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您当前的位置： 苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法
2021-02-01 15:02:58|
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起点商标网 专利名称：苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，特别是涉及一种(1R， 1~R)，(1S，1~S)和(1札11)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲 氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐的制备方法。
背景技术：
顺式苯磺酸阿曲库铵是继苯磺酸阿曲库铵之后开发的一种具有高选择性、非去极 性化型的神经肌肉阻断剂，其主要经非酶分解过程(霍夫曼消除)自然降解，并在血浆PH 值和体温下分解而产生活性物质。该阻断剂神经肌肉阻断作用的终止并不依赖于肝和肾 的代谢、排泄，因此作用时间不因肾脏、肝脏以及循环呼吸系统功能损坏而受影响，主要用 于各种外科手术中麻醉时的骨骼肌松弛，便于控制呼吸，且已投入临床应用。(lR，fR)_4，
10-二氧-3，11- 二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2， 3,4-四氢异喹啉]二草酸盐是合成顺式苯磺酸阿曲库铵的关键中间体。下列文献[1]U.S. 4，179，507 ； [2]U. S. 5，454，510 ； [3]WO 92 00965 ； [4]Eur. J.Med. Chem. 16，515，1981 中均报道了(1R，Γ R) _4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1， 13-双-[1- (3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐的合成
方法，下式为该化合物的合成路线 由上式可以看出，上述合成方法中涉及到作为中间体的化合物4，10-二氧-3，
11-二氧代-1，12-十三二烯，由于该中间体的合成难度大，因此合成路线较长，操作条件苛 亥IJ，劳动强度大，反应后处理困难，并且设备要求及原料成本高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供工艺简单、条件温和、产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法。为了达到上述目的，本发明提供的苯磺酸阿曲库铵类中间体(化学名称为(1R， 1~R)，(1S，1~S)和(1札11)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲 氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐)的制备方法包括按顺序进 行的下列步骤1)将外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶剂中 加热回流1. 5-3小时，以使两者间发生迈克尔加成反应，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过 滤物用乙醚洗涤，得白色固体状外消旋，R或S-3-[l-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧 基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇钾作为催化剂，将上述外消旋，R或S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)_6， 7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇在甲苯溶剂中加热回流 2-4小时，以使两者间进行酯交换，同时蒸除甲醇或乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温， 水洗，有机相干燥，脱溶，得黄色粘稠物；将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸 丙酮溶液至再无沉淀析出，过滤，干燥即可获得(iR，rR)，(is,rs)和(1R，Γ S) _4，10-二 氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四
氢异喹啉]二草酸盐，化学反应式为
岛 η+个—
-ο-^Λ O
ho-^—oh hooccooh KOC(CH3)3Actone
、^^^OO
2HOOCCOOH
R=Me, Et0所述的步骤1)中外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的摩尔比 为 1 2. 0-4. O。所述的步骤2)中外消旋，R或S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1， 2，3，4_四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇的摩尔比为1.8-2.2 1，叔丁醇钾与戊 二醇的摩尔比为0. 08-0. 12 1。本发明提供的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法是在有机溶剂中使四氢罂 粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反应，然后再与戊二醇在强碱催化下反应，最后与乙二酸成盐而制得(lR，rR)，(is，rs)和(lR，rs)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1- (3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐。由于 本制备方法中避开了合成难度大的中间体4，10- 二氧-3，11- 二氧代-1，12-十三二烯，所 以工艺简单，条件温和，产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产。
具体实施例方式实施例1 将11. 5g R-四氢罂粟碱-N-乙酰基-L-谷氨酸加适量水溶解，然后用氨水调节 PH值至11，甲苯萃取，脱溶，之后加入5. 8g丙烯酸甲酯和70ml甲醇，在搅拌条件下加热回 流1.5小时，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状R-3-[l-(3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯8. 9g ；在上述3. 5g R-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹 啉]-丙烯酸甲酯中加入0. 43g戊二醇，然后加入0. 05g叔丁醇钾和IOOml甲苯，在搅拌条 件下加热回流3小时，同时蒸除甲醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥， 脱溶，得黄色粘稠物。将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉 淀析出，过滤，干燥即可获得(1R，1、R) -4，10- 二氧-3，11- 二氧代十三烯_1，13-双-[1- (3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐3. 6g。实施例2:将12. Og S-四氢罂粟碱-N-乙酰基-L-谷氨酸加适量水溶解，然后用氨水调节 PH值至11，甲苯萃取，脱溶，之后加入6. 2g丙烯酸乙酯和70ml甲醇，在搅拌条件下加热回 流1.5小时，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状S-3-[l-(3， 4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3,4-四氢异喹啉]-丙烯酸乙酯9. 2g。在上述7. 2g S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹 啉]-丙烯酸乙酯中加入0. 88g戊二醇，然后加入0. IOg叔丁醇钾和200ml甲苯，在搅拌条 件下加热回流3小时，同时蒸除乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥， 脱溶，得黄色粘稠物。将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉 淀析出，过滤，干燥即可获得(1S，Γ S) -4，10- 二氧-3，11- 二氧代十三烯-1，13-双-[1- (3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐7. lg。
权利要求
一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，该中间体的化学名称为(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐，其特征在于所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤1)将外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶剂中加热回流1.5-3小时，以使两者间发生迈克尔加成反应，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇钾作为催化剂，将上述外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇在甲苯溶剂中加热回流2-4小时，以使两者间进行酯交换，同时蒸除甲醇或乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥，脱溶，得黄色粘稠物；将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉淀析出，过滤，干燥即可获得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐，化学反应式为F2009100682334C0000021.tif
2.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，其特征在于所述的 步骤1)中外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的摩尔比为1 2.0-4.0。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，其特征在于所述的 步骤2)中外消旋，R或S-3-[l-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹 啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇的摩尔比为1.8-2.2 1，叔丁醇钾与戊二醇的摩尔比为 0. 08-0. 12 1。
全文摘要
本发明公开了一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法。该制备方法是在有机溶剂中使四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反应，然后再与戊二醇在强碱催化下反应，最后与乙二酸成盐而制得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐。由于本制备方法中避开了合成难度大的中间体4，10-二氧-3，11-二氧代-1，12-十三二烯，所以工艺简单，条件温和，产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产。
文档编号C07D217/20GK101845017SQ20091006823
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月24日 优先权日2009年3月24日
发明者叶志海, 孙致远, 宋洪海, 施欢乐, 胡春艳, 赵连营, 陈继德 申请人:天津市炜杰科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，特别是涉及一种(1R， 1~R)，(1S，1~S)和(1札11)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲 氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐的制备方法。
背景技术：
顺式苯磺酸阿曲库铵是继苯磺酸阿曲库铵之后开发的一种具有高选择性、非去极 性化型的神经肌肉阻断剂，其主要经非酶分解过程(霍夫曼消除)自然降解，并在血浆PH 值和体温下分解而产生活性物质。该阻断剂神经肌肉阻断作用的终止并不依赖于肝和肾 的代谢、排泄，因此作用时间不因肾脏、肝脏以及循环呼吸系统功能损坏而受影响，主要用 于各种外科手术中麻醉时的骨骼肌松弛，便于控制呼吸，且已投入临床应用。(lR，fR)_4，
10-二氧-3，11- 二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2， 3,4-四氢异喹啉]二草酸盐是合成顺式苯磺酸阿曲库铵的关键中间体。下列文献[1]U.S. 4，179，507 ； [2]U. S. 5，454，510 ； [3]WO 92 00965 ； [4]Eur. J.Med. Chem. 16，515，1981 中均报道了(1R，Γ R) _4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1， 13-双-[1- (3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐的合成
方法，下式为该化合物的合成路线 由上式可以看出，上述合成方法中涉及到作为中间体的化合物4，10-二氧-3，
11-二氧代-1，12-十三二烯，由于该中间体的合成难度大，因此合成路线较长，操作条件苛 亥IJ，劳动强度大，反应后处理困难，并且设备要求及原料成本高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的在于提供工艺简单、条件温和、产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法。为了达到上述目的，本发明提供的苯磺酸阿曲库铵类中间体(化学名称为(1R， 1~R)，(1S，1~S)和(1札11)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲 氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐)的制备方法包括按顺序进 行的下列步骤1)将外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶剂中 加热回流1. 5-3小时，以使两者间发生迈克尔加成反应，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过 滤物用乙醚洗涤，得白色固体状外消旋，R或S-3-[l-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧 基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇钾作为催化剂，将上述外消旋，R或S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)_6， 7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇在甲苯溶剂中加热回流 2-4小时，以使两者间进行酯交换，同时蒸除甲醇或乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温， 水洗，有机相干燥，脱溶，得黄色粘稠物；将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸 丙酮溶液至再无沉淀析出，过滤，干燥即可获得(iR，rR)，(is,rs)和(1R，Γ S) _4，10-二 氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四
氢异喹啉]二草酸盐，化学反应式为
岛 η+个—
-ο-^Λ O
ho-^—oh hooccooh KOC(CH3)3Actone
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2HOOCCOOH
R=Me, Et0所述的步骤1)中外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的摩尔比 为 1 2. 0-4. O。所述的步骤2)中外消旋，R或S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1， 2，3，4_四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇的摩尔比为1.8-2.2 1，叔丁醇钾与戊 二醇的摩尔比为0. 08-0. 12 1。本发明提供的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法是在有机溶剂中使四氢罂 粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反应，然后再与戊二醇在强碱催化下反应，最后与乙二酸成盐而制得(lR，rR)，(is，rs)和(lR，rs)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1- (3，4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐。由于 本制备方法中避开了合成难度大的中间体4，10- 二氧-3，11- 二氧代-1，12-十三二烯，所 以工艺简单，条件温和，产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产。
具体实施例方式实施例1 将11. 5g R-四氢罂粟碱-N-乙酰基-L-谷氨酸加适量水溶解，然后用氨水调节 PH值至11，甲苯萃取，脱溶，之后加入5. 8g丙烯酸甲酯和70ml甲醇，在搅拌条件下加热回 流1.5小时，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状R-3-[l-(3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯8. 9g ；在上述3. 5g R-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹 啉]-丙烯酸甲酯中加入0. 43g戊二醇，然后加入0. 05g叔丁醇钾和IOOml甲苯，在搅拌条 件下加热回流3小时，同时蒸除甲醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥， 脱溶，得黄色粘稠物。将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉 淀析出，过滤，干燥即可获得(1R，1、R) -4，10- 二氧-3，11- 二氧代十三烯_1，13-双-[1- (3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐3. 6g。实施例2:将12. Og S-四氢罂粟碱-N-乙酰基-L-谷氨酸加适量水溶解，然后用氨水调节 PH值至11，甲苯萃取，脱溶，之后加入6. 2g丙烯酸乙酯和70ml甲醇，在搅拌条件下加热回 流1.5小时，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状S-3-[l-(3， 4- 二甲氧基卞基)-6，7- 二甲氧基-1，2，3,4-四氢异喹啉]-丙烯酸乙酯9. 2g。在上述7. 2g S-3-[l_(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹 啉]-丙烯酸乙酯中加入0. 88g戊二醇，然后加入0. IOg叔丁醇钾和200ml甲苯，在搅拌条 件下加热回流3小时，同时蒸除乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥， 脱溶，得黄色粘稠物。将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉 淀析出，过滤，干燥即可获得(1S，Γ S) -4，10- 二氧-3，11- 二氧代十三烯-1，13-双-[1- (3， 4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐7. lg。
权利要求
一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，该中间体的化学名称为(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐，其特征在于所述的制备方法包括按顺序进行的下列步骤1)将外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯在甲醇或乙醇溶剂中加热回流1.5-3小时，以使两者间发生迈克尔加成反应，然后冷却至室温，脱溶，过滤，将过滤物用乙醚洗涤，得白色固体状外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯；2)以叔丁醇钾作为催化剂，将上述外消旋，R或S-3-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇在甲苯溶剂中加热回流2-4小时，以使两者间进行酯交换，同时蒸除甲醇或乙醇与甲苯的共沸物，然后冷却至室温，水洗，有机相干燥，脱溶，得黄色粘稠物；将该粘稠物溶于适量丙酮中，然后滴加饱和乙二酸丙酮溶液至再无沉淀析出，过滤，干燥即可获得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐，化学反应式为F2009100682334C0000021.tif
2.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，其特征在于所述的 步骤1)中外消旋，R或S四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯的摩尔比为1 2.0-4.0。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法，其特征在于所述的 步骤2)中外消旋，R或S-3-[l-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7_ 二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹 啉]-丙烯酸甲酯或乙酯与戊二醇的摩尔比为1.8-2.2 1，叔丁醇钾与戊二醇的摩尔比为 0. 08-0. 12 1。
全文摘要
本发明公开了一种苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法。该制备方法是在有机溶剂中使四氢罂粟碱与丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯反应，然后再与戊二醇在强碱催化下反应，最后与乙二酸成盐而制得(1R，1`R)，(1S，1`S)和(1R，1`S)-4，10-二氧-3，11-二氧代十三烯-1，13-双-[1-(3，4-二甲氧基卞基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二草酸盐。由于本制备方法中避开了合成难度大的中间体4，10-二氧-3，11-二氧代-1，12-十三二烯，所以工艺简单，条件温和，产品纯度高、收率高、成本较低，并且便于工业化生产。
文档编号C07D217/20GK101845017SQ20091006823
公开日2010年9月29日 申请日期2009年3月24日 优先权日2009年3月24日
发明者叶志海, 孙致远, 宋洪海, 施欢乐, 胡春艳, 赵连营, 陈继德 申请人:天津市炜杰科技有限公司
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