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2021-02-01 13:02:56|
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起点商标网 专利名称：椭圆玫瑰树碱衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的可用作抗肿瘤药的椭圆玫瑰树碱衍生物及其制备方法。
已知2-甲基-9-羟基椭圆玫瑰树碱乙酸酯可用作抗肿瘤剂，例如，可用来治疗乳腺癌(参见The Merck Index，第10版第512页)。但是，这个化合物有种种问题。例如，其药理学活性是不充足的，即它对患有Lewis肺癌的小鼠无足够的延寿活性，且这个化合物也有诸如脉博增快的副作用及强毒性。此外，虽然9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐比椭圆玫瑰树碱显示出更优良的抗肿瘤活性，但其水溶性很差，因此，它不能用作临床。[The Alkaloids Chemistry and Pharmacology;由Arnold Brossi编辑，Academic Bress Inc.(London)Ltd.;VolXXV卷，P141(1985)]。
另一方面，已经知道了在9-羟基上有一取代基如像乙酰基或丙酰基取代的9-羟基椭圆玫瑰树碱衍生物存在(参见美国专利3，933，827)。
本发明的一个目的是提供一种新颖的椭圆玫瑰树碱衍生物，它有优良的抗肿瘤活性，较小的副作用，较低的毒性，且水中溶解度极高。本发明的另一个目的是提供一种该化合物的制备方法。
本发明涉及具有下式[Ⅰ]结构的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上可采用的盐
其中R是取代的低级烷基，取代的或未取代的低级烷氧基或单杂环基(heteromonocyclic group)。
本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐具有优秀的抗肿瘤活性并可用作有用的抗肿瘤药。
关于R的“取代的低级烷基”系包括，例如被1至3个基团所取代的低级烷基，所述的取代基选自取代或非取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基，一取代或未取代的低级烷氧化羰基(alkoxycarbonyl group)，一取代或未取代的苯基，一受保护或未受保护的氨基羰基，一受保护或未受保护的氨基，一受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及一受保护或未受保护的羟基，更为特定的是，R是由1至3个选自低级烷氧基，低级烷氧基取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护羧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基等所取代的低级烷基。它们之中，较好的是由1至3个选自低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基，羧基取代的低级烷氧化羰基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，氨基，低级烷氨基，甲酰氨基，氨基取代的低级链烷醇酰氨基以及羟基等基团所取代的低级烷基。
关于R为“取代或未取代的低级烷氧基”的例子则是，可任意被1至3个基团取代的低级烷氧基，所述的取代基系选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级烷醇酰氨基以及受保护或未受保护的羟基。它们之中，较好的是低级烷氧基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基。
关于R是“单杂环”的是提有1至3个选自氮原子和硫原子这样一些杂原子(heteroatoms)的单杂环基(heteromonocyclic group)，例如噻唑基，异噻唑基或噻唑烷基(thiazolidinyl)，它们之中，噻唑烷基是较好的。
在本发明的化合物[Ⅰ]中，药理上较好的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R是低级烷基，它被一个受保护的或未受保护的羧基所取代，或者下式[Ⅱ]的基团是一氨基酸残基， (其中的R规定同上)。
此氨基酸残基是指从像甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺之类的相应氨基酸的羧基上除去羟基后所得到的基团，而天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及侣氨酰胺的氨基酸残基则更为合适。此外，这些氨基酸残基中的官能团如像氨基、羧基、羟基都可以使用这一领域中所来用的常规保护性基团任意获得保护。
较好化合物是式[Ⅰ]中的R是由受保护或未受保护的羧基所取代的低级烷基的那些化合物。
更好的化合物是式[Ⅰ]中的R是一被羧基取代的烷基的化合物，而其中R系一被羧基取代的丙基则属量佳者。
当R基团中拥有不对称碳原子时，现在的化合物[Ⅰ]就可以有光学异构体存在。这些光学异构体及其混合物的任何一种均包括于本发明的范围中。
“受保护的羧基”包括酯化了的羧基。其酯残基包括，例如，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，苯基低级烷基，苯甲酰甲基(phenacyl)之类。
“受保护的氨基”包括用氨基的常规保护性基团所保护的氨基，例如，由甲酰基、低级烷醇酰基、低级烷基、低级烷氧化羰基或苯基低级烷氧化羰基所保护的氨基。它们之中，较好的是由甲酰基、低级烷醇酰基或低级烷基所保护的氨基。
“受保护的羟基”包括，由常规保护性基团所保护的羟基，例如由一低级烷氧化羰基、一卤代低级烷氧化羰基，一苯基低级烷基、一三个低级烷基甲硅烷基的基团或苯基低级烷氧化羰基的基团所保护的羟基。
本发明的化合物[Ⅰ]可以游离形式或在药学上采用的盐的形式用作药物。其药学上采用的盐是，例如，无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐等)，有机酸盐(例如低级烷基磺酸盐、乙酸盐等)，碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐等)之类。
化合物[Ⅰ]及其药学上采用的盐可通过口服或非胃肠道途径给药，以常规药剂形式使用，例如片剂、粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂之类，必要时，可与药学上采用的载体、稀释剂或分散剂进行混合而使用。
本发明的化合物[Ⅰ]的剂量视给药途径、病人的年龄、体重及病情而定，但一般系在约0.1-50毫克/公斤/天的范围内，而较好的则系在1-10毫克/公斤/天的范围内。
通过使9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与一式[Ⅳ]的羧酸化合物或其盐或其反应活性衍生物其中R1系一取代的低级烷基，一取代的或未取代的低级烷氧基或一杂单环基团，并且当所述的这些基团的取代基拥有一氨基、羧基或羟基时，这些取代基都可以任意受到保护，反应从而得到一式[Ⅲ]的椭圆玫瑰树碱衍生物 其中R1的规定同上，当R1具有一受保护的氨基、一受保护的羧基或一受保护的羟基时，则接着需要时再对化合物[Ⅲ]进行去保护反应以除去这些保护基团，从而制得本发明的式[Ⅰ]化合物。
9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与游离的化合物[Ⅳ]或其盐的反应可在有缩合剂或无缩合剂存在下在一适当溶剂中进行。此溶剂包括对反应无影响的任何溶剂，例如丙酮、二甲基甲酰胺之类、缩合剂包括，例如，二环已基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑之类。另一方面，9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与化合物[Ⅳ]的反应活性衍生物的反应可在有或无酸受体的存在下适当的溶剂中进行。酸受体包括无机或有机碱化合物，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、吡啶、三低级烷胺等。羧酸化合物[Ⅳ]的反应活性衍生物是，例如，酰卤(如酰氯等)，酸酐、活性酯之类。溶剂可以是对反应无影响的任何溶剂。上述反应在冷至微温的温度下(例如20-50℃)进行则更好。
当羧酸化合物[Ⅳ]或其反应活性衍生物拥有受保护的氨基受保护的羧基或受保护的羟基时，保护基团可以是对氨基、羧基、或羟基的相关的任何常规保护基团。氨基的保护基团是，例如，甲酰基、低级链烷醇酰基、低级烷基、低级烷氧化羧基及苯基低级烷氧化羰基。羧基的保护基团是诸如低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、苯甲酰甲基(phenacyl)之类的酯残基。羟基的保护基团是，例如，低级烷氧化羰基、卤代低级烷氧化羰基、苯基低级烷基、三低级烷基甲硅烷基、苯基低级烷氧化羰基之类。
氨基、羧基或羟基的保护基团的除去可通过诸如还原、酸处理，溶剂分解之类的常规方法来进行，除去保护基团的方法的选用可根据保护基团的类型而定。
上述反应的进行均无消旋作用(without racemization)，当仅应中所用的系光学活性羧酸化合物[Ⅳ]时，所得到的就是光学活性的化合物[Ⅰ]。
本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐显示出优透的抗肿瘤活性，并在治疗包括人体在内的温血动物的各种肿瘤中是有用的。例如，本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上所采用的盐对用肉瘤180细胞、小鼠白血病P388细胞、小鼠结肠26细胞、小鼠Lewis肺癌细胞以及B16黑素病细胞接种过的小鼠显示出明显抗肿瘤活性和延寿活性。此外，本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上采用的盐对p53蛋白结合的激酶即DNA激活的激酶、酪蛋白激酶、cd2激酶均显示抑制活性因而造成对p53蛋白磷酸化的特异抑制，接着突变体p53过度表达的癌细胞的脱辅基蛋白的分离(apoptosis)作用即受到抑制[正常细胞因其p53很少获得表达，均对本发明的化合物有抗性]。
本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上采用的盐在水中有高溶解度。另外，本发明的椭圆玫瑰树碱[Ⅰ]衍生物及其药学上采用的盐对循环系统，如脉博显示副作用小，毒性低。例如，使用9-(4-羧基丁氧基)椭圆玫瑰树碱盐酸盐给小鼠以80毫克/公斤/天的剂量静脉注射7天，此后7天中无小鼠死亡。
在本说明书及权利要求书中，“低级烷基”及“低级烷氧基”意指含有1至6个碳原子，较好的是含有1至4个碳原子。“低级链烷醇酰基”意指含有2至6个碳原子，较好的是含有2至4个碳原子。
本发明将通过下列实施例作更详尽的阐述，但并不构成对本发明的限定。
实施例1(1)向丙酮(80毫升)中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱(1.31克)及无水碳酸钾(6.9克)，并在搅拌下向内滴加甲氧乙酰氯(815毫克)。令混合物在室温反应5小时，并向内加入二甲基甲酰胺(20毫升)。搅拌此混合物，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱层析(溶剂氯仿-甲醇)纯化即得到9-甲氧基乙酰基椭圆玫瑰树碱(823毫克)的黄色粉末。
得率49%(2)将上述产物(823mg)溶于氯仿-甲醇(1∶1)(100毫升)的混合液中，并向内加入甲磺酸(260毫克)将此混合物搅拌10分钟并减压后蒸发以除去溶剂。向残留物中加入醚，通过过滤收集沉淀析出的粉末，洗涤并干燥即得到9-甲氧基乙酰基椭圆玫瑰树碱甲磺酸盐(988mg)的黄色粉末。
得率93%FAB-MS(m/z)335(MH+，下面，M表示游离碱)NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，2.79(3H，s)，3.21(3H，s)，3.48(3H，s)，4.45(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d)，J＝2Hz)，8.39(2H，m)，9.84(1H，s)，11.81(1H，NH)，15.1(1H，brs)
实施例2(1)向二甲基甲酰胺(60毫升)中加入2-甲氧基丙酸(500毫克)、1-羟基苯并三唑(648毫克)及二环已基碳化二亚胺(1.19克)，令混合物在室温下搅拌4小时。向此混合物中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐(1.20g)及三乙胺(486毫克)，使混合物在室温下搅拌过夜，于反应液中加入乙酸乙酯(300毫升)并搅拌此混合物。通过过滤除去不溶物质，滤液用2%碳酸钾水溶液及饱和盐水溶液洗涤、干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(溶剂氯仿-甲醇)纯化即得到9-(2-甲氧基)-1-丙氧基椭圆玫瑰树碱(960毫克)的黄色粉末。
得率69%(2)上述产物(960毫克)及甲磺酸(264mg)用实施例1-(2)的相同方法来处理即得到9-12-甲氧基)-1-丙氧基椭圆玫瑰树碱甲磺酸酯(1178mg)的黄色粉末。
得率96%FAB-MS(m/z)349(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，2.39(3H，s)，2.78(3H，s)，3.21(3H，s)，3.48(3H，s)，4.31(1H，q，J＝6.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.36(1H，d，J＝7.1Hz)，8.42(1H，d，J＝7.1Hz)，9.90(1H，s)，12.11(1H，NH)实施例3-8相应的起始化合物用实施例1或2的相同方法处理即得到表1中列出的化合物
实施例9(1)向二甲基甲酰胺(140毫升)中加入戊二酸(glutaric acid)单苄酯(monobenzylester)(2.14g)、1-羟基苯并三唑(1.30g)及二环已基碳化二亚胺(2.38g)，令此混合物在室温下搅拌4小时，向此混合物中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱(2.10g)，并令此混合物在室温下搅拌过夜。此后，重复实施例2-(1)的相同操作即得到9-[4-(苯苄酰氧基羰基)丁酰氧基]椭圆玫瑰树碱(2.25克)的黄色粉末。
得率60.3%FAB-MS(m/z)467(MH+)NMR(DMSO-d6δ1.99(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，3.21(3H，s)，5.14(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.39(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，d，J＝6.0Hz)，9.7(1H，s)(2)将上述产物(1.18g)及甲烷磺酸(243毫克)溶于50%甲醇水溶液(70毫升)中，并向内加入10%钯-碳(1克)，令混合物在室温及大气压下进行氢化反应。将此反应液过滤，减压浓缩滤液，并向残留物中加入乙醇-丙酮(1∶10)。收集沉淀下来的粉末，干燥，即得到9-(4-羧基丁酰氧基)椭圆玫瑰树碱甲烷磺酸酯(592毫克)的黄色粉末。
得率49.5%FAB-MS(m/z)377(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.95(2H，m)，2.39(3H，s)，2.43(2H，m)，2.74(2H，m)，2.77(3H，s)，3.19(3H，s)，7.38(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，t，J＝7Hz)，8.40(1H，d，J＝7Hz)9.87(1H，s)，12.07(1H，s)，15.0(2H，brs)
实施例10-18相应的起始化合物用实施例9-(1)所述的相同方法处理，即得到表2所列的化合物，再用实施例9-(2)的相同方法处理即得到表3所列的化合物。当用1.5-3当量浓盐酸代替9-(2)中的甲烷磺酸，即得所需化合物的盐酸盐。
实施例19(1)对N-(叔丁氧羰基)肌氨酸(918毫克)及9-羟基椭圆玫瑰树碱(918毫克)用实施例9-(1)的相同方法处理即得到9-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基乙酰氧基椭圆玫瑰树碱(1.05克)的黄色粉末。
得率69%FAB-MS(m/z)434(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，2.79(3H，s)，2.98(3H，m)，3.21(3H，s)，4.23(2H，m)，7.31(1H，m)，7.60(1H，m)，7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，m)，8.44(1H，d，J＝6.0Hz)，9.7(1H，s)，11.5(1H，brs)(2)将上述产物(1.00克)加入二噁烷(10毫升)中，并在搅拌下，加入冰冷却的15%盐酸-二噁烷溶液(5毫升)此反应液在室温下搅拌3小时，并向内加入乙醚(100毫升)。通过过滤收集不溶产物，洗涤，并干燥即得到9-甲氨基乙酰氧基椭圆玫瑰树碱二盐酸盐(851毫克)的黄色粉末。
得率91%FAB-MS(m/z)334(MH+)NMR(D2O)δ1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.99(3H，s)，4.38(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.57(1H，d，J＝6.8Hz)，8.44(1H，s)实施例20-29相应的起始化合物用实施例19-(1)的相同方法处理即得到表4所列的化合物，进一步用实施例19-(2)所述的方法处理即得到表5所列的化合物。
Boc叔丁氧羰基t-Bu叔丁基
实施例30(1)N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸α-苄酯(1.72)和9-羟基椭圆玫瑰树盐酸盐(1.20g)用实施19-(1)的相同方法处理即得9-(O′-苄基-N-苄氧基羰基-β-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱(1.40克)的黄色粉末。
得率58%FAB-MS(m/z)602(MH+)NMR(DMSO-d6)δ2.79(3H，s)，3.19(5H，s+m)，4.73(1H，m)，5.10(2H，s)，5.22(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝2，8.8Hz)，7.4(10H，m)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝6.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2Hz)，8.1(1H，brd)，8.44(1H，d，J＝6.4Hz)，9.69(1H，s)，11.47(1H，s)
(2)将上述产物(1.19克)加至50%甲醇水溶液(40毫升)和浓盐酸(0.4毫升)的混合液中，用10%钯-碳(0.6g)在大气压下令混合物进行催化氢化反应，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。向残留物中加入丙酮-乙醇(10.1)的混合液，搅拌此混合物。通过过滤收集沉淀出来的粉末，干燥即得到9-β-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱二盐酸盐(0.83克)的黄色粉末。
得率92%FAB-MS(m/z)378(MH+)NMR(D2O)δ1.58(6H，brs)，3.19(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，4.36(1H，t-like，J＝5.9Hz)，6.22(1H，m)，6.48(1H，m)，6.54(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7Hz)，7.31(1H，brm)，808(1H，s)实施例31-33相应的起始化合物用实施例30-(1)的相同方法处理即得到表6中能列出的化合物，再用实施例30-(2)的相同方法处理以得到表7所列的化合物。
Bzl苄基Z苄氧基羰基
实施例34(1)向二甲基甲酰胺(60毫升)中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐(1.49克)、三乙胺(510毫克)、N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-苄酯(2.14克)，1-羟基苯并三唑(338毫克)及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(1.92g)此混合物在室温下搅拌过液，并减压浓缩，于残留物中加入0.1%盐酸水溶液，并搅拌此混合物。过滤收集沉淀的粉末，用水洗涤并干燥，将干燥的粉末溶于氯仿-甲醇(1∶1)的混合液中，向内加入活性炭，并过滤。减压浓缩滤液，于残留物中加入异丙醚、通过过滤收集沉淀出来的粉末，干燥即得到9-(O4-苄基-N-苄氧基羰基-α-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱盐酸盐(1.90克)的黄色粉末。
得率60%FAB-MS(m/z)602(MH+)NMR(DMSO-d6)δ2.84(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝8.0，16.5Hz)，3.20(1H，dd，J＝5.5，16.5Hz)，3.23(3H，s)，4.87(1H，m)，5.14(2H，s)，5.19(2H，s)7.3-7.4(11H，m)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，d，J＝2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37(1H，d，J＝7Hz)，8.43(1H，d，J＝7Hz)，9.92(1H，s)，12.3(1H，s)(2)上述产物(1.50克)用实施例30-(2)的相同方法处理即得到9-(α-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱二盐酸盐(748毫克)的黄色粉末。
得率71%FAB-MS(m/z)378(MH+)NMR(D2O)δ1.69(6H，brs)，3.1-3.3(2H，m)，4.65(1H，t，J＝4.4Hz)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，s)，7.15(1H，d，J＝Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.21(1H，s)实施例35-37
相应的起始化合物用实施例34-(1)的相同方法处理即得到表8所列的化合物，进一步用实施例34-(2)的方法进行处理即得到表8所列的化合物。
Boc叔丁氧基羰基Z苄氧基羰基
实施例38(1)N-(叔丁氧羰基)-D-天冬氨酸α-叔丁酯(4.17克)及9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐(3.59g)用实施例19-(1)的相同方法处理即得到9-(N-叔丁氧基羰基-O′-叔丁基-β-D-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱(4.28g)的黄色粉末。
得率66.8%FAB-MS(m/z)534(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.43(9H，s)，1.45(9H，S)，2.80(3H，s)，2.95(1H，m)，3.10(1H，m)，3.23(3H，s)，4.42(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.2，9Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，d，J＝6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝6Hz)，9.07(1H，s)，11.47(1H，s)(2)将上述产物(1.70克)加至二氯甲烷(20毫升)中，并向内在搅拌下加入三氟乙酸(40毫升)。此混合物在室温下搅拌6小时并浓缩。将残留物溶于少量水中，用离子交换树脂柱层析法纯化此混合物;IRA-68(Cl-型 Organo Corp.)(溶剂水)。合并所需的组份，并减压浓缩。于残留物中加入丙酮，过滤收集沉淀出来的粉末，洗涤，并干燥即得到9-(β-D-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱盐酸盐(995mg)的黄色粉末。
得率75.6%FAM-MS(m/z)378(MH+)NMR(D2O)δ1.67(3H，s)，1.73(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝5.9，17.6Hz)，3.29(1H，dd，J＝5.4，17.6Hz)，4.18(1H，dd，J＝5.4，5.9Hz)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝6.8Hz)，7.39(1H，d，J＝6.8Hz)，8.18(1H，s)
权利要求
1.式[Ⅰ]系椭圆玫瑰树碱衍行生物或其药学上采用的盐 其中R是取代的低级烷基，取代的或未取代的低级烷氧基或单杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R系一被1至3个基团所取代的低级烷基，所述的取代基选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，取代或未取代的苯基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护的或未受保护的羟基;可任意被1至3个基团取代的低级烷氧基，所述的取代基系选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基;或是有1-3个选自氮及硫原子的杂原子的单杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是被1至3个选自低级烷氧基，低级烷氧基取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护羧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基所取代的低级烷基;低级烷氧基;低级烷氧基取代的低级烷氧基;噻唑基;异噻唑基或是噻唑烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是被1至3个选自低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，羧基取代的低级烷氧化羰基，氨基羰基，低级烷氨基羰基，氨基，低级烷氨基，甲酰氨基，氨基取代的低级链烷醇酰氨基和羟基的基团所取代的低级烷基;低级烷氧基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基;或噻唑烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R是一低级烷基，它被一个受保护的或未受保护的羧基能取代，或者具有下式[Ⅱ]的基团 这是一受保护或未受保护的氨基酸残基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R是由受保护或未受保护的羧基所取代的低级烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R是由羧基取代的低级烷基。
8.9-(4-羧基丁酰氧基)椭圆玫瑰树碱或其药学上采用的盐。
9.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1所述的化合物及药学上采用的载体、稀释剂或分散剂。
10.一种制备下式[Ⅰ]的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上采用的盐的方法 其中R是取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或单杂环基方法包括通过使9-羧基椭圆玫瑰树碱或其盐与式[Ⅳ]的羧酸化合物或其盐起反应其中R1是取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基或单杂单环基，当关于所述的基团的取代基具有氨基、羧基或羟基时，这些取代基可任意地被保护，方法也包括与[Ⅳ]的盐或反应活性衍生物进行反应而得到式[Ⅲ]的椭圆玫瑰树碱衍生物其中R1的规定同上，当R1具有受保护的氨基、受保护的羧基或受保护的羧基时，接着，若需要，即对化合物[Ⅲ]进行去保护反应以除去这些保护基团，从而制得[Ⅰ]化合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，关于制备抗肿瘤剂的利用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上可采用的盐。其中R是取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或是单杂环基，它们显示具有优良的抗肿瘤活性，副作用小，毒性低和/或在水中溶解度高，它们可用作抗肿瘤剂，本发明与涉及该化合物的制备方法。
文档编号C07D471/04GK1099034SQ94101690
公开日1995年2月22日 申请日期1994年1月29日 优先权日1993年1月29日
发明者辻原健二, 原田直之, 尾崎邦彦, 大桥元明, 小田晃司 申请人:田边制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新颖的可用作抗肿瘤药的椭圆玫瑰树碱衍生物及其制备方法。
已知2-甲基-9-羟基椭圆玫瑰树碱乙酸酯可用作抗肿瘤剂，例如，可用来治疗乳腺癌(参见The Merck Index，第10版第512页)。但是，这个化合物有种种问题。例如，其药理学活性是不充足的，即它对患有Lewis肺癌的小鼠无足够的延寿活性，且这个化合物也有诸如脉博增快的副作用及强毒性。此外，虽然9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐比椭圆玫瑰树碱显示出更优良的抗肿瘤活性，但其水溶性很差，因此，它不能用作临床。[The Alkaloids Chemistry and Pharmacology;由Arnold Brossi编辑，Academic Bress Inc.(London)Ltd.;VolXXV卷，P141(1985)]。
另一方面，已经知道了在9-羟基上有一取代基如像乙酰基或丙酰基取代的9-羟基椭圆玫瑰树碱衍生物存在(参见美国专利3，933，827)。
本发明的一个目的是提供一种新颖的椭圆玫瑰树碱衍生物，它有优良的抗肿瘤活性，较小的副作用，较低的毒性，且水中溶解度极高。本发明的另一个目的是提供一种该化合物的制备方法。
本发明涉及具有下式[Ⅰ]结构的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上可采用的盐
其中R是取代的低级烷基，取代的或未取代的低级烷氧基或单杂环基(heteromonocyclic group)。
本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐具有优秀的抗肿瘤活性并可用作有用的抗肿瘤药。
关于R的“取代的低级烷基”系包括，例如被1至3个基团所取代的低级烷基，所述的取代基选自取代或非取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基，一取代或未取代的低级烷氧化羰基(alkoxycarbonyl group)，一取代或未取代的苯基，一受保护或未受保护的氨基羰基，一受保护或未受保护的氨基，一受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及一受保护或未受保护的羟基，更为特定的是，R是由1至3个选自低级烷氧基，低级烷氧基取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基取代的低级烷氧基，一受保护或未受保护的羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护羧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基等所取代的低级烷基。它们之中，较好的是由1至3个选自低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧基羰基，羧基取代的低级烷氧化羰基，氨基羰基，低级烷氧基羰基，氨基，低级烷氨基，甲酰氨基，氨基取代的低级链烷醇酰氨基以及羟基等基团所取代的低级烷基。
关于R为“取代或未取代的低级烷氧基”的例子则是，可任意被1至3个基团取代的低级烷氧基，所述的取代基系选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级烷醇酰氨基以及受保护或未受保护的羟基。它们之中，较好的是低级烷氧基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基。
关于R是“单杂环”的是提有1至3个选自氮原子和硫原子这样一些杂原子(heteroatoms)的单杂环基(heteromonocyclic group)，例如噻唑基，异噻唑基或噻唑烷基(thiazolidinyl)，它们之中，噻唑烷基是较好的。
在本发明的化合物[Ⅰ]中，药理上较好的化合物是式[Ⅰ]的化合物，其中R是低级烷基，它被一个受保护的或未受保护的羧基所取代，或者下式[Ⅱ]的基团是一氨基酸残基， (其中的R规定同上)。
此氨基酸残基是指从像甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺之类的相应氨基酸的羧基上除去羟基后所得到的基团，而天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺及侣氨酰胺的氨基酸残基则更为合适。此外，这些氨基酸残基中的官能团如像氨基、羧基、羟基都可以使用这一领域中所来用的常规保护性基团任意获得保护。
较好化合物是式[Ⅰ]中的R是由受保护或未受保护的羧基所取代的低级烷基的那些化合物。
更好的化合物是式[Ⅰ]中的R是一被羧基取代的烷基的化合物，而其中R系一被羧基取代的丙基则属量佳者。
当R基团中拥有不对称碳原子时，现在的化合物[Ⅰ]就可以有光学异构体存在。这些光学异构体及其混合物的任何一种均包括于本发明的范围中。
“受保护的羧基”包括酯化了的羧基。其酯残基包括，例如，低级烷基，被卤素取代的低级烷基，苯基低级烷基，苯甲酰甲基(phenacyl)之类。
“受保护的氨基”包括用氨基的常规保护性基团所保护的氨基，例如，由甲酰基、低级烷醇酰基、低级烷基、低级烷氧化羰基或苯基低级烷氧化羰基所保护的氨基。它们之中，较好的是由甲酰基、低级烷醇酰基或低级烷基所保护的氨基。
“受保护的羟基”包括，由常规保护性基团所保护的羟基，例如由一低级烷氧化羰基、一卤代低级烷氧化羰基，一苯基低级烷基、一三个低级烷基甲硅烷基的基团或苯基低级烷氧化羰基的基团所保护的羟基。
本发明的化合物[Ⅰ]可以游离形式或在药学上采用的盐的形式用作药物。其药学上采用的盐是，例如，无机酸盐(如盐酸盐、硫酸盐等)，有机酸盐(例如低级烷基磺酸盐、乙酸盐等)，碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐等)之类。
化合物[Ⅰ]及其药学上采用的盐可通过口服或非胃肠道途径给药，以常规药剂形式使用，例如片剂、粒剂、胶囊剂、粉剂、注射剂之类，必要时，可与药学上采用的载体、稀释剂或分散剂进行混合而使用。
本发明的化合物[Ⅰ]的剂量视给药途径、病人的年龄、体重及病情而定，但一般系在约0.1-50毫克/公斤/天的范围内，而较好的则系在1-10毫克/公斤/天的范围内。
通过使9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与一式[Ⅳ]的羧酸化合物或其盐或其反应活性衍生物其中R1系一取代的低级烷基，一取代的或未取代的低级烷氧基或一杂单环基团，并且当所述的这些基团的取代基拥有一氨基、羧基或羟基时，这些取代基都可以任意受到保护，反应从而得到一式[Ⅲ]的椭圆玫瑰树碱衍生物 其中R1的规定同上，当R1具有一受保护的氨基、一受保护的羧基或一受保护的羟基时，则接着需要时再对化合物[Ⅲ]进行去保护反应以除去这些保护基团，从而制得本发明的式[Ⅰ]化合物。
9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与游离的化合物[Ⅳ]或其盐的反应可在有缩合剂或无缩合剂存在下在一适当溶剂中进行。此溶剂包括对反应无影响的任何溶剂，例如丙酮、二甲基甲酰胺之类、缩合剂包括，例如，二环已基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑之类。另一方面，9-羟基椭圆玫瑰树碱或其盐与化合物[Ⅳ]的反应活性衍生物的反应可在有或无酸受体的存在下适当的溶剂中进行。酸受体包括无机或有机碱化合物，例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、吡啶、三低级烷胺等。羧酸化合物[Ⅳ]的反应活性衍生物是，例如，酰卤(如酰氯等)，酸酐、活性酯之类。溶剂可以是对反应无影响的任何溶剂。上述反应在冷至微温的温度下(例如20-50℃)进行则更好。
当羧酸化合物[Ⅳ]或其反应活性衍生物拥有受保护的氨基受保护的羧基或受保护的羟基时，保护基团可以是对氨基、羧基、或羟基的相关的任何常规保护基团。氨基的保护基团是，例如，甲酰基、低级链烷醇酰基、低级烷基、低级烷氧化羧基及苯基低级烷氧化羰基。羧基的保护基团是诸如低级烷基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、苯甲酰甲基(phenacyl)之类的酯残基。羟基的保护基团是，例如，低级烷氧化羰基、卤代低级烷氧化羰基、苯基低级烷基、三低级烷基甲硅烷基、苯基低级烷氧化羰基之类。
氨基、羧基或羟基的保护基团的除去可通过诸如还原、酸处理，溶剂分解之类的常规方法来进行，除去保护基团的方法的选用可根据保护基团的类型而定。
上述反应的进行均无消旋作用(without racemization)，当仅应中所用的系光学活性羧酸化合物[Ⅳ]时，所得到的就是光学活性的化合物[Ⅰ]。
本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上可接受的盐显示出优透的抗肿瘤活性，并在治疗包括人体在内的温血动物的各种肿瘤中是有用的。例如，本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上所采用的盐对用肉瘤180细胞、小鼠白血病P388细胞、小鼠结肠26细胞、小鼠Lewis肺癌细胞以及B16黑素病细胞接种过的小鼠显示出明显抗肿瘤活性和延寿活性。此外，本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上采用的盐对p53蛋白结合的激酶即DNA激活的激酶、酪蛋白激酶、cd2激酶均显示抑制活性因而造成对p53蛋白磷酸化的特异抑制，接着突变体p53过度表达的癌细胞的脱辅基蛋白的分离(apoptosis)作用即受到抑制[正常细胞因其p53很少获得表达，均对本发明的化合物有抗性]。
本发明的椭圆玫瑰树碱衍生物[Ⅰ]及其药学上采用的盐在水中有高溶解度。另外，本发明的椭圆玫瑰树碱[Ⅰ]衍生物及其药学上采用的盐对循环系统，如脉博显示副作用小，毒性低。例如，使用9-(4-羧基丁氧基)椭圆玫瑰树碱盐酸盐给小鼠以80毫克/公斤/天的剂量静脉注射7天，此后7天中无小鼠死亡。
在本说明书及权利要求书中，“低级烷基”及“低级烷氧基”意指含有1至6个碳原子，较好的是含有1至4个碳原子。“低级链烷醇酰基”意指含有2至6个碳原子，较好的是含有2至4个碳原子。
本发明将通过下列实施例作更详尽的阐述，但并不构成对本发明的限定。
实施例1(1)向丙酮(80毫升)中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱(1.31克)及无水碳酸钾(6.9克)，并在搅拌下向内滴加甲氧乙酰氯(815毫克)。令混合物在室温反应5小时，并向内加入二甲基甲酰胺(20毫升)。搅拌此混合物，过滤，减压浓缩滤液，残留物经硅胶柱色谱层析(溶剂氯仿-甲醇)纯化即得到9-甲氧基乙酰基椭圆玫瑰树碱(823毫克)的黄色粉末。
得率49%(2)将上述产物(823mg)溶于氯仿-甲醇(1∶1)(100毫升)的混合液中，并向内加入甲磺酸(260毫克)将此混合物搅拌10分钟并减压后蒸发以除去溶剂。向残留物中加入醚，通过过滤收集沉淀析出的粉末，洗涤并干燥即得到9-甲氧基乙酰基椭圆玫瑰树碱甲磺酸盐(988mg)的黄色粉末。
得率93%FAB-MS(m/z)335(MH+，下面，M表示游离碱)NMR(DMSO-d6)δ2.40(3H，s)，2.79(3H，s)，3.21(3H，s)，3.48(3H，s)，4.45(2H，s)，7.43(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d)，J＝2Hz)，8.39(2H，m)，9.84(1H，s)，11.81(1H，NH)，15.1(1H，brs)
实施例2(1)向二甲基甲酰胺(60毫升)中加入2-甲氧基丙酸(500毫克)、1-羟基苯并三唑(648毫克)及二环已基碳化二亚胺(1.19克)，令混合物在室温下搅拌4小时。向此混合物中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐(1.20g)及三乙胺(486毫克)，使混合物在室温下搅拌过夜，于反应液中加入乙酸乙酯(300毫升)并搅拌此混合物。通过过滤除去不溶物质，滤液用2%碳酸钾水溶液及饱和盐水溶液洗涤、干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析(溶剂氯仿-甲醇)纯化即得到9-(2-甲氧基)-1-丙氧基椭圆玫瑰树碱(960毫克)的黄色粉末。
得率69%(2)上述产物(960毫克)及甲磺酸(264mg)用实施例1-(2)的相同方法来处理即得到9-12-甲氧基)-1-丙氧基椭圆玫瑰树碱甲磺酸酯(1178mg)的黄色粉末。
得率96%FAB-MS(m/z)349(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.56(3H，d，J＝6.8Hz)，2.39(3H，s)，2.78(3H，s)，3.21(3H，s)，3.48(3H，s)，4.31(1H，q，J＝6.8Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.2，8.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，8.13(1H，d，J＝2.2Hz)，8.36(1H，d，J＝7.1Hz)，8.42(1H，d，J＝7.1Hz)，9.90(1H，s)，12.11(1H，NH)实施例3-8相应的起始化合物用实施例1或2的相同方法处理即得到表1中列出的化合物
实施例9(1)向二甲基甲酰胺(140毫升)中加入戊二酸(glutaric acid)单苄酯(monobenzylester)(2.14g)、1-羟基苯并三唑(1.30g)及二环已基碳化二亚胺(2.38g)，令此混合物在室温下搅拌4小时，向此混合物中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱(2.10g)，并令此混合物在室温下搅拌过夜。此后，重复实施例2-(1)的相同操作即得到9-[4-(苯苄酰氧基羰基)丁酰氧基]椭圆玫瑰树碱(2.25克)的黄色粉末。
得率60.3%FAB-MS(m/z)467(MH+)NMR(DMSO-d6δ1.99(2H，m)，2.56(2H，t，J＝7Hz)，2.72(2H，t，J＝7Hz)，2.79(3H，s)，3.21(3H，s)，5.14(2H，s)，7.29(1H，dd，J＝2.1，8.6Hz)，7.39(5H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.11(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，d，J＝6.0Hz)，9.7(1H，s)(2)将上述产物(1.18g)及甲烷磺酸(243毫克)溶于50%甲醇水溶液(70毫升)中，并向内加入10%钯-碳(1克)，令混合物在室温及大气压下进行氢化反应。将此反应液过滤，减压浓缩滤液，并向残留物中加入乙醇-丙酮(1∶10)。收集沉淀下来的粉末，干燥，即得到9-(4-羧基丁酰氧基)椭圆玫瑰树碱甲烷磺酸酯(592毫克)的黄色粉末。
得率49.5%FAB-MS(m/z)377(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.95(2H，m)，2.39(3H，s)，2.43(2H，m)，2.74(2H，m)，2.77(3H，s)，3.19(3H，s)，7.38(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，t，J＝7Hz)，8.40(1H，d，J＝7Hz)9.87(1H，s)，12.07(1H，s)，15.0(2H，brs)
实施例10-18相应的起始化合物用实施例9-(1)所述的相同方法处理，即得到表2所列的化合物，再用实施例9-(2)的相同方法处理即得到表3所列的化合物。当用1.5-3当量浓盐酸代替9-(2)中的甲烷磺酸，即得所需化合物的盐酸盐。
实施例19(1)对N-(叔丁氧羰基)肌氨酸(918毫克)及9-羟基椭圆玫瑰树碱(918毫克)用实施例9-(1)的相同方法处理即得到9-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)氨基乙酰氧基椭圆玫瑰树碱(1.05克)的黄色粉末。
得率69%FAB-MS(m/z)434(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.46(9H，s)，2.79(3H，s)，2.98(3H，m)，3.21(3H，s)，4.23(2H，m)，7.31(1H，m)，7.60(1H，m)，7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，m)，8.44(1H，d，J＝6.0Hz)，9.7(1H，s)，11.5(1H，brs)(2)将上述产物(1.00克)加入二噁烷(10毫升)中，并在搅拌下，加入冰冷却的15%盐酸-二噁烷溶液(5毫升)此反应液在室温下搅拌3小时，并向内加入乙醚(100毫升)。通过过滤收集不溶产物，洗涤，并干燥即得到9-甲氨基乙酰氧基椭圆玫瑰树碱二盐酸盐(851毫克)的黄色粉末。
得率91%FAB-MS(m/z)334(MH+)NMR(D2O)δ1.88(3H，s)，2.01(3H，s)，2.99(3H，s)，4.38(2H，s)，6.57(1H，d，J＝8.8Hz)，6.79(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，d，J＝6.8Hz)，7.57(1H，d，J＝6.8Hz)，8.44(1H，s)实施例20-29相应的起始化合物用实施例19-(1)的相同方法处理即得到表4所列的化合物，进一步用实施例19-(2)所述的方法处理即得到表5所列的化合物。
Boc叔丁氧羰基t-Bu叔丁基
实施例30(1)N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸α-苄酯(1.72)和9-羟基椭圆玫瑰树盐酸盐(1.20g)用实施19-(1)的相同方法处理即得9-(O′-苄基-N-苄氧基羰基-β-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱(1.40克)的黄色粉末。
得率58%FAB-MS(m/z)602(MH+)NMR(DMSO-d6)δ2.79(3H，s)，3.19(5H，s+m)，4.73(1H，m)，5.10(2H，s)，5.22(2H，s)，7.21(1H，dd，J＝2，8.8Hz)，7.4(10H，m)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝6.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2Hz)，8.1(1H，brd)，8.44(1H，d，J＝6.4Hz)，9.69(1H，s)，11.47(1H，s)
(2)将上述产物(1.19克)加至50%甲醇水溶液(40毫升)和浓盐酸(0.4毫升)的混合液中，用10%钯-碳(0.6g)在大气压下令混合物进行催化氢化反应，通过过滤除去催化剂，减压浓缩滤液。向残留物中加入丙酮-乙醇(10.1)的混合液，搅拌此混合物。通过过滤收集沉淀出来的粉末，干燥即得到9-β-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱二盐酸盐(0.83克)的黄色粉末。
得率92%FAB-MS(m/z)378(MH+)NMR(D2O)δ1.58(6H，brs)，3.19(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，3.31(1H，dd，J＝5.9，18.1Hz)，4.36(1H，t-like，J＝5.9Hz)，6.22(1H，m)，6.48(1H，m)，6.54(1H，s)，7.03(1H，d，J＝7Hz)，7.31(1H，brm)，808(1H，s)实施例31-33相应的起始化合物用实施例30-(1)的相同方法处理即得到表6中能列出的化合物，再用实施例30-(2)的相同方法处理以得到表7所列的化合物。
Bzl苄基Z苄氧基羰基
实施例34(1)向二甲基甲酰胺(60毫升)中加入9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐(1.49克)、三乙胺(510毫克)、N-苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-苄酯(2.14克)，1-羟基苯并三唑(338毫克)及1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(1.92g)此混合物在室温下搅拌过液，并减压浓缩，于残留物中加入0.1%盐酸水溶液，并搅拌此混合物。过滤收集沉淀的粉末，用水洗涤并干燥，将干燥的粉末溶于氯仿-甲醇(1∶1)的混合液中，向内加入活性炭，并过滤。减压浓缩滤液，于残留物中加入异丙醚、通过过滤收集沉淀出来的粉末，干燥即得到9-(O4-苄基-N-苄氧基羰基-α-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱盐酸盐(1.90克)的黄色粉末。
得率60%FAB-MS(m/z)602(MH+)NMR(DMSO-d6)δ2.84(3H，s)，3.04(1H，dd，J＝8.0，16.5Hz)，3.20(1H，dd，J＝5.5，16.5Hz)，3.23(3H，s)，4.87(1H，m)，5.14(2H，s)，5.19(2H，s)7.3-7.4(11H，m)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，d，J＝2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，8.37(1H，d，J＝7Hz)，8.43(1H，d，J＝7Hz)，9.92(1H，s)，12.3(1H，s)(2)上述产物(1.50克)用实施例30-(2)的相同方法处理即得到9-(α-L-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱二盐酸盐(748毫克)的黄色粉末。
得率71%FAB-MS(m/z)378(MH+)NMR(D2O)δ1.69(6H，brs)，3.1-3.3(2H，m)，4.65(1H，t，J＝4.4Hz)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，6.50(1H，d，J＝8Hz)，6.53(1H，s)，7.15(1H，d，J＝Hz)，7.43(1H，d，J＝7Hz)，8.21(1H，s)实施例35-37
相应的起始化合物用实施例34-(1)的相同方法处理即得到表8所列的化合物，进一步用实施例34-(2)的方法进行处理即得到表8所列的化合物。
Boc叔丁氧基羰基Z苄氧基羰基
实施例38(1)N-(叔丁氧羰基)-D-天冬氨酸α-叔丁酯(4.17克)及9-羟基椭圆玫瑰树碱盐酸盐(3.59g)用实施例19-(1)的相同方法处理即得到9-(N-叔丁氧基羰基-O′-叔丁基-β-D-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱(4.28g)的黄色粉末。
得率66.8%FAB-MS(m/z)534(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.43(9H，s)，1.45(9H，S)，2.80(3H，s)，2.95(1H，m)，3.10(1H，m)，3.23(3H，s)，4.42(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.2，9Hz)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.58(1H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，d，J＝6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.44(1H，d，J＝6Hz)，9.07(1H，s)，11.47(1H，s)(2)将上述产物(1.70克)加至二氯甲烷(20毫升)中，并向内在搅拌下加入三氟乙酸(40毫升)。此混合物在室温下搅拌6小时并浓缩。将残留物溶于少量水中，用离子交换树脂柱层析法纯化此混合物;IRA-68(Cl-型 Organo Corp.)(溶剂水)。合并所需的组份，并减压浓缩。于残留物中加入丙酮，过滤收集沉淀出来的粉末，洗涤，并干燥即得到9-(β-D-天冬酰氧基)椭圆玫瑰树碱盐酸盐(995mg)的黄色粉末。
得率75.6%FAM-MS(m/z)378(MH+)NMR(D2O)δ1.67(3H，s)，1.73(3H，s)，3.15(1H，dd，J＝5.9，17.6Hz)，3.29(1H，dd，J＝5.4，17.6Hz)，4.18(1H，dd，J＝5.4，5.9Hz)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，6.55(1H，d，J＝8Hz)，6.68(1H，brs)，7.12(1H，d，J＝6.8Hz)，7.39(1H，d，J＝6.8Hz)，8.18(1H，s)
权利要求
1.式[Ⅰ]系椭圆玫瑰树碱衍行生物或其药学上采用的盐 其中R是取代的低级烷基，取代的或未取代的低级烷氧基或单杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R系一被1至3个基团所取代的低级烷基，所述的取代基选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，取代或未取代的苯基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护的或未受保护的羟基;可任意被1至3个基团取代的低级烷氧基，所述的取代基系选自取代或未取代的低级烷氧基，受保护或未保护的羧基，取代或未取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基;或是有1-3个选自氮及硫原子的杂原子的单杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是被1至3个选自低级烷氧基，低级烷氧基取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基取代的低级烷氧基，受保护或未受保护的羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护羧基取代的低级烷氧化羰基，受保护或未受保护的氨基羰基，受保护或未受保护的氨基，受保护或未受保护的氨基取代的低级链烷醇酰基氨基以及受保护或未受保护的羟基所取代的低级烷基;低级烷氧基;低级烷氧基取代的低级烷氧基;噻唑基;异噻唑基或是噻唑烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R是被1至3个选自低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基，羧基取代的低级烷氧基，羧基，低级烷氧化羰基，低级烷氧基取代的低级烷氧化羰基，羧基取代的低级烷氧化羰基，氨基羰基，低级烷氨基羰基，氨基，低级烷氨基，甲酰氨基，氨基取代的低级链烷醇酰氨基和羟基的基团所取代的低级烷基;低级烷氧基以及低级烷氧基取代的低级烷氧基;或噻唑烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R是一低级烷基，它被一个受保护的或未受保护的羧基能取代，或者具有下式[Ⅱ]的基团 这是一受保护或未受保护的氨基酸残基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R是由受保护或未受保护的羧基所取代的低级烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R是由羧基取代的低级烷基。
8.9-(4-羧基丁酰氧基)椭圆玫瑰树碱或其药学上采用的盐。
9.一种药物组合物，它包括有效量的权利要求1所述的化合物及药学上采用的载体、稀释剂或分散剂。
10.一种制备下式[Ⅰ]的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上采用的盐的方法 其中R是取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或单杂环基方法包括通过使9-羧基椭圆玫瑰树碱或其盐与式[Ⅳ]的羧酸化合物或其盐起反应其中R1是取代的低级烷基、取代或非取代的低级烷氧基或单杂单环基，当关于所述的基团的取代基具有氨基、羧基或羟基时，这些取代基可任意地被保护，方法也包括与[Ⅳ]的盐或反应活性衍生物进行反应而得到式[Ⅲ]的椭圆玫瑰树碱衍生物其中R1的规定同上，当R1具有受保护的氨基、受保护的羧基或受保护的羧基时，接着，若需要，即对化合物[Ⅲ]进行去保护反应以除去这些保护基团，从而制得[Ⅰ]化合物。
11.根据权利要求1所述的化合物，关于制备抗肿瘤剂的利用。
全文摘要
本发明涉及式(I)的椭圆玫瑰树碱衍生物或其药学上可采用的盐。其中R是取代的低级烷基、取代或未取代的低级烷氧基或是单杂环基，它们显示具有优良的抗肿瘤活性，副作用小，毒性低和/或在水中溶解度高，它们可用作抗肿瘤剂，本发明与涉及该化合物的制备方法。
文档编号C07D471/04GK1099034SQ94101690
公开日1995年2月22日 申请日期1994年1月29日 优先权日1993年1月29日
发明者辻原健二, 原田直之, 尾崎邦彦, 大桥元明, 小田晃司 申请人:田边制药株式会社
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