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您当前的位置： 新颖的3-噁二唑基-1,6-二氮杂萘衍生物的制作方法
2021-02-01 14:02:43|
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起点商标网 专利名称：新颖的3-噁二唑基-1,6-二氮杂萘衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有药物用途的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物、其制备方法、该化合物的药物用途及该化合物的一种中间产物。
苯并二氮杂
(BZP)类化合物，例如苯甲二氮
，广泛地用作抗焦虑药及对失眠的治疗。然而，这些化合物显示出多种副作用，例如共济失调、瞌睡、肌肉松驰或识别或反射运动衰退，而且它们也有多种缺点，例如它们导致病人的抗药性或药物依赖性。为解决这些难题，对脑中BZP受体有亲合性的非苯并二氮杂
类化合物已有研究。
作为这些非苯并二氮杂
类化合物的一种，在“Journal of Medicinal Chemistry”第34卷2060页(1991)中叙述了下式化合物。
其中Ra是氢原子，Rb至Rd是甲基等，Re是甲氧基等。
然而，如本发明中式(Ⅰ)所示化合物却从未公开过。
本发明的一个目的是提供具有下式(Ⅰ)的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐，这些化合物对苯并二氮杂
受体有亲合性，可用作药物。
其中Het是一个噁二唑环，R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的制备方法。
本发明进一步的目的是提供一种含有所述化合物作为活性成分的药物组合物及其作为药物的应用。
本发明更进一步的目的是提供一种用于制备式(Ⅰ)化合物的合成中间产物。
本发明的化合物具有上式(Ⅰ)结构，但是较优选的是以下式(Ⅰ)化合物其中Het是1，2，4-噁二唑环或1，3，4-噁二唑环，R1是-CH2R1′基，R1′是芳基或杂芳基，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、芳基、杂芳基或低级烷氧基。本发明的特别优选的化合物是如下式(Ⅰ)化合物其中Het是1，3，4-噁二唑环，R1是-CH2R1′基，R1′是苯基或被1至2个卤原子取代的苯基，R2是有2至3个碳原子的烷基、环丙基或甲氧基。
在本说明书及权利要求书中，“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级烷硫基”分别指有1至5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基和烷硫基。“低级烯基”、“低级炔基”和“低级烯氧基”分别指有2至5个碳原子的直链或支链烯基、炔基或烯氧基。“低级环烷基”指有3至6个碳原子的环烷基。“酰基”指有1至5个碳原子的直链或支链烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。“芳基”指例如苯基、萘基等，这些基团可以任选地带有1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基和硝基。“杂芳基”包括含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1至2个杂原子的5员或6员杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、异噁唑基等，而且这些杂芳基可以任选地带有1至3个选自卤原子、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基的取代基。
化合物(Ⅰ)的可药用的酸加成盐是，例如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)或有机酸盐(例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)。
可用下述各种方法制备本发明化合物。
方法1在本发明的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰa)化合物可通过使式(Ⅱ)化合物分子内环化脱水来制备。
其中R1与上述定义相同，R2不是低级烷硫基，
其中R2′与R2相同，但不是低级烷硫基，R1与上述定义相同。
该环化反应通常是用脱水剂处理化合物(Ⅱ)完成。脱水剂是例如磷(Ⅲ)化合物(例如三苯膦等)和偶氮二羧酸二烷基酯的组合、或磷(Ⅴ)化合物(例如多磷酸、磷酰氯)等，但优选的是磷(Ⅲ)化合物与偶氮二羧酸二烷基酯的组合，反应可以在有无溶剂下进行，但通常在不影响反应的惰性溶剂中进行，这种溶剂包括例如醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香烃(例如苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)等。这些溶剂可以单独使用，也可以二种或更多种溶剂混合使用。当应用磷(Ⅲ)化合物和偶氮二羧酸二烷基酯的组合进行反应时，反应优选在碱存在下进行。该碱包括有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。反应温度根据起始化合物类型变化，但通常在0℃至110℃范围内，优选在0℃至70℃范围内。当反应应用的式(Ⅱ)化合物中R1是氢原子时，化合物(Ⅱ)可以用环化反应后能脱除的适当保护基保护。保护基是例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、低级烷氧羰基和苄基羰基。用磷(Ⅲ)化合物和偶氮二羧酸二烷基酯进行的环化反应是新颖的反应。
方法2
在本发明的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷硫基的式(Ⅰ)化合物可通过下面反应流程所示的方法制备。
其中R2″是低级烷基，M是钠或钾，R1与上述定义相同。
按照“Journal of Heterocyclic Chemistry”第19卷541页(1982)中叙述的方法，在碱存在下将化合物(1)与二硫化碳反应得到化合物(2)，然后将化合物(2)按照“Journal of Indian Chemical Society”第68卷108页(1991)中叙述的方法与烷基化试剂(例如低级卤代烷等)反应得到化合物(Ⅰa′)，该化合物是R2是低级烷硫基的式(Ⅰa)化合物。当化合物(Ⅰ)中R1是氢原子时，可以象上述方法1那样，用适当的保护基保护，该保护基可在反应后脱除。
方法3在本发明的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰb)的化合物可以通过使式(Ⅲ)化合物进行分子内环化脱水来制备。
其中R2不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。
其中R2″′和R2定义相同，但不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。
另外，在本发明的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰc)的化合物可通过使式(Ⅳ)化合物进行分子内环化脱水来制备。
其中R2不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。
其中R1和R2″′与上述定义相同。
化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)的环化反应可通过脱水剂处理所述化合物来进行，通常是在不影响反应的适当溶剂中在加热条件下进行。这种溶剂包括例如芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)等。这些溶剂既可以单独使用也可以两种或更多种溶剂混合使用。反应温度根据起始化合物的类型而变化，但通常是在50℃至150℃范围内，优选在80℃至120℃范围内。当R1是氢原子的化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)用于这些反应时，化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)可以用适当保护基保护，该保护基在环化反应后可以被脱除。保护基包括例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、低级烷氧羰基和苄氧羰基。
方法4在本发明的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同的式(Ⅰb)化合物，可通过将式(Ⅴ)化合物按照“Journal of Heterocyclic Chemistry”第18卷1197页(1981)的方法与羟胺反应来制备。
其中R2″″是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同。
该反应通常是在适当的溶剂例如醇类(例如甲醇、乙醇等)、水等中进行。反应温度根据起始化合物的类型而变化，但通常是在50℃至90℃范围内。
方法5在本发明的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同的式(Ⅰc)化合物，可按照“Synthesis”843页(1986)中所述方法，通过使式(Ⅵ)化合物进行分子内环化反应来制备。
其中R1和R2″″与上述定义相同，Ph代表苯基。
环化反应通过在适当溶剂中加热进行。所述溶剂是例如芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)和醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)。反应温度根据起始化合物类型而变化，但通常在50℃至150℃范围内，优选80℃至120℃。
通过上述方法1至5制备的化合物(Ⅰ)可用常规的方法分离和纯化，例如色谱法、重结晶、再沉淀等。
本发明的化合物(Ⅰ)或者以游离形式或者以其酸加成盐形式得到，这取决于所用起始化合物的类型、反应条件等。可用常规方法将酸加成盐转化成游离碱、例如用碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等进行处理。可用常规方法将游离碱转化为其酸加成盐，例如用无机或有机酸对其进行处理。
制备起始化合物的方法上述方法1中使用的化合物(Ⅱ)中一种新颖化合物，可用下面反应流程所示方法制备。
其中R是氢原子或低级烷基，R1和R2′与上述定义相同。
由化合物(3)合成化合物(Ⅱ)可用常规的酰胺化反应通过将化合物(3)或其羧基活化衍生物与酰肼化合物H2NNHCOR2′(R2′与上述定义相同)反应进行。
另外，化合物(Ⅱ)也可以分两步制备，即通过常规的酰胺化反应将化合物(3)或其羧基活化衍生物与肼反应，接着将产物用R2′COOH羧酸的活化衍生物进行酰化。
化合物(3)是按照Arkiv foer Kemi 26(41)，489-495(1967))[Chemical Abstract第67卷32611Z(1967)]制备的，也可以用下述的多种其它方法制备。
方法3中所用的化合物(Ⅲ)是一种新颖化合物，用下面反应流程所示方法制备。
其中R1和R2″′与上述定义相同。
化合物(Ⅲ)通过在常规酰胺化反应条件下将化合物(4)或其羧基活化衍生物与偕胺肟(5)反应来制备。当化合物(4)中R1是氢原子时，化合物(4)可用前面提到的保护基保护。
通过方法3制备的化合物(Ⅳ)也是一种新颖化合物，由下面反应流程所示方法制备。
其中R1和R2″′与上述定义相同。
用常规方法将化合物(6)与羟胺反应，得到化合物(7)，该化合物进一步在碱存在下与R2″′COOH羧酸(R2″′与上述定义相同)的羧基活化衍生物反应，得到化合物(Ⅳ)。当使用R1是氢原子的化合物(7)时，R1基团可以用前面提到的保护基保护。
方法4中使用的化合物(Ⅴ)按下面反应流程所示方法制备。
其中R1和R2″″与上述定义相同。
将化合物(4)或其羧基活化衍生物与硫氰酸的碱金属盐或铵盐在适当的溶剂中反应，得到化合物(8)，化合物(8)进一步进行醇解，或者在适当的溶剂中用低级烷硫醇或其碱金属盐进行处理，得到化合的(Ⅴ)。当使用R1为氢原子的化合物(8)时，R1基团可以用前面提到的保护基保护。
方法5中所用的化合物(Ⅵ)是一种新颖化合物，用下面反应流程所示的方法制备。
其中R、R1和R2″″与上述定义相同，Ph指苯基。
化合物(3)在不影响反应的适当溶剂中用硼氢化钠、硼氢化四丁铵、氢化铝锂等还原剂还原，得到化合物(9)，化合物(9)进一步在适当溶剂中用活性二氧化锰氧化，得到化合物(10)。
化合物(10)在惯用的成肟反应条件下与羟胺反应，得到化合物(11)，将化合物(11)按照“Journal of Organic Chemistry”第45卷3916页(1980)所述方法与N-氯代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(12)。
将化合物(12)按照“Synthesis”102页(1979)中所述方法在适当溶剂中与叠氮化钠反应，得到化合物(13)。
按照“Synthesis”843页(1986)中所述方法，在适当溶剂中将化合物(13)与卤甲酸酯或硫代羧酸S-低级烷基酯的活化衍生物反应，得到化合物(14)，该化合物进一步与三苯膦反应得到化合物(Ⅵ)。
也可用下面反应流程所示的方法(见“Synthesis”102页(1979)所述)制备化合物(12)。
其中R1与上述定义相同。
在适当的溶剂中将化合物(9)与含磷化合物(例如三氯化磷、磷酰氯等)或亚硫酰氯反应，得到化合物(15)，该化合物进一步在适当的溶剂中在酸存在条件下与亚硝酸烷基酯反应，得到化合物(12)。
化合物(3)、化合物(4)和化合物(6)(转化成化合物(Ⅱ)-(Ⅵ))，按“Arkiv foer Kemi”26(41)，489-495(1967))[Chemical Abstract第67卷32611Z(1967)]所述方法制备，或按下面反应流程所示方法制备。
其中Y是卤原子、低级烷氧基或二低级烷基氨基，W和Z相同或不同，分别是氰基或低级烷氧羰基，R′是低级烷基，n是1至3的整数，R1与上述定义相同。
上面反应流程中的起始化合物(16)可按“Journal of American Chemical Society”第85卷207页(1963)所述方法制备。将此法制得的化合物(16)在0℃至120℃的温度下于醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳烃(例如苯、甲苯等)等溶剂中与化合物(17)反应，得到化合物(18)，该化合物进一步在醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)和乙腈等溶剂中于0℃至100℃的温度下与氨或铵盐(例如乙酸铵等)反应，得到化合物(19)。
当化合物(19)中W和Z是低级烷氧羰基时，在适当溶剂中(例如醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)和芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等))在50℃至120℃的温度下加热，得到化合物(3′)，该化合物进一步在酸性或碱性条件下用常规方法水解，得到化合物(4)。
当化合物(19)中Z是氰基时，在碱存在条件下，于醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)等适当溶剂中，在0℃-100℃温度下处理化合物(19)，得到化合物(20)，该化合物进一步在酸性条件下，例如在5-10%盐酸水溶液或5-20%硫酸水溶液中，在0℃至20℃的温度下与亚硝酸钠反应，得到化合物(3′)(当化合物(20)中W是酯基时)或化合物(6)(当化合物(20)中W是氰基时)。
在溶剂例如醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳烃(例如苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)中，将化合物(21)与脱水剂(例如亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、多磷酸等)反应制备化合物(6)。所述化合物(21)是按照常规方法将化合物(4)的羧基活化衍生物与氨反应制得的。
化合物(3)也可用下面反应流程所示方法制备。
其中R1″是低级烷基、苄基、低级烷氧羰基或苄氧羰基，R1″′是R1所定义的基团中除氢原子和酰基以外的基团，R与上述定义相同。
化合物(3″)中的取代基R1″与化合物(3″′)中的取代基R″′可以通过化合物(22)相互转化。按照“Journal of Organic Chemistry”第49卷2081页(1984)中所述方法，将R1″是低级烷基或苄基的化合物(3″)用氯代羧酸1-氯乙基酯处理而使其转化成化合物(22)。
在适当的溶剂(例如水、甲醇、乙醇、乙酸、二噁烷、乙酸乙酯等)中，于25℃至80℃的温度下，在常压或高压下，在催化剂(例如阮内镍、钯炭等)存在条件下，用氢处理R1″是苄基或苄氧羰基的化合物(3″)使其转化成化合物(22)。
R1″是低级烷氧羰基或苄氧羰基的化合物(3″)也可通过在适当溶剂中用酸或碱处理而转化成化合物(22)。例如，R1″是叔丁氧基羰基的化合物(3″)在二氯甲烷、氯仿等溶剂中，于25℃至80℃的温度下用三氟乙酸处理，得到化合物(22)。
然后，在25℃至100℃的温度下，在适当溶剂(例如丙酮、甲基·乙基酮、二乙酮、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙腈等)中，在碱性化合物存在下将化合物(22)与相应于R1″′的烷基化试剂反应，其中R1″′是(例如)低级烷基、烯丙基、炔丙基、苄基、萘甲基或杂芳甲基。这些烷基化试剂可以是卤代烷等任何惯用的烷基化试剂。上述碱性化合物的例子有无机盐，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)和碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等);或有机碱，例如吡啶、三乙胺、三丁胺等)。
其中R、R1和R2″″与上述定义相同，Ph指苯基。
化合物(3)在不影响反应的适当溶剂中用硼氢化钠、硼氢化四丁铵、氢化铝锂等还原剂还原，得到化合物(9)，化合物(9)进一步在适当溶剂中用活性二氧化锰氧化，得到化合物(10)。
化合物(10)在惯用的成肟反应条件下与羟胺反应，得到化合物(11)，将化合物(11)按照“Journal of Organic Chemistry”第45卷3916页(1980)所述方法与N-氯代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(12)。
将化合物(12)按照“Synthesis”102页(1979)中所述方法在适当溶剂中与叠氮化钠反应，得到化合物(13)。
按照“Synthesis”843页(1986)中所述方法，在适当溶剂中将化合物(13)与卤甲酸酯或硫代羧酸S-低级烷基酯的活化衍生物反<p>
实验例2对亚戊基四唑诱发的阵挛性惊厥的活性(抗PTZ活性)按照E.A.Swinyard(参见Anticonvulsant Drugs.Mercier，J.，Ed.，47-65页，Pergamon Press，纽约(1973)的方法测试试验化合物对亚戊基四唑诱发的阵挛性惊厥的活性。在本试验中，癫痫小发作型抗癫痫药和多数苯并二氮杂
类药物都显示阳性结果。
给雄性Std-ddY小鼠(体重20-25克，五只/组)口服试验化合物。两小时后，给小鼠皮下注射亚戊基四唑(85毫克/千克)，立刻将小鼠放入一个塑料笼中，观察阵挛性惊厥的出现30分钟。当未观察到阵挛性惊厥时，则确定试验化合物有拮抗活性。结果如下表2所示。
如上面结果所示，本发明化合物对苯并二氮杂
受体显示出明显的亲合性，对亚戊基四唑诱发的阵挛性惊厥也显示了良好的拮抗活性。因此，本发明的化合物可用作苯并二氮杂
受体激动剂，例如用作抗焦虑药、抗癫痫药或安眠药。
本发明化合物的药物用途当本发明的化合物用作苯并二氮杂
受体激动剂时，可以口服、非经肠道或直肠给药，但优选口服给药。根据给药途径、病人身体状况和年龄或治疗类型(例如预防或治疗)等，本发明化合物的剂量有所不同，但通常在0.01至10毫克/千克/天范围内，优选在0.02-5毫克/千克/天范围内。
本发明化合物给药时是用常规药物制剂与常规药用载体或稀释剂混合形式。药用载体或稀释剂可以是本领域应用但不与本发明化合物反应的任何惯用载体或稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、淀粉、白糖、硅酸镁铝、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石粉、羧乙烯基聚合物、氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、纯化羊毛脂、甘油明胶、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液体石蜡、白矿脂、非离子表面活性剂、丙二醇、水等。
药物制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂、凝胶剂、注射剂等。这些制剂采用常规方法制备。当制备液体制剂时，可以先制成固体制剂形式，使用时将其溶解或悬浮于水或溶剂中。另外，片剂和颗粒剂可以用常规方法包衣，注射剂的制备方法是将本发明化合物或其酸加成盐溶解于注射用蒸馏水或生理盐水溶液中，但如果需要，也可将其溶于等渗溶液中，还可向其中加入pH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些药物制剂可以含有多于0.01%(重量)的本发明化合物，优选0.05-70%(重量)，也可含有其他有药理活性的成份。
通过下列实施例和参考实施例更详细地说明本发明，但不应误认为本发明仅限于此。
实施例16-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯的制备(1)将1-苄基-4-哌啶酮(19克，0.1摩尔)和吡咯烷(10.7克，0.15摩尔)的甲苯(200毫升)溶液回流5小时，同时蒸发除水。在减压下将反应液浓缩至干，向残余物中加入无水甲苯(200毫升)。在冰冷却下向混合物中逐步滴加乙氧亚甲基氰基乙酸乙酯(17克，0.1摩尔)的无水甲苯(50毫升)溶液。使混合物升温至室温，搅拌过夜，在冰冷却下向其中滴加浓盐酸(13毫升)。过滤收集由此得到的盐酸盐，依次用乙酸乙酯和异丙醚洗涤。将该盐酸盐溶解于乙醇(300毫升)中，在冰冷却下向其中充氨气使其饱和。使混合物升温至室温，放置过夜，然后在减压下浓缩至干。向残余物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，干燥得到粗结晶(10克)。
将上述结晶溶解于乙醇(100毫升)中，在冰冷却下向其中滴加10%氢氧化钠水溶液。使混合物升温至室温，搅拌30分钟，在冰冷却下向其中加水(100毫升)。过滤收集析出的结晶，用水洗涤，在异丙醇中重结晶，得到2-氨基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(8.5克)无色固体。
产率27.3%熔点141-143℃。
(2)在冰冷却下向上述酯化合物(10克，32毫摩尔)的10%硫酸水溶液(100毫升)中逐步滴加亚硝酸钠(4.5克，65毫摩尔)的水(20毫升)溶液。加入后将混合物搅拌2小时。在冰冷却下搅拌同时用20%氢氧化钠水溶液使混合物碱化，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发除去溶剂。将得到的结晶用异丙醇重结晶，得到无色固体(6.8克)。
产率68%熔点168-170℃。
实施例26-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐的制备(1)将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(6.8克，22毫摩尔)和20%盐酸水溶液(70毫升)的混合物回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，从甲醇-水中重结晶，得到无色固态目标化合物(7.0克)。
产率99.2%熔点260-263℃(2)将1-苄基-4-哌啶酮(100克，0.53摩尔)和吡咯烷(70毫升，0.795摩尔)的甲苯(1.5升)溶液回流5小时，同时将水蒸出。在减压下将混合物浓缩至干，向残余物中加入二噁烷(1升)。在冰冷却下向混合物中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(126克，0.58摩尔)，将混合物回流6小时。将混合物冷却至室温，向其中加入乙酸铵(82克，1.06摩尔)，将混合物搅拌回流1小时。将反应液减压浓缩至干，得到6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，该物质不经分离或进一步纯化即用于下一步骤。
向上述乙酯中加入20%盐酸水溶液(600毫升)，将混合物回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，从甲醇-水中重结晶，得到无色固态目标化合物(105克)。
产率61.9%熔点260-263℃实施例35，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯乙酸盐的制备向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(8克)的冰醋酸(360毫升)溶液中加入10%钯炭催化剂(200毫克)，在氢气及室温下将混合物催化氢化。在消耗了理论量的氢气之后，过滤除去催化剂。减压下将滤液浓缩至干。向残余物中加入乙醇，过滤收集析出的结晶，从乙醇-水中重结晶，得到无色固体(6.8克)。
产率94%熔点125-130℃实施例46-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯将5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯乙酸盐(2.0克，7.1毫摩尔)、3-氟苄基溴(1.7克，9毫摩尔)和碳酸氢钠(2.0克，24毫摩尔)在甲乙酮(100毫升)中的悬浮液回流16小时。过滤除去不溶物，减压下将滤液浓缩至干。将残留物用填充了Diaion CHP-20P(高孔度聚苯乙烯树脂，日本三菱化成株式会社生产)的中压色谱柱纯化(溶剂有浓度梯度的乙腈和水)，从乙醇中重结晶，得到无色固体(1.91克)。
产率81.4%熔点276-280℃实施例56-(2-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐的制备(1)在室温下向苯基膦酰二氯(1毫升)中加入6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(1.0克，3.2毫摩尔)，将混合物在150℃下搅拌1小时。冷却后，向混合物中加入二异丙醚，过滤收集析出的结晶。将结晶悬浮于氯仿中，在冰冷却及搅拌下向其中逐步加入28%氨水使混合物碱化。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。将得到的油状产物用硅胶柱色谱纯化(溶剂为氯仿∶甲醇＝200∶1)，得到6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.7克)，为无色油状物。
产率66.1%(2)在室温下向上述酯(20.0克，60毫摩尔)的二氯乙烷(200毫升)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙基酯(10.4克，72毫摩尔)，将混合物回流20小时。在减压下将混合物浓缩至干，向得到的残留物中加入甲醇(200毫升)。在搅拌下将混合物在40℃加热2小时。在减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入异丙醚。过滤收集析出的结晶，从乙醇中重结晶，得到2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯盐酸盐(21.2克)，为无色固体。
产率85.8%熔点153-156℃(3)向上述盐酸盐(5.0克，18毫摩尔)和三乙胺(4.0克，40毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50毫升)溶液中加入2-氟苄基溴(3.1克，21毫摩尔)，在搅拌下将混合物在60℃加热15小时。在减压下将反应液浓缩至干，将残留物溶于氯仿中。依次用10%碳酸钾溶液和水洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝100∶1)将得到的油状产物纯化，得到2-氯-6-(2-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(4.6克)，为无色油状物。
产率73.3%(4)将上述酯(4.6克，13毫摩尔)的20%盐酸水溶液(80毫升)回流24小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，洗涤，从乙醇中重结晶，得到目标化合物(3.4克)，为无色固体。
产率77.2%熔点273-276℃实施例66-苄基-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(3.0克，9.4毫摩尔)和N，N′-羰基二咪唑(2.3克，14毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液搅拌下在70℃加热3小时。向溶液中加入肼基甲酸甲酯(1.0克，11毫摩尔)，将混合物在同样温度下搅拌2小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇和三乙胺。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到N′-甲氧羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(2.4克)，为无色固体。
产率71.6%熔点240-242℃(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(2.0克，5.6毫摩尔)、三苯膦(3.0克，11毫摩尔)和三乙胺(2.0克，20毫摩尔)的无水四氢呋喃(THF)(50毫升)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.2克，11毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(10毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入少量水，在减压下将混合物浓缩至干。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，在乙腈中重结晶，得到目标化合物(0.8克)，为无色固体。
产率43%熔点176-178℃实施例7-54以与实施例6所述同样的方法，制备如表3所列出的实施例7-54化合物。
实施例556-苄基-3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(1.5克，4.7毫摩尔)和N，N′-羰基二咪唑(1.14克，7毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液在70℃加热搅拌3小时。向溶液中加入环丙碳酰肼(0.51克，5.2毫摩尔)，将混合物在同样温度下搅拌2小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇和三乙胺。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到N′-环丙羰基6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.2克)，为无色固体。
产率66.1%熔点256-258℃(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(1.1克，2.9毫摩尔)、三苯膦(1.62克，6.2毫摩尔)和三乙胺(1.05克，10毫摩尔)在无水THF(75毫摩尔)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.05克，6毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液。在60℃将混合物加热搅拌2小时，向其中加入少量水，浓缩至干。用Diaion CHP-20P中压柱色谱(溶剂有浓度梯度的乙腈和水)纯化残留物，从乙腈中重结晶，得到无色固体(0.31克)。
产率44.5%熔点212-214℃实施例56-110以与实施例55所述同样方法，制备表4列出的化合物。
实施例1116-苄基-3-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)在冰冷却和搅拌下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.49克，5毫摩尔)在吡啶(20毫升)中的溶液中加入异丁烯酰氯(0.57克，5.5毫摩尔)。使混合物升温至室温，搅拌2小时，减压浓缩至干。向残留物中加入10%碳酸钾水溶液，用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到N′-异丁烯酰-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.21克)，为无色固体。
产率66%熔点245-248℃(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(0.92克，2.5毫摩尔)、三苯膦(1.35克，5毫摩尔)和三乙胺(0.87克，8.6毫摩尔)的无水THF(50毫升)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.87克，5毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液。将混合物在60℃搅拌下加热2小时，向其中加入少量水，减压浓缩至干。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，从乙腈中重结晶，得到无色固体(0.39克)。
产率44.8%熔点221-223℃实施例112-116以与实施例111所述同样的方法，制备列于表5的化合物。
实施例1176-苄基-3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.49克，5毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中，加入氢氧化钾(0.29克)的水(1毫升)溶液，进而在冰冷却和搅拌下加入二硫化碳(0.46克，6毫摩尔)，将混合物回流7小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，得到2-(6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-基)-1，3，4-噁二唑-5-硫醇钾盐(1.88克)，为无色固体。
产率99%(2)向上述产物(1.14克，3毫摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液中加入甲基碘(0.51克，3.6毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌3小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇。过滤收集析出的结晶，从乙醇中重结晶，得到目标化合物(0.59克)，为无色固体。
产率55.5%熔点215-217℃实施例1186-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲腈的制备(1)将1-苄基-4-哌啶酮(26.8克，0.14摩尔)和吡咯烷(20克，0.28摩尔)的甲苯(300毫升)溶液回流4小时，同时蒸出水。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入无水二噁烷(300毫升)。在冰冷却和搅拌下向混合物中逐步滴加乙氧亚甲基丙二腈(19克，0.16摩尔)的无水二噁烷(40毫升)溶液。使混合物升温至室温，搅拌1小时。向混合物中加入乙酸铵(22克，0.29摩尔)，将混合物在70℃下搅拌过夜，减压浓缩至干。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，干燥，得到2-氨基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲腈(18.3克，产率49%)，该物质不经纯化即用于下一步反应。
(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(15克，56.7毫摩尔)的10%硫酸水溶液(150毫升)中滴加亚硝酸钠(7.83克，113毫摩尔)，然后将混合物搅拌2小时。在冰冷却和搅拌下向混合物中加入20%氢氧化钠水溶液使其碱化。将混合物用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥萃取液，减压蒸发除去溶剂。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，从乙腈中重结晶，得到目标化合物(10克)，为无色固体。
产率66%熔点230-233℃实施例1196-苄基-3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲腈(1.6克，6毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中加入盐酸羟胺(0.52克，7.5毫摩尔)和碳酸钠(0.8克，7.5毫摩尔)，将混合物搅拌回流过夜。在减压下浓缩反应液至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，用异丙醇洗涤，干燥，得到酰胺肟(1.4克)，为无色固体，该物质不经纯化即用于下一步反应。
(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(1.19克，4毫摩尔)和碳酸钾(0.66克，4.2毫摩尔)的甲乙酮(50毫升)溶液中，滴加环丙烷碳酰氯(0.44克，4.2毫摩尔)的甲乙酮(3毫升)溶液。使混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应液减压浓缩至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，依次用水和异丙醇洗涤。将由此获得的结晶和甲苯(50毫升)的混合物回流24小时，减压浓缩至干。用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化残留物，从乙腈中重结晶，得到目标化合物(0.93克)，为无色固体。
产率66.7%熔点187-190℃实施例120-125以与实施例119所述同样的方法，制得列于表6的化合物。
实施例126-140应用适当的起始化合物，重复与实施例119同样的步骤，得到列于表7的化合物。
实施例1416-苄基-3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(1.6克，5毫摩尔)和三乙胺(0.56克，5.5毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(50毫升)中的悬浮液中，加入N，N′-羰基二咪唑(1.22克，7.5毫摩尔)，将混合物在70℃搅拌下加热3小时。将混合物冷却至室温，向其中加入苯甲酰胺肟(0.82克，6毫摩尔)，将混合物搅拌2小时。减压浓缩反应液至干，向残留物中加入异丙醇。过滤收集析出的结晶，得到无色固体(1.4克，产率70%)，该固体不经纯化即用于下一步反应。
(2)将上述产物(1.4克)在甲苯(50毫升)中的溶液回流过夜。在减压下将反应液浓缩至干，用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化残留物，从氯仿/甲醇中重结晶，得到无色固态目标化合物(0.91克)。
产率68%熔点231-233℃实施例142-167使用相应的起始化合物，重复与实施例141同样的步骤，得到列于表8的化合物。
表8
实施例1636-苄基-3-(5-甲氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)在冰冷却和搅拌下，向O-甲氧羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟(3.8克，10毫摩尔)和二氯甲烷(40毫升)的混合物中，滴加三苯膦(2.7克，10毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液。使反应液在冰箱中冷却过夜，减压浓缩至干。所得结晶不经纯化即用于下一步反应。
(2)将上述产物溶解在无水甲苯(40毫升)中，将混合物回流15小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到无色固态目标化合物。
使用相应的起始化合物，重复与实施例163同样的步骤，得到下列实施例164-165化合物。
实施例1646-苄基-3-(5-乙氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮实施例1656-苄基-3-(5-异丙氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮实施例166
6-苄基-3-(3-甲氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备将N-甲氧硫代羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺(3.6克，10毫摩尔)和盐羧羟胺(1.4克，20毫摩尔)在吡啶(20毫升)中的悬浮液回流过夜。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到无色固体。
使用相应的起始化合物，重复与实施例166同样的步骤，得到下列实施例167-168化合物。
实施例1676-苄基-3-(3-乙氧基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮实施例1686-苄基-3-(3-异丙氧基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮参考实施例16-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼的制备将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(5.6克，18毫摩尔)和-水合肼(2.7克，54毫摩尔)在乙醇(300毫升)中的溶液回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，从乙醇中重结晶，得到无色固体(5.2克)。
产率96.8%熔点218-220℃
参考实施例21-甲基-1-环丙烷碳酰肼的制备将1-甲基-1-环丙烷甲酸乙酯(10克，7.8毫摩尔)和-水合肼(5.1克，0.1摩尔)的混合物在100℃下搅拌加热4小时。向反应液中加入甲苯(50毫升)，将混合物回流3小时，同时蒸出水。冷却后，过滤收集析出的结晶，用异丙醚洗涤，得到目标化合物(8.9克)，为无色晶体。
产率99%熔点85-87℃参考实施例36-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醇的制备将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20克，64毫摩尔)、硼氢化四甲铵(25克，97毫摩尔)和1，2-二氯乙烷(200毫升)的混合物回流4小时。在减压下将反应液浓缩至干。向残留物中加入水，将混合物回流过夜，用冰冷却。过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例46-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛的制备向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醇(2.7克，10毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液中加入活性二氧化锰(13.5克)，将混合物回流5小时。冷却后，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液至干。用Diaion CHP-20P中压柱色谱(溶剂为有浓度梯度的乙腈和水)纯化残留物，得到目标化合物。
参考实施例56-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛肟的制备将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛(5.4克，20毫摩尔)和盐酸羟胺(2.8克，40毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例66-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-氯代甲醛肟的制备在室温下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛肟(2.8克，10毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.4克，10毫摩尔)，将混合物搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例76-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟的制备在室温下，将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-氯代甲醛肟(3.2克，10毫摩尔)、叠氮化钠(0.65克，10毫摩尔)和DMF(30毫升)的混合物搅拌6小时。将反应液倾入冰水中，过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例8
O-甲氧羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟的制备在冰冷却和搅拌下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟(3.2克，10毫摩尔)和三乙胺(1.1克，10毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中，滴加氯甲酸甲酯(1.0克，10毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。使混合物升温至室温，搅拌3小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例96-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羰异硫氰酸酯的制备(1)在冰冷却和搅拌下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(3.2克，10毫摩尔)和三乙胺(3.1克，30毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中，滴加亚硫酰氯(1.3克，10毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。加入后，使混合物升温至室温，搅拌1小时，减压浓缩，得到油状酰氯。
(2)向上述油状产物在2N氢氧化钠水溶液(25毫升)中的溶液中加入硫氰酸钾(1.5克，15毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用氯仿萃取，用无水硫酸干燥萃取液，减压浓缩至干燥。用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝5∶1)纯化残留物，得到无色固态目标化合物。
参考实施例10N-甲氧硫代羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺的制备
向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羰异硫氰酸酯(3.3克，10毫摩尔)的无水甲醇(30毫升)溶液中加入甲醇钠(1.1克，20毫摩尔)，将混合物回流20小时。将反应液减压浓缩至干，向残留物中加入乙醇。过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
制剂1胶囊剂6-苄基-3-(3-甲氧基-1，3，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮 5克玉米淀粉 57克乳糖 10克结晶纤维素 25克羟丙基纤维素 2克轻质硅酸酐 0.5克硬脂酸镁 0.5克按照常规方法，将上述成分混合并捏和成颗粒，装入1000个胶囊中得到胶囊制剂(每胶囊100毫克)。
制剂2片剂6-苄基-3-(3-甲氧基-1，3，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮 5克玉米淀粉 20克乳糖 5克羟丙基纤维素 5克低取代的羟丙基纤维素 10克按照常规方法，将上述成分混合并捏和，并向其中加入轻质硅酸酐和硬脂酸镁，将混合物压片，得到片剂，每片中含10毫克活性成分。
制剂3粉剂6-苄基-3-(3-甲氧基-1，3，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮 5克玉米淀粉 173克乳糖 300克羟丙基纤维素 20克按照常规方法，将上述成分混合并捏和，研磨，并向其中加入轻质硅酸酐(适量)，得到50份研制剂。
权利要求
1.式(Ⅰ)所示的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐
其中Het是一个噁二唑环，R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R2是-CH2R1′基(其中R1′是苯基、取代苯基或5员杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、苯基或取代苯基、5员杂芳基或低级烷氧基。
3.按照权利要求2的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R2是有1至3个碳原子的烷基、环丙基或有1至3个碳原子的烷氧基。
4.按照权利要求3的化合物或其可药用的酸加成盐，其中Het是1，3，4-噁二唑环。
5.按照权利要求3的化合物或其可药用的酸加成盐，其中Het是1，2，4-噁二唑环。
6.按照权利要求4的化合物，该化合物为6-苄基-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
7.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-氯苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
8.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(4-氯苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
9.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-溴苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
10.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-氯-5-氟苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
11.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-溴-5-氟苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
12.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
13.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
14.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
15.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
16.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
17.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
18.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
19.下式所示的5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其盐
其中R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，X是羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基或氰基，前提条件是R1不为甲基。
20.制备式(Ⅰa)1，6-二氮杂萘衍生物或其盐的方法，该方法包括使式(Ⅱ)化合物分子内环化脱水，
其中R1和R2与上述定义相同;
其中R1与上述定义相同，R2′与R2定义相同，但不是低级烷硫基。
全文摘要
式(Ⅰ)所示的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐，这些化合物可用作苯并二氮杂受体激动剂。其中Het是一个噁二唑环，R
文档编号C07D271/06GK1086517SQ9311680
公开日1994年5月11日 申请日期1993年9月2日 优先权日1992年9月2日
发明者大野一教, 富永幸雄, 冈真, 小田井修, 古川清 申请人:大日本制药株式会社
技术领域：
本发明涉及有药物用途的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物、其制备方法、该化合物的药物用途及该化合物的一种中间产物。
苯并二氮杂
(BZP)类化合物，例如苯甲二氮
，广泛地用作抗焦虑药及对失眠的治疗。然而，这些化合物显示出多种副作用，例如共济失调、瞌睡、肌肉松驰或识别或反射运动衰退，而且它们也有多种缺点，例如它们导致病人的抗药性或药物依赖性。为解决这些难题，对脑中BZP受体有亲合性的非苯并二氮杂
类化合物已有研究。
作为这些非苯并二氮杂
类化合物的一种，在“Journal of Medicinal Chemistry”第34卷2060页(1991)中叙述了下式化合物。
其中Ra是氢原子，Rb至Rd是甲基等，Re是甲氧基等。
然而，如本发明中式(Ⅰ)所示化合物却从未公开过。
本发明的一个目的是提供具有下式(Ⅰ)的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐，这些化合物对苯并二氮杂
受体有亲合性，可用作药物。
其中Het是一个噁二唑环，R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物的制备方法。
本发明进一步的目的是提供一种含有所述化合物作为活性成分的药物组合物及其作为药物的应用。
本发明更进一步的目的是提供一种用于制备式(Ⅰ)化合物的合成中间产物。
本发明的化合物具有上式(Ⅰ)结构，但是较优选的是以下式(Ⅰ)化合物其中Het是1，2，4-噁二唑环或1，3，4-噁二唑环，R1是-CH2R1′基，R1′是芳基或杂芳基，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、芳基、杂芳基或低级烷氧基。本发明的特别优选的化合物是如下式(Ⅰ)化合物其中Het是1，3，4-噁二唑环，R1是-CH2R1′基，R1′是苯基或被1至2个卤原子取代的苯基，R2是有2至3个碳原子的烷基、环丙基或甲氧基。
在本说明书及权利要求书中，“低级烷基”、“低级烷氧基”和“低级烷硫基”分别指有1至5个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基和烷硫基。“低级烯基”、“低级炔基”和“低级烯氧基”分别指有2至5个碳原子的直链或支链烯基、炔基或烯氧基。“低级环烷基”指有3至6个碳原子的环烷基。“酰基”指有1至5个碳原子的直链或支链烷酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等。“芳基”指例如苯基、萘基等，这些基团可以任选地带有1至3个取代基，这些取代基选自卤原子、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基和硝基。“杂芳基”包括含有选自氮原子、氧原子、硫原子的1至2个杂原子的5员或6员杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、异噁唑基等，而且这些杂芳基可以任选地带有1至3个选自卤原子、低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基的取代基。
化合物(Ⅰ)的可药用的酸加成盐是，例如无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)或有机酸盐(例如草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)。
可用下述各种方法制备本发明化合物。
方法1在本发明的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰa)化合物可通过使式(Ⅱ)化合物分子内环化脱水来制备。
其中R1与上述定义相同，R2不是低级烷硫基，
其中R2′与R2相同，但不是低级烷硫基，R1与上述定义相同。
该环化反应通常是用脱水剂处理化合物(Ⅱ)完成。脱水剂是例如磷(Ⅲ)化合物(例如三苯膦等)和偶氮二羧酸二烷基酯的组合、或磷(Ⅴ)化合物(例如多磷酸、磷酰氯)等，但优选的是磷(Ⅲ)化合物与偶氮二羧酸二烷基酯的组合，反应可以在有无溶剂下进行，但通常在不影响反应的惰性溶剂中进行，这种溶剂包括例如醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳香烃(例如苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿等)等。这些溶剂可以单独使用，也可以二种或更多种溶剂混合使用。当应用磷(Ⅲ)化合物和偶氮二羧酸二烷基酯的组合进行反应时，反应优选在碱存在下进行。该碱包括有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。反应温度根据起始化合物类型变化，但通常在0℃至110℃范围内，优选在0℃至70℃范围内。当反应应用的式(Ⅱ)化合物中R1是氢原子时，化合物(Ⅱ)可以用环化反应后能脱除的适当保护基保护。保护基是例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、低级烷氧羰基和苄基羰基。用磷(Ⅲ)化合物和偶氮二羧酸二烷基酯进行的环化反应是新颖的反应。
方法2
在本发明的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷硫基的式(Ⅰ)化合物可通过下面反应流程所示的方法制备。
其中R2″是低级烷基，M是钠或钾，R1与上述定义相同。
按照“Journal of Heterocyclic Chemistry”第19卷541页(1982)中叙述的方法，在碱存在下将化合物(1)与二硫化碳反应得到化合物(2)，然后将化合物(2)按照“Journal of Indian Chemical Society”第68卷108页(1991)中叙述的方法与烷基化试剂(例如低级卤代烷等)反应得到化合物(Ⅰa′)，该化合物是R2是低级烷硫基的式(Ⅰa)化合物。当化合物(Ⅰ)中R1是氢原子时，可以象上述方法1那样，用适当的保护基保护，该保护基可在反应后脱除。
方法3在本发明的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰb)的化合物可以通过使式(Ⅲ)化合物进行分子内环化脱水来制备。
其中R2不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。
其中R2″′和R2定义相同，但不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。
另外，在本发明的化合物(Ⅰ)中，式(Ⅰc)的化合物可通过使式(Ⅳ)化合物进行分子内环化脱水来制备。
其中R2不是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基和低级烷硫基，R1与上述定义相同。
其中R1和R2″′与上述定义相同。
化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)的环化反应可通过脱水剂处理所述化合物来进行，通常是在不影响反应的适当溶剂中在加热条件下进行。这种溶剂包括例如芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)、醚类(例如四氢呋喃、二噁烷等)等。这些溶剂既可以单独使用也可以两种或更多种溶剂混合使用。反应温度根据起始化合物的类型而变化，但通常是在50℃至150℃范围内，优选在80℃至120℃范围内。当R1是氢原子的化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)用于这些反应时，化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅳ)可以用适当保护基保护，该保护基在环化反应后可以被脱除。保护基包括例如低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基等)、低级烷氧羰基和苄氧羰基。
方法4在本发明的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同的式(Ⅰb)化合物，可通过将式(Ⅴ)化合物按照“Journal of Heterocyclic Chemistry”第18卷1197页(1981)的方法与羟胺反应来制备。
其中R2″″是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同。
该反应通常是在适当的溶剂例如醇类(例如甲醇、乙醇等)、水等中进行。反应温度根据起始化合物的类型而变化，但通常是在50℃至90℃范围内。
方法5在本发明的化合物(Ⅰ)中，R2是低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基，R1与上述定义相同的式(Ⅰc)化合物，可按照“Synthesis”843页(1986)中所述方法，通过使式(Ⅵ)化合物进行分子内环化反应来制备。
其中R1和R2″″与上述定义相同，Ph代表苯基。
环化反应通过在适当溶剂中加热进行。所述溶剂是例如芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)和醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)。反应温度根据起始化合物类型而变化，但通常在50℃至150℃范围内，优选80℃至120℃。
通过上述方法1至5制备的化合物(Ⅰ)可用常规的方法分离和纯化，例如色谱法、重结晶、再沉淀等。
本发明的化合物(Ⅰ)或者以游离形式或者以其酸加成盐形式得到，这取决于所用起始化合物的类型、反应条件等。可用常规方法将酸加成盐转化成游离碱、例如用碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物等进行处理。可用常规方法将游离碱转化为其酸加成盐，例如用无机或有机酸对其进行处理。
制备起始化合物的方法上述方法1中使用的化合物(Ⅱ)中一种新颖化合物，可用下面反应流程所示方法制备。
其中R是氢原子或低级烷基，R1和R2′与上述定义相同。
由化合物(3)合成化合物(Ⅱ)可用常规的酰胺化反应通过将化合物(3)或其羧基活化衍生物与酰肼化合物H2NNHCOR2′(R2′与上述定义相同)反应进行。
另外，化合物(Ⅱ)也可以分两步制备，即通过常规的酰胺化反应将化合物(3)或其羧基活化衍生物与肼反应，接着将产物用R2′COOH羧酸的活化衍生物进行酰化。
化合物(3)是按照Arkiv foer Kemi 26(41)，489-495(1967))[Chemical Abstract第67卷32611Z(1967)]制备的，也可以用下述的多种其它方法制备。
方法3中所用的化合物(Ⅲ)是一种新颖化合物，用下面反应流程所示方法制备。
其中R1和R2″′与上述定义相同。
化合物(Ⅲ)通过在常规酰胺化反应条件下将化合物(4)或其羧基活化衍生物与偕胺肟(5)反应来制备。当化合物(4)中R1是氢原子时，化合物(4)可用前面提到的保护基保护。
通过方法3制备的化合物(Ⅳ)也是一种新颖化合物，由下面反应流程所示方法制备。
其中R1和R2″′与上述定义相同。
用常规方法将化合物(6)与羟胺反应，得到化合物(7)，该化合物进一步在碱存在下与R2″′COOH羧酸(R2″′与上述定义相同)的羧基活化衍生物反应，得到化合物(Ⅳ)。当使用R1是氢原子的化合物(7)时，R1基团可以用前面提到的保护基保护。
方法4中使用的化合物(Ⅴ)按下面反应流程所示方法制备。
其中R1和R2″″与上述定义相同。
将化合物(4)或其羧基活化衍生物与硫氰酸的碱金属盐或铵盐在适当的溶剂中反应，得到化合物(8)，化合物(8)进一步进行醇解，或者在适当的溶剂中用低级烷硫醇或其碱金属盐进行处理，得到化合的(Ⅴ)。当使用R1为氢原子的化合物(8)时，R1基团可以用前面提到的保护基保护。
方法5中所用的化合物(Ⅵ)是一种新颖化合物，用下面反应流程所示的方法制备。
其中R、R1和R2″″与上述定义相同，Ph指苯基。
化合物(3)在不影响反应的适当溶剂中用硼氢化钠、硼氢化四丁铵、氢化铝锂等还原剂还原，得到化合物(9)，化合物(9)进一步在适当溶剂中用活性二氧化锰氧化，得到化合物(10)。
化合物(10)在惯用的成肟反应条件下与羟胺反应，得到化合物(11)，将化合物(11)按照“Journal of Organic Chemistry”第45卷3916页(1980)所述方法与N-氯代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(12)。
将化合物(12)按照“Synthesis”102页(1979)中所述方法在适当溶剂中与叠氮化钠反应，得到化合物(13)。
按照“Synthesis”843页(1986)中所述方法，在适当溶剂中将化合物(13)与卤甲酸酯或硫代羧酸S-低级烷基酯的活化衍生物反应，得到化合物(14)，该化合物进一步与三苯膦反应得到化合物(Ⅵ)。
也可用下面反应流程所示的方法(见“Synthesis”102页(1979)所述)制备化合物(12)。
其中R1与上述定义相同。
在适当的溶剂中将化合物(9)与含磷化合物(例如三氯化磷、磷酰氯等)或亚硫酰氯反应，得到化合物(15)，该化合物进一步在适当的溶剂中在酸存在条件下与亚硝酸烷基酯反应，得到化合物(12)。
化合物(3)、化合物(4)和化合物(6)(转化成化合物(Ⅱ)-(Ⅵ))，按“Arkiv foer Kemi”26(41)，489-495(1967))[Chemical Abstract第67卷32611Z(1967)]所述方法制备，或按下面反应流程所示方法制备。
其中Y是卤原子、低级烷氧基或二低级烷基氨基，W和Z相同或不同，分别是氰基或低级烷氧羰基，R′是低级烷基，n是1至3的整数，R1与上述定义相同。
上面反应流程中的起始化合物(16)可按“Journal of American Chemical Society”第85卷207页(1963)所述方法制备。将此法制得的化合物(16)在0℃至120℃的温度下于醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳烃(例如苯、甲苯等)等溶剂中与化合物(17)反应，得到化合物(18)，该化合物进一步在醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)和乙腈等溶剂中于0℃至100℃的温度下与氨或铵盐(例如乙酸铵等)反应，得到化合物(19)。
当化合物(19)中W和Z是低级烷氧羰基时，在适当溶剂中(例如醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)和芳烃(例如苯、甲苯、二甲苯等))在50℃至120℃的温度下加热，得到化合物(3′)，该化合物进一步在酸性或碱性条件下用常规方法水解，得到化合物(4)。
当化合物(19)中Z是氰基时，在碱存在条件下，于醇(例如甲醇、乙醇等)、醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)等适当溶剂中，在0℃-100℃温度下处理化合物(19)，得到化合物(20)，该化合物进一步在酸性条件下，例如在5-10%盐酸水溶液或5-20%硫酸水溶液中，在0℃至20℃的温度下与亚硝酸钠反应，得到化合物(3′)(当化合物(20)中W是酯基时)或化合物(6)(当化合物(20)中W是氰基时)。
在溶剂例如醚(例如四氢呋喃、二噁烷等)、芳烃(例如苯、甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)中，将化合物(21)与脱水剂(例如亚硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯、多磷酸等)反应制备化合物(6)。所述化合物(21)是按照常规方法将化合物(4)的羧基活化衍生物与氨反应制得的。
化合物(3)也可用下面反应流程所示方法制备。
其中R1″是低级烷基、苄基、低级烷氧羰基或苄氧羰基，R1″′是R1所定义的基团中除氢原子和酰基以外的基团，R与上述定义相同。
化合物(3″)中的取代基R1″与化合物(3″′)中的取代基R″′可以通过化合物(22)相互转化。按照“Journal of Organic Chemistry”第49卷2081页(1984)中所述方法，将R1″是低级烷基或苄基的化合物(3″)用氯代羧酸1-氯乙基酯处理而使其转化成化合物(22)。
在适当的溶剂(例如水、甲醇、乙醇、乙酸、二噁烷、乙酸乙酯等)中，于25℃至80℃的温度下，在常压或高压下，在催化剂(例如阮内镍、钯炭等)存在条件下，用氢处理R1″是苄基或苄氧羰基的化合物(3″)使其转化成化合物(22)。
R1″是低级烷氧羰基或苄氧羰基的化合物(3″)也可通过在适当溶剂中用酸或碱处理而转化成化合物(22)。例如，R1″是叔丁氧基羰基的化合物(3″)在二氯甲烷、氯仿等溶剂中，于25℃至80℃的温度下用三氟乙酸处理，得到化合物(22)。
然后，在25℃至100℃的温度下，在适当溶剂(例如丙酮、甲基·乙基酮、二乙酮、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙腈等)中，在碱性化合物存在下将化合物(22)与相应于R1″′的烷基化试剂反应，其中R1″′是(例如)低级烷基、烯丙基、炔丙基、苄基、萘甲基或杂芳甲基。这些烷基化试剂可以是卤代烷等任何惯用的烷基化试剂。上述碱性化合物的例子有无机盐，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)和碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等);或有机碱，例如吡啶、三乙胺、三丁胺等)。
其中R、R1和R2″″与上述定义相同，Ph指苯基。
化合物(3)在不影响反应的适当溶剂中用硼氢化钠、硼氢化四丁铵、氢化铝锂等还原剂还原，得到化合物(9)，化合物(9)进一步在适当溶剂中用活性二氧化锰氧化，得到化合物(10)。
化合物(10)在惯用的成肟反应条件下与羟胺反应，得到化合物(11)，将化合物(11)按照“Journal of Organic Chemistry”第45卷3916页(1980)所述方法与N-氯代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(12)。
将化合物(12)按照“Synthesis”102页(1979)中所述方法在适当溶剂中与叠氮化钠反应，得到化合物(13)。
按照“Synthesis”843页(1986)中所述方法，在适当溶剂中将化合物(13)与卤甲酸酯或硫代羧酸S-低级烷基酯的活化衍生物反<p>
实验例2对亚戊基四唑诱发的阵挛性惊厥的活性(抗PTZ活性)按照E.A.Swinyard(参见Anticonvulsant Drugs.Mercier，J.，Ed.，47-65页，Pergamon Press，纽约(1973)的方法测试试验化合物对亚戊基四唑诱发的阵挛性惊厥的活性。在本试验中，癫痫小发作型抗癫痫药和多数苯并二氮杂
类药物都显示阳性结果。
给雄性Std-ddY小鼠(体重20-25克，五只/组)口服试验化合物。两小时后，给小鼠皮下注射亚戊基四唑(85毫克/千克)，立刻将小鼠放入一个塑料笼中，观察阵挛性惊厥的出现30分钟。当未观察到阵挛性惊厥时，则确定试验化合物有拮抗活性。结果如下表2所示。
如上面结果所示，本发明化合物对苯并二氮杂
受体显示出明显的亲合性，对亚戊基四唑诱发的阵挛性惊厥也显示了良好的拮抗活性。因此，本发明的化合物可用作苯并二氮杂
受体激动剂，例如用作抗焦虑药、抗癫痫药或安眠药。
本发明化合物的药物用途当本发明的化合物用作苯并二氮杂
受体激动剂时，可以口服、非经肠道或直肠给药，但优选口服给药。根据给药途径、病人身体状况和年龄或治疗类型(例如预防或治疗)等，本发明化合物的剂量有所不同，但通常在0.01至10毫克/千克/天范围内，优选在0.02-5毫克/千克/天范围内。
本发明化合物给药时是用常规药物制剂与常规药用载体或稀释剂混合形式。药用载体或稀释剂可以是本领域应用但不与本发明化合物反应的任何惯用载体或稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露醇、葡聚糖、淀粉、白糖、硅酸镁铝、合成硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、轻质硅酸酐、硬脂酸镁、滑石粉、羧乙烯基聚合物、氧化钛、脱水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、纯化羊毛脂、甘油明胶、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇、植物油、蜡、液体石蜡、白矿脂、非离子表面活性剂、丙二醇、水等。
药物制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂、凝胶剂、注射剂等。这些制剂采用常规方法制备。当制备液体制剂时，可以先制成固体制剂形式，使用时将其溶解或悬浮于水或溶剂中。另外，片剂和颗粒剂可以用常规方法包衣，注射剂的制备方法是将本发明化合物或其酸加成盐溶解于注射用蒸馏水或生理盐水溶液中，但如果需要，也可将其溶于等渗溶液中，还可向其中加入pH调节剂、缓冲剂或防腐剂。
这些药物制剂可以含有多于0.01%(重量)的本发明化合物，优选0.05-70%(重量)，也可含有其他有药理活性的成份。
通过下列实施例和参考实施例更详细地说明本发明，但不应误认为本发明仅限于此。
实施例16-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯的制备(1)将1-苄基-4-哌啶酮(19克，0.1摩尔)和吡咯烷(10.7克，0.15摩尔)的甲苯(200毫升)溶液回流5小时，同时蒸发除水。在减压下将反应液浓缩至干，向残余物中加入无水甲苯(200毫升)。在冰冷却下向混合物中逐步滴加乙氧亚甲基氰基乙酸乙酯(17克，0.1摩尔)的无水甲苯(50毫升)溶液。使混合物升温至室温，搅拌过夜，在冰冷却下向其中滴加浓盐酸(13毫升)。过滤收集由此得到的盐酸盐，依次用乙酸乙酯和异丙醚洗涤。将该盐酸盐溶解于乙醇(300毫升)中，在冰冷却下向其中充氨气使其饱和。使混合物升温至室温，放置过夜，然后在减压下浓缩至干。向残余物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，干燥得到粗结晶(10克)。
将上述结晶溶解于乙醇(100毫升)中，在冰冷却下向其中滴加10%氢氧化钠水溶液。使混合物升温至室温，搅拌30分钟，在冰冷却下向其中加水(100毫升)。过滤收集析出的结晶，用水洗涤，在异丙醇中重结晶，得到2-氨基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(8.5克)无色固体。
产率27.3%熔点141-143℃。
(2)在冰冷却下向上述酯化合物(10克，32毫摩尔)的10%硫酸水溶液(100毫升)中逐步滴加亚硝酸钠(4.5克，65毫摩尔)的水(20毫升)溶液。加入后将混合物搅拌2小时。在冰冷却下搅拌同时用20%氢氧化钠水溶液使混合物碱化，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥萃取液，减压蒸发除去溶剂。将得到的结晶用异丙醇重结晶，得到无色固体(6.8克)。
产率68%熔点168-170℃。
实施例26-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐的制备(1)将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(6.8克，22毫摩尔)和20%盐酸水溶液(70毫升)的混合物回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，从甲醇-水中重结晶，得到无色固态目标化合物(7.0克)。
产率99.2%熔点260-263℃(2)将1-苄基-4-哌啶酮(100克，0.53摩尔)和吡咯烷(70毫升，0.795摩尔)的甲苯(1.5升)溶液回流5小时，同时将水蒸出。在减压下将混合物浓缩至干，向残余物中加入二噁烷(1升)。在冰冷却下向混合物中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(126克，0.58摩尔)，将混合物回流6小时。将混合物冷却至室温，向其中加入乙酸铵(82克，1.06摩尔)，将混合物搅拌回流1小时。将反应液减压浓缩至干，得到6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯，该物质不经分离或进一步纯化即用于下一步骤。
向上述乙酯中加入20%盐酸水溶液(600毫升)，将混合物回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，从甲醇-水中重结晶，得到无色固态目标化合物(105克)。
产率61.9%熔点260-263℃实施例35，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯乙酸盐的制备向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(8克)的冰醋酸(360毫升)溶液中加入10%钯炭催化剂(200毫克)，在氢气及室温下将混合物催化氢化。在消耗了理论量的氢气之后，过滤除去催化剂。减压下将滤液浓缩至干。向残余物中加入乙醇，过滤收集析出的结晶，从乙醇-水中重结晶，得到无色固体(6.8克)。
产率94%熔点125-130℃实施例46-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯将5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯乙酸盐(2.0克，7.1毫摩尔)、3-氟苄基溴(1.7克，9毫摩尔)和碳酸氢钠(2.0克，24毫摩尔)在甲乙酮(100毫升)中的悬浮液回流16小时。过滤除去不溶物，减压下将滤液浓缩至干。将残留物用填充了Diaion CHP-20P(高孔度聚苯乙烯树脂，日本三菱化成株式会社生产)的中压色谱柱纯化(溶剂有浓度梯度的乙腈和水)，从乙醇中重结晶，得到无色固体(1.91克)。
产率81.4%熔点276-280℃实施例56-(2-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐的制备(1)在室温下向苯基膦酰二氯(1毫升)中加入6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(1.0克，3.2毫摩尔)，将混合物在150℃下搅拌1小时。冷却后，向混合物中加入二异丙醚，过滤收集析出的结晶。将结晶悬浮于氯仿中，在冰冷却及搅拌下向其中逐步加入28%氨水使混合物碱化。分出有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂。将得到的油状产物用硅胶柱色谱纯化(溶剂为氯仿∶甲醇＝200∶1)，得到6-苄基-2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(0.7克)，为无色油状物。
产率66.1%(2)在室温下向上述酯(20.0克，60毫摩尔)的二氯乙烷(200毫升)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙基酯(10.4克，72毫摩尔)，将混合物回流20小时。在减压下将混合物浓缩至干，向得到的残留物中加入甲醇(200毫升)。在搅拌下将混合物在40℃加热2小时。在减压下将反应混合物浓缩至干，向残留物中加入异丙醚。过滤收集析出的结晶，从乙醇中重结晶，得到2-氯-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯盐酸盐(21.2克)，为无色固体。
产率85.8%熔点153-156℃(3)向上述盐酸盐(5.0克，18毫摩尔)和三乙胺(4.0克，40毫摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(50毫升)溶液中加入2-氟苄基溴(3.1克，21毫摩尔)，在搅拌下将混合物在60℃加热15小时。在减压下将反应液浓缩至干，将残留物溶于氯仿中。依次用10%碳酸钾溶液和水洗涤混合物。用无水硫酸镁干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝100∶1)将得到的油状产物纯化，得到2-氯-6-(2-氟苄基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(4.6克)，为无色油状物。
产率73.3%(4)将上述酯(4.6克，13毫摩尔)的20%盐酸水溶液(80毫升)回流24小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，洗涤，从乙醇中重结晶，得到目标化合物(3.4克)，为无色固体。
产率77.2%熔点273-276℃实施例66-苄基-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(3.0克，9.4毫摩尔)和N，N′-羰基二咪唑(2.3克，14毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液搅拌下在70℃加热3小时。向溶液中加入肼基甲酸甲酯(1.0克，11毫摩尔)，将混合物在同样温度下搅拌2小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇和三乙胺。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到N′-甲氧羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(2.4克)，为无色固体。
产率71.6%熔点240-242℃(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(2.0克，5.6毫摩尔)、三苯膦(3.0克，11毫摩尔)和三乙胺(2.0克，20毫摩尔)的无水四氢呋喃(THF)(50毫升)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.2克，11毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(10毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时，向其中加入少量水，在减压下将混合物浓缩至干。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，在乙腈中重结晶，得到目标化合物(0.8克)，为无色固体。
产率43%熔点176-178℃实施例7-54以与实施例6所述同样的方法，制备如表3所列出的实施例7-54化合物。
实施例556-苄基-3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(1.5克，4.7毫摩尔)和N，N′-羰基二咪唑(1.14克，7毫摩尔)在DMF(30毫升)中的溶液在70℃加热搅拌3小时。向溶液中加入环丙碳酰肼(0.51克，5.2毫摩尔)，将混合物在同样温度下搅拌2小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇和三乙胺。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到N′-环丙羰基6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.2克)，为无色固体。
产率66.1%熔点256-258℃(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(1.1克，2.9毫摩尔)、三苯膦(1.62克，6.2毫摩尔)和三乙胺(1.05克，10毫摩尔)在无水THF(75毫摩尔)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(1.05克，6毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液。在60℃将混合物加热搅拌2小时，向其中加入少量水，浓缩至干。用Diaion CHP-20P中压柱色谱(溶剂有浓度梯度的乙腈和水)纯化残留物，从乙腈中重结晶，得到无色固体(0.31克)。
产率44.5%熔点212-214℃实施例56-110以与实施例55所述同样方法，制备表4列出的化合物。
实施例1116-苄基-3-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)在冰冷却和搅拌下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.49克，5毫摩尔)在吡啶(20毫升)中的溶液中加入异丁烯酰氯(0.57克，5.5毫摩尔)。使混合物升温至室温，搅拌2小时，减压浓缩至干。向残留物中加入10%碳酸钾水溶液，用氯仿萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸发除去溶剂。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到N′-异丁烯酰-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.21克)，为无色固体。
产率66%熔点245-248℃(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(0.92克，2.5毫摩尔)、三苯膦(1.35克，5毫摩尔)和三乙胺(0.87克，8.6毫摩尔)的无水THF(50毫升)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.87克，5毫摩尔)的无水THF(5毫升)溶液。将混合物在60℃搅拌下加热2小时，向其中加入少量水，减压浓缩至干。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，从乙腈中重结晶，得到无色固体(0.39克)。
产率44.8%熔点221-223℃实施例112-116以与实施例111所述同样的方法，制备列于表5的化合物。
实施例1176-苄基-3-(5-甲硫基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼(1.49克，5毫摩尔)的乙醇(20毫升)溶液中，加入氢氧化钾(0.29克)的水(1毫升)溶液，进而在冰冷却和搅拌下加入二硫化碳(0.46克，6毫摩尔)，将混合物回流7小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，得到2-(6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-基)-1，3，4-噁二唑-5-硫醇钾盐(1.88克)，为无色固体。
产率99%(2)向上述产物(1.14克，3毫摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液中加入甲基碘(0.51克，3.6毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌3小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇。过滤收集析出的结晶，从乙醇中重结晶，得到目标化合物(0.59克)，为无色固体。
产率55.5%熔点215-217℃实施例1186-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲腈的制备(1)将1-苄基-4-哌啶酮(26.8克，0.14摩尔)和吡咯烷(20克，0.28摩尔)的甲苯(300毫升)溶液回流4小时，同时蒸出水。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入无水二噁烷(300毫升)。在冰冷却和搅拌下向混合物中逐步滴加乙氧亚甲基丙二腈(19克，0.16摩尔)的无水二噁烷(40毫升)溶液。使混合物升温至室温，搅拌1小时。向混合物中加入乙酸铵(22克，0.29摩尔)，将混合物在70℃下搅拌过夜，减压浓缩至干。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，用水洗涤，干燥，得到2-氨基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-3-甲腈(18.3克，产率49%)，该物质不经纯化即用于下一步反应。
(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(15克，56.7毫摩尔)的10%硫酸水溶液(150毫升)中滴加亚硝酸钠(7.83克，113毫摩尔)，然后将混合物搅拌2小时。在冰冷却和搅拌下向混合物中加入20%氢氧化钠水溶液使其碱化。将混合物用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥萃取液，减压蒸发除去溶剂。向残留物中加入异丙醇，过滤收集析出的结晶，从乙腈中重结晶，得到目标化合物(10克)，为无色固体。
产率66%熔点230-233℃实施例1196-苄基-3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲腈(1.6克，6毫摩尔)的乙醇(30毫升)溶液中加入盐酸羟胺(0.52克，7.5毫摩尔)和碳酸钠(0.8克，7.5毫摩尔)，将混合物搅拌回流过夜。在减压下浓缩反应液至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，用异丙醇洗涤，干燥，得到酰胺肟(1.4克)，为无色固体，该物质不经纯化即用于下一步反应。
(2)在冰冷却和搅拌下，向上述产物(1.19克，4毫摩尔)和碳酸钾(0.66克，4.2毫摩尔)的甲乙酮(50毫升)溶液中，滴加环丙烷碳酰氯(0.44克，4.2毫摩尔)的甲乙酮(3毫升)溶液。使混合物升温至室温，并搅拌2小时。将反应液减压浓缩至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，依次用水和异丙醇洗涤。将由此获得的结晶和甲苯(50毫升)的混合物回流24小时，减压浓缩至干。用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化残留物，从乙腈中重结晶，得到目标化合物(0.93克)，为无色固体。
产率66.7%熔点187-190℃实施例120-125以与实施例119所述同样的方法，制得列于表6的化合物。
实施例126-140应用适当的起始化合物，重复与实施例119同样的步骤，得到列于表7的化合物。
实施例1416-苄基-3-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(1.6克，5毫摩尔)和三乙胺(0.56克，5.5毫摩尔)在1，2-二氯乙烷(50毫升)中的悬浮液中，加入N，N′-羰基二咪唑(1.22克，7.5毫摩尔)，将混合物在70℃搅拌下加热3小时。将混合物冷却至室温，向其中加入苯甲酰胺肟(0.82克，6毫摩尔)，将混合物搅拌2小时。减压浓缩反应液至干，向残留物中加入异丙醇。过滤收集析出的结晶，得到无色固体(1.4克，产率70%)，该固体不经纯化即用于下一步反应。
(2)将上述产物(1.4克)在甲苯(50毫升)中的溶液回流过夜。在减压下将反应液浓缩至干，用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝100∶3)纯化残留物，从氯仿/甲醇中重结晶，得到无色固态目标化合物(0.91克)。
产率68%熔点231-233℃实施例142-167使用相应的起始化合物，重复与实施例141同样的步骤，得到列于表8的化合物。
表8
实施例1636-苄基-3-(5-甲氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备(1)在冰冷却和搅拌下，向O-甲氧羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟(3.8克，10毫摩尔)和二氯甲烷(40毫升)的混合物中，滴加三苯膦(2.7克，10毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液。使反应液在冰箱中冷却过夜，减压浓缩至干。所得结晶不经纯化即用于下一步反应。
(2)将上述产物溶解在无水甲苯(40毫升)中，将混合物回流15小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入异丙醇。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到无色固态目标化合物。
使用相应的起始化合物，重复与实施例163同样的步骤，得到下列实施例164-165化合物。
实施例1646-苄基-3-(5-乙氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮实施例1656-苄基-3-(5-异丙氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮实施例166
6-苄基-3-(3-甲氧基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮的制备将N-甲氧硫代羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺(3.6克，10毫摩尔)和盐羧羟胺(1.4克，20毫摩尔)在吡啶(20毫升)中的悬浮液回流过夜。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，从甲醇中重结晶，得到无色固体。
使用相应的起始化合物，重复与实施例166同样的步骤，得到下列实施例167-168化合物。
实施例1676-苄基-3-(3-乙氧基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮实施例1686-苄基-3-(3-异丙氧基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮参考实施例16-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-碳酰肼的制备将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(5.6克，18毫摩尔)和-水合肼(2.7克，54毫摩尔)在乙醇(300毫升)中的溶液回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，从乙醇中重结晶，得到无色固体(5.2克)。
产率96.8%熔点218-220℃
参考实施例21-甲基-1-环丙烷碳酰肼的制备将1-甲基-1-环丙烷甲酸乙酯(10克，7.8毫摩尔)和-水合肼(5.1克，0.1摩尔)的混合物在100℃下搅拌加热4小时。向反应液中加入甲苯(50毫升)，将混合物回流3小时，同时蒸出水。冷却后，过滤收集析出的结晶，用异丙醚洗涤，得到目标化合物(8.9克)，为无色晶体。
产率99%熔点85-87℃参考实施例36-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醇的制备将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸乙酯(20克，64毫摩尔)、硼氢化四甲铵(25克，97毫摩尔)和1，2-二氯乙烷(200毫升)的混合物回流4小时。在减压下将反应液浓缩至干。向残留物中加入水，将混合物回流过夜，用冰冷却。过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例46-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛的制备向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醇(2.7克，10毫摩尔)的氯仿(100毫升)溶液中加入活性二氧化锰(13.5克)，将混合物回流5小时。冷却后，过滤除去不溶物，减压浓缩滤液至干。用Diaion CHP-20P中压柱色谱(溶剂为有浓度梯度的乙腈和水)纯化残留物，得到目标化合物。
参考实施例56-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛肟的制备将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛(5.4克，20毫摩尔)和盐酸羟胺(2.8克，40毫摩尔)的乙醇(50毫升)溶液回流3小时。冷却后，过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例66-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)氧代-1，6-二氮杂萘-3-氯代甲醛肟的制备在室温下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲醛肟(2.8克，10毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中分批加入N-氯代琥珀酰亚胺(1.4克，10毫摩尔)，将混合物搅拌5小时。将反应液倾入冰水中，过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例76-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟的制备在室温下，将6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-氯代甲醛肟(3.2克，10毫摩尔)、叠氮化钠(0.65克，10毫摩尔)和DMF(30毫升)的混合物搅拌6小时。将反应液倾入冰水中，过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例8
O-甲氧羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟的制备在冰冷却和搅拌下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-叠氮肟(3.2克，10毫摩尔)和三乙胺(1.1克，10毫摩尔)在二氯甲烷(60毫升)中的溶液中，滴加氯甲酸甲酯(1.0克，10毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。使混合物升温至室温，搅拌3小时。在减压下将反应液浓缩至干，向残留物中加入水。过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
参考实施例96-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羰异硫氰酸酯的制备(1)在冰冷却和搅拌下，向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酸盐酸盐(3.2克，10毫摩尔)和三乙胺(3.1克，30毫摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中，滴加亚硫酰氯(1.3克，10毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液。加入后，使混合物升温至室温，搅拌1小时，减压浓缩，得到油状酰氯。
(2)向上述油状产物在2N氢氧化钠水溶液(25毫升)中的溶液中加入硫氰酸钾(1.5克，15毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌20小时。将混合物用氯仿萃取，用无水硫酸干燥萃取液，减压浓缩至干燥。用硅胶柱色谱(溶剂为氯仿∶甲醇＝5∶1)纯化残留物，得到无色固态目标化合物。
参考实施例10N-甲氧硫代羰基-6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-甲酰胺的制备
向6-苄基-5，6，7，8-四氢-2(1H)-氧代-1，6-二氮杂萘-3-羰异硫氰酸酯(3.3克，10毫摩尔)的无水甲醇(30毫升)溶液中加入甲醇钠(1.1克，20毫摩尔)，将混合物回流20小时。将反应液减压浓缩至干，向残留物中加入乙醇。过滤收集析出的结晶，干燥，得到目标化合物。
制剂1胶囊剂6-苄基-3-(3-甲氧基-1，3，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮 5克玉米淀粉 57克乳糖 10克结晶纤维素 25克羟丙基纤维素 2克轻质硅酸酐 0.5克硬脂酸镁 0.5克按照常规方法，将上述成分混合并捏和成颗粒，装入1000个胶囊中得到胶囊制剂(每胶囊100毫克)。
制剂2片剂6-苄基-3-(3-甲氧基-1，3，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮 5克玉米淀粉 20克乳糖 5克羟丙基纤维素 5克低取代的羟丙基纤维素 10克按照常规方法，将上述成分混合并捏和，并向其中加入轻质硅酸酐和硬脂酸镁，将混合物压片，得到片剂，每片中含10毫克活性成分。
制剂3粉剂6-苄基-3-(3-甲氧基-1，3，4-噁二唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮 5克玉米淀粉 173克乳糖 300克羟丙基纤维素 20克按照常规方法，将上述成分混合并捏和，研磨，并向其中加入轻质硅酸酐(适量)，得到50份研制剂。
权利要求
1.式(Ⅰ)所示的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐
其中Het是一个噁二唑环，R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、低级炔基、芳基、杂芳基、低级卤代烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基、低级烯氧基、苯氧基或低级烷硫基。
2.按照权利要求1的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R2是-CH2R1′基(其中R1′是苯基、取代苯基或5员杂芳基)，R2是低级烷基、低级环烷基、低级烯基、苯基或取代苯基、5员杂芳基或低级烷氧基。
3.按照权利要求2的化合物或其可药用的酸加成盐，其中R2是有1至3个碳原子的烷基、环丙基或有1至3个碳原子的烷氧基。
4.按照权利要求3的化合物或其可药用的酸加成盐，其中Het是1，3，4-噁二唑环。
5.按照权利要求3的化合物或其可药用的酸加成盐，其中Het是1，2，4-噁二唑环。
6.按照权利要求4的化合物，该化合物为6-苄基-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
7.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-氯苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
8.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(4-氯苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
9.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-溴苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
10.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-氯-5-氟苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
11.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-(2-溴-5-氟苄基)-3-(5-甲氧基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
12.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-环丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
13.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
14.按照权利要求4的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-异丙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
15.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
16.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
17.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(5-乙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
18.按照权利要求5的化合物，该化合物是6-苄基-3-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘-2(1H)-酮或其可药用的酸加成盐。
19.下式所示的5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其盐
其中R1是氢原子、酰基、低级烷基或-CH2R1′基(其中R1′是低级环烷基、低级烯基、低级炔基、苄基、芳基或杂芳基)，X是羧基、低级烷氧羰基、苄氧羰基或氰基，前提条件是R1不为甲基。
20.制备式(Ⅰa)1，6-二氮杂萘衍生物或其盐的方法，该方法包括使式(Ⅱ)化合物分子内环化脱水，
其中R1和R2与上述定义相同;
其中R1与上述定义相同，R2′与R2定义相同，但不是低级烷硫基。
全文摘要
式(Ⅰ)所示的3-噁二唑基-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘衍生物或其可药用的酸加成盐，这些化合物可用作苯并二氮杂受体激动剂。其中Het是一个噁二唑环，R
文档编号C07D271/06GK1086517SQ9311680
公开日1994年5月11日 申请日期1993年9月2日 优先权日1992年9月2日
发明者大野一教, 富永幸雄, 冈真, 小田井修, 古川清 申请人:大日本制药株式会社
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