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2021-02-01 14:02:23|
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起点商标网 专利名称：9-[(取代甘氨酰)酰氨基)]-6-去甲基-6-去氧四环素的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基-9-〔〔(取代氨基)-取代的〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，下文称作9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，该类化合物对广谱生物体包括对四环素类有抗药性的生物体显示抗生物活性，作为抗菌剂是有用的。
本发明还涉及可用于制备本发明的新型化合物的新型9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素中间体以及制备该新型化合物和中间体化合物的新方法。
本发明涉及具有抗菌活性的新型9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，以结构式Ⅰ和Ⅱ表示;涉及使用这些化合物治疗恒温动物传染病的方法;涉及含有这些化合物的药物的制备方法;涉及新型中间体化合物和制备这些化合物的步骤。更具体的是，本发明尤其涉及结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物对于四环素耐药的菌株在体外和体内抗菌活性的增强，同时对那些正常地对四环素敏感的菌株也具有较高的活性。
在结构式Ⅰ和Ⅱ中，R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;羟氨基;(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链单取代氨基的非对映体和对映体;(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环〔2.2.1〕庚-2-基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体;〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基;(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基;(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;取代(C6-C10)芳基单取代氨基〔取代基选自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、单或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和三卤代(C1-C3)烷基〕;直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二异丁基;对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基;直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环〔2.1.1〕己-2-基、5-氮杂二环〔2.1.1〕己-5-基、2-氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮杂二环〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮杂二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷;取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羟基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(杂环)氨基，所述杂环选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-哒嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反-1，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体;(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如选自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基为选自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;杂环基团可以是具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se
如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基、1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基;附加条件是R2和R3不能都为氢;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
较佳的化合物为上述结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;羟氨基;(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环〔2.2.1〕庚-2-基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体;〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基;(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环丙烯基和2-环己烯基;(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、和二-正-丙基、对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基;直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环〔2.1.1〕己-2-基、5-氮杂二环〔2.1.1〕己-5-基、2-氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮杂二环〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮杂二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷;取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羟基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(杂环)氨基，所述杂环选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-哒嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反-1，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体;(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如选自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基为选自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;杂环基团可以是具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基;附加条件是R2和R3不能都为氢;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
尤为可取的化合物为上述结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基和α-巯丙基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、以及所述支链单取代氨基的非对映体和对映体;(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体;〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基;(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基;直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基和反-3，4-二甲基吡咯烷基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷;取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-羟基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基);(杂环)甲氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲氨基、2-、3-或4-吡啶基甲氨基、2-或5-哒嗪基甲氨基、2-吡嗪基甲氨基、2-(咪唑基)甲氨基、(苯并咪唑基)甲氨基、和(苯并噻唑基)甲氨基及取代(杂环)甲氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如选自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基为选自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;杂环基团可以是具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，不对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基;附加条件是R2和R3不能都为氢;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
尤为可取的化合物为上述结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
R1选自氢或(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;(C1-C8)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、环戊基和环己基;〔(C4-C5)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基和(环丙基)乙基;(C3-C4)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基选自苄基、2-苯乙基和1-苯乙基;直链或支链对称二取代(C2-C4)烷氨基，取代基选自二甲基和二乙基;直链或支链不对称二取代(C3)烷氨基，取代基选自甲基(乙基);(C2-C5)氮杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;1-氮杂氧环烷基选自吗啉基;取代1-氮杂氧环烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基和2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基;N-吡咯基选自1-咪唑基;(杂环)甲氨基选自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;
R2选自氢、直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;
R3选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加条件是R2和R3不能同时为氢;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
本发明中还包括在制备上述结构式Ⅰ和Ⅱ化合物中用作中间体的化合物。这些中间体包括具有结构式Ⅲ的化合物
其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X来卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机和无机盐和金属配合物。
较佳的化合物为上述结构式Ⅲ的化合物，其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机盐和无机盐和金属配合物。
最佳的化合物为上述结构式Ⅲ的化合物，其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机盐和无机盐和金属配合物。
尤为可取的化合物为上述结构式Ⅲ的化合物，其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
R1选自氢和(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机和无机盐和金属配合物。
本发明的新型化合物可根据下述流程容易地制备。
流程Ⅰ
9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或无机酸盐类可由上述流程Ⅰ中描述的方法制得。根据流程Ⅰ，将9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐，1，溶于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮和乙腈的混合物中。加入碳酸钠，并且搅拌混合物5分钟。加入如下结构的酰基氯
其中R、R1、W和X已在上文叙述，反应在室温下搅拌0.5-2小时，得到相应的9-〔(取代甘氨酸)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，或其无机酸盐3。
流程Ⅱ
流程Ⅱ表示了制备9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐3的较佳方法。该方法使用常用的中间体，它通过商业上可得到的如下结构的卤代酰基卤化物
其中Y、R和R1的定义如上文并且Q为卤素选自溴、氯、碘及氟;与9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐1反应而很容易地制得，得到直链或支链9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐，2，几乎完全收率。上述中间体，直链或支链9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧基四环素或其无机酸盐2，与各种亲核试剂反应，尤其是具有结构式WH的胺类，其中W的定义如上文所述，得到本发明的新型的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或无机酸盐3。
根据流程Ⅱ，9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐，1，与下述a)极性非质子传递溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(以下称作DMPU)、六甲基酰胺(以下称作HMPA)、二甲基甲磷酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷或其等效物;
b)惰性溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、二乙基醚、叔-丁基甲基醚、异丙基醚或其等效物;
c)碱如碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、碳酸铯、碳酸锂或碳酸氢盐等效物;和d)如下结构式的直链或支链卤代酰基卤化物
其中Y、R、R1和Q的定义如上所述如溴乙酰溴、氯乙酰氯或2-溴丙酰溴或其等效物;在卤代酰基卤化物中，卤素、Y和卤化物、Q可以为相同的或不同的卤素原子并且选自溴、氯、碘和氯;Y为(CH2)nX、n＝0-5，X为卤素;
e)在室温至反应的回流温度下混合0.5-5小时;形成相应的9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，2，或其无机酸盐。
中间体，9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或无机酸盐2，在氦、氩或氮惰性气氛下用a)WH亲核试剂如胺或取代胺或等效物如甲胺、二甲胺、乙胺、正-丁胺、丙胺或正-己胺;
b)极性非质子传递溶剂如DMPU、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，2-二甲氧基乙烷;
c)在室温或低于回流温度下处理0.5-2小时，制得所需的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，3，或其无机酸盐。
流程Ⅲ
按照流程Ⅲ，在甲醛和伯胺(如甲胺、乙胺、苄胺、甘氨酸甲酯、L-或D-丙氨酸、L-或D-赖氨酸或其取代的同系物);或仲胺(如吗啉、吡咯烷、哌啶或其取代的同系物)的存在下，将结构式3化合物N-烷基化，得到相应的曼尼期碱加合物4。
采用本领域熟练人员已知的方法(Richard C.Larock，Com-prehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)，可得到9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的金属配合物，如铝、钙、镁、猛和配盐;无机和有机盐和相应的曼尼期碱加成物。对于本领域熟练人员已知的是根据物理和化学稳定性、流动性、收湿性和溶解性选择适当的盐的形式。较佳的，9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素以无机酸盐(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸或硫酸盐);或有机酸盐(如乙酸、苯甲酸、枸椽酸、半胱氨酸或其它氨基酸、富马酸、甘醇酸、马来酸、琥珀酸、烷基磺酸或芳基磺酸的盐)的形式获得。根据所用的酸的化学计量，盐的形成出现在C(4)-二甲氨基上(1当量酸)或都在C(4)-二甲基氨基和W基(2当量酸)上。这些盐对于口服和非经口使用均适宜。
上述流程的一些化合物在带有W取代基的碳上具有非对称中心。因此，这些化合物存在有至少二个(2)立体异构体。本发明包括立体异构体的外消旋混合物，同时还包括没有其它立体异构体或以任何比例的对映体与立体异构体混合的化合物的所有立体异构体。任何化合物的绝对构型可通过常规的X-射线晶体学测定。
在四环素单体上的立体化学中心(即C-4、C-4a、C-5a和C-12a)在反应过程中保持完整。
生物学活性体外抗菌活性评估方法(表Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ)用Muller-Hinton Ⅱ琼脂(Baltimore生物实验室制)的琼脂稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，即抑制受试微生物生长所需的抗生素的最低浓度。接种物密度采用1-5×105CFU/ml，抗生素浓度范围为32-0.004μg/ml。平面培养皿在通气式恒温培养箱中在35℃下培养18小时。受试微生物包括对四环素敏感的菌珠和在遗传学上限定的对四环素耐药的菌株，由于抗菌素与细菌核糖体(tetM)不能结合或tetK编码的膜蛋白，该蛋白通过来自细胞的抗菌素能量依赖赋于对四环素的耐药性。
大肠杆菌体外蛋白翻译系统(表Ⅲ)利用由大肠杆菌株MRE600(四环素敏感株)和含有tetM决定基的MRE 600衍生株的抽提物所得的体外、无细胞的蛋白翻译系统在文献方法的基础上已经发展成功。〔J.M.Pratt，Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems，Transcrip-tion and Translation，a Practical Approach，(B.D.Hames and S.J.Higgins，eds.)P.179-209，IRL Press，Oxford-Washington，1984〕。
利用如上描述的系统，本发明的新四环素类化合物被测试其体外抑制蛋白合成的能力。简略地说，每10μl反应物中含有S30抽提物(全抽提物)，即由四环素类敏感细胞或同基团的四环素类耐药株(tet M)所制备的全抽提物，对于转录和翻译所必须的低分子量成份(亦即ATP和GTP)，19种氨基酸的混合物(无甲硫氨酸)，35S标记的甲硫氨酸，DNA模板pBR322或pUC119，和DMSO(对照)或溶于DMSO中的受试的新四环素类化合物(“Novel TC”)。
反应物在37℃培育20分钟。计时系从所加入的最后成分S30抽提物加入开始。30分钟后，取出2.5μl反应物，与0.5ml的1N NaOH混和，以破坏RNA和tRNA。并加入2ml的25%三氯乙酸，混合物在室温培育15分钟。三氯乙酸的沉淀物在Whatman GF/C滤纸上收集，并以10%三氯乙酸溶液洗涤。干燥滤纸，代表结合进多肽中的35S-甲硫氨酸的存留放射活性用标准的液体闪烁法来计数。
蛋白合成的百分抑制率(P.I)的确定为P.I＝100-〔 (含有新TC的样品中存留放射活性)/(DMSO对照反应物中存留放射活性) 〕×100体内抗菌评估(表Ⅳ)四环素的治疗作用是由拮抗由金黄色葡萄球菌Smith菌株(四环素敏感)所致的急性致死性感染来确定的。将雌性小鼠，CD-1种(Charles River Laboratories)，20±2克，用足量的细菌(悬浮于猪粘蛋白中)进行腹腔内注射，以在24-48小时内杀死未经处理的对照者。含于0.5ml 0.2%含水琼脂中的抗菌剂，在感染30分钟后皮下或口服给药。当采用口服剂量表时，动物在感染前5小时和感染后2小时禁食。5只小鼠在每一剂量水平下接受治疗。由3个分隔试验所得的7天存活率汇集数据计算半数有效剂量(ED50)。
测试结果要求保护的化合物对一系列四环素敏感的和耐药的格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌，特别是含有tet M耐药决定基的大肠杆菌(E.coli)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)以及含有tetA、tetB、tetC和tetD耐药决定基的大肠杆菌菌株显示抗菌活性(表1)。值得注意的是9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，CC，所示，它对含tet M耐药决定基的四环素耐药菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4)和含tet B耐药决定基的四环素耐药菌株(如E.Coli UBMS 88-1和E.Coli TNIOC tet B)具有良好的体外活性。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素还具有对抗含有tet A、tet C和tet D耐药决定基的大肠杆菌菌株的良好活性。它对抗敏感菌株的效果与二甲胺四环素相同，并且其对抗最近从临床源分离到的细菌的活性优于二甲胺四环素。(表Ⅱ)如表Ⅱ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的游离碱、硫酸氢盐、二盐酸化物、单盐酸化物和曼尼期碱显示了类似的体外的抗菌活性。
利用一对转录和翻译系统分析二甲胺四环素和9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素抑制发生于野生型(wild type)或Tet M修饰核糖体上的蛋白质合成的能力。这二种化合物都可有效地抑制发生在野生型核糖体上的蛋白质合成，在活性水平上相同。二甲胺四环素对于抑制发生在tet M修饰核糖体上的蛋白质合成是无效的。相反，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环对于抑制发生在Tet M修改核糖体上的蛋白质合成的是效的。只是为了达到相当于抑制野生型核糖体的同样水平需要稍高浓度。(表Ⅲ)9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素可逆地与其靶子(核糖体)结合，因为当通过洗涤有机体去除化合物时，细菌的生长恢复。因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素抑制细菌生长的能力看来是其在核糖体水平抑制蛋白合成的能力的直接结果。
如表Ⅳ所示，当将权项要求的化合物AA、BB、DD、CC、H、C、D、G和Q静脉注射测试对抗二甲胺四环素敏感有机体，金黄色葡萄球菌Smith时，它们显示了很好的体内活性。当静脉注射权项要求的化合物CC时，其显示出对抗大肠杆菌UBMS 90-4(TetM)的效能(ED501.6mg/kg)，耐二甲胺四环素，即CED50＞32mg/kg)。
如表Ⅴ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素显示了对抗广谱最近的临床分离物，包括许多兽医源的体外抗菌活性。其对抗大多数受试分离物的能力大于二甲胺四环素和四环素。权项要求的化合物对抗包括耐万古霉素菌株的E.faecalis、E.faecium。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素还显示了对抗E.coli，Salmonella spp.，Shigella spp.，Salmonella choleraesuis，Proteus mirabilis，Proteus vulgaris，Morganella morganii，Neisseria gonorrhoeae，Bacteroides spp.，Clastridium spp.，和Streptococcus spp.的有效活性。通常，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的活性大于二甲胺四环素的四环素。
从表Ⅰ-Ⅴ中可以看出，本发明的化合物可用于预防或控制重要的哺乳动物和兽医疾病如腹泻、尿路感染、皮肤和皮肤结构感染、耳、鼻和喉感染、伤口感染、乳腺炎等。
因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的改进的功效通过对同基因菌株的体外活性加以证明，这些同基因菌株克隆有耐药决定基如tet M(表Ⅰ);通过tet M修饰核糖体进行蛋白合成的抑制(表Ⅲ);和由对四环素类耐药株引起的对实验性感染的体内活性，这些菌株是由于存在诸如tet M这样的耐药决定基而对四环素耐药(表Ⅳ)。
当化合物用作抗菌剂时，可与一种或一种以上药物学上可接受的载体如溶剂，稀释剂等合用，可以如下形式口服给予，如片剂、胶囊剂、可分散的粉剂、颗粒剂或含例如约0.05-5%悬浮剂的混悬剂、含例如约10-50%蔗糖的糖浆剂，和含例如约20-50%乙醇的酏剂等，或以如下形式非胃肠道地给予，如灭菌可注射的溶液或在等渗介质中含约0.05-5%悬浮剂的悬浮液。这样的药物制剂可含有，例如，25-90%活性成分，伴有载体，较常为约重量上的5%-60%。
2.0mg/kg体重-100.0mg/kg体重的有效量化合物，以含有药学上可接受的常规无毒载体如辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药，每天1至5次，经任何典型的给药途径，包括口服、非胃肠道(包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或灌输技术)、表面的或直肠内给药。但是，可以理解，对于任何特殊病人，具体的剂量水平和给药次数，可作变动，根据各种因素，包括使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用维持时间、患者的年龄、体重、一般健康状况、姓别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、合并用药、特殊病情的严重性和受治疗的宿主。
这些活性化合物可经口服给予，也可经静脉内、肌肉内或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、适合于活性成分的性质和所需的特别给药形式。在制备药物组合物中常用的辅助剂可有益地包括诸如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和使用的观点出发，较佳的药物组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。化合物的口服给予是较可取的。
这些活性化合物也可非胃肠道或腹膜内给予。作为游离碱或药理学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在甘油、液体、乙二醇及其在油中的混合物中进行制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或为临时配制成无菌注射液或分散体用的分散体和无菌粉末。在所有情况中这些药剂必需是无菌的且必须有一定的流动性以便于注射。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，如水，乙醇，多羟基化合物(如甘油，丙二醇，和液态聚乙二醇，上述化合物的适宜混和物，和植物油。
下列具体实施例将配合充分说明此发明，但不能将它们解释为是对发明范围的限定。
A 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物B 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物C 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物D 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氢氯化物E 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
F 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物G 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物H 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物I 〔7S-(7α，10aα)〕-N-9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物(331，404)J 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物K 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物L 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-噻吩基甲基)氨基〕乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物M 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(2-甲丙基)氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物N 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-哌啶基甲基)氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
O 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(二乙基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物P 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-4-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺二氢氯化物Q 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(环丙基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物R 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物S 〔4S-(4α，12aα)〕-〔9-(2-溴-1-氧丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物T 四环素U 二甲胺四环素AA 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氢盐BB 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺KK 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
DD 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物EE 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺
实施例1〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物和〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物自1.58g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素单硫酸盐、20ml以下称作DMPU的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和4ml乙腈的室温溶液中加入0.50g碳酸钠。混合物搅拌5分钟，再加入0.942g溴乙酰氯。搅拌1小时，过滤，将滤液逐滴加入至50ml异丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集得到的固体，先用混合溶液(异丙醇和乙醚)洗涤，再用乙醚洗涤，干燥后得到1.62g所需产物的混合物MS(FAB)m/z 550(M+H)和506(M+H)。
实施例2〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物和利用1.2g溴乙酰溴通过实施例1的方法制得标题化合物，得到1.49g纯的所需产物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
实施例3〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单硫酸盐向1.05g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素单硫酸盐、10ml DMPU和2ml乙腈的室温溶液中加入0.605g溴乙酰溴。混合物搅拌30分钟，然后慢慢倾入至5ml甲醇、50ml异丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集生成的黄色固体，用乙醚洗涤几次并干燥后得到1.27g所需产物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
实施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物向0.0465g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素氢氯化物、1.5mlDMPU和0.5ml乙腈的室温溶液中加入0.023g氯乙酰氯。混合物搅拌30分钟、然后倾倒至0.5ml甲醇、2ml异丙醇和20ml乙醚的混合物中。收集生成的固体，用乙醚洗涤，干燥后得到0.042g所需产物。
MS(FAB)m/z 506(M+H).
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，10.4(bs，1H)，9.75(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.4(s，2H)，4.3(s，1H)，2.85(s，6H).
实施例5〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢溴化物利用2.11g 9-氨基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素单硫酸盐、0.7g碳酸钠、20mlDMPU、8ml乙腈和1.73g 2-溴丙酰溴通过实施例1的方法制得标题产物。反应搅拌1小时，得到1.75g所需产物。该反应在无碳酸钠存在下仍可同样反应。
MS(FAB)m/z 564(M+H).
实施例6〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物在氩气氛下，将0.23g实施例2的产物、0.80g正-己胺和5mlDMPU的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩反应物并用少量甲醇稀释剩余物。将稀释的反应溶液逐滴加入至10ml异丙醇和100ml乙醚的混合物中。再加入2M盐酸的乙醚溶液，直至观察到黄色固体。收集生成的固体，用乙醚洗涤，干燥后得到0.14g所需产物。
MS(FAB)m/z 571(M+H).
本发明的下列实施例7-22中的化合物基本上根据上述实施例6中的方法制备。
实施例23〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐、二氢氯化物、单氢氯化物或游离碱。
将0.264g由文献方法制得的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素、5ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮、2ml乙腈和0.3g碳酸钠的混合物在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入0.094g N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐。反应在室温下搅拌30分钟，过滤。将滤液逐滴入至约300ml含有几滴浓硫酸或盐酸的乙醚中。收集生成的沉淀，用乙醚洗涤，干燥后得到0.12g所需产物。
用氢氧化铵处理，将盐酸盐转变成游离碱。
MS(FAB)m/z 515(M+H).
或者，利用0.2g实施例1、2、3或4的产物、1.25g二甲胺(40%水溶液)和5mlDMPU通过实施例3的方法制备标题化合物，得到0.14g所需产物。
实施例24制备曼尼期碱的通用方法将0.5mm的实施例20产物(游离碱)、3ml叔-丁醇、0.55mm37%甲醛和0.55mm吡咯烷、吗啉或哌啶于室温下搅拌30分钟，再在100℃加热15分钟。反应混合物冷却至室温，并用乙醚和己烷研制，收集固体，用乙醚和己烷洗涤，干燥后得到所需产物。
利用该方法制得下述化合物〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺。
利用实施例3或4的产物，基本上通过实施例6的上述方法制备本发明的下列实施例25-48的化合物。
实施例25〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例26〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲氧基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺实施例27〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺实施例28〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(环丁基甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例29〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯实施例30〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(羟氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例31〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺实施例32〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺实施例33〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-吗啉乙酰胺实施例34〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺实施例35〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺实施例36〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺实施例37〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羟基-1-哌嗪乙酰胺实施例38〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺实施例39〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-环丙基四氢-4H-噻嗪-4-乙酰胺实施例40〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺实施例41〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例42〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸实施例43〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯实施例44〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(-2-甲基环丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例45
〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔二环〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(-2-甲基环丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例46〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例47〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例48〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺利用实施例5的产物通过实施例6叙述的方法制备下列实施例49-55中的本发明化合物。
实施例49〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例50〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二环丙氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例51〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺实施例52〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氢-α，2-二甲基-4H-1，4-噻嗪-4-乙酰胺实施例53〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲基乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯实施例54〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺实施例55〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-(甲基磺酰基)苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺切实地仿效上述实施例5详细叙述的方法制备本发明实施例56的化合物实施例56〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例57
〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例56的产物和甲胺。
实施例58〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例56的产物和二甲胺。
通过上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例59的化合物。
实施例59〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例60〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例59的产物和甲基环丁基氧胺。
实施例61〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲基乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例59的产物和N-甲基-叔-丁胺。
实施例62〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-异噁唑烷乙酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例59的产物和4-甲基-2-异噁唑烷。
实施例63〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺标题化合物由实施例6的方法制备，反应物为实施例59的产物和3-甲基-1，2，4-三唑。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例64的化合物。
实施例64〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例65〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例64的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例66的化合物。
实施例66〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例67〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例66的产物和乙胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例68的化合物。
实施例68〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羟基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例69〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3-羟基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例68和二甲胺。
实施例70〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例68的产物和4-甲基咪唑。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例71的化合物。
实施例71〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-巯基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例72〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巯基-1-氧代丙基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例71的产物和二乙胺。
实施例73〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巯甲基)-1-哌嗪乙酰胺切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例74的化合物。
实施例74〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氢溴化物实施例75〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例74的产物和正-己胺。
实施例76〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氢-6-(羟甲基)-2H-1，2-异噁嗪-2-丙酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例74的产物和6-(羟甲基)-1，2-异噁嗪。
实施例77〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例74的产物和N-乙基苄胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例78的化合物。
实施例78〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氢溴化物实施例79〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(环丙基氨基)-5-氧代戊酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例78的产物和环丙胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例80的化合物。
实施例80〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例81〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-苯基乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例80的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述方法制备本发明实施例82的化合物。
实施例82〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羟基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例83〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羟基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例80的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例84的化合物。
实施例84〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例85〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例84的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例86的化合物。
实施例86〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例87〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例86的产物和N-乙基甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例88的化合物。
实施例88〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例89〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例88的产物和N-烯丙基胺。
权利要求
1.一种化合物，其结构如下
其特征在于其中R选自氢；直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基；α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基；α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基；羧基(C1-C8)烷基；(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基；取代(C6-C10)芳基取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基；取代(C7-C9)芳烷基[取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基]；R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基；当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D)；W选自氨基；羟氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚-2-基、和二环[2.2.2]辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；[(C4-C10)环烷基]烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基；(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基；(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基；(C6-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基；取代(C6-C10)芳基单取代氨基[取代基选自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、单或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和三卤代(C1-C3)烷基]；直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二异丁基；对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基；直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14；不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环[2.1.1]己-2-基、5-氮杂二环[2.1.1]己-5-基、2-氮杂二环[2.1.1]庚-2-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、和2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体；1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷；取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基；[1，n]-二氮杂环烷基和取代[1，n]-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环[2.2.2]辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环[2.2.2]辛-2-基及所述[1，n]-二氮杂环烷基和取代[1，n]-二氮杂环烷基的非对映体或对映体；1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基；N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1,2，4-)三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基、(杂环)氨基，选自2-或3-呋喃氨基、2-或3-噻吩氨基、2-、3-或4-吡啶氨基、2-或5-哒嗪氨基、2-吡嗪氨基、2-(咪唑基)氨基、(苯并咪唑基)氨基、和苯并噻吩氨基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6烷基)；(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基定义如上述(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基)；羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体；(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基；(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基；(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反1-，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环已氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环[2.2.1]庚-2-基氧基、和二环[2.2.2]庚-2-基氧基、和二[2..2.2]辛-2-基氧基及所述(C2-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体；(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基；(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基；R2选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯自、α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z=N，O，S或Se或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1=-N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，或者是-(CH2)nCOOR4，其中n=0-4，R4可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基，β-萘基；R3可以是选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；杂环基团可以选自具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z=N，O，S或Se或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1=N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代可选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，或者得具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环；或-(CH2)nCOOR4，其中n=0～4，R4可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基；附加条件是R2和R3不能都为氢；或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡喀烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;R1选自氢或(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);W选自氨基;(C1-C8)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、环戊基和环己基;〔(C4-C5)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基和(环丙基)乙基;(C3-C4)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基选自苄基、2-苯乙基和1-苯乙基;直链或支链对称二取代(C2-C4)烷氨基，取代基选自二甲基和二乙基;直链或支链不对称二取代(C3)烷氨基，取代基选自甲基(乙基);(C2-C5)氮杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;1-氮杂氧环烷基选自吗啉基;取代1-氮杂氧环烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基和2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基;N-吡咯基选自1-咪唑基;(杂环)甲氨基选自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;R2选自氢、直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;R3选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加条件是R2和R3不能同时为氢;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
3.一种化合物，其结构式如下
其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X来卤素选自溴、氯、氟和碘;R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;R1选自氢和(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机和无机盐和金属配合物。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸椽酸盐、半胱氨酸或其它氨基酸、富马酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，和所述金属配合物包括铝、钙、铁、镁、锰和复盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其为〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氢氯化物〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-噻吩基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-甲丙基)氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-吡啶基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔二甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(环丙甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12.12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯基甲氧基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(环丁基甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，1，12a-四羟基-9-〔〔(羟氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮杂环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-吗啉乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羟基-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-环丙基四氢-4H-噻吩-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔〔(2-甲基环丙基)氧〕氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(二环〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙酰氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二环丙基氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氢-α，2-二甲基-4H-噻嗪-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨基甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔3-(甲基磺酰基)苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12.12a-四羟基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-异噁唑烷乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-3-羧基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巯基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巯甲基)-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氢-6-(羟甲基)-2H-1，2-异噁嗪-2-丙酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(环丙基氨基)-5-氧代戊酸;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羟基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;或〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于其为〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单硫酸盐;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羟基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-硫基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氢溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羟苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;或〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物。
8.一种制备如权利要求1所述的具有如下结构式化合物、或其有机和无机盐或金属配合物的方法
其特征在于在极性非质子传递溶剂和惰性气氛下将如权利要求3所述的9-〔卤代酰基)酰氨〕-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机和无机盐或金属配合物
与结构式为WH的亲核试剂反应，其中W的定义如权利要求1中的定义。
9.一种制备如权利要求3所述的具有如下结构式化合物、或其有机和无机盐或金属配合物的方法
其特征在于在惰性溶剂、极性非质子传递溶剂中及在碱的存在下将如下结构式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机和无机盐或金属配合物
与如下结构式的直链或支链卤代酰基卤化物反应
其中Y、R和R1的定义如权利要求3所述，而Q为卤素选自溴、氯、碘和氟。
10.一种制备如权利要求1所述的具有如下结构式化合物，或其有机和无机盐或金属配合物的方法，
其特征在于在惰性溶剂、极性非质子传递溶剂中及碱的存在下，将如下结构式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机和无机盐或金属配合物
与如下结构式的酰基氯反应
其中R、R1和W的定义如权利要求1所述，而X为卤素选自溴、氯、碘和氟。
11.一种预防、治疗或控制恒温动物的细菌传染方法，其特征在于将在药理学上有效量的如权利要求1化合物给与所述动物。
12.一种药物组合物，其特征在于含有药理学上有效量的如权利要求1化合物及药学上可接受的载体。
13.一种兽医组合物，其特征在于含有药理学上有效量的如权利要求1化合物及药学上可接受的载体。
14.一种预防、治疗或控制动物体内由具有TetM和TetK耐药决定基的细菌引起的细菌传染的方法，其特征在于包括将在药理学上有效量的如权利要求1化合物给与所述动物。
全文摘要
本发明提供了如下结构式化合物其中R、R
文档编号C07D279/04GK1087899SQ9311640
公开日1994年6月15日 申请日期1993年8月13日 优先权日1992年8月13日
发明者萨姆·费克一恩, 李J·文, 特斯特T·雷蒙德 申请人:美国氰胺公司
技术领域：
本发明涉及新颖的〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基-9-〔〔(取代氨基)-取代的〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，下文称作9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，该类化合物对广谱生物体包括对四环素类有抗药性的生物体显示抗生物活性，作为抗菌剂是有用的。
本发明还涉及可用于制备本发明的新型化合物的新型9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素中间体以及制备该新型化合物和中间体化合物的新方法。
本发明涉及具有抗菌活性的新型9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，以结构式Ⅰ和Ⅱ表示;涉及使用这些化合物治疗恒温动物传染病的方法;涉及含有这些化合物的药物的制备方法;涉及新型中间体化合物和制备这些化合物的步骤。更具体的是，本发明尤其涉及结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物对于四环素耐药的菌株在体外和体内抗菌活性的增强，同时对那些正常地对四环素敏感的菌株也具有较高的活性。
在结构式Ⅰ和Ⅱ中，R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;羟氨基;(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链单取代氨基的非对映体和对映体;(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环〔2.2.1〕庚-2-基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体;〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基;(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基;(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;取代(C6-C10)芳基单取代氨基〔取代基选自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、单或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和三卤代(C1-C3)烷基〕;直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二异丁基;对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基;直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环〔2.1.1〕己-2-基、5-氮杂二环〔2.1.1〕己-5-基、2-氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮杂二环〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮杂二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷;取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羟基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(杂环)氨基，所述杂环选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-哒嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反-1，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体;(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如选自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基为选自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;杂环基团可以是具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se
如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基、1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基;附加条件是R2和R3不能都为氢;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
较佳的化合物为上述结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;羟氨基;(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体;(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环〔2.2.1〕庚-2-基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体;〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基;(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环丙烯基和2-环己烯基;(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、和二-正-丙基、对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基;直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环〔2.1.1〕己-2-基、5-氮杂二环〔2.1.1〕己-5-基、2-氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、7-氮杂二环〔2.2.1〕庚-7-基、和2-氮杂二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷;取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、4-(C6-C10)芳氧基哌嗪基、4-羟基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基;(杂环)氨基，所述杂环选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或5-哒嗪基、2-吡嗪基、2-(咪唑基)、(苯并咪唑基)、和苯并噻唑基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反-1，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环〔2.2.1〕庚-2-基氧基、和二环〔2.2.2〕辛-2-基氧基、及所述(C3-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体;(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如选自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基为选自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;杂环基团可以是具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基;附加条件是R2和R3不能都为氢;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
尤为可取的化合物为上述结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基和α-巯丙基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基和α-羟丙基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、以及所述支链单取代氨基的非对映体和对映体;(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体;〔(C4-C10)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基;(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基;(C7-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基;直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基;直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14;(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基和反-3，4-二甲基吡咯烷基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷;取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲基哌嗪基、4-羟基哌嗪基、2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环〔2.2.2〕辛-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体或对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基;N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1，2，4-三唑基);(杂环)甲氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲氨基、2-、3-或4-吡啶基甲氨基、2-或5-哒嗪基甲氨基、2-吡嗪基甲氨基、2-(咪唑基)甲氨基、(苯并咪唑基)甲氨基、和(苯并噻唑基)甲氨基及取代(杂环)甲氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基);羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体;(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基;(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基;(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基;
R2选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基或苯丙基;一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或者-(CH2)nCOOR4，其中n＝0-4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，如选自苯基，α-萘基，或β-萘基;
R3可以是选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基为选自甲基，乙基，正-丙基，或1-甲乙基;(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基;杂环基团可以是具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z＝N，O，S或Se
如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1＝N，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基或吡啶基取代的咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢;直链或支链(C1-C4)烷基;C6-芳基;取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如γ-丁内酰胺，γ-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，如吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，不对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基;或-(CH2)nCOOR4，其中n＝0～4，R4可选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基;或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基;附加条件是R2和R3不能都为氢;或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
尤为可取的化合物为上述结构式Ⅰ和Ⅱ的化合物，其中R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
R1选自氢或(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);
W选自氨基;(C1-C8)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、环戊基和环己基;〔(C4-C5)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基和(环丙基)乙基;(C3-C4)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基选自苄基、2-苯乙基和1-苯乙基;直链或支链对称二取代(C2-C4)烷氨基，取代基选自二甲基和二乙基;直链或支链不对称二取代(C3)烷氨基，取代基选自甲基(乙基);(C2-C5)氮杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;1-氮杂氧环烷基选自吗啉基;取代1-氮杂氧环烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基和2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基;N-吡咯基选自1-咪唑基;(杂环)甲氨基选自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;
R2选自氢、直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;
R3选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加条件是R2和R3不能同时为氢;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
本发明中还包括在制备上述结构式Ⅰ和Ⅱ化合物中用作中间体的化合物。这些中间体包括具有结构式Ⅲ的化合物
其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X来卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机和无机盐和金属配合物。
较佳的化合物为上述结构式Ⅲ的化合物，其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机盐和无机盐和金属配合物。
最佳的化合物为上述结构式Ⅲ的化合物，其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;
R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机盐和无机盐和金属配合物。
尤为可取的化合物为上述结构式Ⅲ的化合物，其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;
R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
R1选自氢和(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;
当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机和无机盐和金属配合物。
本发明的新型化合物可根据下述流程容易地制备。
流程Ⅰ
9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或无机酸盐类可由上述流程Ⅰ中描述的方法制得。根据流程Ⅰ，将9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐，1，溶于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮和乙腈的混合物中。加入碳酸钠，并且搅拌混合物5分钟。加入如下结构的酰基氯
其中R、R1、W和X已在上文叙述，反应在室温下搅拌0.5-2小时，得到相应的9-〔(取代甘氨酸)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，或其无机酸盐3。
流程Ⅱ
流程Ⅱ表示了制备9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐3的较佳方法。该方法使用常用的中间体，它通过商业上可得到的如下结构的卤代酰基卤化物
其中Y、R和R1的定义如上文并且Q为卤素选自溴、氯、碘及氟;与9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐1反应而很容易地制得，得到直链或支链9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐，2，几乎完全收率。上述中间体，直链或支链9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧基四环素或其无机酸盐2，与各种亲核试剂反应，尤其是具有结构式WH的胺类，其中W的定义如上文所述，得到本发明的新型的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或无机酸盐3。
根据流程Ⅱ，9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素或其无机酸盐，1，与下述a)极性非质子传递溶剂如1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(以下称作DMPU)、六甲基酰胺(以下称作HMPA)、二甲基甲磷酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1，2-二甲氧基乙烷或其等效物;
b)惰性溶剂如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、四氯乙烷、二乙基醚、叔-丁基甲基醚、异丙基醚或其等效物;
c)碱如碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、碳酸铯、碳酸锂或碳酸氢盐等效物;和d)如下结构式的直链或支链卤代酰基卤化物
其中Y、R、R1和Q的定义如上所述如溴乙酰溴、氯乙酰氯或2-溴丙酰溴或其等效物;在卤代酰基卤化物中，卤素、Y和卤化物、Q可以为相同的或不同的卤素原子并且选自溴、氯、碘和氯;Y为(CH2)nX、n＝0-5，X为卤素;
e)在室温至反应的回流温度下混合0.5-5小时;形成相应的9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，2，或其无机酸盐。
中间体，9-〔(卤代酰基)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素或无机酸盐2，在氦、氩或氮惰性气氛下用a)WH亲核试剂如胺或取代胺或等效物如甲胺、二甲胺、乙胺、正-丁胺、丙胺或正-己胺;
b)极性非质子传递溶剂如DMPU、HMPA、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，2-二甲氧基乙烷;
c)在室温或低于回流温度下处理0.5-2小时，制得所需的9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，3，或其无机酸盐。
流程Ⅲ
按照流程Ⅲ，在甲醛和伯胺(如甲胺、乙胺、苄胺、甘氨酸甲酯、L-或D-丙氨酸、L-或D-赖氨酸或其取代的同系物);或仲胺(如吗啉、吡咯烷、哌啶或其取代的同系物)的存在下，将结构式3化合物N-烷基化，得到相应的曼尼期碱加合物4。
采用本领域熟练人员已知的方法(Richard C.Larock，Com-prehensive Organic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)，可得到9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的金属配合物，如铝、钙、镁、猛和配盐;无机和有机盐和相应的曼尼期碱加成物。对于本领域熟练人员已知的是根据物理和化学稳定性、流动性、收湿性和溶解性选择适当的盐的形式。较佳的，9-〔(取代甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素以无机酸盐(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸或硫酸盐);或有机酸盐(如乙酸、苯甲酸、枸椽酸、半胱氨酸或其它氨基酸、富马酸、甘醇酸、马来酸、琥珀酸、烷基磺酸或芳基磺酸的盐)的形式获得。根据所用的酸的化学计量，盐的形成出现在C(4)-二甲氨基上(1当量酸)或都在C(4)-二甲基氨基和W基(2当量酸)上。这些盐对于口服和非经口使用均适宜。
上述流程的一些化合物在带有W取代基的碳上具有非对称中心。因此，这些化合物存在有至少二个(2)立体异构体。本发明包括立体异构体的外消旋混合物，同时还包括没有其它立体异构体或以任何比例的对映体与立体异构体混合的化合物的所有立体异构体。任何化合物的绝对构型可通过常规的X-射线晶体学测定。
在四环素单体上的立体化学中心(即C-4、C-4a、C-5a和C-12a)在反应过程中保持完整。
生物学活性体外抗菌活性评估方法(表Ⅰ、Ⅱ和Ⅴ)用Muller-Hinton Ⅱ琼脂(Baltimore生物实验室制)的琼脂稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，即抑制受试微生物生长所需的抗生素的最低浓度。接种物密度采用1-5×105CFU/ml，抗生素浓度范围为32-0.004μg/ml。平面培养皿在通气式恒温培养箱中在35℃下培养18小时。受试微生物包括对四环素敏感的菌珠和在遗传学上限定的对四环素耐药的菌株，由于抗菌素与细菌核糖体(tetM)不能结合或tetK编码的膜蛋白，该蛋白通过来自细胞的抗菌素能量依赖赋于对四环素的耐药性。
大肠杆菌体外蛋白翻译系统(表Ⅲ)利用由大肠杆菌株MRE600(四环素敏感株)和含有tetM决定基的MRE 600衍生株的抽提物所得的体外、无细胞的蛋白翻译系统在文献方法的基础上已经发展成功。〔J.M.Pratt，Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems，Transcrip-tion and Translation，a Practical Approach，(B.D.Hames and S.J.Higgins，eds.)P.179-209，IRL Press，Oxford-Washington，1984〕。
利用如上描述的系统，本发明的新四环素类化合物被测试其体外抑制蛋白合成的能力。简略地说，每10μl反应物中含有S30抽提物(全抽提物)，即由四环素类敏感细胞或同基团的四环素类耐药株(tet M)所制备的全抽提物，对于转录和翻译所必须的低分子量成份(亦即ATP和GTP)，19种氨基酸的混合物(无甲硫氨酸)，35S标记的甲硫氨酸，DNA模板pBR322或pUC119，和DMSO(对照)或溶于DMSO中的受试的新四环素类化合物(“Novel TC”)。
反应物在37℃培育20分钟。计时系从所加入的最后成分S30抽提物加入开始。30分钟后，取出2.5μl反应物，与0.5ml的1N NaOH混和，以破坏RNA和tRNA。并加入2ml的25%三氯乙酸，混合物在室温培育15分钟。三氯乙酸的沉淀物在Whatman GF/C滤纸上收集，并以10%三氯乙酸溶液洗涤。干燥滤纸，代表结合进多肽中的35S-甲硫氨酸的存留放射活性用标准的液体闪烁法来计数。
蛋白合成的百分抑制率(P.I)的确定为P.I＝100-〔 (含有新TC的样品中存留放射活性)/(DMSO对照反应物中存留放射活性) 〕×100体内抗菌评估(表Ⅳ)四环素的治疗作用是由拮抗由金黄色葡萄球菌Smith菌株(四环素敏感)所致的急性致死性感染来确定的。将雌性小鼠，CD-1种(Charles River Laboratories)，20±2克，用足量的细菌(悬浮于猪粘蛋白中)进行腹腔内注射，以在24-48小时内杀死未经处理的对照者。含于0.5ml 0.2%含水琼脂中的抗菌剂，在感染30分钟后皮下或口服给药。当采用口服剂量表时，动物在感染前5小时和感染后2小时禁食。5只小鼠在每一剂量水平下接受治疗。由3个分隔试验所得的7天存活率汇集数据计算半数有效剂量(ED50)。
测试结果要求保护的化合物对一系列四环素敏感的和耐药的格兰氏阳性和格兰氏阴性细菌，特别是含有tet M耐药决定基的大肠杆菌(E.coli)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)以及含有tetA、tetB、tetC和tetD耐药决定基的大肠杆菌菌株显示抗菌活性(表1)。值得注意的是9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素，CC，所示，它对含tet M耐药决定基的四环素耐药菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4)和含tet B耐药决定基的四环素耐药菌株(如E.Coli UBMS 88-1和E.Coli TNIOC tet B)具有良好的体外活性。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素还具有对抗含有tet A、tet C和tet D耐药决定基的大肠杆菌菌株的良好活性。它对抗敏感菌株的效果与二甲胺四环素相同，并且其对抗最近从临床源分离到的细菌的活性优于二甲胺四环素。(表Ⅱ)如表Ⅱ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的游离碱、硫酸氢盐、二盐酸化物、单盐酸化物和曼尼期碱显示了类似的体外的抗菌活性。
利用一对转录和翻译系统分析二甲胺四环素和9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素抑制发生于野生型(wild type)或Tet M修饰核糖体上的蛋白质合成的能力。这二种化合物都可有效地抑制发生在野生型核糖体上的蛋白质合成，在活性水平上相同。二甲胺四环素对于抑制发生在tet M修饰核糖体上的蛋白质合成是无效的。相反，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环对于抑制发生在Tet M修改核糖体上的蛋白质合成的是效的。只是为了达到相当于抑制野生型核糖体的同样水平需要稍高浓度。(表Ⅲ)9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素可逆地与其靶子(核糖体)结合，因为当通过洗涤有机体去除化合物时，细菌的生长恢复。因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素抑制细菌生长的能力看来是其在核糖体水平抑制蛋白合成的能力的直接结果。
如表Ⅳ所示，当将权项要求的化合物AA、BB、DD、CC、H、C、D、G和Q静脉注射测试对抗二甲胺四环素敏感有机体，金黄色葡萄球菌Smith时，它们显示了很好的体内活性。当静脉注射权项要求的化合物CC时，其显示出对抗大肠杆菌UBMS 90-4(TetM)的效能(ED501.6mg/kg)，耐二甲胺四环素，即CED50＞32mg/kg)。
如表Ⅴ所示，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素显示了对抗广谱最近的临床分离物，包括许多兽医源的体外抗菌活性。其对抗大多数受试分离物的能力大于二甲胺四环素和四环素。权项要求的化合物对抗包括耐万古霉素菌株的E.faecalis、E.faecium。9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素还显示了对抗E.coli，Salmonella spp.，Shigella spp.，Salmonella choleraesuis，Proteus mirabilis，Proteus vulgaris，Morganella morganii，Neisseria gonorrhoeae，Bacteroides spp.，Clastridium spp.，和Streptococcus spp.的有效活性。通常，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的活性大于二甲胺四环素的四环素。
从表Ⅰ-Ⅴ中可以看出，本发明的化合物可用于预防或控制重要的哺乳动物和兽医疾病如腹泻、尿路感染、皮肤和皮肤结构感染、耳、鼻和喉感染、伤口感染、乳腺炎等。
因此，9-〔(N，N-二甲基甘氨酰)酰氨基〕-6-去甲基-6-去氧四环素的改进的功效通过对同基因菌株的体外活性加以证明，这些同基因菌株克隆有耐药决定基如tet M(表Ⅰ);通过tet M修饰核糖体进行蛋白合成的抑制(表Ⅲ);和由对四环素类耐药株引起的对实验性感染的体内活性，这些菌株是由于存在诸如tet M这样的耐药决定基而对四环素耐药(表Ⅳ)。
当化合物用作抗菌剂时，可与一种或一种以上药物学上可接受的载体如溶剂，稀释剂等合用，可以如下形式口服给予，如片剂、胶囊剂、可分散的粉剂、颗粒剂或含例如约0.05-5%悬浮剂的混悬剂、含例如约10-50%蔗糖的糖浆剂，和含例如约20-50%乙醇的酏剂等，或以如下形式非胃肠道地给予，如灭菌可注射的溶液或在等渗介质中含约0.05-5%悬浮剂的悬浮液。这样的药物制剂可含有，例如，25-90%活性成分，伴有载体，较常为约重量上的5%-60%。
2.0mg/kg体重-100.0mg/kg体重的有效量化合物，以含有药学上可接受的常规无毒载体如辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药，每天1至5次，经任何典型的给药途径，包括口服、非胃肠道(包括皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或灌输技术)、表面的或直肠内给药。但是，可以理解，对于任何特殊病人，具体的剂量水平和给药次数，可作变动，根据各种因素，包括使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用维持时间、患者的年龄、体重、一般健康状况、姓别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、合并用药、特殊病情的严重性和受治疗的宿主。
这些活性化合物可经口服给予，也可经静脉内、肌肉内或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油、适合于活性成分的性质和所需的特别给药形式。在制备药物组合物中常用的辅助剂可有益地包括诸如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和使用的观点出发，较佳的药物组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。化合物的口服给予是较可取的。
这些活性化合物也可非胃肠道或腹膜内给予。作为游离碱或药理学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在甘油、液体、乙二醇及其在油中的混合物中进行制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射用的药物剂型包括无菌水溶液或为临时配制成无菌注射液或分散体用的分散体和无菌粉末。在所有情况中这些药剂必需是无菌的且必须有一定的流动性以便于注射。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，如水，乙醇，多羟基化合物(如甘油，丙二醇，和液态聚乙二醇，上述化合物的适宜混和物，和植物油。
下列具体实施例将配合充分说明此发明，但不能将它们解释为是对发明范围的限定。
A 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物B 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物C 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物D 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氢氯化物E 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
F 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物G 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物H 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物I 〔7S-(7α，10aα)〕-N-9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物(331，404)J 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物K 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物L 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-噻吩基甲基)氨基〕乙酰〕氨基-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物M 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(2-甲丙基)氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物N 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(2-哌啶基甲基)氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
O 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(二乙基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物P 〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-4-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺二氢氯化物Q 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(环丙基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物R 〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物S 〔4S-(4α，12aα)〕-〔9-(2-溴-1-氧丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物T 四环素U 二甲胺四环素AA 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氢盐BB 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺KK 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物
DD 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物EE 〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺
实施例1〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物和〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物自1.58g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素单硫酸盐、20ml以下称作DMPU的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮和4ml乙腈的室温溶液中加入0.50g碳酸钠。混合物搅拌5分钟，再加入0.942g溴乙酰氯。搅拌1小时，过滤，将滤液逐滴加入至50ml异丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集得到的固体，先用混合溶液(异丙醇和乙醚)洗涤，再用乙醚洗涤，干燥后得到1.62g所需产物的混合物MS(FAB)m/z 550(M+H)和506(M+H)。
实施例2〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物和利用1.2g溴乙酰溴通过实施例1的方法制得标题化合物，得到1.49g纯的所需产物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
实施例3〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单硫酸盐向1.05g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素单硫酸盐、10ml DMPU和2ml乙腈的室温溶液中加入0.605g溴乙酰溴。混合物搅拌30分钟，然后慢慢倾入至5ml甲醇、50ml异丙醇和500ml乙醚的混合物中。收集生成的黄色固体，用乙醚洗涤几次并干燥后得到1.27g所需产物。
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，9.9(bs，1H)，9.8(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，6.8(d，1H)，4.3(s，1H)，4.2(s，2H)，2.75(s，6H).
实施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物向0.0465g 9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素氢氯化物、1.5mlDMPU和0.5ml乙腈的室温溶液中加入0.023g氯乙酰氯。混合物搅拌30分钟、然后倾倒至0.5ml甲醇、2ml异丙醇和20ml乙醚的混合物中。收集生成的固体，用乙醚洗涤，干燥后得到0.042g所需产物。
MS(FAB)m/z 506(M+H).
1H NMR(D6-DMSO)δ12.1(s，1H)，10.4(bs，1H)，9.75(s，1H)，9.55(s，1H)，9.05(s，1H)，8.05(d，1H)，6.8(d，1H)，4.4(s，2H)，4.3(s，1H)，2.85(s，6H).
实施例5〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢溴化物利用2.11g 9-氨基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素单硫酸盐、0.7g碳酸钠、20mlDMPU、8ml乙腈和1.73g 2-溴丙酰溴通过实施例1的方法制得标题产物。反应搅拌1小时，得到1.75g所需产物。该反应在无碳酸钠存在下仍可同样反应。
MS(FAB)m/z 564(M+H).
实施例6〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物在氩气氛下，将0.23g实施例2的产物、0.80g正-己胺和5mlDMPU的混合物在室温下搅拌2小时。在真空下浓缩反应物并用少量甲醇稀释剩余物。将稀释的反应溶液逐滴加入至10ml异丙醇和100ml乙醚的混合物中。再加入2M盐酸的乙醚溶液，直至观察到黄色固体。收集生成的固体，用乙醚洗涤，干燥后得到0.14g所需产物。
MS(FAB)m/z 571(M+H).
本发明的下列实施例7-22中的化合物基本上根据上述实施例6中的方法制备。
实施例23〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐、二氢氯化物、单氢氯化物或游离碱。
将0.264g由文献方法制得的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素、5ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮、2ml乙腈和0.3g碳酸钠的混合物在室温下搅拌5分钟。向该混合物中加入0.094g N，N-二甲基甘氨酰氯盐酸盐。反应在室温下搅拌30分钟，过滤。将滤液逐滴入至约300ml含有几滴浓硫酸或盐酸的乙醚中。收集生成的沉淀，用乙醚洗涤，干燥后得到0.12g所需产物。
用氢氧化铵处理，将盐酸盐转变成游离碱。
MS(FAB)m/z 515(M+H).
或者，利用0.2g实施例1、2、3或4的产物、1.25g二甲胺(40%水溶液)和5mlDMPU通过实施例3的方法制备标题化合物，得到0.14g所需产物。
实施例24制备曼尼期碱的通用方法将0.5mm的实施例20产物(游离碱)、3ml叔-丁醇、0.55mm37%甲醛和0.55mm吡咯烷、吗啉或哌啶于室温下搅拌30分钟，再在100℃加热15分钟。反应混合物冷却至室温，并用乙醚和己烷研制，收集固体，用乙醚和己烷洗涤，干燥后得到所需产物。
利用该方法制得下述化合物〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺。
利用实施例3或4的产物，基本上通过实施例6的上述方法制备本发明的下列实施例25-48的化合物。
实施例25〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例26〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(己氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲氧基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺实施例27〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺实施例28〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(环丁基甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例29〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯实施例30〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(羟氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例31〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺实施例32〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺实施例33〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-吗啉乙酰胺实施例34〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺实施例35〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺实施例36〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺实施例37〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羟基-1-哌嗪乙酰胺实施例38〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺实施例39〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-环丙基四氢-4H-噻嗪-4-乙酰胺实施例40〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺实施例41〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例42〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸实施例43〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯实施例44〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(-2-甲基环丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例45
〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔二环〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(-2-甲基环丙基)氧氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例46〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例47〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例48〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺利用实施例5的产物通过实施例6叙述的方法制备下列实施例49-55中的本发明化合物。
实施例49〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例50〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二环丙氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺实施例51〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺实施例52〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氢-α，2-二甲基-4H-1，4-噻嗪-4-乙酰胺实施例53〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲基乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯实施例54〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺实施例55〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-(甲基磺酰基)苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺切实地仿效上述实施例5详细叙述的方法制备本发明实施例56的化合物实施例56〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例57
〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例56的产物和甲胺。
实施例58〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例56的产物和二甲胺。
通过上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例59的化合物。
实施例59〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例60〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例59的产物和甲基环丁基氧胺。
实施例61〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲基乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例59的产物和N-甲基-叔-丁胺。
实施例62〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-异噁唑烷乙酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例59的产物和4-甲基-2-异噁唑烷。
实施例63〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺标题化合物由实施例6的方法制备，反应物为实施例59的产物和3-甲基-1，2，4-三唑。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例64的化合物。
实施例64〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例65〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例64的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例66的化合物。
实施例66〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例67〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例66的产物和乙胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例68的化合物。
实施例68〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羟基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例69〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3-羟基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例68和二甲胺。
实施例70〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例68的产物和4-甲基咪唑。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例71的化合物。
实施例71〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-巯基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例72〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巯基-1-氧代丙基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例71的产物和二乙胺。
实施例73〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巯甲基)-1-哌嗪乙酰胺切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例74的化合物。
实施例74〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氢溴化物实施例75〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例74的产物和正-己胺。
实施例76〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氢-6-(羟甲基)-2H-1，2-异噁嗪-2-丙酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例74的产物和6-(羟甲基)-1，2-异噁嗪。
实施例77〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例74的产物和N-乙基苄胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例78的化合物。
实施例78〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氢溴化物实施例79〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(环丙基氨基)-5-氧代戊酸标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例78的产物和环丙胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例80的化合物。
实施例80〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例81〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-苯基乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例80的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述方法制备本发明实施例82的化合物。
实施例82〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羟基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例83〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羟基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例80的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例84的化合物。
实施例84〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例85〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例84的产物和二甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例86的化合物。
实施例86〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例87〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例86的产物和N-乙基甲胺。
切实地仿效上述实施例5中详述的方法制备本发明实施例88的化合物。
实施例88〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物实施例89〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物标题化合物由实施例6的方法制备。反应物为实施例88的产物和N-烯丙基胺。
权利要求
1.一种化合物，其结构如下
其特征在于其中R选自氢；直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基；α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基；α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基；羧基(C1-C8)烷基；(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基；取代(C6-C10)芳基取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基；取代(C7-C9)芳烷基[取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基]；R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基；当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D)；W选自氨基；羟氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、1，1-二甲基乙基、正-戊基、2-甲丁基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正-己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C8)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、反-1，2-二甲基环丙基、顺-1，2-二甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚-2-基、和二环[2.2.2]辛-2-基及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；[(C4-C10)环烷基]烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基、(环丙基)乙基、(环丁基)甲基、(反-2-甲基环丙基)甲基、和(顺-2-甲基环丁基)甲基；(C3-C10)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基，3-丁烯基、2-丁烯基(顺式或反式)、2-戊烯基、4-辛烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-环戊烯基和2-环己烯基；(C6-C10)芳基单取代氨基，取代基选自苯基和萘基；(C6-C10)芳烷基氨基取代基选自苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、2-(萘基)甲基、1-(萘基)甲基和苯丙基；取代(C6-C10)芳基单取代氨基[取代基选自(C1-C5)酰基、(C1-C5)酰氨基、(C1-C4)烷基、单或二取代(C1-C8)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C4)烷基磺酰基、氨基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基和三卤代(C1-C3)烷基]；直链或支链对称二取代(C2-C14)烷氨基取代基选自二甲基、二乙基、二异丙基、二-正-丙基、二-正-丁基和二异丁基；对称二取代(C3-C14)环烷基氨基取代基选自二环丙基、二环丁基、二环戊基、二环己基和二环庚基；直链或支链不对称二取代(C3-C14)烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14；不对称二取代(C4-C14)环烷基氨基，其中取代基的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基，取代基选自氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基、吡咯烷基、哌啶基、4-甲基哌啶基、2-甲基吡咯烷基、顺-3，4-二甲基吡咯烷基、反-3，4-二甲基吡咯烷基、2-氮杂二环[2.1.1]己-2-基、5-氮杂二环[2.1.1]己-5-基、2-氮杂二环[2.1.1]庚-2-基、7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基、和2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基和取代(C2-C8)氮杂环烷基的非对映体和对映体；1-氮杂环氧烷基选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷；取代1-氮杂环氧烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基、3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基、四氢噁嗪基和3、4-二氢噁嗪基；[1，n]-二氮杂环烷基和取代[1，n]-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基、2，4-二甲哌嗪基、4-(C1-C4)烷氧基哌嗪基、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基、2，5-二氮杂-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基、2，3-二氮杂-3-甲基二环[2.2.2]辛-2-基和2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环[2.2.2]辛-2-基及所述[1，n]-二氮杂环烷基和取代[1，n]-二氮杂环烷基的非对映体或对映体；1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基、2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基；N-吡咯基和取代N-吡咯基选自1-咪唑基、2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基、1-吡咯基、2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、3-(C1-C3)烷基-1-吡咯基、1-吡唑基、3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基、吲哚基、1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)、4-(1,2，4-)三唑基、1-四唑基、2-四唑基和苯并咪唑基、(杂环)氨基，选自2-或3-呋喃氨基、2-或3-噻吩氨基、2-、3-或4-吡啶氨基、2-或5-哒嗪氨基、2-吡嗪氨基、2-(咪唑基)氨基、(苯并咪唑基)氨基、和苯并噻吩氨基以及取代(杂环)氨基(取代基选自直链或支链(C1-C6烷基)；(杂环)甲基氨基选自2-或3-呋喃基甲基氨基、2-或3-噻吩基甲基氨基、2-、3-或4-吡啶基甲基氨基、2-或5-哒嗪基甲基氨基、2-吡嗪基甲基氨基、2-(咪唑基)甲基氨基、(苯并咪唑基)甲基氨基、和(苯并噻唑基)甲基氨基及取代(杂环)甲基氨基定义如上述(取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基)；羧基(C2-C4)烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、β-氨基丙酸、α-丁酸、和β-氨基丁酸及所述羧基(C2-C4)烷基氨基的对映体；(C1-C4)烷氧基羰基氨基取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1，1-二甲基-乙氧基羰基、正-丁氧基羰基、和2-甲基丙氧基羰基；(C1-C4)烷氧基氨基，取代基选自甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、1-甲基乙氧基、正-丁氧基、2-甲基丙氧基、和1，1-二甲基乙氧基；(C3-C8)环烷氧基氨基选自环丙氧基、反1-，2-二甲基环丙氧基、顺-1，2-二甲基环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环已氧基、环庚氧基、环辛氧基、二环[2.2.1]庚-2-基氧基、和二环[2.2.2]庚-2-基氧基、和二[2..2.2]辛-2-基氧基及所述(C2-C8)环烷氧基氨基的非对映体和对映体；(C6-C10)芳氧基氨基选自苯氧基氨基、1-萘氧基氧基和2-萘氧基氨基；(C7-C11)芳烷氧基氨基取代基选自苄氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基乙氧基、2-(萘基)甲氧基、1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基；R2选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯自、α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；一个杂环基团选自一个具有一个N、O、S或Se杂原子，可任意选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳环或饱和环
Z=N，O，S或Se或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1=-N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环
(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，或者是-(CH2)nCOOR4，其中n=0-4，R4可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基，β-萘基；R3可以是选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基为选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基；杂环基团可以选自具有一个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环或饱和环
Z=N，O，S或Se或者是具有2个N、O、S或Se杂原子，可有选择地形成苯并环或吡啶并环稠环的五元芳香环
Z或Z1=N，O，S或Se或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属氧杂原子的五元饱和环(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基；C6-芳基；取代C6-芳基(取代可选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)或者是具有1至3个N杂原子的六元芳香环，或者得具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻氧杂原子的六元饱和环；或-(CH2)nCOOR4，其中n=0～4，R4可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正-丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基；附加条件是R2和R3不能都为氢；或者R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡喀烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;R1选自氢或(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);W选自氨基;(C1-C8)直链或支链烷基单取代氨基，取代基选自甲基、乙基、正-丙基、1-甲乙基、正-丁基、1-甲丙基、2-甲丙基、正-己基或正-辛基;(C3-C6)环烷基单取代氨基，取代基选自环丙基、环戊基和环己基;〔(C4-C5)环烷基〕烷基单取代氨基，取代基选自(环丙基)甲基和(环丙基)乙基;(C3-C4)链烯基单取代氨基，取代基选自烯丙基和3-丁烯基;(C7-C10)芳烷基氨基，取代基选自苄基、2-苯乙基和1-苯乙基;直链或支链对称二取代(C2-C4)烷氨基，取代基选自二甲基和二乙基;直链或支链不对称二取代(C3)烷氨基，取代基选自甲基(乙基);(C2-C5)氮杂环烷基选自吡咯烷基和哌啶基;1-氮杂氧环烷基选自吗啉基;取代1-氮杂氧环烷基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基;〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基选自哌嗪基、2-(C1-C3)烷基哌嗪基、4-(C1-C3)烷基哌嗪基，和2，5-二氮杂-5-甲基二环〔2.2.1〕庚-2-基及所述〔1，n〕-二氮杂环烷基和取代〔1，n〕-二氮杂环烷基的非对映体和对映体;1-氮杂硫代环烷基和取代1-氮杂硫代环烷基选自硫代吗啉基和2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基;N-吡咯基选自1-咪唑基;(杂环)甲氨基选自2-或3-噻吩甲氨基和2-、3-或4-吡啶基甲氨基;(C1-C4)烷氧基羰基氨基，取代基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、和1，1-二甲基乙氧基羰基;R2选自氢、直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;R3选自氢;直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基、乙基、正-丙基或1-甲乙基;附加条件是R2和R3不能同时为氢;或R2和R3合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基〔直链或支链〕，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(L型或D型)脯氨酸，(L型或D型)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶;以及在药理上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
3.一种化合物，其结构式如下
其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X来卤素选自溴、氯、氟和碘;R选自氢;直链或支链(C1-C8)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基、庚基和辛基;α-巯基(C1-C4)烷基选自巯甲基，α-巯乙基、α-巯基-1-甲乙基、α-巯丙基和α-巯丁基;α-羟基(C1-C4)烷基选自羟甲基、α-羟乙基、α-羟基-1-甲乙基、α-羟丙基和α-羟丁基;羧基(C1-C8)烷基;(C6-C10)芳基选自苯基、α-萘基和β-萘基;取代(C6-C10)芳基(取代基选自羟基、卤素、(C1-C4)烷氧基、三卤代(C1-C3)烷基、硝基、氨基、氰基(C1-C4)烷氧基羰基、(C1-C3)烷基氨基和羧基);(C7-C9)芳烷基选自苄基、1-苯乙基、2-苯乙基和苯丙基;取代(C7-C9)芳烷基〔取代基选自卤素、(C1-C4)烷基、硝基、羟基、氨基、单或二取代(C1-C4)烷氨基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基磺酰基、氰基和羧基〕;R1选自氢和(C1-C6)烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基;当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳)的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于其中Y选自(CH2)nX，n＝0-5，X为卤素选自溴、氯、氟和碘;R选自氢;直链或支链(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;R1选自氢和(C1-C2)烷基选自甲基和乙基;当R不同于R1时，不对称碳(即，带有W取代基的碳的立体化学可以为外消旋物(DL)或个别对映体(L或D);以及药理学上可接受的有机和无机盐和金属配合物。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐或硫酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、枸椽酸盐、半胱氨酸或其它氨基酸、富马酸盐、甘醇酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐，和所述金属配合物包括铝、钙、铁、镁、锰和复盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于其为〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(乙氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-吡咯烷乙酰胺二氢氯化物〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔(丙氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔(戊氨基)乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-1-哌啶乙酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-噻吩基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-甲丙基)氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔2-吡啶基甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔二甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-甲基-1-吡咯烷甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(环丙甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-N-(1-吡咯烷基甲基)-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(甲氧基氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12.12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔(苯基甲氧基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-乙基-1H-吡唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(环丁基甲氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(2-丁烯基氨基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，1，12a-四羟基-9-〔〔(羟氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔〔〔甲基(苯甲基)氨基〕乙酰〕氨基〕-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-5-甲基-2，5-二氮杂环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-4-吗啉乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-2-氮杂二环〔2.2.1〕庚烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-6-甲基-2-氮杂二环〔2.2.2〕辛烷-2-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-羟基-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-环丙基四氢-4H-噻吩-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1H-吡咯-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔(1H-咪唑-2-基甲氨基)乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕丙氨酸;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代乙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔〔(2-甲基环丙基)氧〕氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔〔(二环〔2.2.2〕辛-2-基氧)氨基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔(3-甲基-2-丁烯基)氨基〕乙酰氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔〔〔4-〔(2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕苯基〕氨基〕乙酰〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-3-乙基-1-吡咯烷乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二环丙基氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-甲氧基-α-甲基-1-哌嗪甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-四氢-α，2-二甲基-4H-噻嗪-4-乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-〔2-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-2-氧代-1-甲乙基〕氨基甲酸2-丙烯酯;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-4-(氨基甲基)-α-甲基-1-哌啶乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔3-(甲基磺酰基)苯基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12.12a-四羟基-9-〔〔2-甲基-2-(甲氨基)-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-〔〔2-〔〔(3-甲基环丁基)氧〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-〔(1，1-二甲乙基)甲氨基〕-1-氧代丁基〕氨基〕-4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-4-甲基-2-异噁唑烷乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-乙基-3-甲基-4H-1，2，4-三唑-4-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲氨基)-3，3-二甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(乙氨基)-2-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-3-羧基-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(羟甲基)-4-甲基-1H-咪唑-1-乙酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔2-(二乙氨基)-3-巯基-1-氧代丙基〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺〔7S-(7α，10aα)〕-N-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-α-(巯甲基)-1-哌嗪乙酰胺;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-(己氨基)-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕四氢-6-(羟甲基)-2H-1，2-异噁嗪-2-丙酸;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-〔乙基(苯甲基)氨基〕-4-氧代丁酸;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-(环丙基氨基)-5-氧代戊酸;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔2-(二甲基氨基)-2-苯乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔(丁氨基)(4-羟基苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(二甲氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代丙基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔2-(乙基甲基氨基)-3-〔4-(三氟甲基)苯基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;或〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-9-〔〔〔4-(二甲氨基)苯基〕(2-丙烯基氨基)乙酰〕氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于其为〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(氯乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢氯化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单硫酸盐;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺单氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代戊基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-1-氧代丁基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-羟基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(2-溴-3-硫基-1-氧代丙基)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-4-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-3-溴-4-氧代丁酸氢溴化物;〔7S-(7α，10aα)〕-5-〔9-(氨基羰基)-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕氨基〕-4-溴-5-氧代戊酸氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔(溴苯基乙酰)氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-羟苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴(4-甲氧苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(三氟甲基)苯基〕乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物;或〔4S-(4α，12aα)〕-9-〔〔溴〔4-(二甲氨基)苯基)乙酰〕氨基〕-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴化物。
8.一种制备如权利要求1所述的具有如下结构式化合物、或其有机和无机盐或金属配合物的方法
其特征在于在极性非质子传递溶剂和惰性气氛下将如权利要求3所述的9-〔卤代酰基)酰氨〕-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机和无机盐或金属配合物
与结构式为WH的亲核试剂反应，其中W的定义如权利要求1中的定义。
9.一种制备如权利要求3所述的具有如下结构式化合物、或其有机和无机盐或金属配合物的方法
其特征在于在惰性溶剂、极性非质子传递溶剂中及在碱的存在下将如下结构式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机和无机盐或金属配合物
与如下结构式的直链或支链卤代酰基卤化物反应
其中Y、R和R1的定义如权利要求3所述，而Q为卤素选自溴、氯、碘和氟。
10.一种制备如权利要求1所述的具有如下结构式化合物，或其有机和无机盐或金属配合物的方法，
其特征在于在惰性溶剂、极性非质子传递溶剂中及碱的存在下，将如下结构式的9-氨基-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机和无机盐或金属配合物
与如下结构式的酰基氯反应
其中R、R1和W的定义如权利要求1所述，而X为卤素选自溴、氯、碘和氟。
11.一种预防、治疗或控制恒温动物的细菌传染方法，其特征在于将在药理学上有效量的如权利要求1化合物给与所述动物。
12.一种药物组合物，其特征在于含有药理学上有效量的如权利要求1化合物及药学上可接受的载体。
13.一种兽医组合物，其特征在于含有药理学上有效量的如权利要求1化合物及药学上可接受的载体。
14.一种预防、治疗或控制动物体内由具有TetM和TetK耐药决定基的细菌引起的细菌传染的方法，其特征在于包括将在药理学上有效量的如权利要求1化合物给与所述动物。
全文摘要
本发明提供了如下结构式化合物其中R、R
文档编号C07D279/04GK1087899SQ9311640
公开日1994年6月15日 申请日期1993年8月13日 优先权日1992年8月13日
发明者萨姆·费克一恩, 李J·文, 特斯特T·雷蒙德 申请人:美国氰胺公司
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