ax)外-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷ay)外-6-(m-羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷az)外-6-(p-羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷ba)外-6-(3，4-二羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bb)外-6-(p-甲苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bc)外-6-(m-甲苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bd)外-6-(p-t-丁基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点＞255℃(盐酸盐)be)外-6-(m-氨基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bf)外-6-(p-氨基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bg)外-6-(p-氰基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点168-178℃(马来酸盐)bh)外-6-噻吩-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷熔点180-182℃(盐酸盐)bi)外-6-噻吩-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点143-145℃(盐酸盐)bk)外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点156-157℃(马来酸盐)bl)外-6-吡咯-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bm)外-6-吡啶-4-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bn)外-6-吡啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷B.最终产物的制备实施例16-β-[外-6-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮二氢氯化物
将3.6g(26mmol)6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和5.6g(40mmol)细粉碳酸钙及0.5g碘化钾加入含2.5g(13.1mmol)外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷在40ml二甲苯中，并将混合物在剧烈搅拌下回流11小时。
冷却后，用旋转蒸发仪浓缩该混合物，并将残留用二氯甲烷和水分配。
将水相用二氯甲烷萃取两次，然后将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(7.7g)用柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4)纯化。
将游离碱(3.5g)溶于150ml乙醚，滤除混合物中的不溶物，并将过量的醚性盐酸加入溶液。氮气中冷却下抽滤出固体，用大量乙醚洗涤并在氮气中在漏斗上干燥。分离出3.5g(60%)产物X2HCl，熔点222-224℃。马来酸盐熔点133-135℃。
以相似的方法可制备下列1a(+)-6-β[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮马来酸盐，熔点158-160℃，[α]D＝56.2°(EtOH)1b(-)-6-β[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮马来酸盐，熔点147-149℃，[α]D＝-52.8°(EtOH)2. 6-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点167-168℃(马来酸盐)3. 6-β-[外-6，7-二苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点154-156℃
4. 6-β-[外-6，7-双(p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮5. 6-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点162-164℃(马来酸盐)6. 6-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点149-152℃(马来酸盐)7. 6-β-[外-6-m-羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例49)，熔点76-78℃8. 6-β-[外-6-p-氨基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例50)9. 6-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点155-157℃(马来酸盐)10. 6-β-[外-6-p-甲氧基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点168-170℃(马来酸盐)11. 6-β-[外-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
12. 6-β-[外-6-m-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮13. 6-β-[外-6-p-羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例49)14. 6-β-[外-6-p-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点187-189℃(马来酸盐)15. 6-β-[外-6-(p-t-丁基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，分解点207-209℃(马来酸盐)16. 6-β-[外-6-(p-t-丁基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点131-133℃17. 6-β-[外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮18. 6-β-[外-6-(3，4-二甲氧苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，分解点210-212℃(二盐酸盐)19. 6-β-[外-6-p-氰基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点130-132℃20. 6-β-[外-6-(3，4-二羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例49)21. 6-β-[外-6-(o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点164-165℃(马来酸盐)22. 6-β-[外-6-噻吩-3-基氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮23. 6-β-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮24. 6-β-[外-6-吡咯-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮25. 6-β-[外-6-吡啶-4-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮26. 6-β-[外-6-吡啶-3-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮27. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点253-255℃28. 6-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮29. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，3，7-三甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮30. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点164-166℃(二盐酸盐×H2O)31. 6-β-[外-6-p-苯基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。
实施例327-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3-]噻嗪-6-酮二盐酸盐
将3.3g(13.6mmol)7-氯乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮和5.0g(36mmol)碳酸钾细粉及0.5g碘化钾加入会2.5g(13.1mmol)外-6-p-氟苯基-3-氮杂环[3.2.0]庚烷的40ml二甲基中，异在剧烈搅拌下将该混合物搅拌12小时。
冷却后，用旋转蒸发仪浓缩该混合物，异将残留物用二氯甲烷和水分配。
将水相用二氯甲烷萃取二次，并将有机相用硫酸钠干燥浓缩。将粗产物(5.6g)通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇93/7)纯化。
将游离碱溶于200ml乙醚，滤出混合物中的不溶物，并将过量醚性盐酸加入溶液。然后在氮气中在冷却下，抽滤出固体，用大量乙醚洗涤并在氮气中在漏斗上干燥。分离到3.2g(52%)产物×2HCl，熔点120-121℃。
以相似的方法制备下列33. 7-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，34. 7-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，35. 7-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，
36. 7-β-[外-6-p-甲氧苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，37. 7-β-[外-6-m-羟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，(也见实施例49)38. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，熔点158-160℃，38a. (+)-3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮。熔点160-162℃，[α]D＝+88.6°(CH2Cl2)38b. (-)3-β-外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮。熔点161-162℃，[α]D＝-87.5°(CH2Cl2)39. 3-β-[3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮。熔点158-160℃，40. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，熔点144-146℃，41. 3-β-[外-6-m-氟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，42. 3-β-[外-6-p-氰基苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点230-232℃，43. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点183-185℃44. 3-β-[外-6-p-羟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点220-223℃(也见实施例49)45. 3-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点187-189℃，46. 3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点113-115℃，47. 3-β-[外-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点209-211℃，48. 3-β-[内-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点212-214℃，实施例493-β-[外-6-m-羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮
室温下将28.5ml(28.5mmol)三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)滴加到含4.6g(11.8mmol)3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的120ml二氯甲烷中，并将此混合物搅拌过夜。冷却后，加入100ml2N氢氧化钠溶液，分出有机相，用二氯甲烷萃取水相。干燥并浓缩得到4.7g粗产物，将其通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4)纯化。产物2.8g(61%)，熔点149-151℃(盐酸盐)。
实施例503-β-[外-6-p-氨基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮将16.3g(40.1mmol)3-β-[外-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮溶于300ml冰醋酸，加入1.7g钯碳(10%)，并在室温大气压下氢化4小时。抽滤除去催化剂，浓缩母液，将残留物溶于400ml水，将此溶液通过搅拌用浓氨碱化，抽滤出沉淀出的固体，用水洗涤。将粗产物(15.3g)通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)纯化。产物12.4g(76%)，熔点196-198℃。
实施例513-β-[外-6-p-碘苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮将5.6g(14.9mmol)3-β-[外-6-p-氨基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮溶于100ml50%浓盐酸。在0-5℃，将1.05g/(15.0mmol)亚硝酸钠在6ml水中的溶液滴入，然后在相同的温度下搅拌20分钟。然后将2.5g(15.0mmol)碘化钾在12ml水中的溶液加入，撤去冰浴，将此混合物在剧烈搅拌下缓慢加热到85-90℃。40分钟后，使其冷却，加入冰/水，用浓氨使该混合物碱化，加入300ml二氯甲烷，将此混合物剧烈搅拌，分相后，用二氯甲烷萃取水相，将合并后的有机相干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)将粗产物(6.0g)纯化。产物3.2g(57%)，熔点162-164℃。
52. 3-β-[外-6-p-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点190-192℃，53. 3-β-[外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，54. 3-β-[外-6-(3，4-二羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(如实施例49)55. 3-β-[外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点189-192℃，56. 3-β-[外-6-o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，57. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点170-173℃，58. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点214-216℃，59. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-氟-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，60. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点61. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-氟-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点186-188℃，62. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点166-168℃，63. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，64. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-三氟甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，65. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-硝基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，66. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-硝基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，67. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-氨基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，68. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-氨基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，69. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-羟基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，70. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点194-196℃(马来酸盐)，71. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点203-205℃，72. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，8-二氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，73. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-三甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，74. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点89-90℃，75. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点92-95℃，(盐酸盐)76. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-烯丙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，77. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-苄基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点133-135℃78. 3-γ-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点75-77℃79. 3-δ-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，80. 3-β-[外-6-(2-噻吩基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点171-173℃，81. 3-β-[外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，176℃以上分解，82. 3-β-[外-6-(3-噻吩基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点158-159℃，83. 3-β-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，84℃以上分解，84. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，熔点230-232℃，85. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，86. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮，87. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-甲基-1H，3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，88. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，225℃以上分解(盐酸盐)，89. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
实施例903-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮二盐酸盐
将3.8g(17mmol)3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和4.2g(30mmol)碳酸钾细粉及0.5g碘化钾加入含3.0g(15.7mmol)外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的60ml二甲苯中，并在剧烈搅拌下将该混合物回流11小时。冷却后，用旋转蒸发仪浓缩该混合物并用二氯甲烷和水分配残留物。用二氯甲烷将水相萃取两次并将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4)纯化粗产物(7.8g)。将游离碱(3.4g)溶于200ml乙醚，滤出混合物中的不溶物，并在溶液中加入过量醚性盐酸。氮气中冷却下抽滤出固体，用大量乙醚洗涤并在氮气中在漏斗上干燥。分得3.8g(54%)产物×2HCl，熔点＞250℃。
以相似方法制备下列91. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，92. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，93. 3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，94. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，6-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点59-61℃(二盐酸盐)，95. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点247-249℃(二盐酸盐)，96. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，8-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞250℃(二盐酸盐)，97. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，＞208℃分解(二盐酸盐)，98. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，6，8-三甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞260℃(二盐酸盐)，99. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞250℃(二盐酸盐)，100. 3-β-[外-6-o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点262-264℃(二盐酸盐)，101. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，8-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞250℃(二盐酸盐)，102. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，＞213℃分解(二盐酸盐)，103. 3-β-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，104. 3-β-[外-6-吡啶-4-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，105. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点151-153℃(马来酸盐)，106. 3-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，107. 3-β-[外-6-p-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，108. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮109. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-7-氯-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
110. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-4-酮111. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-7，8-二氢-4H，6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮，112. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基苯并咪唑，熔点166-168℃，113. 1-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基苯并咪唑，熔点94-96℃(盐酸盐)，114. 1-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮，115. 2-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基苯并咪唑，116. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，熔点193-195℃(盐酸盐)，117. 3-β-2-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，118. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，熔点104-105℃(盐酸盐)，119. 3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，
120. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，熔点152-154℃，121. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，122. 2-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，熔点147-149℃，123. 2-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，124. 2-[外-6-o-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，125. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶，熔点174-175℃，126. 6-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-2-甲基-4-羟基嘧啶，熔点147-149℃(二盐酸盐)，127. 6-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基尿嘧啶，熔点201-203℃，128. 6-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基尿嘧啶，熔点183-184℃，129. 6-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]1，2，3，4-四氢-1，3-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点108-110℃(盐酸盐)，130. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点197-199℃，131. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点186-188℃，132. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，133. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，134. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-1，3，6-三甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点90-93℃(盐酸盐)，135. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-硫甲基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，136. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-巯基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，137. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-硫甲基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，138. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代嘧啶，139. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-氨基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，140. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点78-80℃，141. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点163-165℃(二盐酸盐)，142. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-二甲氨基-4(3H)-嘧啶酮，143. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，144. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-氨基-3-乙基-6-甲基-4(H)-嘧啶酮，熔点77-80℃(盐酸盐)，145. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-乙氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，146. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-n-丙氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，147. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，144℃以上分解(二盐酸盐×2H2O)，148. 5-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点147-149℃(二盐酸盐)，149. 5-β-[外-6-o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点173-175℃(二盐酸盐)，150. 5-β-[外-6-p-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，151. 5-β-[外-6-p-氰基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，152. 5-β-[外-6-m-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，
153. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶。
权利要求
1.式Ⅰ所示N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物
其中R1为氢或苯基，吡啶基，噻吩基或吡咯基，其各自为未取代的，或由卤素，C1-C4-烷基，三氟甲基，羟基，C1-C4-烷氧基，氨基，单甲氨基，双甲氨基，氰基或硝基单一或双取代，R2为氢，或未取代的或由卤素，甲氧基，羟基，或氨基取代的苯基，n为0、1、2、3或4，R3为氢，羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，或者与相邻的碳原子合起来成C=O或C=S，X和Y各自为C，CH，CH2NH或C1-C4-烷基-N或NZ为直接键合，CO，CS或CH或CH2，其中一个氢可被羟基，氨基，C1-C4-烷氧基或卤素取代，而A为氢，羟基，氨基，巯基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷氨基，，C1-C4-烷硫基或C1-C4-烷氧基，或与相邻的碳原子合起来成C=O，或A为与Y连接并含有一到二个非-累积双键的C3-C4-亚烷基，其中一个CH或CH2可被N，S，NH或N-CH3取代，该环既可被氟，氯，甲基，甲氧基，硝基或氨基单取代，如果是苯环，也可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，氨基，单甲氨基或二甲氨基单-，双-或三取代，并且式Ⅰ的右侧环上可有C1-C4-烷基，烯丙基或苄基连于N-1并可含有1-3个非-累积双键，及其生理学上可接受的盐。
2.权利要求1所要求的式Ⅰ化合物用于治疗疾病。
全文摘要
式I化合物其中R
文档编号C07D513/04GK1087341SQ93109449
公开日1994年6月1日 申请日期1993年6月19日 优先权日1992年6月19日
发明者G·施坦纳, L·昂格, B·贝尔, H·-J·特森多夫, R·蒙肖尔 申请人:Basf公司
技术领域：
本发明涉及新的N-取代的氮杂双环庚烷衍生物，制备和其在制药中的用途。
已知具有碱性取代基的5-或6-元杂环的氮衍生物具有精神抑制活性(EP196132，EP70053，EP110435)。
显然，对5-羟色胺受体的高的亲和力，还有多巴胺亲和力，于此是特别重要的。
我们现已发现式Ⅰ所示N-取代3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物
其中R1为氢或苯基，吡啶基，噻吩基或吡咯基，其各自为未取代的，或由卤素，C1-C4-烷基，三氟甲基，羟基，C1-C4-烷氧基，氨基，单甲氨基，单甲氨基，双甲氨基，氰基或硝基单一或双取代，R2为氢，或未取代的或由卤素，甲氧基，羟基，或氨基取代的苯基，n为0、1、2、3或4，
R3为氢，羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，或者与相邻的碳原子合起来成C＝O或C＝S，X和Y各自为C，CH，CH2，NH或C1-C4-烷基-N或N，Z 为直接键合，CO，CS或CH或CH2，其中一个氢可被羟基，氨基，C1-C4-烷氧基或卤素取代，而A 为氢，羟基，氨基，巯基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷氨基，C1-C4-烷硫基或C1-C4-烷氧基，或与相邻的碳原子合起来成C＝0，或A为与Y连接并含有一到二个非-累积双键的C3-C4-亚烷基，其中一个CH或CH2可被N，S，NH或N-CH3取代，该环既可被氟，氯，甲基，甲氧基，硝基或氨基单取代，如果是苯环，也可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，氨基，单甲氨基或二甲氨基单-，双-或三取代，并且式Ⅰ的右侧环上可有C1-C4-烷基，烯丙基或苄基连于N-1并可含有1-3个非-累积双键，以及它与具有有价值的药理学性质的生理学上可接受的酸所成的盐。
对于R1，R2，R3和n下列定义被特别提到R1未取代的或被氟，氯，碘，甲氧基，硝基，三氟甲基，羟基或氨基取代的苯基，R2氢R3甲基和羟基，n2。
特别地，式Ⅰ右侧的环系为，
特别优选的化合物为下列R1为在p位被氟和氯或者在m位被氟或氯优选地取代的苯基，R2为氢而，R3为甲基和羟基，并且分子式右侧环由下列衍生7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]-5-酮，8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，
6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮或2-甲氨基-3，6-二甲基-4-(3H)-嘧啶酮。
下列化合物为特别优选的6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，6-β-[外-6-P-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，6-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，3-β-[外-6-P-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，3-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，3-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，5-β-[外-6-P-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，5-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]-乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮。
按照本发明可通过式Ⅱ化合物
其中n，R3，X，Y，Z，和A定义如前，而Nu为离核性离去基团，与式Ⅲ所示3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物。
其中R1和R2定义如前，反应，并且合适的话，将所得化合物用生理学上可接受的酸转成加成盐。
合适的和优选的离核性离去基团Nu为卤素，特别是溴或氯。
该反应可在结合酸的惰性碱如三乙胺或碳酸钾和惰性溶剂如环状饱和醚，特别是四氢呋喃或二噁烷，或芳香烃如甲苯或二甲苯的存在下方便地进行。
反应通常在从20到150℃，特别是从80到140℃下进行，一般在1到10小时后完成。
根据本发明式Ⅰ化合物既可用常用有机溶剂，优选低级醇如乙醇重结晶，也可通过柱层析来纯化。
按照经典方法使用旋光活性的羧酸，如酒石酸衍生物，在惰性溶剂，如乙醇中，可将外消旋体以直接的方式解析成对映体。
以常用的方法可将式Ⅰ的游离的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物用药学上可接受的酸，优选地通过在其溶液中加入等量的合适的酸，而转变加成盐。药学上可接受的酸的实例有盐酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，氨基磺酸，马来酸，富马酸，草酸，酒石酸或柠檬酸。
本发明化合物具有有价值的药学性质，它们可用作精神抑制剂(特别是典型的)，抗抑郁剂，镇静剂，催眠剂，CNS保护剂或肌肉松驰剂。本发明化合物也可同时产生一种以上的上述效果。药理作用可由体内实验和玻璃仪器实验证实，而且该物质可由对受体亚型如多巴胺D1，D2，D3和D4受体，5-羟色胺1A，1D的2受体，alpha受体1和2，组胺1和蝇蕈碱受体，的亲和力来详细地表示特性，这种亲和力在某些情况下是非常高的并具选择性。
下列方法用于体内实验特性a)对定位能动性的影响小鼠在新的环境中表现出探索行为，这可由运动活性的增加来证实。这种运动活性可在将动物(雌性NMRJ小鼠)放入笼中30分钟后用光电探测器于笼中测试。
ED50相对于安慰剂处理对照组运动活性减小50%的剂量。
b)阿朴吗啡拮抗作用对雌性NMRI小鼠使用1.21mg/Kg阿朴吗啡S.C.在这个剂量下，阿朴吗啡导致运动活化，这可由实验动物在金属网笼中持续的爬行而证实，以下列方式爬行记分(每2分钟1次共30分钟)0动物有四个爪在地板上1动物有二个爪在线网上2.动物有四个爪在线网上(在爬行)。
通过用精神抑制药预处理抑制爬行行为。
ED50相对于安慰剂处理对照组动物爬行活性抑制50%的剂量。
c)脱氧麻黄碱拮抗作用雌性NMRI小鼠口服使用1mg/Kg脱氧麻黄碱30分钟后，在笼中用光电探测器测量运动活性(2动物/笼，4笼/剂量)。在使用脱氧麻黄碱之前30分钟口服给药实验化合物，将实验动物笼中15到60分钟内由脱氧麻黄碱导致的活性的增加按脱氧麻黄碱导致的活性增加按脱氧麻黄碱处理和安慰剂处的差异计算使其等于100%。ED100为完全消除运动活性增加的实验化合物的剂量。
d)L-5-HTP拮抗作用对雌鼠Sprague-Dawley大鼠使用L-5-HTP 316mg/Kg i.p.。实验动物随后进入兴奋状态，在使用L-5-HTP后20到60分钟内每10分钟将下列症状-爪走和
-震颤记分(0＝缺乏，1＝中等，2＝显著)。在使用L-5-HTP后平均分为17。在L-5-HTP前60分钟口服使用实验化合物。ED50为相对于对照组平均得分减少50%的剂量。
上述方法适用于精神抑制剂的定性;特别地，对脱氧麻黄碱导致的运动兴奋的抑制被看作是精神抑制作用的依据。对L-5-HTP兴奋作用抑制显示了5-羟色胺拮抗作用。这是非典型的精神抑制的特征。
新化合物在这些实验中显示了良好的效果。
相应地，本发明也涉及到含有式Ⅰ化合物或其药学上可接受的酸的加成盐作为活性组分附加常用的赋形剂和稀释剂的治疗组合物，以及新化合物在治疗疾病上的用途。
本发明化合物可按常规方法口服或肠胃外，静脉内或肌肉给药。
剂量取决于病人的年龄，状况和体重及给药方式。活性组分每日剂量对于口服给药大约1-100mg/Kg体重，而对于肠胃外给药大约为0.1-10mg/Kg体重。
新化合物可以常规固体或液体药剂形式，如，未包衣或(薄膜-)包衣片，胶囊，粉剂，粒剂，栓剂，溶液，软膏，乳膏或喷雾给药。它们以常规方法生产。为此目的，可将活性组分用常规的药物辅剂如片剂粘合剂，填充剂，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，成型剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧剂和/或推进气体(Cf.H.Sucker et al.Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)加工。以这种方式得到的剂型一般含1到99%重量的活性组分。
用作合成新化合物的原料的式Ⅱ化合物是已知的或可按文献中描述过的制备方法由适当的原料合成。
式Ⅲ化合物可由式Ⅳ胺
其中R1和R2如前所述，R4为氢，乙酰基，苄基或三氟乙酰基，进行光化学2+2环加成并且，如需要，消去酰基或苄基而被制备。
光反应在惰性溶剂，优选丙酮，在20到80℃令人满意地发生，特别合适的光源为高压汞灯。需要的话在硅石仪器中在氮气氛中每摩尔胺中加入或不加入1摩尔盐酸的情况下进行光环加成是有利的。
在大多情况下，光环加成高非立体选择性地发生，得到R1和R2为外构型的式Ⅲ双环化合物
两种对映体可由外消旋体拆分而分离纯化，例如，选择性地使用旋光酒石酸衍生物。
酰基可采用常规方法消法，象苄基一样。
式Ⅳ胺公开于文献中式既或通过醛R1-CHO与乙烯基镁氯化物反应得到式Ⅴ烯丙醇
随后与氯化氢重排得到烯丙基氯式Ⅵ
最后用合适的烯丙胺式Ⅶ
取代而被制备，也可直接用式Ⅶ烯丙胺使式Ⅷ肉桂醛
还原性胺化而制备，其中R4为氢。
下列实施例描述本发明A原料的制备aa)1-(4-氟苯基)烯丙基醇将1550ml(2.0mol)1.29M的乙烯基镁氯化物的四氢呋喃溶液在氮气中装入4升搅拌的烧瓶中。随后在氮气中搅拌下，在冰冷却下，在30分钟内在30-35℃，加入222.0g(1.764mol)4-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液，然后将混合物在室温氮气中搅拌2.5h。随后，在搅拌和冰冷却下。加入180ml水，将混合物抽滤，并滤出的残留物用150ml四氢呋喃洗涤三次。合并滤液，用硫酸钠干燥，浓缩得到265.7g(99%)淡黄棕色油状产物。
ab)3-(4-氟苯基)烯丙基氯化物将273.6g(1.798mol)1-(4-氟苯基)烯丙基醇通过搅拌溶于2000ml甲醇。随后，在3小时内，使101.0g(2.770mol)氯化氢通过，其间温度上升到37℃。然后将混合物搅拌1小时，并用600ml冰冷却的水和150ml饱和盐水与150ml水的混合物洗涤。然后用硫酸钠干燥并浓缩得到294.6g(98%)棕色油状产物。
ac)N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺25分钟内将231.8g(1.359mol)3-(4-氟苯基)烯丙基氯化物加入回流着的795.0g(13.92mol)烯丙基胺于360ml甲苯中的溶液中，然后继续回流1小时。随后，通过125℃以上的热浴的10cm柱(5mm玻璃杯)蒸出1000ml。在残留物中加入1000ml水，并加38%强度的盐酸调节pH0.7。分出并消去有机相。用50%强度的氢氧化钠溶液将水相调节pH值为12.7并用甲苯萃取并浓缩。以120-160℃热浴，通过0.7-1mbar柱蒸馏残留物得到191.8g(74%)浅黄色油。
ad)外-6-(P-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将130ml10%强度盐酸和600mg Michler′s酮加入19.4g(102mmol)N-烯丙基-N-[3-(4-氟苯基)烯丙基]胺中，并在室温下在硅石仪器中在氮气存在下将此混合物暴露于150瓦高压汞灯下达55小时。然后蒸发混合物并将残留物分配于二氯甲烷和水之间。用氨水溶液碱化水相并用二氯甲烷再萃取两次。将有机相合并，用硫酸钠干燥并浓缩。
产物19.3g(99%)熔点165-166℃(马来酸盐)。通过将15.0g(78.5mmol)外消旋体加入31.7g(78.5mmol)(-)-双-O-甲苯酰-L-酒石酸于300ml沸乙醇的溶液中而分离对映体。将冷却下分出的结晶(13.8g)抽滤，用乙醇洗涤并用加200ml水的200ml乙醇重结晶，碱折出得到(+)对映体(5.5g)[α]D＝+970°(EtOH，C＝0.969)。过夜从母液结晶14.2g盐。将其用400ml乙酸重结晶(将不溶物于沸点滤出并将溶液浓缩到300ml)。碱折出得到4.0g(-)对映体[α]D＝-96.0°(EtOH，C＝0.940)。
外-苯基构型由X-ray结构分析验证。
ae)外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将300ml10%强度的盐酸加入50.0g(28.9mmol)N-肉桂基-N-烯丙基胺于1600ml丙酮溶液中，在室温氮气中在硅石仪器中将此混合物暴露于150瓦高压汞灯48小时。然后浓缩该混合物，并将残留物分配于二氯甲烷和水间。用氨水溶液碱化水相并用二氯甲烷再萃取二次。将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
得到49.0g(98%)粘稠状油，熔点177-178℃(马来酸盐)。
af)外-6，7-二苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将16.0g(254mmol)甲酸铵和2.0钯(10%)碳加入12.0(35.4mmol)外-6，7-二苯基-3-苄基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷在300ml n-丙醇和16ml水的混合物中，并将此混合物回流4小时(放出二氧化碳)。冷却后，抽滤出催化剂，用丙醇和二氯甲烷洗涤，浓缩滤液。将残留物用二氯甲烷和水分配，用氨水溶液碱化水相并用二氯甲烷再萃取两次。将合并的后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到8.1g(92%)产物，熔点140-142℃(马来酸盐)。
ag)N-烯丙基-N-3-(3，5-二氯苯基)烯丙基胺将4.5ml(60mmol，3.4g)烯丙基胺和17.0g硫酸钠加入12.0g(59.7mmol)3，5-二氯肉桂醛在180ml二氯甲烷中混合物中，并将此混合物室温搅拌24小时。然后滤出硫酸钠并用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发至干。将所得黄色油状物溶于200ml绝对甲醇并在氮气中，过一会后加入2.5g(66.0mmol)氢硼化钠。混合物变得略微温热，然后被搅拌1小时并用10%强度的盐酸中和(pH＝7)。减压除去溶剂，并用二氯甲烷溶解残留物。将有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物由柱层析(硅胶，二氯甲烷+5%甲醇)纯化。
产物9.2g(63%)黄色油。
ah)N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺0℃下将16.1g(76.6mmol)三氟乙酸酐缓慢滴入10.0g(57.5mmol)N-烯丙基-N-3-(3-吡啶基)烯丙基胺和10.7ml三乙胺在100ml四氢呋喃中的溶液中。将此混合物在室温下搅拌2小时，倒入250ml冰水中并每次用150ml甲基叔丁基醚萃取三次。将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。
产物14.3g(92%)暗棕色油。
ai)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙酮将14.0g(51.8mmol)N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺溶于140ml丙酮，加入30ml10%强度的盐酸水溶液，并在室温氮气中在Duran玻璃仪器中将此混合物暴露于150瓦高压汞灯下48小时。然后浓缩溶液，将残留物溶于150ml水，用氨水将该溶液pH值调至8-9。将水相用甲基叔丁基醚萃取两次，并将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱层析(硅胶，二氯甲烷+2%甲醇)分离得到6.2g(42%)未变的N-烯丙基-N-[3-(3-吡啶基)烯丙基]-2，2，2-三氟乙酰胺和3.7g(26%)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙酮的黑色油。
ak)外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将2.5g丸状氢氧化钾加入3.7g(13.7mmol)2，2，2-三氟-1-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙酮在50ml乙醇的溶液中并将该溶液在室温下搅拌2小时，随后倒入100ml冰水中。将水相用甲基叔丁基醚萃取三次，并将合并后的有机相用硫酸钠干燥并浓缩。产物为2.3g(96%)黄色油，熔点202-205℃(盐酸盐)
在相似的方法可制备下列物质al)外-6-(m-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷am)外-6-(o-氟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点118-120℃(马来酸盐)an)外-6-(p-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点152-154℃(马来酸盐)ao)外-6-(m-氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点130-132℃(马来酸盐)ap)外-6-(p-甲氧苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷aq)外-6-(m-甲氧苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷ar)外-6-(p-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点158-160℃(马来酸盐)as)外-6-(m-硝基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷at)外-6-(p-三氟甲基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点155-156℃(马来酸盐)au)外-6-(m-三氟甲基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷av)外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷aw)外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点＞250℃(盐酸盐)ax)外-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷ay)外-6-(m-羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷az)外-6-(p-羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷ba)外-6-(3，4-二羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bb)外-6-(p-甲苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bc)外-6-(m-甲苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bd)外-6-(p-t-丁基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点＞255℃(盐酸盐)be)外-6-(m-氨基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bf)外-6-(p-氨基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bg)外-6-(p-氰基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点168-178℃(马来酸盐)bh)外-6-噻吩-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷熔点180-182℃(盐酸盐)bi)外-6-噻吩-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点143-145℃(盐酸盐)bk)外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷，熔点156-157℃(马来酸盐)bl)外-6-吡咯-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bm)外-6-吡啶-4-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷bn)外-6-吡啶-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷B.最终产物的制备实施例16-β-[外-6-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮二氢氯化物
将3.6g(26mmol)6-(2-氯乙基)-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮和5.6g(40mmol)细粉碳酸钙及0.5g碘化钾加入含2.5g(13.1mmol)外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷在40ml二甲苯中，并将混合物在剧烈搅拌下回流11小时。
冷却后，用旋转蒸发仪浓缩该混合物，并将残留用二氯甲烷和水分配。
将水相用二氯甲烷萃取两次，然后将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物(7.7g)用柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4)纯化。
将游离碱(3.5g)溶于150ml乙醚，滤除混合物中的不溶物，并将过量的醚性盐酸加入溶液。氮气中冷却下抽滤出固体，用大量乙醚洗涤并在氮气中在漏斗上干燥。分离出3.5g(60%)产物X2HCl，熔点222-224℃。马来酸盐熔点133-135℃。
以相似的方法可制备下列1a(+)-6-β[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮马来酸盐，熔点158-160℃，[α]D＝56.2°(EtOH)1b(-)-6-β[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮马来酸盐，熔点147-149℃，[α]D＝-52.8°(EtOH)2. 6-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点167-168℃(马来酸盐)3. 6-β-[外-6，7-二苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点154-156℃
4. 6-β-[外-6，7-双(p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮5. 6-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点162-164℃(马来酸盐)6. 6-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点149-152℃(马来酸盐)7. 6-β-[外-6-m-羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例49)，熔点76-78℃8. 6-β-[外-6-p-氨基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例50)9. 6-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点155-157℃(马来酸盐)10. 6-β-[外-6-p-甲氧基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点168-170℃(马来酸盐)11. 6-β-[外-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮
12. 6-β-[外-6-m-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮13. 6-β-[外-6-p-羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例49)14. 6-β-[外-6-p-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点187-189℃(马来酸盐)15. 6-β-[外-6-(p-t-丁基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，分解点207-209℃(马来酸盐)16. 6-β-[外-6-(p-t-丁基苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点131-133℃17. 6-β-[外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮18. 6-β-[外-6-(3，4-二甲氧苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，分解点210-212℃(二盐酸盐)19. 6-β-[外-6-p-氰基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点130-132℃20. 6-β-[外-6-(3，4-二羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮(也见实施例49)21. 6-β-[外-6-(o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点164-165℃(马来酸盐)22. 6-β-[外-6-噻吩-3-基氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮23. 6-β-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮24. 6-β-[外-6-吡咯-2-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮25. 6-β-[外-6-吡啶-4-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮26. 6-β-[外-6-吡啶-3-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮27. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点253-255℃28. 6-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-2，3-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮29. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，3，7-三甲基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮30. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮，熔点164-166℃(二盐酸盐×H2O)31. 6-β-[外-6-p-苯基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-5-酮。
实施例327-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3-]噻嗪-6-酮二盐酸盐
将3.3g(13.6mmol)7-氯乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮和5.0g(36mmol)碳酸钾细粉及0.5g碘化钾加入会2.5g(13.1mmol)外-6-p-氟苯基-3-氮杂环[3.2.0]庚烷的40ml二甲基中，异在剧烈搅拌下将该混合物搅拌12小时。
冷却后，用旋转蒸发仪浓缩该混合物，异将残留物用二氯甲烷和水分配。
将水相用二氯甲烷萃取二次，并将有机相用硫酸钠干燥浓缩。将粗产物(5.6g)通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇93/7)纯化。
将游离碱溶于200ml乙醚，滤出混合物中的不溶物，并将过量醚性盐酸加入溶液。然后在氮气中在冷却下，抽滤出固体，用大量乙醚洗涤并在氮气中在漏斗上干燥。分离到3.2g(52%)产物×2HCl，熔点120-121℃。
以相似的方法制备下列33. 7-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，34. 7-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，35. 7-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，
36. 7-β-[外-6-p-甲氧苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，37. 7-β-[外-6-m-羟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2H，6H-嘧啶并[2，1-b][1，3]噻嗪-6-酮，(也见实施例49)38. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，熔点158-160℃，38a. (+)-3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮。熔点160-162℃，[α]D＝+88.6°(CH2Cl2)38b. (-)3-β-外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮。熔点161-162℃，[α]D＝-87.5°(CH2Cl2)39. 3-β-[3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮。熔点158-160℃，40. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，熔点144-146℃，41. 3-β-[外-6-m-氟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)喹唑啉二酮，42. 3-β-[外-6-p-氰基苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点230-232℃，43. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点183-185℃44. 3-β-[外-6-p-羟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点220-223℃(也见实施例49)45. 3-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点187-189℃，46. 3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点113-115℃，47. 3-β-[外-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点209-211℃，48. 3-β-[内-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点212-214℃，实施例493-β-[外-6-m-羟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮
室温下将28.5ml(28.5mmol)三溴化硼(1M二氯甲烷溶液)滴加到含4.6g(11.8mmol)3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮的120ml二氯甲烷中，并将此混合物搅拌过夜。冷却后，加入100ml2N氢氧化钠溶液，分出有机相，用二氯甲烷萃取水相。干燥并浓缩得到4.7g粗产物，将其通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4)纯化。产物2.8g(61%)，熔点149-151℃(盐酸盐)。
实施例503-β-[外-6-p-氨基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮将16.3g(40.1mmol)3-β-[外-6-p-硝基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮溶于300ml冰醋酸，加入1.7g钯碳(10%)，并在室温大气压下氢化4小时。抽滤除去催化剂，浓缩母液，将残留物溶于400ml水，将此溶液通过搅拌用浓氨碱化，抽滤出沉淀出的固体，用水洗涤。将粗产物(15.3g)通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)纯化。产物12.4g(76%)，熔点196-198℃。
实施例513-β-[外-6-p-碘苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮将5.6g(14.9mmol)3-β-[外-6-p-氨基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮溶于100ml50%浓盐酸。在0-5℃，将1.05g/(15.0mmol)亚硝酸钠在6ml水中的溶液滴入，然后在相同的温度下搅拌20分钟。然后将2.5g(15.0mmol)碘化钾在12ml水中的溶液加入，撤去冰浴，将此混合物在剧烈搅拌下缓慢加热到85-90℃。40分钟后，使其冷却，加入冰/水，用浓氨使该混合物碱化，加入300ml二氯甲烷，将此混合物剧烈搅拌，分相后，用二氯甲烷萃取水相，将合并后的有机相干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)将粗产物(6.0g)纯化。产物3.2g(57%)，熔点162-164℃。
52. 3-β-[外-6-p-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点190-192℃，53. 3-β-[外-6-(3，4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，54. 3-β-[外-6-(3，4-二羟苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮(如实施例49)55. 3-β-[外-6-(3，5-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点189-192℃，56. 3-β-[外-6-o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，57. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点170-173℃，58. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点214-216℃，59. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-氟-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，60. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点61. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-氟-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点186-188℃，62. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点166-168℃，63. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-8-甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，64. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-三氟甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，65. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-硝基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，66. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-硝基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，67. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-氨基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，68. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-氨基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，69. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6-羟基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，70. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-5-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点194-196℃(马来酸盐)，71. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7-二甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点203-205℃，72. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，8-二氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，73. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-三甲氧基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，74. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-甲基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点89-90℃，75. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点92-95℃，(盐酸盐)76. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-烯丙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，77. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-苄基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点133-135℃78. 3-γ-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点75-77℃79. 3-δ-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]丁基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，80. 3-β-[外-6-(2-噻吩基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点171-173℃，81. 3-β-[外-6-(5-氯-2-噻吩基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，176℃以上分解，82. 3-β-[外-6-(3-噻吩基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，熔点158-159℃，83. 3-β-[外-6-(3-吡啶基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，84℃以上分解，84. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3，2，0]庚-3-基]乙基-1H-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4-二酮，熔点230-232℃，85. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，86. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1H-噻吩并[3，4-d]嘧啶-2，4-二酮，87. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1-甲基-1H，3H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮，88. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，225℃以上分解(盐酸盐)，89. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮。
实施例903-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮二盐酸盐
将3.8g(17mmol)3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和4.2g(30mmol)碳酸钾细粉及0.5g碘化钾加入含3.0g(15.7mmol)外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷的60ml二甲苯中，并在剧烈搅拌下将该混合物回流11小时。冷却后，用旋转蒸发仪浓缩该混合物并用二氯甲烷和水分配残留物。用二氯甲烷将水相萃取两次并将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(硅胶，二氯甲烷/甲醇96/4)纯化粗产物(7.8g)。将游离碱(3.4g)溶于200ml乙醚，滤出混合物中的不溶物，并在溶液中加入过量醚性盐酸。氮气中冷却下抽滤出固体，用大量乙醚洗涤并在氮气中在漏斗上干燥。分得3.8g(54%)产物×2HCl，熔点＞250℃。
以相似方法制备下列91. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，92. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，93. 3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，94. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，6-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点59-61℃(二盐酸盐)，95. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点247-249℃(二盐酸盐)，96. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，8-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞250℃(二盐酸盐)，97. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，＞208℃分解(二盐酸盐)，98. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，6，8-三甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞260℃(二盐酸盐)，99. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞250℃(二盐酸盐)，100. 3-β-[外-6-o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，7-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点262-264℃(二盐酸盐)，101. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，8-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点＞250℃(二盐酸盐)，102. 3-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，9-二甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，＞213℃分解(二盐酸盐)，103. 3-β-[外-6-(5-氯噻吩-2-基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，104. 3-β-[外-6-吡啶-4-基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，105. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，熔点151-153℃(马来酸盐)，106. 3-β-[外-6-p-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，107. 3-β-[外-6-p-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，108. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮109. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-7-氯-4H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮
110. 6-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-7-甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-4-酮111. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲基-7，8-二氢-4H，6H-吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮，112. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基苯并咪唑，熔点166-168℃，113. 1-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基苯并咪唑，熔点94-96℃(盐酸盐)，114. 1-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2，3-二氢苯并咪唑-2-酮，115. 2-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基苯并咪唑，116. 3-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，熔点193-195℃(盐酸盐)，117. 3-β-2-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，118. 3-β-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，熔点104-105℃(盐酸盐)，119. 3-β-[外-6-m-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基吲哚，
120. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，熔点152-154℃，121. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，122. 2-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，熔点147-149℃，123. 2-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，124. 2-[外-6-o-甲氧苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-3，4-二氢-4-喹唑啉酮，125. 2-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶，熔点174-175℃，126. 6-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基-2-甲基-4-羟基嘧啶，熔点147-149℃(二盐酸盐)，127. 6-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基尿嘧啶，熔点201-203℃，128. 6-[外-6-苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]甲基尿嘧啶，熔点183-184℃，129. 6-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]1，2，3，4-四氢-1，3-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点108-110℃(盐酸盐)，130. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-6-甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点197-199℃，131. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-1，6-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点186-188℃，132. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，133. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-3，6-二甲基-2，4-二氧代嘧啶，134. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-1，3，6-三甲基-2，4-二氧代嘧啶，熔点90-93℃(盐酸盐)，135. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-硫甲基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，136. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-巯基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，137. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-硫甲基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，138. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-1，2，3，4-四氢-6-氨基-1-甲基-2，4-二氧代嘧啶，139. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-氨基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，140. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点78-80℃，141. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点163-165℃(二盐酸盐)，142. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-二甲氨基-4(3H)-嘧啶酮，143. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3-乙基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮，144. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-氨基-3-乙基-6-甲基-4(H)-嘧啶酮，熔点77-80℃(盐酸盐)，145. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-乙氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，146. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-n-丙氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，147. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，144℃以上分解(二盐酸盐×2H2O)，148. 5-β-[外-6-m-氯苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点147-149℃(二盐酸盐)，149. 5-β-[外-6-o-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，熔点173-175℃(二盐酸盐)，150. 5-β-[外-6-p-三氟甲基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，151. 5-β-[外-6-p-氰基苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，152. 5-β-[外-6-m-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，
153. 5-β-[外-6-p-氟苯基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]乙基-2-甲氨基-4-甲氧基-6-甲基嘧啶。
权利要求
1.式Ⅰ所示N-取代的3-氮杂双环[3.2.0]庚烷衍生物
其中R1为氢或苯基，吡啶基，噻吩基或吡咯基，其各自为未取代的，或由卤素，C1-C4-烷基，三氟甲基，羟基，C1-C4-烷氧基，氨基，单甲氨基，双甲氨基，氰基或硝基单一或双取代，R2为氢，或未取代的或由卤素，甲氧基，羟基，或氨基取代的苯基，n为0、1、2、3或4，R3为氢，羟基，C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基，或者与相邻的碳原子合起来成C=O或C=S，X和Y各自为C，CH，CH2NH或C1-C4-烷基-N或NZ为直接键合，CO，CS或CH或CH2，其中一个氢可被羟基，氨基，C1-C4-烷氧基或卤素取代，而A为氢，羟基，氨基，巯基，C1-C4-烷氨基，二-C1-C4-烷氨基，，C1-C4-烷硫基或C1-C4-烷氧基，或与相邻的碳原子合起来成C=O，或A为与Y连接并含有一到二个非-累积双键的C3-C4-亚烷基，其中一个CH或CH2可被N，S，NH或N-CH3取代，该环既可被氟，氯，甲基，甲氧基，硝基或氨基单取代，如果是苯环，也可以被氟，氯，甲基，三氟甲基，硝基，羟基，甲氧基，氨基，单甲氨基或二甲氨基单-，双-或三取代，并且式Ⅰ的右侧环上可有C1-C4-烷基，烯丙基或苄基连于N-1并可含有1-3个非-累积双键，及其生理学上可接受的盐。
2.权利要求1所要求的式Ⅰ化合物用于治疗疾病。
全文摘要
式I化合物其中R
文档编号C07D513/04GK1087341SQ93109449
公开日1994年6月1日 申请日期1993年6月19日 优先权日1992年6月19日
发明者G·施坦纳, L·昂格, B·贝尔, H·-J·特森多夫, R·蒙肖尔 申请人:Basf公司
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