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2021-02-01 14:02:17|
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起点商标网 专利名称：新型骈合噻唑衍生物，其制备方法及其医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药、特别是作为5-HT3受体激动剂有用的新型骈合噻唑衍生物、其制药学上允许的盐及它们的制法和含有这些化合物作为有效成分的医药组合物。
本发明化合物作为位于肠管神经系或中枢神经系的一级传入神经上的神经元性5-羟色胺(5-HT)受体的激动剂，具有有效且选择性的作用。这种类型的受体现在被认为是5-HT3受体。本发明化合物在消化道中具有从传出神经末梢游离乙酰胆碱的作用。已知对消化道中乙酰胆碱受体的刺激使消化道运动亢进，因而对消化道功能低下具有改善作用。[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th edition，p125，(1990)，Pergamon Press]。
另外，已知在中枢神经系统中，5-HT3受体存在于突触的前部，对其的刺激可抑制神经活动[J.Neurosci.，11，1881(1991)]。因此，可以认为，5-HT3受体激动剂特别是对消化系统的疾患是有用的。
迄今为止，尚未发现对5-HT3受体具有选择性激动活性的化合物。本发明者将报告WO 92/07849中揭示的噻唑衍生物具有5-HT3受体选择性激动活性。
本发明者对5-HT3受体的激动作用作了进一步的研究，和以往以Benzold-Jarisch反射[A.S.Paintal et al.，Physiol.Reu.，53，159(1973)]为5-HT3受体激动活性的指标不同，以通过5-HT3受体介导的5-HT对豚鼠离体结肠的收缩作用为指示，开展合成研究，结果发现2-(咪唑基)亚烷基-骈合噻唑衍生物具有良好的5-HT3受体的激动活性，从而完成了本发明。
以往已知的骈合噻唑衍生物有特开昭62-252780号公报中记载的具有抗溃疡作用的2-氨基茚并噻唑衍生物和特开昭63-243080号公报中记载的具有毒蕈碱受体激动作用的2-氨基骈合噻唑衍生物。本发明化合物和上述的化合物在结构和活性上是完全不同的新型化合物。
下列通式(Ⅰ)所示的骈合噻唑衍生物或其制药学上允许的盐的特征在于对5-HT3受体显示高度的亲和性，并具有以豚鼠离体结肠收缩作用为指标的5-HT3受体激动活性。
(式中的符号表示如下R氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、氰基或被保护的羟基;
A苯环或萘环;
L1和L2其中一个为单键，另一个为a)可以有氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基。
b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基;
L单键，或直链或有支链的低级亚烷基;
R1、R2和R3相同或不同地为氢原子或低级烷基;
R4、R5和R6相同或不同地为氢原子或低级烷基。)因此，本发明的目的在于提供上述通式(Ⅰ)所示的骈合噻唑衍生物或其制药学上允许的盐。
本发明的另一个目的是提供由上述骈合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐及与制药学上允许的载体组成的医药组合物。
本发明的再一个目的是提供上述衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐的制造方法。
以下对本发明的这些化合物进行详述。
本说明书的通式定义中，“低级”一语如无特别说明，表示碳原子数为1至6个的直链或有支链的碳链。
因此，“低级烷基”具体地说，表示诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中，以C1-C4烷基，特别是C1-C3烷基为佳。
另外，“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，C1-C4烷氧基较佳，C1-C2烷氧基更佳。
“低级烷氧羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等(C1-C6烷氧)羰基。其中，以(C1-C4烷氧)羰基。特别是(C1-C2烷氧)羰基为佳。
L所表示的“直链或有支链的低级亚烷基”是指亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1，3-亚丙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、丙基亚甲基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，4-亚丁基、4-甲基-1，4-亚丁基、1-乙基-1，3-亚丙基、2-乙基-1，3-亚丙基、3-乙基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、2-甲基-1，5-亚戊基、3-甲基-1，5-亚戊基、4-甲基-1，5-亚戊基、5-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、4，4-二甲基-1，4-亚丁基等，其中，以直链或有支链的C1-C4亚烷基，特别是直链或有支链的C1-C3亚烷基为佳。
L1、L2中的一个表示的“可以有氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基”包括有氧原子或硫原子间隔的低级亚烷基以及低级亚烷基，低级亚烷基为例如上述的基团，以直链或有支链的C1-C4亚烷基为佳，直链或有支链的C1-C4亚烷基最佳。有氧原子或硫原子间隔的低级亚烷基具体地是指式-L3-Y-L4-所表示的所有基团(这里，L3及L4表示单键或直链或有支链的C1-C6亚烷基，L3和L4的碳数之和为1至6个，Y表示氧原子或硫原子)，特别是下列基团较佳氧亚甲基(-O-CH2-)、亚甲氧基(-CH2-O-)、硫亚甲基(-S-CH2-)、亚甲硫基(-CH2-S-)、1-氧杂-1，3-亚丙基(-O-CH2CH2-，以下按系统命令法命名)、2-氧杂-1，3-亚丙基(-CH2-O-CH2-)、3-氧杂-1，3-亚丙基(-CH2CH2-O-)、2-甲基-1-氧杂-1，2-亚乙基(
)、1-甲基-2-氧杂-1，2-亚乙基(
)、1-硫杂-1，3-亚丙基(-S-CH2CH2-)、2-硫杂-1，3-亚丙基(-CH2-S-CH2-)、3-硫杂-1，3-亚丙基(-CH2CH2-S-)、2-甲基-1-硫杂-1，2-亚乙基(
)、1-甲基-2-硫杂-1，2-亚乙基(
)。另外，L1、L2中的一个表示的“低级亚链烯基”可为亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1，3-亚丁二烯基、1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、3-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、2-甲基-2-亚丙烯基、3-甲基-2-亚丙烯基、1-乙基亚乙烯基、2-乙基亚乙烯基、1-丙基亚乙烯基、2-丙基亚乙烯基、1-异丙基亚乙烯基、2-异丙基亚乙烯基等直链或有支链的C2-C6亚链烯基，其中，构成环的亚链烯基以C2-C4亚链烯基特别是C2的亚链烯基为佳。
“卤原子”可为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
另外，“羟基保护基”是指苄基、叔丁基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。
本发明化合物(Ⅰ)形成酸加成盐。另外，根据取代基的种类，有时会和碱形成盐。本发明还包含化合物(Ⅰ)的制药学上允许的盐，有关的盐可为与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钾、钠、镁、钙等无机碱、三甲胺、三乙胺、环己胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱形成的盐及铵盐等。
此外，本发明化合物由于咪唑环的存在而产生1H，3H互变异构体。而因基团种类的不同，也会产生不对称碳原子。本发明包括各种异构体的已分离的单体及它们的混合物。
此外，本发明化合物有时以水合物、溶剂化物、结晶多形分离得到，本发明也包括这些物质。
本发明化合物中，理想的化合物是A环为苯环、L1为单键、L2为直链或有支链的低级亚烷基或低级亚链烯基的化合物群。其中，又以下列化合物为最佳。
(1)2-(4-咪唑基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑或其制药学上允许的盐。
(2)2-(4-咪唑基甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑或其制药学上允许的盐。
本发明化合物(Ⅰ)及其制药学上允许的盐，可利用其基本骨架或取代基种类的特征，运用各种合成方法加以制造。这时，根据需要，对本发明化合物的氨基(包括咪唑基氮)、羰基、羟基加以适当的修饰，即以容易转化为氨基(含咪唑基氮)、羧基、羟基的官能团取代，可能会在制造技术上获得良好的效果。此类保护基如Greene及Wuts所著的《Protective Groups in Organic Synthesis》第2版中记载的保护基，可根据反应条件加以适当地应用。此外，各保护基一样，也可利用容易转化为氨基、羧基、羟基的其他官能团。
以下，例示本发明化合物(Ⅰ)及其盐的代表性的制法。
制法1(闭环反应)
(反应式中，A、L1、L2及Im表示的意思如前述，R7为可以有保护基的、和R同样的基团，La为a)可以有氧原子或硫原子间隔的直链的或有支链的亚烷基，b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基，X为卤素原子)制造本发明化合物(Ⅰ)，可将通式(Ⅱa)或(Ⅱb)所表示的卤酮化合物和通式(Ⅲ)所表示的硫代酰胺化合物或其盐进行闭环反应，然后根据需要脱去保护基。
这里，X表示的卤原子可为碘原子、溴原子、氯原子等。
反应在异丙醇、甲醇、乙醇等醇系溶剂和含水醇系溶剂等反应惰性的有机溶剂中，用反应对应量的(Ⅱa)或(Ⅱb)和(Ⅲ)，或一方以过量摩尔，在室温或加热下进行反应，尤以加热回流为宜。
脱保护基反应，根据保护基的种类而定。例如氨基保护基为有取代或无取代的苄氧羰基等时，以接触还原为佳，有时也用氢溴酸/乙酸、氢溴酸/三氟乙酸、氢氟酸等进行酸处理。叔丁氧羰基等其他的尿烷型保护基以氢溴酸/乙酸、三氟乙酸、盐酸、盐酸/乙酸、盐酸/二噁烷等进行酸处理为有利。
另外，羧基保护基为甲基、乙基时用皂化，苄基及各种取代苄基时用接触还原及皂化，叔丁基时用和上述同样的酸处理方法，三甲硅烷基时用和水接触的方法都能很容易地脱去。
羟基的保护基一般可用钠/氨水及用氢氟酸处理而除去外，根据保护基的种类(例如，O-苄基、O-苄氧羰基、S-对硝基苄基)，也可用接触还原，如为苯甲酰基、乙酰基等酰系保护基时，可在酸或碱存在下水解除去。
这些处理可按常法进行。
制法2(咪唑环的C-烷化或N-烷化)
(反应式中，R、R7、A、L1、L2、L、X及Im意思同上，R1b为氢原子、低级烷基或咪唑基氮的保护基，R2b、R3b及R4b相同或不同地为氢原子或低级烷基。但R1b及R4b中的至少一个是氢原子。)制造本发明化合物(Ⅰ)及其盐，也可通过通式(Ⅳ)所示的可以有保护基的卤烷基取代骈合噻唑衍生物和通式(Ⅴ)所示的可有咪唑基氮的保护基的咪唑衍生物进行反应，然后根据需要脱去保护基。
反应使用反应对应量的化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)，或一方使用过量摩尔，在二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等反应惰性的溶剂中，必要时在吡啶、甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在低温至加热、或加热回流下进行较为有利。
特别是在C-烷化反应时，可在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等反应惰性的非质子性溶剂中，根据需要，加入六甲基磷酰胺、六甲基亚磷酰三胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等，用必要量的正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基化锂、叔丁氧基钾、氢化钠等碱将化合物(Ⅴ)转化为碱金属盐，与化合物(Ⅳ)在-100℃的低温至室温下进行反应。
保护基的脱去与制法1同样进行，例如，咪唑基氮的保护基为三苯甲基或二苯甲基时，可容易地用酸或接触还原除去。酸可用盐酸、乙酸、三氟乙酸及这些酸和二噁烷的混合物，接触还原可在钯炭、氧化钯、氢氧化钯、铂、氧化铂、阮内镍等的催化下进行。
制法3(目标化合物间的相互转换)
(反应式中，A、L1、L2、L及Im意思同上)本发明化合物中R为氨基的化合物(Ⅰb)可由对应的硝基化合物(Ⅰa)还原制得。
此反应可采用还原芳香族硝基化合物的常法。其中，以在甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂及水或含水醇等反应惰性的溶剂中，用阮内镍、钯炭、铂、铂黑等作为催化剂的接触氢化的常法较有利。
如此制得的本发明化合物(Ⅰ)以游离化合物及其盐、水合物、溶剂化物的形式分离、纯化。且本发明化合物(Ⅰ)的制药学上允许的盐也可以通过通常的成盐反应制得。
用提取、分级结晶、复结晶、各种色谱分离等常规化学操作进行分离纯化。
可利用异构体间的物理化学性质的差异进行互变异构体分离。
消旋化合物可通过使用合适的原料化合物或一般的消旋体离析法[如转化为和一般的光学活性酸(酒石酸等)的非对映体盐、光学离析法等]转化为立体化学上纯粹的异构体。另外，非对映体的混合物可通过常法如分级结晶或色谱法等加以分离。
本发明化合物显示显著的5-HT3受体激动活性，特别表现在豚鼠离体结肠收缩作用上。以下记述其作用及测定方法。
1)5-HT3受体激动活性取出Hertley系雄性豚鼠(500-800g)的远端结肠，作成约20mm的切片。
按纵肌方向悬垂于马格纳斯管内，测定等长收缩反应。
5-HT在0.1-30μM浓度时，显示用量依赖性的收缩反应，在10-30μM时，显示最大反应。
(5-HT的作用通过5-HT3受体而显示J.Pharmcol.Exp.Ther.，259，15-21，1991)。
化合物的作用以与5-HT对各标本的作用比较而得的相对值来表示。
最大反应(Max response)是5-HT引起的最大收缩反应为100%时，化合物引起的最大反应以百分率表示的值。
相对强度(Relative potency)是5-HT的EC50值为基准(1)时化合物的EC50值以相对值表示的值。
(相对强度＝ (5－HT的EC50值)/(化合物的EC50值) )
(1)本发明化合物在低于300μM时显示浓度依赖性的豚鼠离体结肠收缩作用。
(2)本发明化合物引起的豚鼠离体结肠收缩作用选择性5-HT3受体拮抗剂特开平3-223278号公报实施例44记载的化合物(0.3μM)所拮抗。
2)受体结合实验在受体结合实验中，实施例1化合物对5-HT3受体显示出高度的亲和性。
以上结果显示本发明化合物为5-HT3受体强激动剂。
本发明化合物中理想的化合物为具有上述活性、但基本上不显示以往作为5-HT3受体激动活性指标的Benzold-Jarisch反射S.Paintal et al.，Physiol.Rev.，53，159(1973))的化合物。
本发明还包括具有5-HT3受体拮抗作用的化合物，该类化合物为本发明的另一种情形。该类化合物可望会具有本发明者在有关四氢苯并咪唑衍生物的专利申请如特开平3-223278号公报中记载的医药用途，如抑制由顺氯氨铂等抗癌剂、放射线照射引起的呕吐对偏头痛、复合头痛、三叉神经痛、不安症状、胃肠运动障碍、消化性溃疡、过敏性肠症候群等具有预防、治疗效果。
本发明化合物(Ⅰ)或其盐、溶剂化物或水合物通过对肠管神经的神经元性5-HT3受体的特异性作用，可用于消化系统的障碍即老年性、弛缓性、直肠性等的便秘、急·慢性胃炎、胃·十二指肠溃疡、胃神经官能症、胃下垂、逆流性食道炎、伴随糖尿病等疾患的消化道运动障碍、麻醉手术后的消化道功能不良、胃内容物滞留、消化不良、胀气等的治疗，还可用于脂肪吸收不良症等伴随胰功能不全的疾患的治疗。
另外，本发明化合物还可用于精神障碍(如精神分裂症及抑郁症)、不安、记忆障碍等症状的治疗。
本发明化合物毒性低，适于用作医药。例如实施例1和3化合物，即使在ICR系雄性小白鼠(8-9周龄，30-40g)，n＝5-6，静脉注射100mg/kg，也没有明显的付作用。
本发明化合物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐使用制药学上允许的常用的载体、赋形剂及其他添加剂，调制成片剂、粉剂、细粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴敷剂等，经口(包括舌下投药)或非经口给药。
制剂用的载体、赋形剂等为固体或液状的无毒医药用物质，如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可豆脂、乙二醇等及其他常用物质。
本发明化合物的临床投药量，视患者的症状、体重、年龄、性别等而定，通常成人每日口服1-100mg，分一至数次服用。
下面说明使用本发明化合物的制剂的调制例。
处方例(片剂)组成 20mg片本发明化合物 20mg乳糖 75玉米淀粉 16羟丙基纤维系 4.5羧甲基纤维素钙 8.8硬脂酸镁 0.7合计 120mg20mg片使用流动制粒涂层装置将本发明化合物100g，乳糖375g，玉米淀粉80g，均匀混合，再以10%羟丙基纤维素225g喷雾其上，制粒。干燥后，过20目筛，再添入羧甲基纤维素钙19g和硬脂酸镁3.5g，并加以混合，在旋转压片机上用7mm×8.4R的臼杵，压成每片120mg的片剂。
实施例以下揭示实施例，对本发明作更详细的说明。本发明原料化合物中包含有新化合物。揭示参考例，显示原料化合物的制法。
参考例1a)在二甲基甲酰胺5ml中加入氢化钠(60%)373mg，并往该悬浊液中滴入溶有4-氰甲基咪唑1.0g的二甲基甲酰胺10ml。反应液在室温下搅拌1小时后，加入(2-氯甲氧乙基)三甲硅烷1.9ml，室温下搅拌2小时。往反应液中加入水、氯仿，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。对残渣进行硅胶柱层析。从己烷-乙酸乙酯(1∶1)流出部分得到4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑1.128g和5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑0.362g。
4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.29(2H，t)，3.50(2H，t)，3.72(2H，s)，5.25(2H，s)，7.08(1H，s)，7.56(1H，s)5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.93(2H，t)，3.49(2H，t)，3.81(2H，s)，5.33(2H，s)，7.10(1H，s)，7.58(1H，s)b)往由a)得到的4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑600mg中加入碘甲烷0.16ml，封管后，60℃下加热24小时。往反应液中加入乙醚，除去上清液后，减压干燥，得碘化4-氰甲基-3-甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑82mg。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90(2H，t)，3.62(2H，t)，3.83(2H，s)，4.35(3H，s)，5.56(2H，s)，7.90(1H，s)，9.42(1H，s)c)将由b)得到的碘化4-氰甲基-3-甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑157mg溶于乙醇5ml中，往该溶液中加入1N盐酸5ml，60℃下加热6小时。加1N氢氧化钠水溶液、乙醚到反应液中，分出有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗净后，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。将残渣进行氧化铝柱层析，从二氯甲烷-甲醇(30∶1)流出部分得到5-氰甲基-1-甲基咪唑15mg。
质量分析值(m/z)112(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.70(5H，s)，6.90(1H，s)，7.37(1H，s)d)用由a)得到的5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑500mg，进行和b)同样的操作，得碘化4-氰甲基-1-甲基-3-三甲基乙氧甲基咪唑75mg。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90(2H，t)，3.62(2H，t)，3.83(2H，s)，3.51(3H，s)，5.56(2H，s)，7.92(1H，s)，9.40(1H，s)e)将由d)得到的碘化4-氰甲基-1-甲基-3-三甲基乙氧甲基咪唑200mg进行和c)同样的操作，得4-氰甲基-1-甲基咪唑20mg。
质量分析值(m/z)112(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.67(3H，s)，3.72(2H，s)，7.00(1H，s)，7.47(1H，s)参考例2将氢化钠(60%)1.3g加入四氢呋喃10ml中，往该悬浊液中滴入咪唑2.0g的四氢呋喃滴液10ml。该溶液在0℃下搅拌2小时后，加入氯乙腈1.86ml，室温下搅拌3小时。将水、氯仿加入反应液，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。将残渣进行氧化铝柱层析，从二氯甲烷-甲醇(200∶1)流出部分得到1-氰甲基咪唑1.043g。
质量分析值(m/z)107(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.95(2H，t)，7.06(1H，d)，7.09(1H，d)，7.57(1H，s)参考例3用3-氯丙腈2.35ml、咪唑2.0g和氢化钠(60%)1.3g进行和参考例2同样的操作，得1-(2-氰乙基)咪唑3.2g。
质量分析值(m/z)121(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.81(2H，t)，4.25(2H，t)，7.06(2H，d)，7.55(1H，s)参考例4用4-氯丁腈1.75g、咪唑805mg和氢化钠(60%)566mg进行和参考例2同样的操作，得1-(3-氰丙基)咪唑1.15g。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.05-2.42(4H，m)，4.12(2H，t)，6.96(1H，s)，7.08(1H，s)，7.51(1H，s)参考例5a)将2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)1.5g溶于二甲基甲酰胺20ml中，并加入三乙胺2.18ml和三苯甲基氯4.3g，室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。将残渣进行硅胶色谱层析，从二氯甲烷-甲醇(50∶1)流出部分得到1-三苯甲基-2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)4.717g。
质量分析值(m/z)339(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.02-7.51(17H，m)，9.23(1H，s)b)将由a)得到的1-三苯甲基-2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)4.717g溶解于甲醇-四氢呋喃(1∶1)50ml，并加入硼氢酸钠526mg，-78℃下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液、二氯甲烷，分出有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗净，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。残渣用乙醚洗净，得2-羟甲基-1-三苯甲基咪唑1.691g。
质量分析值(m/z)341(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.66(2H，s)，6.79(1H，d)，7.00-7.41(16H，m)c)将亚硫酰氯6.2ml于冰冷下加入至由b)得到的2-羟甲基-1-三苯甲基咪唑7.728g后，升温至室温，搅拌30分钟。蒸去溶剂，得2-氯甲基咪唑盐酸盐3.466g。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.05(2H，s)，7.70(2H，s)d)于冰冷下，将氰化钾7.5g溶于26ml水中，再用1.5小时滴入溶于130ml乙醇中的由c)得到的2-氯甲基咪唑盐酸盐3.446g，升温至室温后，搅拌2.5小时。反应液过滤后，滤液中加入饱和碳酸钠水溶液，蒸去溶剂。残渣用乙酸乙酯提取，过滤后，蒸去溶剂。残渣进行氧化铝柱层析，从二氯甲烷-甲醇(50∶1)部分得2-氰甲基咪唑1.218g。
质量分析值(m/z)108(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.07(2H，s)，7.33(2H，s)参考例6将氢化钠(60%)450mg加入于二甲基甲酰胺5ml中，在此悬浊液中滴入溶有4-氰甲基咪唑1.0g的二甲基甲酰胺溶液10ml，室温下搅拌1小时。再加入2-碘丙烷0.94ml，室温下搅拌2小时。在反应液中加入水、氯仿，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。残渣进行硅胶柱层析，从氯仿-甲醇(30∶1)流出部分得4-氰甲基-1-(2-丙基)咪唑500mg。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.32(6H，d)，3.54(2H，s)，4.20(1H，m)，6.83(1H，s)，7.82(1H，s)参考例7在由参考例1C得到的5-氰甲基-1-甲基咪唑660mg中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液10ml，再加入二硫代磷酸0，0-二乙酯0.92ml室温下搅拌18小时。滤取生成的固体，依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，减压下干燥，得(1-甲基-5-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐966mg。
质量分析值(m/z)156(M++1)参考例8用由参考例1e得到的4-氰甲基-1-甲基咪唑185mg，进行和参考例7同样的操作，得(1-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐282mg。
质量分析值(m/z)156(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.78(3H，s)，3.84(2H，s)，7.55(2H，s)，9.85(2H，br)参考例9用由参考例2得到的1-氰甲基咪唑0.88g，进行和参考例7同样的操作，得1-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐1.309g。
质量分析值(m/z)142(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.23(2H，s)，7.64(1H，d)，7.68(1H，d)，9.14(1H，s)，9.98(2H，br)参考例10将由参考例3得到的1-(2-氰乙基)咪唑3.2g进行和参考例7同样的操作，得3-(1-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐3.219g。
质量分析值(m/z)155(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.19(2H，t)，4.58(2H，t)，7.06(2H，d)，7.55(1H，s)，9.98(2H，br)参考例11将由参考例4得到的1-(4-氰丙基)咪唑1.15g进行和参考例7同样的操作，得4-(1-咪唑基)丁烷硫代酰胺盐酸盐1.96g。
质量分析值(m/z)169(M+)
参考例12将由参考例5d得到的2-氰甲基咪唑1.208g进行和参考例7同样的操作，得2-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐1.005g。
质量分析值(m/z)142(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.31(2H，s)，7.56(2H，s)，9.95(2H，br)参考例13将由参考例6得到的4-氰甲基-1-(2-丙基)咪唑850mg进行和参考例7同样的操作，得[1-(2-丙基)-4-咪唑基]硫代乙酰胺盐酸盐905mg。
质量分析值(m/z)184(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.47(6H，d)，3.99(2H，s)，4.63(1H，m)，7.74(1H，s)，9.18(1H，s)，9.95(2H，br)参考例14将4(5)-(1-氰乙基)-1-三苯甲基咪唑1.9g进行和参考例7同样的操作，得2-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐2.0g。
质量分析值(m/z)156(M++1)实施例1将2-溴-2，3-二氢-1-茚酮0.34g和4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐0.26g加热溶解于2-丙醇7ml中，回流30分钟。冷却反应液后，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净。滤取的结晶用氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液分配，水层用氯仿萃取数次。将所有氯仿层合并，用饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑0.12g(32%)。将此游离碱溶于甲醇，加富马酸0.055g，使之结晶。得到的粗结晶用甲醇-乙醚复结晶，得0.10g富马酸盐。
融点 202-203℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 58.53 4.09 11.38 8.68实验值 58.37 4.21 11.25 8.69质量分析值(m/z)253(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(2H，s)，4.34(2H，s)，6.63(2H，s)，7.07(1H，s)，7.24(1H，t)，7.36(1H，t)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d)，7.69(1H，s)实施例2-27a用和实施例1同样的方法得到以下的化合物。
实施例22-(4-咪唑甲基)-4H-茚并[2，1-d]噻唑 半富马酸盐原料化合物1-溴-2，3-二氢-2-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点170-172℃ 乙醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3·0.5C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 61.37 4.25 13.42 10.24实验值 61.13 4.27 13.06 10.12质量分析值(m/z)253(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(2H，s)，4.32(2H，s)，6.63(1H，s)，7.1-7.8(6H，m)
实施例32-(4-咪唑甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 180-182℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.24 4.50 10.91 8.32实验值 58.99 4.50 10.86 8.36质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.95(4H，s)，4.20(2H，s)，6.71(2H，s)，7.1-7.9(6H，m)实施例42-(4-咪唑甲基)-5，6-二氢-4H-苯并[6，7]环庚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-1-苯并环庚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 149-150℃ 甲醇-乙酸乙酯元素分析值(以C16H15N3S·C4H4O4·0.25H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.76 4.89 10.45 7.98实验值 59.71 4.84 10.39 7.70质量分析值(m/z)281(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.01-2.08(2H，m)，2.74-2.77(2H，m)，2.94(2H，t)，4.19(2H，s)，6.63(2H，s)，7.04(1H，s)，7.19-7.30(3H，m)，7.63(1H，s)，7.99(1H，d)实施例52-(4-咪唑甲基)-5-甲基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-4-甲基-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 184-186℃(dec.)乙酸乙酯元素分析值(以C16H15N3S·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 67.86 5.46 14.84 11.32实验值 67.90 5.43 14.80 11.37质量分析值(m/z)282(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20(3H，d)，2.77(1H，dd)，3.05-3.18(2H，m)，4.23(2H，s)，7.03(1H，s)，7.21-7.29(3H，m)，7.61(1H，s)，7.78(1H，dd)，11.99(1H，brs)实施例62-(4-咪唑甲基)-4H-[1]苯并吡喃[4，3-d]噻唑 富马酸盐原料化合物3-溴-苯并二氢吡喃-4-酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐。
融点 180-184℃(分解)甲醇元素分析值(以C14H11N3OS·C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 55.84 3.96 10.85 8.28
质量分析值(m/z)269(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.28(2H，s)，5.45(2H，s)，6.63(2H，a)，6.93(1H，d)，7.03(1H，t)，7.07(1H，s)，7.20(1H，t)，7.63-7.68(2H，m)实施例72-(4-咪唑甲基)-4H-[1]苯并噻喃[4，3-d]噻唑原料化合物3-溴苯并二氢噻喃-4-酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 199-202℃(分解)甲醇元素分析值(以C14H11N8S2·0.2H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 58.19 3.98 14.54 22.19实验值 58.29 3.97 14.47 21.93质量分析值(m/z)285(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.10(2H，s)，4.35(2H，s)，6.97(2H，s)，7.17(1H，dt)，7.23(1H，dt)，7.32(1H，dd)，7.64(1H，s)，8.00(1H，dd)实施例82-(4-咪唑甲基)苯并呋喃[3，2-d]噻唑原料化合物2-溴苯并二氢呋喃-3-酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐。
融点 184-186℃(分解)甲醇元素分析值(以C13H9N3OS·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)
理论值 60.73 3.61 16.34 12.47实验值 60.82 3.59 16.24 12.47质量分析值(m/z)225(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.45(2H，s)，7.02(1H，s)，7.30-7.37(2H，m)，7.55(1H，dd)，7.66(1H，s)，7.89(1H，dd)实施例92-(4-咪唑基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代羧酰胺融点 228-230℃(分解)氯仿-乙醚元素分析值(以C13H9N3S·0.05H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 65.01 3.82 17.49 13.35实验值 65.16 3.84 17.20 13.32质量分析值(m/z)239(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.95(3H，s)，7.26(1H，t)，7.38(1H，t)，7.57(1H，d)，7.65(1H，d)，7.79(1H，s)，7.71(1H，s)实施例102-(1-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，1-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点155-159℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4·0.1H2O计)
C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 58.24 4.13 11.32 8.64实验值 58.21 4.09 11.05 8.74质量分析值(m/z)253(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.93(2H，s)，5.69(2H，s)，6.63(2H，s)，6.98(1H，s)，7.33(1H，s)，7.38(1H，t)，7.28(1H，t)，7.57(1H，d)，7.66(1H，d)，7.89(1H，s)实施例112-(2-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，2-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 201-204℃ 甲醇元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4·0.3H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 57.60 4.20 11.21 8.56实验值 57.56 4.10 11.27 8.42质量分析值(m/z)254(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.89(2H，s)，4.47(2H，s)，6.63(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例122-[(4-甲基-5-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(5-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点 169-172℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.45H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 57.80 4.58 10.42 7.95实验值 58.07 4.66 10.47 7.66质量分析值(m/z)267(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ22.71(2H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，s)，6.62(2H，s)，7.24(1H，t)，7.34(1H，t)，7.53(1H，t)，7.54(1H，d)，7.62(1H，d)实施例132-[(2-甲基-4-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(2-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点 187-190℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·0.45H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 65.40 5.09 15.25 11.64实验值 65.35 4.83 15.53 11.59质量分析值(m/z)267(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.31(3H，s)，3.87(2H，s)，4.23(2H，s)，7.24(1H，t)，7.36(1H，t)，7.55(1H，d)，7.62(1H，d)
实施例142-[(1-甲基-4-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(1-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点123-125℃ 氯仿-乙醚元素分析值(以C15H13N3S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 67.39 4.90 15.72 11.99实验值 67.17 4.94 15.49 12.09质量分析值(m/z)268(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.65(3H，s)，3.79(2H，s)，4.40(2H，s)，6.82(1H，s)，7.22(1H，t)，7.36(1H，t)，7.40(1H，s)，7.48(1H，d)，7.70(1H，d)实施例152-[(1-甲基-5-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(1-甲基-5-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点 148-151℃ 氯仿-乙醚元素分析值(以C15H13N3S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 67.39 4.90 15.72 11.99实验值 67.33 4.96 15.89 11.88质量分析值(m/z)268(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
质量分析值(m/z)EI 267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.71(3H，d)，3.84(2H，s)，4.56(1H，m)，6.63(2H，s)，7.06(1H，s)，7.24(1H，t)，7.36(1H，t)，7.54(1H，d)，7.66(1H，d)，7.69(1H，s)实施例182-[2-(4-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 倍半富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，3-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 143-147℃ 甲醇质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.03(2H，t)，3.39(2H，t)，3.89(2H，s)，6.62(3H，s)，6.88(1H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.55(1H，d)，7.63(1H，d)，7.70(1H，s)实施例192-[2-(1-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，3-(1-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 118-121℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·0.4H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 65.62 5.07 15.30 11.68实验值 65.74 4.90 15.13 11.60
δ3.58(3H，s)，3.80(2H，s)，4.44(2H，s)，7.70(1H，s)，7.26(1H，t)，7.34(1H，t)，7.46(1H，s)，7.50(1H，d)，7.76(1H，d)实施例162-[[1-(2-丙基)-4-咪唑基]甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，[1-(2-丙基)-4-咪唑基]硫代乙酰胺盐酸盐融点 90-93℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C17H17N3S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 69.12 5.80 14.22 10.85实验值 69.01 5.84 14.15 10.98质量分析值(m/z)295(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.46(6H，d)，3.78(2H，s)，4.29(1H，m)，4.41(2H，s)，6.89(1H，s)，7.22(1H，t)，7.36(1H，t)，7.47(1H，d)，7.77(1H，d)实施例172-[1-(4-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，2-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 177-180℃ 甲醇元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.24 4.50 10.91 8.32实验值 59.19 4.49 10.75 8.18
质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.57(2H，t)，3.89(2H，s)，4.49(2H，t)，7.26(1H，d)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.64(1H，d)，7.71(1H，s)实施例202-[2-(2-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，3-(2-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 177-180℃ 甲醇质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.15(2H，t)，3.48(2H，t)，3.89(2H，s)，6.62(2H，s)，6.94(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d)实施例212-[3-(1-咪唑基)丙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 2盐酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，4-(1-咪唑基)丁烷硫代酰胺盐酸盐融点 175-177℃ 甲醇元素分析值(以C16H15N3S·2HCl·0.3H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)理论值 53.43 4.93 11.68 8.91 19.71实验值 53.08 4.75 11.65 9.07 20.02质量分析值(m/z)281(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.36-2.41(2H，m)，3.12(2H，t)，3.92(2H，s)，4.36(2H，t)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)，7.71(1H，s)，7.87(1H，s)，9.25(1H，s)实施例222-(4-咪唑甲基)-5-甲氧基-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 190-191℃乙酸乙酯元素分析值(以C15H13N3OS·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 63.18 4.67 14.74 11.25实验值 63.06 4.64 14.64 11.29质量分析值(m/z)270(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.78(2H，s)，3.81(3H，s)，4.31(2H，s)，6.80(1H，dd)，7.04(1H，s)，7.18(1H，d)，7.42(1H，d)，7.64(1H，s)，12.10(1H，br)实施例232-(4-咪唑甲基)-8-硝基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-7-硝基-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 230-233℃(分解)乙酸乙酯元素分析值(以C15H12N4O2S·0.2H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)
理论值 57.02 3.96 17.73 10.15实验值 57.15 3.90 17.45 10.06质量分析值(m/z)313(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.04(2H，t)，3.14(2H，t)，4.27(2H，s)，7.06(1H，s)，7.56(1H，d)，7.63(1H，s)，8.07(1H，dd)，8.46(1H，d)，12.03(1H，br)实施例242-(4-咪唑甲基)-6-甲氧基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-5-甲氧基-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 187-190℃(分解)乙酸乙酯质量分析值(m/z)298(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.92(4H，s)，3.81(3H，s)，4.22(2H，s)，6.92(1H，d)，7.03(1H，s)，7.25(1H，t)，7.42(1H，d)，7.61(1H，s)，12.00(1H，br)实施例252-(4-咪唑甲基)-10，11-二氢菲并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-1，2，3，4-四氢菲-1-酮，4-咪唑硫代乙酰胺盐酸盐融点 225-230℃(分解) 甲醇元素分析值(以C19H15N3S·0.4H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 70.30 4.91 12.94 9.88实验值 70.30 4.97 12.78 9.67
质量分析值(m/z)317(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.11(2H，t)，3.43(2H，t)，4.26(2H，s)，7.05(1H，s)，7.48(1H，t)，7.56(1H，dt)，7.62(1H，s)，7.86(1H，d)，7.91(1H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，d)，12.01(1H，br)实施例265-氟-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-6-氟-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 175-178℃ 乙酸乙酯质量分析值(m/z)271(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(2H，s)，4.32(2H，s)，7.05(1H，dd)，7.06(2H，s)，7.40(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，s)实施例27a7-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑0.8盐酸·1.2氢溴酸盐原料化合物4-苯甲酸基-2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 220-225℃(分解) 2-丙醇元素分析值(以C21H15N3O2S·0.8HCl·1.2HBr计)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Br(%)理论值 50.48 3.43 8.41 6.42 5.68 19.19实验值 50.12 3.43 8.31 6.55 5.24 18.95
质量分析值(m/z)374(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.91(2H，s)，4.62(2H，s)，7.25(1H，d)，7.51(1H，t)，7.61-7.67(4H，m)，7.80(1H，t)，8.21(1H，d)，9.11(1H，s)实施例27b在实施例27b的7-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑盐酸·氢溴酸盐0.358g的甲醇(10ml)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液1ml，室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂，残留物中加入1N盐酸酸化，然后用碳酸氢钠中和，氯仿-甲醇萃取。无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得粗结晶0.20g，用乙醇重结晶，得7-羟基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑77mg。
融点 250-255℃(分解)乙醇元素分析值(以C14H11N3OS计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 62.43 4.12 15.60 11.91实验值 62.33 4.10 15.47 11.94质量分析值(m/z)270(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.71(2H，s)，4.30(2H，s)，6.72(1H，d)，7.03(1H，s)，7.12(1H，d)，7.19(1H，t)，7.61(1H，s)，9.62(1H，s)，11.90(1H，br)实施例28在7-苯甲酸基-2，3-二氢-1-茚酮0.47g的四氢呋喃(10ml)溶液中，于室温下滴入溴水0.1ml后，搅拌30分钟。蒸去溶剂，得7-苯甲酸基-2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，加入2-丙醇15ml和4-咪唑基硫代元素分析值(以C15H14N4S·0.4H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 62.22 5.15 19.35 11.07实验值 62.17 4.90 19.15 11.03质量分析值(m/z)282(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.78(2H，t)，2.85(2H，t)，4.18(2H，s)，4.98(2H，s)，6.40(1H，dd)，6.88(1H，d)，7.04(1H，brs)，7.09(1H，d)，7.60(1H，s)，11.96(1H，br)参考例15在2-甲基萘并[1，2-d]噻唑3.98g的四氯化碳(40ml)溶液中，加入N-溴丁二酰亚胺3.56g和过氧化苯甲酰0.20g，热回流6小时。反应液冷却后，滤去不溶物并蒸去溶剂。将得到的残留物进行硅胶层析，从己烷-氯仿(5∶1)洗脱部位中得到2-溴甲基萘并[1，2-d]噻唑3.50g(63%)。
质量分析值(m/z)277，279(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.94(2H，s)7.5-7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.77(1H，dd)实施例30在咪唑0.10g的四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢化钠(60%)0.06g，室温下搅拌30分钟后，再加入2-溴甲基萘并[1，2-d]噻唑的四氢呋喃(10ml)溶液。室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂，所得残留物用1N盐酸、乙酸乙酯进行分配。用1N盐酸从有机层中萃取，合并所有水层，用碳酸氢钠中和后，以氯仿萃取。经无水硫酸镁干燥乙酰胺盐酸盐0.33g后，加热回流2.5小时。冷却后，蒸去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯，用1N盐酸萃取。用碳酸氢钠中和后，进行氯仿萃取。以无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，将得到的4-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑溶于10ml甲醇中，加入5N氢氧化钠水溶液1ml，于室温下搅拌15分钟。在反应液中加入1N盐酸酸化后，用碳酸氢钠中和，用氯仿-甲醇萃取，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂所得粗结晶在乙醇中复结晶，得4-羟基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑55mg。
融点 267-269℃(分解) 乙醇元素分析值(以C14H11N3OS·0.3H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 61.21 4.26 15.30 11.67实验值 61.23 4.15 15.01 11.96质量分析值(m/z)269(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.80(2H，s)，4.30(2H，s)，6.81(1H，d)，6.98-7.06(3H，m)，7.60(1H，s)，9.51(1H，s)，11.98(1H，br)实施例29在实施例23的2-(4-咪唑甲基)-8-硝基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑0.52g的1，4-二噁烷(40ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入阮内镍5.0g(湿)，在氢气(1大气压)氛围下搅拌2小时。滤去不溶物，在蒸去溶剂的残留物中加入乙酸乙酯，进行结晶。将此粗结晶用热乙酸乙酯洗涤，得8-氨基-2-(4-咪唑甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑0.27g(57%)。
融点 180-182℃ 乙酸乙酯后，蒸去溶剂，得2-(1-咪唑甲基)萘并[1，2-d]噻唑0.27g(100%)。将此游离碱溶于甲醇，加富马酸0.10g进行结晶，得富马酸盐0.32g。
融点 163-165℃ 甲醇元素分析值(以C15H11N3S·C4H4O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.83 3.96 11.02 8.41实验值 59.83 3.91 10.93 8.38质量分析值(m/z)265(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.88(2H，s)，6.64(2H，s)，7.04(1H，s)，7.43(1H，s)，7.65(1H，t)，7.73(1H，t)，7.95(1H，d)，7.97(1H，s)，8.09(1H，d)，8.13(1H，d)，8.65(1H，d)以下列表显示实施例化合物的结构。
除以上所示各化合物以外，下面以表的形式显示本发明的其他化合物。这些化合物可以通过上述流程及实施例中记载的合成路线和方法，以及通常同行所周知的它们的变法加以合成，并不需要特殊的实验。
权利要求
1.下列通式(Ⅰ)所示的骈合噻唑衍生物或其制药学上允许的盐，
式中的符号表示如下R氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、氰基或被保护的羟基，A苯环或萘环，L1及L2一个为单键，另一个为a)可以被氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基，L单键或直链或有支链的亚烷基，
R1，R2及R3相同或不同地为氢原子或低级烷基，R4，R5及R6相同或不同地为氢原子或低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为苯环，L1为单键，L2为直链或有支链的低级亚烷基或低级亚链烯基。
3.2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑。
4.2-(4-咪唑甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑。
5.如权利要求1所述的骈合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐，及与制药学上允许的载体组成的医药组合物。
6.如权利要求5所述的医药组合物，该组合物为5-HT3受体激动剂。
7.如权利要求1所述的骈合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐的制造方法，其特征在于
式中，A表示的意思如前，R7为和R同一的可以有保护的基团，La为a)可以有氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基，b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基，X为卤素原子
式中A、R7、La及X表示的意思如前所表示的α-卤酮化合物和通式(Ⅲ)
式中，L及Im表示的意思如前所示的硫代酰胺化合物或其盐进行反应，然后根据需要脱去保护基;或者
式中，A、R7、L1、L2、L及X表示的意思如前所表示的可以有保护基的卤烷基取代骈合噻唑衍生物和通式(Ⅴ)
式中，R1b为氢原子、低级烷基或咪唑基氮的保护基，R2b、R3b及R4b相同或不同地为氢原子或低级烷基，但R1b至R4b中的至少一个为氢原子所示的可以有咪唑基氮的保护基的咪唑衍生物进行反应，然后根据需要脱去保护基;或者(3)通式(Ⅰb)
式中，A、L1、L2、L及Im的意思如前所示的氨基取代骈合噻唑衍生物由通式(Ⅰa)
式中，A、L1、L2、L及Im意思如前所示的对应的硝基取代骈合噻唑衍生物还原制备。
全文摘要
作为5-HT式中，R、A、L、Im、L
文档编号C07D417/06GK1087635SQ93116959
公开日1994年6月8日 申请日期1993年9月14日 优先权日1992年9月14日
发明者岩冈清, 古盐裕之, 伊东洋行, 宫田桂司, 太田光昭 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及作为医药、特别是作为5-HT3受体激动剂有用的新型骈合噻唑衍生物、其制药学上允许的盐及它们的制法和含有这些化合物作为有效成分的医药组合物。
本发明化合物作为位于肠管神经系或中枢神经系的一级传入神经上的神经元性5-羟色胺(5-HT)受体的激动剂，具有有效且选择性的作用。这种类型的受体现在被认为是5-HT3受体。本发明化合物在消化道中具有从传出神经末梢游离乙酰胆碱的作用。已知对消化道中乙酰胆碱受体的刺激使消化道运动亢进，因而对消化道功能低下具有改善作用。[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 8th edition，p125，(1990)，Pergamon Press]。
另外，已知在中枢神经系统中，5-HT3受体存在于突触的前部，对其的刺激可抑制神经活动[J.Neurosci.，11，1881(1991)]。因此，可以认为，5-HT3受体激动剂特别是对消化系统的疾患是有用的。
迄今为止，尚未发现对5-HT3受体具有选择性激动活性的化合物。本发明者将报告WO 92/07849中揭示的噻唑衍生物具有5-HT3受体选择性激动活性。
本发明者对5-HT3受体的激动作用作了进一步的研究，和以往以Benzold-Jarisch反射[A.S.Paintal et al.，Physiol.Reu.，53，159(1973)]为5-HT3受体激动活性的指标不同，以通过5-HT3受体介导的5-HT对豚鼠离体结肠的收缩作用为指示，开展合成研究，结果发现2-(咪唑基)亚烷基-骈合噻唑衍生物具有良好的5-HT3受体的激动活性，从而完成了本发明。
以往已知的骈合噻唑衍生物有特开昭62-252780号公报中记载的具有抗溃疡作用的2-氨基茚并噻唑衍生物和特开昭63-243080号公报中记载的具有毒蕈碱受体激动作用的2-氨基骈合噻唑衍生物。本发明化合物和上述的化合物在结构和活性上是完全不同的新型化合物。
下列通式(Ⅰ)所示的骈合噻唑衍生物或其制药学上允许的盐的特征在于对5-HT3受体显示高度的亲和性，并具有以豚鼠离体结肠收缩作用为指标的5-HT3受体激动活性。
(式中的符号表示如下R氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、氰基或被保护的羟基;
A苯环或萘环;
L1和L2其中一个为单键，另一个为a)可以有氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基。
b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基;
L单键，或直链或有支链的低级亚烷基;
R1、R2和R3相同或不同地为氢原子或低级烷基;
R4、R5和R6相同或不同地为氢原子或低级烷基。)因此，本发明的目的在于提供上述通式(Ⅰ)所示的骈合噻唑衍生物或其制药学上允许的盐。
本发明的另一个目的是提供由上述骈合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐及与制药学上允许的载体组成的医药组合物。
本发明的再一个目的是提供上述衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐的制造方法。
以下对本发明的这些化合物进行详述。
本说明书的通式定义中，“低级”一语如无特别说明，表示碳原子数为1至6个的直链或有支链的碳链。
因此，“低级烷基”具体地说，表示诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。其中，以C1-C4烷基，特别是C1-C3烷基为佳。
另外，“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等，C1-C4烷氧基较佳，C1-C2烷氧基更佳。
“低级烷氧羰基”是指甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等(C1-C6烷氧)羰基。其中，以(C1-C4烷氧)羰基。特别是(C1-C2烷氧)羰基为佳。
L所表示的“直链或有支链的低级亚烷基”是指亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1，3-亚丙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、丙基亚甲基、1，5-亚戊基、1-甲基-1，4-亚丁基、2-甲基-1，4-亚丁基、3-甲基-1，4-亚丁基、4-甲基-1，4-亚丁基、1-乙基-1，3-亚丙基、2-乙基-1，3-亚丙基、3-乙基-1，3-亚丙基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、2-甲基-1，5-亚戊基、3-甲基-1，5-亚戊基、4-甲基-1，5-亚戊基、5-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基-1，4-亚丁基、4，4-二甲基-1，4-亚丁基等，其中，以直链或有支链的C1-C4亚烷基，特别是直链或有支链的C1-C3亚烷基为佳。
L1、L2中的一个表示的“可以有氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基”包括有氧原子或硫原子间隔的低级亚烷基以及低级亚烷基，低级亚烷基为例如上述的基团，以直链或有支链的C1-C4亚烷基为佳，直链或有支链的C1-C4亚烷基最佳。有氧原子或硫原子间隔的低级亚烷基具体地是指式-L3-Y-L4-所表示的所有基团(这里，L3及L4表示单键或直链或有支链的C1-C6亚烷基，L3和L4的碳数之和为1至6个，Y表示氧原子或硫原子)，特别是下列基团较佳氧亚甲基(-O-CH2-)、亚甲氧基(-CH2-O-)、硫亚甲基(-S-CH2-)、亚甲硫基(-CH2-S-)、1-氧杂-1，3-亚丙基(-O-CH2CH2-，以下按系统命令法命名)、2-氧杂-1，3-亚丙基(-CH2-O-CH2-)、3-氧杂-1，3-亚丙基(-CH2CH2-O-)、2-甲基-1-氧杂-1，2-亚乙基(
)、1-甲基-2-氧杂-1，2-亚乙基(
)、1-硫杂-1，3-亚丙基(-S-CH2CH2-)、2-硫杂-1，3-亚丙基(-CH2-S-CH2-)、3-硫杂-1，3-亚丙基(-CH2CH2-S-)、2-甲基-1-硫杂-1，2-亚乙基(
)、1-甲基-2-硫杂-1，2-亚乙基(
)。另外，L1、L2中的一个表示的“低级亚链烯基”可为亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1，3-亚丁二烯基、1-甲基亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、3-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、2-甲基-2-亚丙烯基、3-甲基-2-亚丙烯基、1-乙基亚乙烯基、2-乙基亚乙烯基、1-丙基亚乙烯基、2-丙基亚乙烯基、1-异丙基亚乙烯基、2-异丙基亚乙烯基等直链或有支链的C2-C6亚链烯基，其中，构成环的亚链烯基以C2-C4亚链烯基特别是C2的亚链烯基为佳。
“卤原子”可为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
另外，“羟基保护基”是指苄基、叔丁基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基等。
本发明化合物(Ⅰ)形成酸加成盐。另外，根据取代基的种类，有时会和碱形成盐。本发明还包含化合物(Ⅰ)的制药学上允许的盐，有关的盐可为与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸和甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、碳酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钾、钠、镁、钙等无机碱、三甲胺、三乙胺、环己胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、精氨酸、赖氨酸等有机碱形成的盐及铵盐等。
此外，本发明化合物由于咪唑环的存在而产生1H，3H互变异构体。而因基团种类的不同，也会产生不对称碳原子。本发明包括各种异构体的已分离的单体及它们的混合物。
此外，本发明化合物有时以水合物、溶剂化物、结晶多形分离得到，本发明也包括这些物质。
本发明化合物中，理想的化合物是A环为苯环、L1为单键、L2为直链或有支链的低级亚烷基或低级亚链烯基的化合物群。其中，又以下列化合物为最佳。
(1)2-(4-咪唑基甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑或其制药学上允许的盐。
(2)2-(4-咪唑基甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑或其制药学上允许的盐。
本发明化合物(Ⅰ)及其制药学上允许的盐，可利用其基本骨架或取代基种类的特征，运用各种合成方法加以制造。这时，根据需要，对本发明化合物的氨基(包括咪唑基氮)、羰基、羟基加以适当的修饰，即以容易转化为氨基(含咪唑基氮)、羧基、羟基的官能团取代，可能会在制造技术上获得良好的效果。此类保护基如Greene及Wuts所著的《Protective Groups in Organic Synthesis》第2版中记载的保护基，可根据反应条件加以适当地应用。此外，各保护基一样，也可利用容易转化为氨基、羧基、羟基的其他官能团。
以下，例示本发明化合物(Ⅰ)及其盐的代表性的制法。
制法1(闭环反应)
(反应式中，A、L1、L2及Im表示的意思如前述，R7为可以有保护基的、和R同样的基团，La为a)可以有氧原子或硫原子间隔的直链的或有支链的亚烷基，b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基，X为卤素原子)制造本发明化合物(Ⅰ)，可将通式(Ⅱa)或(Ⅱb)所表示的卤酮化合物和通式(Ⅲ)所表示的硫代酰胺化合物或其盐进行闭环反应，然后根据需要脱去保护基。
这里，X表示的卤原子可为碘原子、溴原子、氯原子等。
反应在异丙醇、甲醇、乙醇等醇系溶剂和含水醇系溶剂等反应惰性的有机溶剂中，用反应对应量的(Ⅱa)或(Ⅱb)和(Ⅲ)，或一方以过量摩尔，在室温或加热下进行反应，尤以加热回流为宜。
脱保护基反应，根据保护基的种类而定。例如氨基保护基为有取代或无取代的苄氧羰基等时，以接触还原为佳，有时也用氢溴酸/乙酸、氢溴酸/三氟乙酸、氢氟酸等进行酸处理。叔丁氧羰基等其他的尿烷型保护基以氢溴酸/乙酸、三氟乙酸、盐酸、盐酸/乙酸、盐酸/二噁烷等进行酸处理为有利。
另外，羧基保护基为甲基、乙基时用皂化，苄基及各种取代苄基时用接触还原及皂化，叔丁基时用和上述同样的酸处理方法，三甲硅烷基时用和水接触的方法都能很容易地脱去。
羟基的保护基一般可用钠/氨水及用氢氟酸处理而除去外，根据保护基的种类(例如，O-苄基、O-苄氧羰基、S-对硝基苄基)，也可用接触还原，如为苯甲酰基、乙酰基等酰系保护基时，可在酸或碱存在下水解除去。
这些处理可按常法进行。
制法2(咪唑环的C-烷化或N-烷化)
(反应式中，R、R7、A、L1、L2、L、X及Im意思同上，R1b为氢原子、低级烷基或咪唑基氮的保护基，R2b、R3b及R4b相同或不同地为氢原子或低级烷基。但R1b及R4b中的至少一个是氢原子。)制造本发明化合物(Ⅰ)及其盐，也可通过通式(Ⅳ)所示的可以有保护基的卤烷基取代骈合噻唑衍生物和通式(Ⅴ)所示的可有咪唑基氮的保护基的咪唑衍生物进行反应，然后根据需要脱去保护基。
反应使用反应对应量的化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)，或一方使用过量摩尔，在二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、丁酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等反应惰性的溶剂中，必要时在吡啶、甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下，在低温至加热、或加热回流下进行较为有利。
特别是在C-烷化反应时，可在乙醚、四氢呋喃、二噁烷等反应惰性的非质子性溶剂中，根据需要，加入六甲基磷酰胺、六甲基亚磷酰三胺、N，N，N′，N′-四甲基乙二胺等，用必要量的正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基化锂、叔丁氧基钾、氢化钠等碱将化合物(Ⅴ)转化为碱金属盐，与化合物(Ⅳ)在-100℃的低温至室温下进行反应。
保护基的脱去与制法1同样进行，例如，咪唑基氮的保护基为三苯甲基或二苯甲基时，可容易地用酸或接触还原除去。酸可用盐酸、乙酸、三氟乙酸及这些酸和二噁烷的混合物，接触还原可在钯炭、氧化钯、氢氧化钯、铂、氧化铂、阮内镍等的催化下进行。
制法3(目标化合物间的相互转换)
(反应式中，A、L1、L2、L及Im意思同上)本发明化合物中R为氨基的化合物(Ⅰb)可由对应的硝基化合物(Ⅰa)还原制得。
此反应可采用还原芳香族硝基化合物的常法。其中，以在甲醇、乙醇、异丙醇等醇系溶剂及水或含水醇等反应惰性的溶剂中，用阮内镍、钯炭、铂、铂黑等作为催化剂的接触氢化的常法较有利。
如此制得的本发明化合物(Ⅰ)以游离化合物及其盐、水合物、溶剂化物的形式分离、纯化。且本发明化合物(Ⅰ)的制药学上允许的盐也可以通过通常的成盐反应制得。
用提取、分级结晶、复结晶、各种色谱分离等常规化学操作进行分离纯化。
可利用异构体间的物理化学性质的差异进行互变异构体分离。
消旋化合物可通过使用合适的原料化合物或一般的消旋体离析法[如转化为和一般的光学活性酸(酒石酸等)的非对映体盐、光学离析法等]转化为立体化学上纯粹的异构体。另外，非对映体的混合物可通过常法如分级结晶或色谱法等加以分离。
本发明化合物显示显著的5-HT3受体激动活性，特别表现在豚鼠离体结肠收缩作用上。以下记述其作用及测定方法。
1)5-HT3受体激动活性取出Hertley系雄性豚鼠(500-800g)的远端结肠，作成约20mm的切片。
按纵肌方向悬垂于马格纳斯管内，测定等长收缩反应。
5-HT在0.1-30μM浓度时，显示用量依赖性的收缩反应，在10-30μM时，显示最大反应。
(5-HT的作用通过5-HT3受体而显示J.Pharmcol.Exp.Ther.，259，15-21，1991)。
化合物的作用以与5-HT对各标本的作用比较而得的相对值来表示。
最大反应(Max response)是5-HT引起的最大收缩反应为100%时，化合物引起的最大反应以百分率表示的值。
相对强度(Relative potency)是5-HT的EC50值为基准(1)时化合物的EC50值以相对值表示的值。
(相对强度＝ (5－HT的EC50值)/(化合物的EC50值) )
(1)本发明化合物在低于300μM时显示浓度依赖性的豚鼠离体结肠收缩作用。
(2)本发明化合物引起的豚鼠离体结肠收缩作用选择性5-HT3受体拮抗剂特开平3-223278号公报实施例44记载的化合物(0.3μM)所拮抗。
2)受体结合实验在受体结合实验中，实施例1化合物对5-HT3受体显示出高度的亲和性。
以上结果显示本发明化合物为5-HT3受体强激动剂。
本发明化合物中理想的化合物为具有上述活性、但基本上不显示以往作为5-HT3受体激动活性指标的Benzold-Jarisch反射S.Paintal et al.，Physiol.Rev.，53，159(1973))的化合物。
本发明还包括具有5-HT3受体拮抗作用的化合物，该类化合物为本发明的另一种情形。该类化合物可望会具有本发明者在有关四氢苯并咪唑衍生物的专利申请如特开平3-223278号公报中记载的医药用途，如抑制由顺氯氨铂等抗癌剂、放射线照射引起的呕吐对偏头痛、复合头痛、三叉神经痛、不安症状、胃肠运动障碍、消化性溃疡、过敏性肠症候群等具有预防、治疗效果。
本发明化合物(Ⅰ)或其盐、溶剂化物或水合物通过对肠管神经的神经元性5-HT3受体的特异性作用，可用于消化系统的障碍即老年性、弛缓性、直肠性等的便秘、急·慢性胃炎、胃·十二指肠溃疡、胃神经官能症、胃下垂、逆流性食道炎、伴随糖尿病等疾患的消化道运动障碍、麻醉手术后的消化道功能不良、胃内容物滞留、消化不良、胀气等的治疗，还可用于脂肪吸收不良症等伴随胰功能不全的疾患的治疗。
另外，本发明化合物还可用于精神障碍(如精神分裂症及抑郁症)、不安、记忆障碍等症状的治疗。
本发明化合物毒性低，适于用作医药。例如实施例1和3化合物，即使在ICR系雄性小白鼠(8-9周龄，30-40g)，n＝5-6，静脉注射100mg/kg，也没有明显的付作用。
本发明化合物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐使用制药学上允许的常用的载体、赋形剂及其他添加剂，调制成片剂、粉剂、细粒剂、胶囊、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、贴敷剂等，经口(包括舌下投药)或非经口给药。
制剂用的载体、赋形剂等为固体或液状的无毒医药用物质，如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可豆脂、乙二醇等及其他常用物质。
本发明化合物的临床投药量，视患者的症状、体重、年龄、性别等而定，通常成人每日口服1-100mg，分一至数次服用。
下面说明使用本发明化合物的制剂的调制例。
处方例(片剂)组成 20mg片本发明化合物 20mg乳糖 75玉米淀粉 16羟丙基纤维系 4.5羧甲基纤维素钙 8.8硬脂酸镁 0.7合计 120mg20mg片使用流动制粒涂层装置将本发明化合物100g，乳糖375g，玉米淀粉80g，均匀混合，再以10%羟丙基纤维素225g喷雾其上，制粒。干燥后，过20目筛，再添入羧甲基纤维素钙19g和硬脂酸镁3.5g，并加以混合，在旋转压片机上用7mm×8.4R的臼杵，压成每片120mg的片剂。
实施例以下揭示实施例，对本发明作更详细的说明。本发明原料化合物中包含有新化合物。揭示参考例，显示原料化合物的制法。
参考例1a)在二甲基甲酰胺5ml中加入氢化钠(60%)373mg，并往该悬浊液中滴入溶有4-氰甲基咪唑1.0g的二甲基甲酰胺10ml。反应液在室温下搅拌1小时后，加入(2-氯甲氧乙基)三甲硅烷1.9ml，室温下搅拌2小时。往反应液中加入水、氯仿，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。对残渣进行硅胶柱层析。从己烷-乙酸乙酯(1∶1)流出部分得到4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑1.128g和5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑0.362g。
4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.29(2H，t)，3.50(2H，t)，3.72(2H，s)，5.25(2H，s)，7.08(1H，s)，7.56(1H，s)5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.93(2H，t)，3.49(2H，t)，3.81(2H，s)，5.33(2H，s)，7.10(1H，s)，7.58(1H，s)b)往由a)得到的4-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑600mg中加入碘甲烷0.16ml，封管后，60℃下加热24小时。往反应液中加入乙醚，除去上清液后，减压干燥，得碘化4-氰甲基-3-甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑82mg。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90(2H，t)，3.62(2H，t)，3.83(2H，s)，4.35(3H，s)，5.56(2H，s)，7.90(1H，s)，9.42(1H，s)c)将由b)得到的碘化4-氰甲基-3-甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑157mg溶于乙醇5ml中，往该溶液中加入1N盐酸5ml，60℃下加热6小时。加1N氢氧化钠水溶液、乙醚到反应液中，分出有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗净后，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。将残渣进行氧化铝柱层析，从二氯甲烷-甲醇(30∶1)流出部分得到5-氰甲基-1-甲基咪唑15mg。
质量分析值(m/z)112(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.70(5H，s)，6.90(1H，s)，7.37(1H，s)d)用由a)得到的5-氰甲基-1-三甲硅乙氧甲基咪唑500mg，进行和b)同样的操作，得碘化4-氰甲基-1-甲基-3-三甲基乙氧甲基咪唑75mg。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90(2H，t)，3.62(2H，t)，3.83(2H，s)，3.51(3H，s)，5.56(2H，s)，7.92(1H，s)，9.40(1H，s)e)将由d)得到的碘化4-氰甲基-1-甲基-3-三甲基乙氧甲基咪唑200mg进行和c)同样的操作，得4-氰甲基-1-甲基咪唑20mg。
质量分析值(m/z)112(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.67(3H，s)，3.72(2H，s)，7.00(1H，s)，7.47(1H，s)参考例2将氢化钠(60%)1.3g加入四氢呋喃10ml中，往该悬浊液中滴入咪唑2.0g的四氢呋喃滴液10ml。该溶液在0℃下搅拌2小时后，加入氯乙腈1.86ml，室温下搅拌3小时。将水、氯仿加入反应液，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。将残渣进行氧化铝柱层析，从二氯甲烷-甲醇(200∶1)流出部分得到1-氰甲基咪唑1.043g。
质量分析值(m/z)107(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.95(2H，t)，7.06(1H，d)，7.09(1H，d)，7.57(1H，s)参考例3用3-氯丙腈2.35ml、咪唑2.0g和氢化钠(60%)1.3g进行和参考例2同样的操作，得1-(2-氰乙基)咪唑3.2g。
质量分析值(m/z)121(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.81(2H，t)，4.25(2H，t)，7.06(2H，d)，7.55(1H，s)参考例4用4-氯丁腈1.75g、咪唑805mg和氢化钠(60%)566mg进行和参考例2同样的操作，得1-(3-氰丙基)咪唑1.15g。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.05-2.42(4H，m)，4.12(2H，t)，6.96(1H，s)，7.08(1H，s)，7.51(1H，s)参考例5a)将2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)1.5g溶于二甲基甲酰胺20ml中，并加入三乙胺2.18ml和三苯甲基氯4.3g，室温下搅拌24小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，分出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。将残渣进行硅胶色谱层析，从二氯甲烷-甲醇(50∶1)流出部分得到1-三苯甲基-2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)4.717g。
质量分析值(m/z)339(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.02-7.51(17H，m)，9.23(1H，s)b)将由a)得到的1-三苯甲基-2-咪唑碳酰醛(2-イミダゾ-ルカルバルデヒド)4.717g溶解于甲醇-四氢呋喃(1∶1)50ml，并加入硼氢酸钠526mg，-78℃下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液、二氯甲烷，分出有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗净，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。残渣用乙醚洗净，得2-羟甲基-1-三苯甲基咪唑1.691g。
质量分析值(m/z)341(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.66(2H，s)，6.79(1H，d)，7.00-7.41(16H，m)c)将亚硫酰氯6.2ml于冰冷下加入至由b)得到的2-羟甲基-1-三苯甲基咪唑7.728g后，升温至室温，搅拌30分钟。蒸去溶剂，得2-氯甲基咪唑盐酸盐3.466g。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.05(2H，s)，7.70(2H，s)d)于冰冷下，将氰化钾7.5g溶于26ml水中，再用1.5小时滴入溶于130ml乙醇中的由c)得到的2-氯甲基咪唑盐酸盐3.446g，升温至室温后，搅拌2.5小时。反应液过滤后，滤液中加入饱和碳酸钠水溶液，蒸去溶剂。残渣用乙酸乙酯提取，过滤后，蒸去溶剂。残渣进行氧化铝柱层析，从二氯甲烷-甲醇(50∶1)部分得2-氰甲基咪唑1.218g。
质量分析值(m/z)108(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.07(2H，s)，7.33(2H，s)参考例6将氢化钠(60%)450mg加入于二甲基甲酰胺5ml中，在此悬浊液中滴入溶有4-氰甲基咪唑1.0g的二甲基甲酰胺溶液10ml，室温下搅拌1小时。再加入2-碘丙烷0.94ml，室温下搅拌2小时。在反应液中加入水、氯仿，分出有机层，无水硫酸钠干燥后，蒸去溶剂。残渣进行硅胶柱层析，从氯仿-甲醇(30∶1)流出部分得4-氰甲基-1-(2-丙基)咪唑500mg。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.32(6H，d)，3.54(2H，s)，4.20(1H，m)，6.83(1H，s)，7.82(1H，s)参考例7在由参考例1C得到的5-氰甲基-1-甲基咪唑660mg中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液10ml，再加入二硫代磷酸0，0-二乙酯0.92ml室温下搅拌18小时。滤取生成的固体，依次用乙酸乙酯、乙醚洗涤，减压下干燥，得(1-甲基-5-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐966mg。
质量分析值(m/z)156(M++1)参考例8用由参考例1e得到的4-氰甲基-1-甲基咪唑185mg，进行和参考例7同样的操作，得(1-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐282mg。
质量分析值(m/z)156(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.78(3H，s)，3.84(2H，s)，7.55(2H，s)，9.85(2H，br)参考例9用由参考例2得到的1-氰甲基咪唑0.88g，进行和参考例7同样的操作，得1-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐1.309g。
质量分析值(m/z)142(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.23(2H，s)，7.64(1H，d)，7.68(1H，d)，9.14(1H，s)，9.98(2H，br)参考例10将由参考例3得到的1-(2-氰乙基)咪唑3.2g进行和参考例7同样的操作，得3-(1-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐3.219g。
质量分析值(m/z)155(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.19(2H，t)，4.58(2H，t)，7.06(2H，d)，7.55(1H，s)，9.98(2H，br)参考例11将由参考例4得到的1-(4-氰丙基)咪唑1.15g进行和参考例7同样的操作，得4-(1-咪唑基)丁烷硫代酰胺盐酸盐1.96g。
质量分析值(m/z)169(M+)
参考例12将由参考例5d得到的2-氰甲基咪唑1.208g进行和参考例7同样的操作，得2-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐1.005g。
质量分析值(m/z)142(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.31(2H，s)，7.56(2H，s)，9.95(2H，br)参考例13将由参考例6得到的4-氰甲基-1-(2-丙基)咪唑850mg进行和参考例7同样的操作，得[1-(2-丙基)-4-咪唑基]硫代乙酰胺盐酸盐905mg。
质量分析值(m/z)184(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.47(6H，d)，3.99(2H，s)，4.63(1H，m)，7.74(1H，s)，9.18(1H，s)，9.95(2H，br)参考例14将4(5)-(1-氰乙基)-1-三苯甲基咪唑1.9g进行和参考例7同样的操作，得2-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐2.0g。
质量分析值(m/z)156(M++1)实施例1将2-溴-2，3-二氢-1-茚酮0.34g和4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐0.26g加热溶解于2-丙醇7ml中，回流30分钟。冷却反应液后，滤取析出的结晶，用乙酸乙酯洗净。滤取的结晶用氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液分配，水层用氯仿萃取数次。将所有氯仿层合并，用饱和氯化钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，得2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑0.12g(32%)。将此游离碱溶于甲醇，加富马酸0.055g，使之结晶。得到的粗结晶用甲醇-乙醚复结晶，得0.10g富马酸盐。
融点 202-203℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 58.53 4.09 11.38 8.68实验值 58.37 4.21 11.25 8.69质量分析值(m/z)253(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(2H，s)，4.34(2H，s)，6.63(2H，s)，7.07(1H，s)，7.24(1H，t)，7.36(1H，t)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d)，7.69(1H，s)实施例2-27a用和实施例1同样的方法得到以下的化合物。
实施例22-(4-咪唑甲基)-4H-茚并[2，1-d]噻唑 半富马酸盐原料化合物1-溴-2，3-二氢-2-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点170-172℃ 乙醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3·0.5C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 61.37 4.25 13.42 10.24实验值 61.13 4.27 13.06 10.12质量分析值(m/z)253(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(2H，s)，4.32(2H，s)，6.63(1H，s)，7.1-7.8(6H，m)
实施例32-(4-咪唑甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 180-182℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.24 4.50 10.91 8.32实验值 58.99 4.50 10.86 8.36质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.95(4H，s)，4.20(2H，s)，6.71(2H，s)，7.1-7.9(6H，m)实施例42-(4-咪唑甲基)-5，6-二氢-4H-苯并[6，7]环庚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-1-苯并环庚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 149-150℃ 甲醇-乙酸乙酯元素分析值(以C16H15N3S·C4H4O4·0.25H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.76 4.89 10.45 7.98实验值 59.71 4.84 10.39 7.70质量分析值(m/z)281(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.01-2.08(2H，m)，2.74-2.77(2H，m)，2.94(2H，t)，4.19(2H，s)，6.63(2H，s)，7.04(1H，s)，7.19-7.30(3H，m)，7.63(1H，s)，7.99(1H，d)实施例52-(4-咪唑甲基)-5-甲基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-4-甲基-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 184-186℃(dec.)乙酸乙酯元素分析值(以C16H15N3S·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 67.86 5.46 14.84 11.32实验值 67.90 5.43 14.80 11.37质量分析值(m/z)282(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20(3H，d)，2.77(1H，dd)，3.05-3.18(2H，m)，4.23(2H，s)，7.03(1H，s)，7.21-7.29(3H，m)，7.61(1H，s)，7.78(1H，dd)，11.99(1H，brs)实施例62-(4-咪唑甲基)-4H-[1]苯并吡喃[4，3-d]噻唑 富马酸盐原料化合物3-溴-苯并二氢吡喃-4-酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐。
融点 180-184℃(分解)甲醇元素分析值(以C14H11N3OS·C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 55.84 3.96 10.85 8.28
质量分析值(m/z)269(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.28(2H，s)，5.45(2H，s)，6.63(2H，a)，6.93(1H，d)，7.03(1H，t)，7.07(1H，s)，7.20(1H，t)，7.63-7.68(2H，m)实施例72-(4-咪唑甲基)-4H-[1]苯并噻喃[4，3-d]噻唑原料化合物3-溴苯并二氢噻喃-4-酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 199-202℃(分解)甲醇元素分析值(以C14H11N8S2·0.2H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 58.19 3.98 14.54 22.19实验值 58.29 3.97 14.47 21.93质量分析值(m/z)285(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.10(2H，s)，4.35(2H，s)，6.97(2H，s)，7.17(1H，dt)，7.23(1H，dt)，7.32(1H，dd)，7.64(1H，s)，8.00(1H，dd)实施例82-(4-咪唑甲基)苯并呋喃[3，2-d]噻唑原料化合物2-溴苯并二氢呋喃-3-酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐。
融点 184-186℃(分解)甲醇元素分析值(以C13H9N3OS·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)
理论值 60.73 3.61 16.34 12.47实验值 60.82 3.59 16.24 12.47质量分析值(m/z)225(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.45(2H，s)，7.02(1H，s)，7.30-7.37(2H，m)，7.55(1H，dd)，7.66(1H，s)，7.89(1H，dd)实施例92-(4-咪唑基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代羧酰胺融点 228-230℃(分解)氯仿-乙醚元素分析值(以C13H9N3S·0.05H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 65.01 3.82 17.49 13.35实验值 65.16 3.84 17.20 13.32质量分析值(m/z)239(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.95(3H，s)，7.26(1H，t)，7.38(1H，t)，7.57(1H，d)，7.65(1H，d)，7.79(1H，s)，7.71(1H，s)实施例102-(1-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，1-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点155-159℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4·0.1H2O计)
C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 58.24 4.13 11.32 8.64实验值 58.21 4.09 11.05 8.74质量分析值(m/z)253(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.93(2H，s)，5.69(2H，s)，6.63(2H，s)，6.98(1H，s)，7.33(1H，s)，7.38(1H，t)，7.28(1H，t)，7.57(1H，d)，7.66(1H，d)，7.89(1H，s)实施例112-(2-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，2-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 201-204℃ 甲醇元素分析值(以C14H11N3S·C4H4O4·0.3H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 57.60 4.20 11.21 8.56实验值 57.56 4.10 11.27 8.42质量分析值(m/z)254(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.89(2H，s)，4.47(2H，s)，6.63(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.56(1H，d)，7.63(1H，d)实施例122-[(4-甲基-5-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(5-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点 169-172℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.45H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 57.80 4.58 10.42 7.95实验值 58.07 4.66 10.47 7.66质量分析值(m/z)267(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ22.71(2H，s)，3.85(3H，s)，4.26(2H，s)，6.62(2H，s)，7.24(1H，t)，7.34(1H，t)，7.53(1H，t)，7.54(1H，d)，7.62(1H，d)实施例132-[(2-甲基-4-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(2-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点 187-190℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·0.45H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 65.40 5.09 15.25 11.64实验值 65.35 4.83 15.53 11.59质量分析值(m/z)267(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.31(3H，s)，3.87(2H，s)，4.23(2H，s)，7.24(1H，t)，7.36(1H，t)，7.55(1H，d)，7.62(1H，d)
实施例142-[(1-甲基-4-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(1-甲基-4-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点123-125℃ 氯仿-乙醚元素分析值(以C15H13N3S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 67.39 4.90 15.72 11.99实验值 67.17 4.94 15.49 12.09质量分析值(m/z)268(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.65(3H，s)，3.79(2H，s)，4.40(2H，s)，6.82(1H，s)，7.22(1H，t)，7.36(1H，t)，7.40(1H，s)，7.48(1H，d)，7.70(1H，d)实施例152-[(1-甲基-5-咪唑基)甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，(1-甲基-5-咪唑基)硫代乙酰胺盐酸盐融点 148-151℃ 氯仿-乙醚元素分析值(以C15H13N3S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 67.39 4.90 15.72 11.99实验值 67.33 4.96 15.89 11.88质量分析值(m/z)268(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
质量分析值(m/z)EI 267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.71(3H，d)，3.84(2H，s)，4.56(1H，m)，6.63(2H，s)，7.06(1H，s)，7.24(1H，t)，7.36(1H，t)，7.54(1H，d)，7.66(1H，d)，7.69(1H，s)实施例182-[2-(4-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 倍半富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，3-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 143-147℃ 甲醇质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.03(2H，t)，3.39(2H，t)，3.89(2H，s)，6.62(3H，s)，6.88(1H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.55(1H，d)，7.63(1H，d)，7.70(1H，s)实施例192-[2-(1-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，3-(1-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 118-121℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C15H13N3S·0.4H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 65.62 5.07 15.30 11.68实验值 65.74 4.90 15.13 11.60
δ3.58(3H，s)，3.80(2H，s)，4.44(2H，s)，7.70(1H，s)，7.26(1H，t)，7.34(1H，t)，7.46(1H，s)，7.50(1H，d)，7.76(1H，d)实施例162-[[1-(2-丙基)-4-咪唑基]甲基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，[1-(2-丙基)-4-咪唑基]硫代乙酰胺盐酸盐融点 90-93℃ 甲醇-乙醚元素分析值(以C17H17N3S计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 69.12 5.80 14.22 10.85实验值 69.01 5.84 14.15 10.98质量分析值(m/z)295(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.46(6H，d)，3.78(2H，s)，4.29(1H，m)，4.41(2H，s)，6.89(1H，s)，7.22(1H，t)，7.36(1H，t)，7.47(1H，d)，7.77(1H，d)实施例172-[1-(4-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，2-(4-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 177-180℃ 甲醇元素分析值(以C15H13N3S·C4H4O4·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.24 4.50 10.91 8.32实验值 59.19 4.49 10.75 8.18
质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.57(2H，t)，3.89(2H，s)，4.49(2H，t)，7.26(1H，d)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.56(1H，d)，7.64(1H，d)，7.71(1H，s)实施例202-[2-(2-咪唑基)乙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 富马酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，3-(2-咪唑基)丙烷硫代酰胺盐酸盐融点 177-180℃ 甲醇质量分析值(m/z)267(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.15(2H，t)，3.48(2H，t)，3.89(2H，s)，6.62(2H，s)，6.94(2H，s)，7.25(1H，t)，7.36(1H，t)，7.54(1H，d)，7.63(1H，d)实施例212-[3-(1-咪唑基)丙基]-8H-茚并[1，2-d]噻唑 2盐酸盐原料化合物2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，4-(1-咪唑基)丁烷硫代酰胺盐酸盐融点 175-177℃ 甲醇元素分析值(以C16H15N3S·2HCl·0.3H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%)理论值 53.43 4.93 11.68 8.91 19.71实验值 53.08 4.75 11.65 9.07 20.02质量分析值(m/z)281(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.36-2.41(2H，m)，3.12(2H，t)，3.92(2H，s)，4.36(2H，t)，7.27(1H，t)，7.37(1H，t)，7.57(1H，d)，7.64(1H，d)，7.71(1H，s)，7.87(1H，s)，9.25(1H，s)实施例222-(4-咪唑甲基)-5-甲氧基-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-6-甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 190-191℃乙酸乙酯元素分析值(以C15H13N3OS·0.1H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 63.18 4.67 14.74 11.25实验值 63.06 4.64 14.64 11.29质量分析值(m/z)270(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.78(2H，s)，3.81(3H，s)，4.31(2H，s)，6.80(1H，dd)，7.04(1H，s)，7.18(1H，d)，7.42(1H，d)，7.64(1H，s)，12.10(1H，br)实施例232-(4-咪唑甲基)-8-硝基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-7-硝基-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 230-233℃(分解)乙酸乙酯元素分析值(以C15H12N4O2S·0.2H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)
理论值 57.02 3.96 17.73 10.15实验值 57.15 3.90 17.45 10.06质量分析值(m/z)313(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.04(2H，t)，3.14(2H，t)，4.27(2H，s)，7.06(1H，s)，7.56(1H，d)，7.63(1H，s)，8.07(1H，dd)，8.46(1H，d)，12.03(1H，br)实施例242-(4-咪唑甲基)-6-甲氧基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-5-甲氧基-1-四氢萘酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 187-190℃(分解)乙酸乙酯质量分析值(m/z)298(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.92(4H，s)，3.81(3H，s)，4.22(2H，s)，6.92(1H，d)，7.03(1H，s)，7.25(1H，t)，7.42(1H，d)，7.61(1H，s)，12.00(1H，br)实施例252-(4-咪唑甲基)-10，11-二氢菲并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-1，2，3，4-四氢菲-1-酮，4-咪唑硫代乙酰胺盐酸盐融点 225-230℃(分解) 甲醇元素分析值(以C19H15N3S·0.4H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 70.30 4.91 12.94 9.88实验值 70.30 4.97 12.78 9.67
质量分析值(m/z)317(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.11(2H，t)，3.43(2H，t)，4.26(2H，s)，7.05(1H，s)，7.48(1H，t)，7.56(1H，dt)，7.62(1H，s)，7.86(1H，d)，7.91(1H，d)，8.05(1H，d)，8.15(1H，d)，12.01(1H，br)实施例265-氟-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑原料化合物2-溴-6-氟-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 175-178℃ 乙酸乙酯质量分析值(m/z)271(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(2H，s)，4.32(2H，s)，7.05(1H，dd)，7.06(2H，s)，7.40(1H，dd)，7.55(1H，dd)，7.65(1H，s)实施例27a7-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑0.8盐酸·1.2氢溴酸盐原料化合物4-苯甲酸基-2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，4-咪唑基硫代乙酰胺盐酸盐融点 220-225℃(分解) 2-丙醇元素分析值(以C21H15N3O2S·0.8HCl·1.2HBr计)C(%) H(%) N(%) S(%) Cl(%) Br(%)理论值 50.48 3.43 8.41 6.42 5.68 19.19实验值 50.12 3.43 8.31 6.55 5.24 18.95
质量分析值(m/z)374(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.91(2H，s)，4.62(2H，s)，7.25(1H，d)，7.51(1H，t)，7.61-7.67(4H，m)，7.80(1H，t)，8.21(1H，d)，9.11(1H，s)实施例27b在实施例27b的7-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑盐酸·氢溴酸盐0.358g的甲醇(10ml)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液1ml，室温下搅拌30分钟。蒸去溶剂，残留物中加入1N盐酸酸化，然后用碳酸氢钠中和，氯仿-甲醇萃取。无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，得粗结晶0.20g，用乙醇重结晶，得7-羟基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑77mg。
融点 250-255℃(分解)乙醇元素分析值(以C14H11N3OS计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 62.43 4.12 15.60 11.91实验值 62.33 4.10 15.47 11.94质量分析值(m/z)270(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.71(2H，s)，4.30(2H，s)，6.72(1H，d)，7.03(1H，s)，7.12(1H，d)，7.19(1H，t)，7.61(1H，s)，9.62(1H，s)，11.90(1H，br)实施例28在7-苯甲酸基-2，3-二氢-1-茚酮0.47g的四氢呋喃(10ml)溶液中，于室温下滴入溴水0.1ml后，搅拌30分钟。蒸去溶剂，得7-苯甲酸基-2-溴-2，3-二氢-1-茚酮，加入2-丙醇15ml和4-咪唑基硫代元素分析值(以C15H14N4S·0.4H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 62.22 5.15 19.35 11.07实验值 62.17 4.90 19.15 11.03质量分析值(m/z)282(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.78(2H，t)，2.85(2H，t)，4.18(2H，s)，4.98(2H，s)，6.40(1H，dd)，6.88(1H，d)，7.04(1H，brs)，7.09(1H，d)，7.60(1H，s)，11.96(1H，br)参考例15在2-甲基萘并[1，2-d]噻唑3.98g的四氯化碳(40ml)溶液中，加入N-溴丁二酰亚胺3.56g和过氧化苯甲酰0.20g，热回流6小时。反应液冷却后，滤去不溶物并蒸去溶剂。将得到的残留物进行硅胶层析，从己烷-氯仿(5∶1)洗脱部位中得到2-溴甲基萘并[1，2-d]噻唑3.50g(63%)。
质量分析值(m/z)277，279(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.94(2H，s)7.5-7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.77(1H，dd)实施例30在咪唑0.10g的四氢呋喃(30ml)溶液中加入氢化钠(60%)0.06g，室温下搅拌30分钟后，再加入2-溴甲基萘并[1，2-d]噻唑的四氢呋喃(10ml)溶液。室温下搅拌1小时后，蒸去溶剂，所得残留物用1N盐酸、乙酸乙酯进行分配。用1N盐酸从有机层中萃取，合并所有水层，用碳酸氢钠中和后，以氯仿萃取。经无水硫酸镁干燥乙酰胺盐酸盐0.33g后，加热回流2.5小时。冷却后，蒸去溶剂，残留物中加入乙酸乙酯，用1N盐酸萃取。用碳酸氢钠中和后，进行氯仿萃取。以无水硫酸镁干燥后，蒸去溶剂，将得到的4-苯甲酸基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑溶于10ml甲醇中，加入5N氢氧化钠水溶液1ml，于室温下搅拌15分钟。在反应液中加入1N盐酸酸化后，用碳酸氢钠中和，用氯仿-甲醇萃取，再用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂所得粗结晶在乙醇中复结晶，得4-羟基-2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑55mg。
融点 267-269℃(分解) 乙醇元素分析值(以C14H11N3OS·0.3H2O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 61.21 4.26 15.30 11.67实验值 61.23 4.15 15.01 11.96质量分析值(m/z)269(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.80(2H，s)，4.30(2H，s)，6.81(1H，d)，6.98-7.06(3H，m)，7.60(1H，s)，9.51(1H，s)，11.98(1H，br)实施例29在实施例23的2-(4-咪唑甲基)-8-硝基-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑0.52g的1，4-二噁烷(40ml)和甲醇(20ml)的溶液中加入阮内镍5.0g(湿)，在氢气(1大气压)氛围下搅拌2小时。滤去不溶物，在蒸去溶剂的残留物中加入乙酸乙酯，进行结晶。将此粗结晶用热乙酸乙酯洗涤，得8-氨基-2-(4-咪唑甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑0.27g(57%)。
融点 180-182℃ 乙酸乙酯后，蒸去溶剂，得2-(1-咪唑甲基)萘并[1，2-d]噻唑0.27g(100%)。将此游离碱溶于甲醇，加富马酸0.10g进行结晶，得富马酸盐0.32g。
融点 163-165℃ 甲醇元素分析值(以C15H11N3S·C4H4O计)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 59.83 3.96 11.02 8.41实验值 59.83 3.91 10.93 8.38质量分析值(m/z)265(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ5.88(2H，s)，6.64(2H，s)，7.04(1H，s)，7.43(1H，s)，7.65(1H，t)，7.73(1H，t)，7.95(1H，d)，7.97(1H，s)，8.09(1H，d)，8.13(1H，d)，8.65(1H，d)以下列表显示实施例化合物的结构。
除以上所示各化合物以外，下面以表的形式显示本发明的其他化合物。这些化合物可以通过上述流程及实施例中记载的合成路线和方法，以及通常同行所周知的它们的变法加以合成，并不需要特殊的实验。
权利要求
1.下列通式(Ⅰ)所示的骈合噻唑衍生物或其制药学上允许的盐，
式中的符号表示如下R氢原子、卤素原子、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、硝基、氨基、氰基或被保护的羟基，A苯环或萘环，L1及L2一个为单键，另一个为a)可以被氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基，L单键或直链或有支链的亚烷基，
R1，R2及R3相同或不同地为氢原子或低级烷基，R4，R5及R6相同或不同地为氢原子或低级烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为苯环，L1为单键，L2为直链或有支链的低级亚烷基或低级亚链烯基。
3.2-(4-咪唑甲基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑。
4.2-(4-咪唑甲基)-4，5-二氢萘并[1，2-d]噻唑。
5.如权利要求1所述的骈合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐，及与制药学上允许的载体组成的医药组合物。
6.如权利要求5所述的医药组合物，该组合物为5-HT3受体激动剂。
7.如权利要求1所述的骈合噻唑衍生物(Ⅰ)或其制药学上允许的盐的制造方法，其特征在于
式中，A表示的意思如前，R7为和R同一的可以有保护的基团，La为a)可以有氧原子或硫原子间隔的直链或有支链的低级亚烷基，b)氧原子或硫原子，或c)低级亚链烯基，X为卤素原子
式中A、R7、La及X表示的意思如前所表示的α-卤酮化合物和通式(Ⅲ)
式中，L及Im表示的意思如前所示的硫代酰胺化合物或其盐进行反应，然后根据需要脱去保护基;或者
式中，A、R7、L1、L2、L及X表示的意思如前所表示的可以有保护基的卤烷基取代骈合噻唑衍生物和通式(Ⅴ)
式中，R1b为氢原子、低级烷基或咪唑基氮的保护基，R2b、R3b及R4b相同或不同地为氢原子或低级烷基，但R1b至R4b中的至少一个为氢原子所示的可以有咪唑基氮的保护基的咪唑衍生物进行反应，然后根据需要脱去保护基;或者(3)通式(Ⅰb)
式中，A、L1、L2、L及Im的意思如前所示的氨基取代骈合噻唑衍生物由通式(Ⅰa)
式中，A、L1、L2、L及Im意思如前所示的对应的硝基取代骈合噻唑衍生物还原制备。
全文摘要
作为5-HT式中，R、A、L、Im、L
文档编号C07D417/06GK1087635SQ93116959
公开日1994年6月8日 申请日期1993年9月14日 优先权日1992年9月14日
发明者岩冈清, 古盐裕之, 伊东洋行, 宫田桂司, 太田光昭 申请人:山之内制药株式会社
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