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2021-02-01 15:02:45|
306|
起点商标网 专利名称：异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及异黄酮类化合物。
骨质疏松症是危及老年人健康的最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于性激素水平发生变化，波及甲状旁腺激素的分泌，又使体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多，据统计有20%妇女患此病。用雌激素替补治疗有很好的效果，但人们担心，长期使用雌激素有使乳腺癌、子宫癌发病增加的可能性。寻找治疗及预防骨质疏松症的药物仍是人们努力的方向。
异黄酮(Isoflavone 1)类化合物如7-羟基异黄酮(7-Hydroxy-isoflavone 2)是存在于许多豆科植物中的化学成分，具有雌激素活性。1971年匈牙利人Feuer，Laszlo等合成一系列异黄酮的7-羟
基醚类化合物并已申请专利(Hung Teljes 6072，1970，Ger2166458，1971;UK 1374952，1971及US 4166862，1974)用作动物饲料添加剂。在这些专利中，所列化合物为7-羟基异黄酮衍生物。式中R1代表碳数目从1到12的饱和或不饱和直链烃或支链烃，也可以是芳烃、取代芳烃及含氮杂环。R2及R3则表示是羟基、甲氧基或氢。
日本武田制药厂利用上述专利将7-异丙氧基异黄酮(Iprif-lavone 4)开发成为骨质疏松症治疗药(OstenR)。从这一药物的药代动力学研究表明，该化合物进入体内后，7-醚键断裂或末端甲基氧化成羟基或羧基，活性亦随之降低。根据血药浓度测定数据分析，代谢过程2～3小时达到高峰，之后血药浓度迅速下降。表明该化合物作用时间短。
本发明的目的是希望得到比Ipriflavone更理想的化合物。使其在体内代谢变慢作用时间延长。
从乙炔雌二醇到乙炔雌二醇3-环戊醚的演变中得到启发，引入环戊醚之后可使代谢变慢，作用时间延长。本发明分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，通式为
通式中的R1可以为C3～C10的脂环烃基，R2、R3可以为羟基、甲氧基或氢。本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐再与烃化剂反应即可合成各种脂环醚，反应式如下
反应式R1X中的X可以是卤素或对甲苯磺酸基，所用的碱可以是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3等无机碱，也可以用有机碱如吡啶或三乙胺等。反应的温度50～200℃，使用的溶剂包括乙醇等醇类极性溶剂，也可用四氢呋喃、丙酮等非极性溶剂或如DMF等非质子极性溶剂。
将上述环烃醚化合物在碱性条件下与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟。分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，4位联接有肟基，结构通式为
通式中的R1为C3～C10的脂环烃基，R2、R3表示羟基、甲氧基或氢。反应式如下
上述异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物将逐步被人们所认识和利用，开发成为治疗骨质疏松症等疾病的药物。
本发明以下将结合实施例作进一步详述，但本发明的主题范围并非仅限于这些实施例实施例一.7-环戊氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮30克与含7.7克氢氧化钾的醇溶液加热回流1小时，蒸尽醇后，加入100毫升二甲基甲酰胺和20.5克溴代环戊烷，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色晶体35.5克，m.p.152～153℃，元素分析理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.52H5.81，结构式见通式(5)，其中R1为C5H9，R2为H，R3为H。
类似方法，可用溴代环己烷、溴代环庚烷为原料，制得7-环己氧基异黄酮，元素分析理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.63H6.39，结构式见通式(5)其中R1为C6H11，R2为H，R3为H;制得7-环庚氧基异黄酮，元素分析理论值%C79.01H6.63，实测值%C79.22H6.57，结构式见通式(5)，其中R1为C7H13，R2为H，R3为H。
实施例二.7-环己氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮26.2克与含13克碳酸钾的醇溶液加热回流2小时，蒸去醇后，加入80毫升二甲基甲酰胺和30克的环己醇对甲苯磺酸酯，于90～95℃搅拌反应10小时，与实施例1相同方法进行后处理，以丙酮重结晶，得白色固体20.3克，m.p.131.5～132.5℃，元素分析理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.57H6.41，结构式见通式(5)，其中R1为C6H11，R2为H，R3为H。
实施例三.7-环己氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮2.86克，首先与氢氧化钾溶液制得钾盐，再加入6毫升二甲基甲酰胺、1.78克氯代环己烷及0.5克碘化钾，此混合物于115～120℃搅拌反应36小时，用与实施例1相同方法进行后处理，得白色结晶2.1克，m.p.130～132℃，元素分析理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.89H6.31，结构式见通式(5)，其中R1为C6H11，R2为H，R3为H。
实施例四.7-环丙烷甲氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮31.5克，16克无水碳酸钾及200毫升甲醇加热回流2小时，蒸尽甲醇后再加入四氢呋喃150毫升和溴代环丙基甲烷11.5克，加热回流20小时蒸去四氢呋喃，用稀碱水处理后过滤，用醋酸乙酯重结晶得白色结晶26.3克，元素分析理论值%C78.06H5.51，实测值%C77.92H5.72，其结构式见通式(5)，其中R1为C4H7，R2为H，R3为H。
用类似方法，以溴代环戊基甲烷为原料，制得7-环戊甲氧基异黄酮，元素分析理论值%C78.82H6.29，实测值C78.62H6.31，其中R1为C8H11，R2为H，R3为H。
实施例五.7-金刚烷氧基异黄酮的合成将7-羟基异黄酮钾盐14克，和溴代金刚烷8.6克于80毫升二甲基甲酰胺中密闭反应瓶，抽真空后，通入氮气，于200℃加压反应4小时，将反应物进行水蒸汽蒸馏，过滤，碱水及水洗涤后，干燥得粗品，用环己烷-丙酮进行重结晶，得精品11.4克，元素分析理论值%C80.55H6.45，实测值%C80.72H6.49，结构式见通式(5)，其中R1为C10H15，R2为H，R3为H。
实施例六.7-环戊氧基异黄酮的合成在100毫升正丁醇中，加入7-羟基异黄酮钾盐30克和溴代环戊烷17.7克，于80℃搅拌反应12小时，滤除无机盐后，进行水蒸汽蒸馏以除去正丁醇和剩余溴代环戊烷，过滤，滤饼用稀碱水和水洗涤，再用氯仿-甲醇重结晶，得白色结晶28.1克，m.p.152～153.5℃，元素分析理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.23H5.72。
类似方法也适用于制备7-环己氧基异黄酮和7-环庚氧基异黄酮。
实施例七.7-环戊氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮5克，溴代环戊烷3.8克，5N氢氧化钠20毫升，甲苯60毫升及TEBA适量，于室温下激烈搅拌8小时，分出甲苯层进行水蒸汽蒸馏，过滤，用丙酮重结晶得白色结晶2.5克，m.p.151.5～153℃。
实施例八.7-环戊氧基异黄酮肟的合成将7-环戊氧基异黄酮9.2克于160毫升乙醇和40毫升水中，加入4.4克盐酸羟胺，室温搅拌下分次加入8克氢氧化钠固体，加完后将反应物加热十分钟，冷却，冲入稀酸溶液中，有沉淀物析出，过滤，用稀乙醇重结晶，得白色结晶9克，m.p.135～137℃元素分析理论值%C74.74H5.96N4.36，实测值%C74.52H5.83N4.42，结构式见通式(6)，其中R1为C5H11，R2为H，R3为H。
用类似方法，以7-环己氧基异黄酮为原料，制得肟衍生物元素分析理论值%C75.20H6.31N4.18，实测值%C75.42H6.39N4.15，结构式见通式(6)，其中R1为C6H1，R2为H，R3为H。
实施例九.7-环戊氧基4’甲氧基异黄酮的合成将7-羟基4’-甲氧基异黄酮钾盐3.1克，溴代环戊烷1.7克，二甲基甲酰胺25毫升，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色结晶2.82克，元素分析理论值%C74.53H6.55，实测值%C75.32H6.76，结构式见通式(5)，其中R1为C5H9，R2为OCH3，R3为H。
权利要求
1.一种异黄酮脂环烃醚，其特征在于分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，通式为
2.根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R1为C3～C10的脂环烃基。
3.根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R2为羟基、甲氧基或氢。
4.根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R3为羟基、甲氧基或氢。
5.一种异黄酮脂环烃醚的肟衍生物，其特征在于分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，4位联接有肟基，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，成为环烃醚异黄酮肟化合物，结构通式为
6.根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚的肟衍生物，其特征在于通式中的R1为C3～C10的脂环烃基。
7.根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R2为羟基、甲氧基或氢。
8.根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R3为羟基、甲氧基或氢。
全文摘要
本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐再与烃化剂反应即可合成各种异黄酮脂环烃醚，其结构如通式(3)所示。再将上述异黄酮脂环烃醚中的环烃醚在碱性条件下与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟，结构如通式(6)所示。它们可用于骨质疏松症治疗机理的研究和/或成为骨质疏松症药物的化合物。
文档编号C07D311/36GK1093086SQ93110939
公开日1994年10月5日 申请日期1993年4月3日 优先权日1993年4月3日
发明者翁玲玲, 郑虎 申请人:华西医科大学药物研究所
技术领域：
本发明涉及异黄酮类化合物。
骨质疏松症是危及老年人健康的最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于性激素水平发生变化，波及甲状旁腺激素的分泌，又使体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多，据统计有20%妇女患此病。用雌激素替补治疗有很好的效果，但人们担心，长期使用雌激素有使乳腺癌、子宫癌发病增加的可能性。寻找治疗及预防骨质疏松症的药物仍是人们努力的方向。
异黄酮(Isoflavone 1)类化合物如7-羟基异黄酮(7-Hydroxy-isoflavone 2)是存在于许多豆科植物中的化学成分，具有雌激素活性。1971年匈牙利人Feuer，Laszlo等合成一系列异黄酮的7-羟
基醚类化合物并已申请专利(Hung Teljes 6072，1970，Ger2166458，1971;UK 1374952，1971及US 4166862，1974)用作动物饲料添加剂。在这些专利中，所列化合物为7-羟基异黄酮衍生物。式中R1代表碳数目从1到12的饱和或不饱和直链烃或支链烃，也可以是芳烃、取代芳烃及含氮杂环。R2及R3则表示是羟基、甲氧基或氢。
日本武田制药厂利用上述专利将7-异丙氧基异黄酮(Iprif-lavone 4)开发成为骨质疏松症治疗药(OstenR)。从这一药物的药代动力学研究表明，该化合物进入体内后，7-醚键断裂或末端甲基氧化成羟基或羧基，活性亦随之降低。根据血药浓度测定数据分析，代谢过程2～3小时达到高峰，之后血药浓度迅速下降。表明该化合物作用时间短。
本发明的目的是希望得到比Ipriflavone更理想的化合物。使其在体内代谢变慢作用时间延长。
从乙炔雌二醇到乙炔雌二醇3-环戊醚的演变中得到启发，引入环戊醚之后可使代谢变慢，作用时间延长。本发明分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，通式为
通式中的R1可以为C3～C10的脂环烃基，R2、R3可以为羟基、甲氧基或氢。本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐再与烃化剂反应即可合成各种脂环醚，反应式如下
反应式R1X中的X可以是卤素或对甲苯磺酸基，所用的碱可以是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3等无机碱，也可以用有机碱如吡啶或三乙胺等。反应的温度50～200℃，使用的溶剂包括乙醇等醇类极性溶剂，也可用四氢呋喃、丙酮等非极性溶剂或如DMF等非质子极性溶剂。
将上述环烃醚化合物在碱性条件下与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟。分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，4位联接有肟基，结构通式为
通式中的R1为C3～C10的脂环烃基，R2、R3表示羟基、甲氧基或氢。反应式如下
上述异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物将逐步被人们所认识和利用，开发成为治疗骨质疏松症等疾病的药物。
本发明以下将结合实施例作进一步详述，但本发明的主题范围并非仅限于这些实施例实施例一.7-环戊氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮30克与含7.7克氢氧化钾的醇溶液加热回流1小时，蒸尽醇后，加入100毫升二甲基甲酰胺和20.5克溴代环戊烷，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色晶体35.5克，m.p.152～153℃，元素分析理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.52H5.81，结构式见通式(5)，其中R1为C5H9，R2为H，R3为H。
类似方法，可用溴代环己烷、溴代环庚烷为原料，制得7-环己氧基异黄酮，元素分析理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.63H6.39，结构式见通式(5)其中R1为C6H11，R2为H，R3为H;制得7-环庚氧基异黄酮，元素分析理论值%C79.01H6.63，实测值%C79.22H6.57，结构式见通式(5)，其中R1为C7H13，R2为H，R3为H。
实施例二.7-环己氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮26.2克与含13克碳酸钾的醇溶液加热回流2小时，蒸去醇后，加入80毫升二甲基甲酰胺和30克的环己醇对甲苯磺酸酯，于90～95℃搅拌反应10小时，与实施例1相同方法进行后处理，以丙酮重结晶，得白色固体20.3克，m.p.131.5～132.5℃，元素分析理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.57H6.41，结构式见通式(5)，其中R1为C6H11，R2为H，R3为H。
实施例三.7-环己氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮2.86克，首先与氢氧化钾溶液制得钾盐，再加入6毫升二甲基甲酰胺、1.78克氯代环己烷及0.5克碘化钾，此混合物于115～120℃搅拌反应36小时，用与实施例1相同方法进行后处理，得白色结晶2.1克，m.p.130～132℃，元素分析理论值%C78.72H6.29，实测值%C78.89H6.31，结构式见通式(5)，其中R1为C6H11，R2为H，R3为H。
实施例四.7-环丙烷甲氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮31.5克，16克无水碳酸钾及200毫升甲醇加热回流2小时，蒸尽甲醇后再加入四氢呋喃150毫升和溴代环丙基甲烷11.5克，加热回流20小时蒸去四氢呋喃，用稀碱水处理后过滤，用醋酸乙酯重结晶得白色结晶26.3克，元素分析理论值%C78.06H5.51，实测值%C77.92H5.72，其结构式见通式(5)，其中R1为C4H7，R2为H，R3为H。
用类似方法，以溴代环戊基甲烷为原料，制得7-环戊甲氧基异黄酮，元素分析理论值%C78.82H6.29，实测值C78.62H6.31，其中R1为C8H11，R2为H，R3为H。
实施例五.7-金刚烷氧基异黄酮的合成将7-羟基异黄酮钾盐14克，和溴代金刚烷8.6克于80毫升二甲基甲酰胺中密闭反应瓶，抽真空后，通入氮气，于200℃加压反应4小时，将反应物进行水蒸汽蒸馏，过滤，碱水及水洗涤后，干燥得粗品，用环己烷-丙酮进行重结晶，得精品11.4克，元素分析理论值%C80.55H6.45，实测值%C80.72H6.49，结构式见通式(5)，其中R1为C10H15，R2为H，R3为H。
实施例六.7-环戊氧基异黄酮的合成在100毫升正丁醇中，加入7-羟基异黄酮钾盐30克和溴代环戊烷17.7克，于80℃搅拌反应12小时，滤除无机盐后，进行水蒸汽蒸馏以除去正丁醇和剩余溴代环戊烷，过滤，滤饼用稀碱水和水洗涤，再用氯仿-甲醇重结晶，得白色结晶28.1克，m.p.152～153.5℃，元素分析理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.23H5.72。
类似方法也适用于制备7-环己氧基异黄酮和7-环庚氧基异黄酮。
实施例七.7-环戊氧基异黄酮的合成取7-羟基异黄酮5克，溴代环戊烷3.8克，5N氢氧化钠20毫升，甲苯60毫升及TEBA适量，于室温下激烈搅拌8小时，分出甲苯层进行水蒸汽蒸馏，过滤，用丙酮重结晶得白色结晶2.5克，m.p.151.5～153℃。
实施例八.7-环戊氧基异黄酮肟的合成将7-环戊氧基异黄酮9.2克于160毫升乙醇和40毫升水中，加入4.4克盐酸羟胺，室温搅拌下分次加入8克氢氧化钠固体，加完后将反应物加热十分钟，冷却，冲入稀酸溶液中，有沉淀物析出，过滤，用稀乙醇重结晶，得白色结晶9克，m.p.135～137℃元素分析理论值%C74.74H5.96N4.36，实测值%C74.52H5.83N4.42，结构式见通式(6)，其中R1为C5H11，R2为H，R3为H。
用类似方法，以7-环己氧基异黄酮为原料，制得肟衍生物元素分析理论值%C75.20H6.31N4.18，实测值%C75.42H6.39N4.15，结构式见通式(6)，其中R1为C6H1，R2为H，R3为H。
实施例九.7-环戊氧基4’甲氧基异黄酮的合成将7-羟基4’-甲氧基异黄酮钾盐3.1克，溴代环戊烷1.7克，二甲基甲酰胺25毫升，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色结晶2.82克，元素分析理论值%C74.53H6.55，实测值%C75.32H6.76，结构式见通式(5)，其中R1为C5H9，R2为OCH3，R3为H。
权利要求
1.一种异黄酮脂环烃醚，其特征在于分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，通式为
2.根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R1为C3～C10的脂环烃基。
3.根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R2为羟基、甲氧基或氢。
4.根据权利要求1所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R3为羟基、甲氧基或氢。
5.一种异黄酮脂环烃醚的肟衍生物，其特征在于分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基(R1)相联接，4位联接有肟基，在3-苯基上接有的基团(R2、R3)可以是羟基、甲氧基或氢，成为环烃醚异黄酮肟化合物，结构通式为
6.根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚的肟衍生物，其特征在于通式中的R1为C3～C10的脂环烃基。
7.根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R2为羟基、甲氧基或氢。
8.根据权利要求5所述的异黄酮脂环烃醚，其特征在于通式中的R3为羟基、甲氧基或氢。
全文摘要
本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐再与烃化剂反应即可合成各种异黄酮脂环烃醚，其结构如通式(3)所示。再将上述异黄酮脂环烃醚中的环烃醚在碱性条件下与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟，结构如通式(6)所示。它们可用于骨质疏松症治疗机理的研究和/或成为骨质疏松症药物的化合物。
文档编号C07D311/36GK1093086SQ93110939
公开日1994年10月5日 申请日期1993年4月3日 优先权日1993年4月3日
发明者翁玲玲, 郑虎 申请人:华西医科大学药物研究所
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