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2021-02-01 14:02:24|
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起点商标网 专利名称：头孢氨苄的制备方法
技术领域：
本发明涉及药品及其中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备抗生素类药物头孢氨苄(Cephalexin)及其中间体的制备方法。
即
式中，K＝Na或K;R1、R2＝Me或Et;R3＝H或 。
化合物(Ⅰ)-头孢氨苄(Cephalexin)，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-〔(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸。
背景技术：
中，使用混合酸酐(Mixed anhydride)法制备时，多系采用硅胺(Silylamide)，硅酰胺(Silyrylamide)或硅脲(Silylurea)等硅烷化剂将7-ADCA硅烷化后，再同混合酸酐酰化，水解。这些硅烷化剂性质不稳定现场制备，反应溶剂多为易燃、易爆或剧毒。仅Japan koksi 74 85085中使用三甲基氯硅烷作硅烷化剂，混合酸酐是由N-〔(1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基〕甘氨酸在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，与2，2-二甲基丙酰氯(2，2-Dimethyl propionyl chloride)于-15～-18℃反应制得，但据报道未水解保护基的前体3-甲基-7-｛N-(-1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基甘氨酰｝氮基-3-头孢-4-羧酸的结晶，以7-ADCA计收率仅40.1%无工业化价值。
本专利申请的发明目的，就是开发一种工艺简便，溶剂毒性较低，收率高并成本低的适于工业化的工艺。
本发明的构思是通过如下技术方案实现的设计一种头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，其特征在于1.用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA，7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid)与三甲基氯硅烷(Trimethylchlorosilane)在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(Ⅲ);
2.用苯甘氨酸单宁盐〔PGDS，Sodium or Potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetate〕与氯甲酸酯类在有机碱催化下缩合制备化合物(Ⅱ);
3.化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)经酰化、水解制备化合物(Ⅰ)。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的摩尔比是7-ADCA三甲基氯硅烷＝11.0～2.4。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的温度是-15～35℃。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的摩尔比是苯甘氨酸单宁盐氯甲酸酯类＝10.9～1.4。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的温度是-30～-5℃。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，酰化反应时的温度是-40～5℃。
本发明的优点是1.制备混酐工艺中，使用氯甲酸酯类代替背景技术中的2，2-二甲基丙酰氯，避免了原工艺的酸性副产物(2，2-二甲基丙酸)消耗碱性吸酸剂，不利于酰化反应进行的缺陷，酰化反应的转化率可控制在≥97%，头孢氨苄的一次结晶率75～78%，成品得率85～88%，比原工艺大幅度提高。
2.氯甲酸酯类价格仅为2，2-二甲基丙酰氯的28.89%成本大幅度降低，更适于工业化。
实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益非常显著。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一
于装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml反应瓶中制备。
步骤A混合酸酐的制备依次将PGDS 6.5g(含量99%，相当于23.72mmol)、二氯甲烷85ml、N-甲基乙酰胺1.2ml加入反应瓶中，搅拌下，用于冰降温到-25℃，加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯2.4ml(含量95%，相当于21.37m mol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，搅拌下，加入三乙胺3.03ml(含量99%，相当于21.47m mol)，室温下滴加三甲基氯硅烷2.76ml(含量98%，相当于21.47m mol)，滴加毕室温反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到-10℃，备用。
步骤 C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-40℃，酰化反应5h，用薄层层析控制反应终点，当层析板显示无7-ADCA斑点，仅剩余头孢氨苄一个斑点，转化率≥97%时，酰化结束。
步骤D头孢氨苄一水物的制备上步反应液升至室温，加入水60ml，浓盐酸5.7ml搅拌下，室温水解0.5h，水解毕静置分层，水层用三乙胺调节PH，至2.4结晶0.5h，再调至PH4.5搅拌0.5h使结晶完全，过滤，用85%丙酮洗至无Cl-干燥得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.4%(以7-ADCA计)，母液中约含占总收率15%的头孢氨苄，可用喹啉法回收，再转化成品，回收率68%，一次结晶加母液回收后总计收率86.4%。中国药典法测定含量99.56%，比旋度+156°，有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA均小于0.3%。
实施例二试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备(R1＝Et)依次将PGDS 7.0g(含量99%，相当于24.54m mol)、二氯甲烷30ml加入反应瓶中，降温到0℃加入4-甲基吡啶(γ-Picoline)0.05ml，降温到-50℃加入氯甲酸乙酯4.02ml(含量95%，相当于35.76m mol)，控制温度-30℃，反应1h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-30℃，备用。
步骤 B 7-ADCA硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷20ml，加入反应瓶中，搅拌下0℃，加入三乙胺6.1ml(含量99%，相当于42.94m mol)，和三甲基氯硅烷6.62ml(含量98%，相当于51.53m mol)，加毕于-15℃反应1h，获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到0℃，备用。
步骤 C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应3h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.6g，收率75.07%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.07%。中国药典法测定含量99.88%，比旋度+157°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA均小于0.3%。
实施例三
试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备依次将PGDS 7.0g(含量99%，相当于25.54m mol)、丙酮100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)0.05ml、氯甲酸甲酯2.75ml(含量95%，相当于35.76m mol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，搅拌下室温加入三乙胺6.1ml，滴加三甲基氯硅烷6ml(含量98%，相当于46.55m mol)，加毕于33℃反应1h,获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到0℃，备用。
步骤 C 酰化化合物(Ⅱ)反应液全量加入化合物(Ⅲ)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应4h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.62g，收率75.33%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.07%。中国药典法测定含量98.79%，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.17%和0.13%。
实施例四试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备依次将PGDS 7.0g(含量99%，相当于25.54m mol)、丙酮80ml加入反应瓶中，降温到0℃加入N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)0.05ml、氯甲酸乙酯3.50ml(含量95%，相当于31.16m mol)，控制温度-25℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、丙酮100ml加入反应瓶中，搅拌下加入三丙胺(Tripropylamine)8.14ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.6ml(含量98%，相当于43.44m mol)，加毕于30℃反应1.5h，获得化合物(Ⅲ)，降温到0℃，备用。
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-10℃，酰化反应2.5h，用高效液相色谱控制，至转化率≥97%即为反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.65g，收率75.74%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.74%。中国药典法测定含量98.79%，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.15%和0.15%。
实施例五试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备依次称取PGDS 7.5g(含量99%，相当于27.37m mol)、二氯甲烷100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯4.0ml(含量95%，相当于35.62m mol)，控制温度-25℃，反应1.0h，获得化合物(Ⅱ)，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化称取7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷150ml加入反应瓶中，搅拌下加入三乙胺5.1ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.2ml(含量98%，相当于40.34m mol)，加毕于室温反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)，降温到0℃，备用。
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于5℃，酰化反应1h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率86.41%。中国药典法测定含量98.75%，比旋度+153°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.12%和0.15%。
实施例六试验装置和操作同实施例一步骤 A同实施例二;步骤B同实施例五;
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备10℃水解0.5h其余同实施例一，得头孢氨苄一水物5.8g，收率77.75%(以7-ADCA计)，加母液中头孢氨苄后总计收率87.75%。同法测定含量100.13%，比旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.11%和0.14%。
实施例七试验装置和操作同实施例一步骤A同实施例二;步骤B同实施例五;
步骤C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应2h，其余同实施例一。
步骤 D 同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.75g，收率77.08%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率87.08%。同法测定含量100.01%，旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.14%和0.11%。
实施例八试验装置和操作同实施例一步骤 A 同实施例二;步骤 B 同实施例五;
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应5h，其余同实施例一。
步骤 D 同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率86.41%。同法测定含量99.93%，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.19%和0.10%。
实施例九试验装置和操作同实施例一步骤 A称取PGDP(Potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetate)7.4g(含量99%，相当于25.54m mol)、二甲基甲酰胺(DMF，Dimethylformamide)3ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.03ml、氯甲酸乙酯3.2ml(含量95%，相当于28.49m mol)，于-20℃，反应2h，获得化合物(Ⅱ)，降温到-50℃，备用。
步骤 B 同实施例五。
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应3.5h，其余同实施例一。
步骤 D条件同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.82g，收率78.02%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率88.02%。同法测定含量99.54%，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.17%和0.16%。
实施例十试验装置和操作同实施例一步骤 A除不加 DMF 外，其余同实施例九。
步骤 B 同实施例五。
步骤 C 同实施例九。
步骤 D 同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.6g，收率75.07%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率85.07%。同法测定含量99.33%，旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.11%和0.12%。
实施例十一步骤A称取PGDS 14g(含量 99%，相当于51.61m mol)、二氯甲烷160ml加入反应瓶中，降温到0℃加入N-甲基吗啉0.08ml，降温到-25℃，加入氯甲酸乙酯6.1ml(含量95%，相当于54.19m mol)，于-20℃，反应1h，获得化合物(Ⅱ)，降温到-50℃，备用。
步骤B称取7-ADCA 9.2g(相当于42.94m mol)、二氯甲烷180ml 加入于反应瓶中，降到-15℃搅拌下加入三乙胺14ml，然后滴加三甲基氯硅烷11.09ml(含量98%，相当于99.20m mol)，加毕于-10℃反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)，降温到0℃，备用。
步骤C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，高效液相色谱测定反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备当酰化液中，7-ADCA浓度小于0.81mg/ml时(即转化率超过97%)，加入浓盐酸15ml，水160ml，35℃水解1h，水解毕静置分层，水层用三乙胺调节PH，至3.0结晶0.5h，再调至PH5.5，搅拌0.5h使结晶完全，过滤，85%丙酮洗至无Cl-干燥得头孢氨苄一水物11.3g，收率75.74%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.74%。中国药典法测定含量101.75%，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.12%和0.15%。
实施例十二除步骤A中用4-甲基吡啶0.1ml催化外，其余步骤均同实施例十一。
得头孢氨苄一水物11.7g，收率78.42%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率88.42%。同法测定含量101.24%，旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.11%和0.12%。
权利要求
1.一种头孢氨苄的制备方法，其特征在于1.1用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA，7-Aminodesace-toxycephalosporanic acid)与三甲基氯硅烷(Trimethylochloro-silane)在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(Ⅲ)，1.2用苯甘氨酸单宁盐[PGDS，Sodium or potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-aminophenylacetate]与氯甲酸酯类在有机碱催化剂下制备化合物(Ⅱ)，1.3化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)经酰化，水解制备化合物(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法其特征是硅烷化反应时的摩尔比是7-ADCA三甲基氯硅烷＝11.0～2.4。
3.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是硅烷化反应时的温度是-15～35℃。
4.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是缩合反应时的摩尔比是苯甘氨酸单宁盐氯甲酸酯类＝10.9～1.4。
5.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是缩合反应时的温度是-30～-5℃。
6.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是酰化反应时的温度是-40～5℃。
全文摘要
一种头孢氨苄(I)的制备方法，用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸与三甲基氯硅烷在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(III)，用苯甘氨酸单宁盐与氯甲酸酯类在有机碱催化下制备化合物(II)，(III)与(II)经酰化，水解制备化合物(I)。酰化反应的转化率可控制在≥97％，头孢氨苄的一次结晶率75～78％，成品得率85～88％，比2，2-二甲基丙酰氯工艺提高显著，氯甲酸酯类价格仅为原工艺的28.89％，成本大幅度降低，更适于工业化。
文档编号C07D501/22GK1103403SQ9311524
公开日1995年6月7日 申请日期1993年12月2日 优先权日1993年12月2日
发明者王志娅 申请人:山东新华制药厂
技术领域：
本发明涉及药品及其中间体的化学合成工艺，特别涉及一种制备抗生素类药物头孢氨苄(Cephalexin)及其中间体的制备方法。
即
式中，K＝Na或K;R1、R2＝Me或Et;R3＝H或 。
化合物(Ⅰ)-头孢氨苄(Cephalexin)，其化学名称为(6R，7R)-3-甲基-7-〔(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基〕-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸。
背景技术：
中，使用混合酸酐(Mixed anhydride)法制备时，多系采用硅胺(Silylamide)，硅酰胺(Silyrylamide)或硅脲(Silylurea)等硅烷化剂将7-ADCA硅烷化后，再同混合酸酐酰化，水解。这些硅烷化剂性质不稳定现场制备，反应溶剂多为易燃、易爆或剧毒。仅Japan koksi 74 85085中使用三甲基氯硅烷作硅烷化剂，混合酸酐是由N-〔(1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基〕甘氨酸在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺存在下，与2，2-二甲基丙酰氯(2，2-Dimethyl propionyl chloride)于-15～-18℃反应制得，但据报道未水解保护基的前体3-甲基-7-｛N-(-1-环丙乙氧基)羰基-2-苯基甘氨酰｝氮基-3-头孢-4-羧酸的结晶，以7-ADCA计收率仅40.1%无工业化价值。
本专利申请的发明目的，就是开发一种工艺简便，溶剂毒性较低，收率高并成本低的适于工业化的工艺。
本发明的构思是通过如下技术方案实现的设计一种头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，其特征在于1.用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA，7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid)与三甲基氯硅烷(Trimethylchlorosilane)在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(Ⅲ);
2.用苯甘氨酸单宁盐〔PGDS，Sodium or Potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetate〕与氯甲酸酯类在有机碱催化下缩合制备化合物(Ⅱ);
3.化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)经酰化、水解制备化合物(Ⅰ)。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的摩尔比是7-ADCA三甲基氯硅烷＝11.0～2.4。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，硅烷化反应时的温度是-15～35℃。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的摩尔比是苯甘氨酸单宁盐氯甲酸酯类＝10.9～1.4。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，缩合反应时的温度是-30～-5℃。
上述的头孢氨苄(Cephalexin)的制备方法，酰化反应时的温度是-40～5℃。
本发明的优点是1.制备混酐工艺中，使用氯甲酸酯类代替背景技术中的2，2-二甲基丙酰氯，避免了原工艺的酸性副产物(2，2-二甲基丙酸)消耗碱性吸酸剂，不利于酰化反应进行的缺陷，酰化反应的转化率可控制在≥97%，头孢氨苄的一次结晶率75～78%，成品得率85～88%，比原工艺大幅度提高。
2.氯甲酸酯类价格仅为2，2-二甲基丙酰氯的28.89%成本大幅度降低，更适于工业化。
实践证明，本发明圆满地达到了预期的发明目的，经济效益非常显著。
以下结合实施例对本发明作进一步阐述实施例一
于装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的250ml反应瓶中制备。
步骤A混合酸酐的制备依次将PGDS 6.5g(含量99%，相当于23.72mmol)、二氯甲烷85ml、N-甲基乙酰胺1.2ml加入反应瓶中，搅拌下，用于冰降温到-25℃，加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯2.4ml(含量95%，相当于21.37m mol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，搅拌下，加入三乙胺3.03ml(含量99%，相当于21.47m mol)，室温下滴加三甲基氯硅烷2.76ml(含量98%，相当于21.47m mol)，滴加毕室温反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到-10℃，备用。
步骤 C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-40℃，酰化反应5h，用薄层层析控制反应终点，当层析板显示无7-ADCA斑点，仅剩余头孢氨苄一个斑点，转化率≥97%时，酰化结束。
步骤D头孢氨苄一水物的制备上步反应液升至室温，加入水60ml，浓盐酸5.7ml搅拌下，室温水解0.5h，水解毕静置分层，水层用三乙胺调节PH，至2.4结晶0.5h，再调至PH4.5搅拌0.5h使结晶完全，过滤，用85%丙酮洗至无Cl-干燥得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.4%(以7-ADCA计)，母液中约含占总收率15%的头孢氨苄，可用喹啉法回收，再转化成品，回收率68%，一次结晶加母液回收后总计收率86.4%。中国药典法测定含量99.56%，比旋度+156°，有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA均小于0.3%。
实施例二试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备(R1＝Et)依次将PGDS 7.0g(含量99%，相当于24.54m mol)、二氯甲烷30ml加入反应瓶中，降温到0℃加入4-甲基吡啶(γ-Picoline)0.05ml，降温到-50℃加入氯甲酸乙酯4.02ml(含量95%，相当于35.76m mol)，控制温度-30℃，反应1h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-30℃，备用。
步骤 B 7-ADCA硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷20ml，加入反应瓶中，搅拌下0℃，加入三乙胺6.1ml(含量99%，相当于42.94m mol)，和三甲基氯硅烷6.62ml(含量98%，相当于51.53m mol)，加毕于-15℃反应1h，获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到0℃，备用。
步骤 C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应3h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.6g，收率75.07%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.07%。中国药典法测定含量99.88%，比旋度+157°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA均小于0.3%。
实施例三
试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备依次将PGDS 7.0g(含量99%，相当于25.54m mol)、丙酮100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)0.05ml、氯甲酸甲酯2.75ml(含量95%，相当于35.76m mol)，控制温度-5℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷80ml，加入反应瓶中，搅拌下室温加入三乙胺6.1ml，滴加三甲基氯硅烷6ml(含量98%，相当于46.55m mol)，加毕于33℃反应1h,获得化合物(Ⅲ)的反应液，降温到0℃，备用。
步骤 C 酰化化合物(Ⅱ)反应液全量加入化合物(Ⅲ)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应4h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.62g，收率75.33%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.07%。中国药典法测定含量98.79%，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.17%和0.13%。
实施例四试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备依次将PGDS 7.0g(含量99%，相当于25.54m mol)、丙酮80ml加入反应瓶中，降温到0℃加入N-甲基吗啉(N-Methylmorpholine)0.05ml、氯甲酸乙酯3.50ml(含量95%，相当于31.16m mol)，控制温度-25℃，反应0.5h，获得化合物(Ⅱ)的反应液，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化依次将7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、丙酮100ml加入反应瓶中，搅拌下加入三丙胺(Tripropylamine)8.14ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.6ml(含量98%，相当于43.44m mol)，加毕于30℃反应1.5h，获得化合物(Ⅲ)，降温到0℃，备用。
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-10℃，酰化反应2.5h，用高效液相色谱控制，至转化率≥97%即为反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.65g，收率75.74%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.74%。中国药典法测定含量98.79%，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.15%和0.15%。
实施例五试验装置和操作同实施例一步骤A混合酸酐的制备依次称取PGDS 7.5g(含量99%，相当于27.37m mol)、二氯甲烷100ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.05ml、氯甲酸乙酯4.0ml(含量95%，相当于35.62m mol)，控制温度-25℃，反应1.0h，获得化合物(Ⅱ)，降温到-50℃，备用。
步骤 B 7-ADCA 硅烷化称取7-ADCA 4.6g(相当于21.47m mol)、二氯甲烷150ml加入反应瓶中，搅拌下加入三乙胺5.1ml，20℃滴加三甲基氯硅烷5.2ml(含量98%，相当于40.34m mol)，加毕于室温反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)，降温到0℃，备用。
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于5℃，酰化反应1h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤D头孢氨苄一水物的制备同实施例一，头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率86.41%。中国药典法测定含量98.75%，比旋度+153°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.12%和0.15%。
实施例六试验装置和操作同实施例一步骤 A同实施例二;步骤B同实施例五;
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，同实施例一用薄层层析控制反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备10℃水解0.5h其余同实施例一，得头孢氨苄一水物5.8g，收率77.75%(以7-ADCA计)，加母液中头孢氨苄后总计收率87.75%。同法测定含量100.13%，比旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.11%和0.14%。
实施例七试验装置和操作同实施例一步骤A同实施例二;步骤B同实施例五;
步骤C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-5℃，酰化反应2h，其余同实施例一。
步骤 D 同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.75g，收率77.08%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率87.08%。同法测定含量100.01%，旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.14%和0.11%。
实施例八试验装置和操作同实施例一步骤 A 同实施例二;步骤 B 同实施例五;
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应5h，其余同实施例一。
步骤 D 同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.7g，收率76.41%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率86.41%。同法测定含量99.93%，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.19%和0.10%。
实施例九试验装置和操作同实施例一步骤 A称取PGDP(Potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-α-aminophenylacetate)7.4g(含量99%，相当于25.54m mol)、二甲基甲酰胺(DMF，Dimethylformamide)3ml加入反应瓶中，降温到-25℃加入N-甲基吗啉0.03ml、氯甲酸乙酯3.2ml(含量95%，相当于28.49m mol)，于-20℃，反应2h，获得化合物(Ⅱ)，降温到-50℃，备用。
步骤 B 同实施例五。
步骤 C 酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于-35℃，酰化反应3.5h，其余同实施例一。
步骤 D条件同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.82g，收率78.02%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率88.02%。同法测定含量99.54%，旋度+158°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.17%和0.16%。
实施例十试验装置和操作同实施例一步骤 A除不加 DMF 外，其余同实施例九。
步骤 B 同实施例五。
步骤 C 同实施例九。
步骤 D 同实施例一。
得头孢氨苄一水物5.6g，收率75.07%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率85.07%。同法测定含量99.33%，旋度+156°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.11%和0.12%。
实施例十一步骤A称取PGDS 14g(含量 99%，相当于51.61m mol)、二氯甲烷160ml加入反应瓶中，降温到0℃加入N-甲基吗啉0.08ml，降温到-25℃，加入氯甲酸乙酯6.1ml(含量95%，相当于54.19m mol)，于-20℃，反应1h，获得化合物(Ⅱ)，降温到-50℃，备用。
步骤B称取7-ADCA 9.2g(相当于42.94m mol)、二氯甲烷180ml 加入于反应瓶中，降到-15℃搅拌下加入三乙胺14ml，然后滴加三甲基氯硅烷11.09ml(含量98%，相当于99.20m mol)，加毕于-10℃反应0.5h，获得化合物(Ⅲ)，降温到0℃，备用。
步骤C酰化化合物(Ⅲ)反应液全量加入化合物(Ⅱ)反应液中，搅拌下，于0℃，酰化反应1.5h，高效液相色谱测定反应终点。
步骤 D 头孢氨苄一水物的制备当酰化液中，7-ADCA浓度小于0.81mg/ml时(即转化率超过97%)，加入浓盐酸15ml，水160ml，35℃水解1h，水解毕静置分层，水层用三乙胺调节PH，至3.0结晶0.5h，再调至PH5.5，搅拌0.5h使结晶完全，过滤，85%丙酮洗至无Cl-干燥得头孢氨苄一水物11.3g，收率75.74%(以7-ADCA计)，加母液中的头孢氨苄后总计收率85.74%。中国药典法测定含量101.75%，比旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸(PG，α-Phenylglycine)和7-ADCA分别为0.12%和0.15%。
实施例十二除步骤A中用4-甲基吡啶0.1ml催化外，其余步骤均同实施例十一。
得头孢氨苄一水物11.7g，收率78.42%(以7-ADCA计)，加母液头孢氨苄后总计收率88.42%。同法测定含量101.24%，旋度+155°有关物质项下α-苯甘氨酸和7-ADCA分别为0.11%和0.12%。
权利要求
1.一种头孢氨苄的制备方法，其特征在于1.1用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA，7-Aminodesace-toxycephalosporanic acid)与三甲基氯硅烷(Trimethylochloro-silane)在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(Ⅲ)，1.2用苯甘氨酸单宁盐[PGDS，Sodium or potassium D-N-(1-methoxycarbonylpropen-2-yl)-a-aminophenylacetate]与氯甲酸酯类在有机碱催化剂下制备化合物(Ⅱ)，1.3化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅱ)经酰化，水解制备化合物(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法其特征是硅烷化反应时的摩尔比是7-ADCA三甲基氯硅烷＝11.0～2.4。
3.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是硅烷化反应时的温度是-15～35℃。
4.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是缩合反应时的摩尔比是苯甘氨酸单宁盐氯甲酸酯类＝10.9～1.4。
5.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是缩合反应时的温度是-30～-5℃。
6.根据权利要求1所述的头孢氨苄的制备方法，其特征是酰化反应时的温度是-40～5℃。
全文摘要
一种头孢氨苄(I)的制备方法，用7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸与三甲基氯硅烷在叔胺存在下，进行硅烷化制备化合物(III)，用苯甘氨酸单宁盐与氯甲酸酯类在有机碱催化下制备化合物(II)，(III)与(II)经酰化，水解制备化合物(I)。酰化反应的转化率可控制在≥97％，头孢氨苄的一次结晶率75～78％，成品得率85～88％，比2，2-二甲基丙酰氯工艺提高显著，氯甲酸酯类价格仅为原工艺的28.89％，成本大幅度降低，更适于工业化。
文档编号C07D501/22GK1103403SQ9311524
公开日1995年6月7日 申请日期1993年12月2日 优先权日1993年12月2日
发明者王志娅 申请人:山东新华制药厂
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