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2021-02-01 13:02:19|
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起点商标网 专利名称：苯基苯甲酰胺衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备苯基苯甲酰胺衍生物的新的方法。
已知，特别根据欧洲专利申请360，701，这些化合物中的一些化合物具有令人感兴趣的杀真菌活性。该申请除了阐述了这些产物的性质外，也阐述了其制造方法。这个方法在实验室阶段给出了令人满意的收得量。但是，在工业生产中其执行性能是不足的，此外，一些步骤，诸如联芳基偶合需用如基于贵金属或有机金属的昂贵的催化剂，这样成本很高。另一些步骤，诸如重氮化，是危险的，因此需要发现一种更适用于大规模生产的新途经。
本发明涉及不存在上述缺点的方法，更特定的是，其主题是式A化合物的制造方法，
其中R是含1-2个碳原子并用2-5个氟原子取代的烷基。R1和R2可相同或不同，各为甲基或乙基，或可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基，其特征在于使式Ⅰ的卤代酮(其中R的定义同上)与式Ⅱ的乙酰胺(其中R1和R2的定义同上)根据下述反应式在有机溶剂及1-2当量碱存在下进行缩合反应
其特征还在于所得的产物在两步中转化，其中之一是还原反应。
摩尔比Z1/Z2根据所用碱的量而定，对于用1当量碱时只得到Z1，对于用2当量的碱时只得到Z2，使用1和2当量的中间组份碱时得到混合物Z1/Z2，其比率随反应的持续时间和温度函数而变。
在许多可用于该缩合反应的“碱性溶剂”的偶合剂中，有利的是使用化学计量学上量的诸如乙醇的脂族醇，以及从碱金属或碱土金属中衍生出来的无机碱，如氧化钡，在实践中，当卤代酮是氯代酮时，将后者与乙酰乙酰胺(1-1.1当量)一起放在10-30℃温度的无水乙醇中，然后用碱(1-1.1当量)处理，该碱可适当地分批加入。当所有的氯代酮已进行反应时，将反应混合物逐渐加热至回流使反应完全(6-48小时)。冷却的反应混合物进行过滤，然后浓缩;残渣用诸如乙酸乙酯的溶剂重结晶。
乙酰乙酰胺Ⅱ是已知化合物，常是市售的。它们可根据文献中所述两个途径中的一个来制备第一个途径是使双烯酮与胺类HNR1R2(Chemical Reviews 198686卷，241页)进行反应;第二个途径是使市售的乙酰乙酸烷基酯通过使用胺MNR1R2进行转酰胺基反应，较好的是使用乙酰醋酸叔丁酯，它比乙酰醋酸甲酯或乙酯更有反应活性(Journal of Organic Chemistry)。
卤代酮化合物Ⅰ是新产物，它可用本身已知的方法，根据下列反应式使相应的式Ⅴ的二酮进行卤代而制得
其中R的定义与化合物A中的定义相同，DX是卤化剂，其易起变化的部分是X。
反应在惰性溶剂介质中，于40℃和回流温度间进行。
对于惰性溶剂，较好的是用诸如甲苯的芳烃溶剂，可以在质子惰性的偶极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，或者当卤化剂本身就是液体时则在卤化剂中。对于卤化剂，可用亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷或磷酰氯、草酰氯或碳酰氯。在实践中，将式Ⅴ的二酮加入于0℃和反应混合物的回流温度间的温度下的卤化剂(1-2当量)在选择的溶剂中的悬浮液或溶液中。当加料完成后，将反应混合物加热至20℃和反应混合物的回流温度之间的结束反应。此混合物用水水解，通过标准的方法分离出反应产物并通过重结晶进行任选的纯化。
式Ⅴ的二酮是新产物。也构成了本发明的一个部分，可通过使氟代乙酸酯与乙酰苯在无水溶剂中，于无水碱的存在下根据下式反应而制得
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R'是会有1-4个碳原子的烷基。
根据第一步变化，在形成Z1化合物量的化学当量碱的存在下，使卤化酮Ⅰ与乙酰胺Ⅱ进行缩合反应，然后再进行a)根据下列反应式在还原剂的存在下，在溶剂介质中进行还原以得到化合物Ⅲ
其中R、R1的定义与化合物Z1中的相同。
b)根据下列反应式，在痕量强酸的存在下于无水溶剂介质中，使化合物Ⅲ加热至50～120℃间而芳构化。
还原反应在还原剂的存在下于溶剂介质中进行。溶剂可以是，例如，诸如乙醇或甲醇的脂族醇或是诸如四氢呋喃的脂族醚或是这几种溶剂的混合物。作为还原剂，较好的是用，如硼氢化钠或钾的碱金属的混合氢化物。
在实践中，将羟基环己酮悬浮在所选择的溶剂中，然后在0℃和室温之间用所选择的还原剂的水溶液或醇溶液处理，等羟基环己酮全部反应后，减压蒸去溶剂并用水处理混合物，然后用有机溶剂萃取。干燥后蒸发以得到含有两种非对映异构体混合物的残留物。对于下步使用中不必将其分开。这些产物相当难于结晶。
上述的二醇在痕量强无机酸或有机酸，如硫酸或对-甲苯碘酸的存在下，于可以是诸如甲苯的芳烃的无水溶剂中加热并连续地除去所形成的水来进行芳构化反应。
当反应结束后，蒸去溶剂，通过标准方法来除去溶剂并通过重结晶来任选地进行纯化。
根据第二步变化，在两倍量的化学当量以产生化合物Z2量的碱存在下，使卤代酮Ⅰ与乙酰胺Ⅱ进行缩合反应，接着再进行a)根据反应式用活化剂Ⅵ进行活化反应以得到构成本发明一个部分的新产物Ⅳ
其中，R，R1及R2定义与Z2中的相同，在活化剂BE中，B是与羟基相连的部分，E是选自由氰尿酰按、5-氯-2-苯基四唑、任意卤代的烷基磺酰氯及酐、糖精氯化物和三氧化硫所组成组的残基。
b)根据反应式，在常规的氢化催化剂在存在下用氢气使化合物Ⅳ还原成化合物A
作为催化剂，可以例举的是披钯木炭或雷氏镍。
化合物Ⅰ、Z1、Z2、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ都是本发明的新化合物，它们可用作生产化合物A的中间产物。
本发明也涉及制备化合物Z2的方法，特征在于在有机溶剂介质中用碱处理Z1。
下列实施例意在阐述本发明的方法，而并不限制本发明。
实施例11-(3，4-二甲氧苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮将216g(4mol)无水甲基钠及3.5升甲苯加至10升圆底烧瓶中。在剧烈搅拌下，加入705g(5mol)三氟乙酸乙酯缓缓将温度升至30℃。在冰浴中冷却后，向反应混合物中滴加入720g(4mol)3，4-二甲氧基乙酰苯酮的溶于0.5升甲苯的溶液;逐渐形成一白色沉淀。然后让此混合物搅拌过夜后，在50℃下加热3小时。冷却后，加入2升水及330ml浓盐酸，分层后分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到1060g(96%)的黄色固体，熔点87-89℃。
用相同的方法可制得1-(3，4-二甲氧基苯)-4，4，5，5，5-五氟-1，3-戊二酮，熔点72℃。
实施例2(顺)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮向20升圆底烧瓶中加入1187g(5.7mol)五氯化磷及5升无水甲苯，冷却此混合物，然后迅速加入溶于4升甲苯中的1060g(3.8mol)的1-(3，4-二甲氧苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮。此反应混合物迅速加热至60℃，然后在此温度下保持2小时。将反应混合物倒入10升水及5kg冰中。用5升乙酸乙酯萃取。用稀氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并蒸发以得到1132g深褐色固体。此粗品从3升乙醇中重结晶以得到741g(得率67%)的柠檬黄色固体，熔点98～100℃。
用相同的方法可得到(Z)5-氯-5-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1，2，2-五氧-4-戊-3-酮。熔点67℃。
实施例3N-乙基-N-甲基乙酰乙酰胺向1升不锈钢高压釜中加入158g(1mol)乙酰乙酸叔丁酯及61g(1.05mol)N-乙基-N-甲胺，然后在130℃加热6小时;压力不超过10巴。将高压釜内的内容物转移至圆底烧瓶中，在减压下蒸去所形成的叔丁醇以得到140g(98%)的N-乙基-N-甲基乙酰乙酰胺，其纯度足以用于下列反应中。
其它的乙酰乙酰胺是市售的。
实施例4N，N-二乙基-1-羧酰基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮将2800g(9.5mol)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮及4，5升无水乙醇加至10升圆底烧瓶中，然后迅速加入1790g(11.4mol)N，N-二乙基乙酰乙酰胺。在室温及不断搅拌下以每2小时的间隔分5批加入总量为1670g(5.3mol)的氢氧化钡水合物Ba(OH)2·8H2O。搅拌过夜后将反应混合物缓慢升至回流温度，然后在此温度下保持6小时。此反应混合物通过硅藻土过滤并用2.5升冷乙醇及2.5升冷乙酸乙酯洗涤。所得的白色固体在50℃减压下干燥以得到2548g(64.6%)的白色固体，熔点174℃。
用相同的方法可得到下列衍生物N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮。
熔点163～165℃1-(4-吗啉代)羧基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮。
熔点183℃。
N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)-环己-6-烯-2-酮，熔点163℃。
N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮，熔点174-176℃。
实施例5N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇向20升圆底烧瓶中加入1388g(3.31mol)N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)-环己-6-烯-2-酮及12升无水甲醇，然后向反应混合物中迅速加入146g(3.82mol)的硼氢化钠在1500ml冰水中的溶液，在不断搅拌下将其冷却至30℃。当加料完成后，让混合物返至室温。并搅拌3小时。接着通过硅藻土来过滤介质并减压蒸发。用水溶液残留物后，以二氯甲烷萃取，用水洗涤，并减压蒸发以得到1322g(得率95.2%)结晶缓慢的暗淡色的油。此产物可用于下列步骤。
用相同的方法可得到下列衍生物N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇，1-(4-吗啉代)羰基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇，N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇，N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇实施例6N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺将2429g(5.82mol)的N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-乙醇，13升无水甲苯及118g对-甲苯磺酸单水合物加至20升圆底烧瓶中。将此反应混合物加热至回流，同时用Dean和Stark装置不断地除去所生成的水。当不再生成水时反应即为终了;然后用硅藻土过滤此反应混合物并减压蒸发。将残留物溶于水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，然后减压蒸发以得到2175g(得率98%)缓慢结晶的暗淡色的油，用异丙醚及戊烷的混合物可重结晶纯化，所得的产物为熔点为108～110℃的白色固体。
用相同的方法可得下列衍生物N-乙基-N-甲基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点103～105℃，1-(4-吗啉代)羰基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯，熔点183～185℃。
N-乙基-N-甲基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点104～106℃。
N，N-二乙基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点94℃。
实施例7N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺将28.0g(0.095mol)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮及100ml无水乙醇加至一个150ml圆底烧瓶中，然后迅速加入18.0g(0.115mol)二乙基乙酰乙酰胺。并以每2小时间隔分5批加入总量为33.4g(0.11mol)的氢氧化钡水合物Ba(OH)2·8H2O并特续搅拌。搅拌过夜后，慢慢地将反应混合物升温至回流。然后在此温度下保持12小时。用盐酸酸化此反应混合物，以250ml乙醚萃取3次并用水淋洗。有机相再用100ml 3N氢氧化钠萃取3次。弃去有机相，水相用乙醚200ml萃取2次，用Supercel过滤并以盐酸酸化，生成的产物用250ml二氢甲烷萃取3次以得到32g(85%)的米色固体，熔点161℃。
用相同的方法可得到下列化合物N-乙基-N-甲基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点114℃1-(4-吗啉代)羰基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯，熔点231℃。
N，N-二甲基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点129℃。
实施例8N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-三氟甲磺酰基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺。
在一个5ml二氟甲烷中含有1.0g(2.6mmol)上述的N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺及1.5ml三乙胺(11.6ml)的混合物中，于0℃下滴加入0.5ml(3mmol)的三氟甲磺酸酐。几分钟后反应终止;将混合物用乙醚萃取，用水洗涤，蒸去溶剂，产物用己烷结晶以得到0.8g(57%)的产物，熔点122℃。
实施例9N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺在氩气下将0.73g(1.4mmol)上述制得的三氟产物、1.4ml正三丁胺、87mg(0.21mmol)DPPP、52mg(0.074mmol)Pd(Ph3P)2Cl2、4.2ml DMF及0.14ml(3.7mmol)甲酸置于圆底烧瓶中，此混合物在110℃加热1小时。冷却后，用醚萃取混合物，用水洗涤以得到一个0.7g的所需的产物和N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺的混合物，所需的产物在碱性介质中以醚进行选择性的萃取。用水洗涤并真空蒸去溶剂后，得到0.34g(66%)的所需产物，熔点108～110℃。
权利要求
1.一种制备式A的苯基苯甲酰胺衍生物的方法
其中R是含1-2个碳原子并用2-5个氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基，或可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基，其特征在于使式Ⅰ的卤代酮(其中R的定义同上)与式Ⅱ的乙酰胺(其中R1和R2的定义同上)根据下述反应式在有机溶剂存在下及1-2当量碱存在下进行缩合反应
其特征在于所得的产物在两步中转化，其中之一是还原反应。
2.根据权利要求1所述的方式，其特征在于在化学计量形成Z1化合物量的碱的存在下，进行缩合反应，然后再进行a)根据下列反应式在还原剂的存在下在溶剂介质中进行还原以得到化合物Ⅲ
其中R、R1和R2的定义与式A的相同。b)根据下列反应式，在痕量强酸的存在下于无水溶剂介质中，使化合物Ⅲ加热至50～120℃间而芳构化。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于还原反应用混合的碱金属氢化物作为还原剂来进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于还原反应在选自包括脂族醇、脂族醚或这些溶剂的几种的混合物所组成组的溶剂介质中进行。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于对于芳构化反应，该方法在芳族溶剂中进行。
6.权利要求要求2所述的方法，其特征在于对于芳构化反应，该方法在痕量的硫酸或对-甲苯磺酸的存在下进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在两倍量的化学当量以产生化合物Z2量的碱存在下，进行缩合反应，依次再进行a)根据反应式使用活化剂Ⅵ进行活化反应以得到构成本发明一个部分的新产物Ⅳ
其中R，R1和R2的定义与以上相同，B是活性剂易变化的部分;b)根据反应式，在常规的氢化催化剂存在下用氢气使化合物Ⅳ还原成化合物A。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于活性剂Ⅵ是选自包括氰尿酰氯、5-氯-2-苯基四唑、任意的卤代的烷基磺酰氯及酐、糖精氯化物和三氧化硫所组成的组。
9.式Ⅰ的卤代酮衍生物
其中R是含1-2个碳原子且被2-5个氟原子取代的烷基，X是卤素原子。
10.一种制备权利要求9所述的卤代酮的方法，其特征在于根据下式使相应的式Ⅴ二酮在溶剂中进行卤代而制得
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子取代的烷基，DX卤化剂，其易变化的不稳定的部分是X。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于反应温度是在40℃和反应介质的回流温度间。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于卤化剂是一种选自由亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯或五氯化磷、草酰氯或碳酰氯所组成的一组氯化剂。
13.式Ⅴ的二酮衍生物
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基。
14.一种制备权利要求13所述的二酮的生产方法，其特征在于通过使氟代乙酸酯与乙酰苯在无水溶剂中，于无水碱的存在下根据下式反应而制得。
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R'是含有1-4个碳原子的烷基。
15.式Z1的衍生物
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基，或可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基。
16.式Z2的衍生物
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R1和R2相同或不同，各自是甲基或乙基或者可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基。
17.一种制备如权利要求16所述的衍生物的方法，其特征在于根据下反应式，在40℃和反应介质的回流温度间，于惰性有机溶剂的介质中用碱处理衍生物Z1以制得Z2。
18.式Ⅲ的衍生物
(Ⅲ)其中R是含有1-2个碳原子且用2-5个氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基或可与相邻的氮原子接合在一起形成吗啉代基。
19.式Ⅳ衍生物
其中R是会有1-2个碳原子且用2-5个氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基或可与相邻的氮原子接合在一起形成吗啉代基。B是易变化基团。
全文摘要
本发明涉及作为农业杀真菌剂用的式A的苯基苯甲酰胺衍生物的制备方法，在式A中，R是被2—5个取代的烷基(C
文档编号C07C233/65GK1091734SQ9410175
公开日1994年9月7日 申请日期1994年2月8日 优先权日1993年2月8日
发明者克里斯蒂·施密茨 申请人:罗纳-普朗克农业化学公司
技术领域：
本发明涉及一种制备苯基苯甲酰胺衍生物的新的方法。
已知，特别根据欧洲专利申请360，701，这些化合物中的一些化合物具有令人感兴趣的杀真菌活性。该申请除了阐述了这些产物的性质外，也阐述了其制造方法。这个方法在实验室阶段给出了令人满意的收得量。但是，在工业生产中其执行性能是不足的，此外，一些步骤，诸如联芳基偶合需用如基于贵金属或有机金属的昂贵的催化剂，这样成本很高。另一些步骤，诸如重氮化，是危险的，因此需要发现一种更适用于大规模生产的新途经。
本发明涉及不存在上述缺点的方法，更特定的是，其主题是式A化合物的制造方法，
其中R是含1-2个碳原子并用2-5个氟原子取代的烷基。R1和R2可相同或不同，各为甲基或乙基，或可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基，其特征在于使式Ⅰ的卤代酮(其中R的定义同上)与式Ⅱ的乙酰胺(其中R1和R2的定义同上)根据下述反应式在有机溶剂及1-2当量碱存在下进行缩合反应
其特征还在于所得的产物在两步中转化，其中之一是还原反应。
摩尔比Z1/Z2根据所用碱的量而定，对于用1当量碱时只得到Z1，对于用2当量的碱时只得到Z2，使用1和2当量的中间组份碱时得到混合物Z1/Z2，其比率随反应的持续时间和温度函数而变。
在许多可用于该缩合反应的“碱性溶剂”的偶合剂中，有利的是使用化学计量学上量的诸如乙醇的脂族醇，以及从碱金属或碱土金属中衍生出来的无机碱，如氧化钡，在实践中，当卤代酮是氯代酮时，将后者与乙酰乙酰胺(1-1.1当量)一起放在10-30℃温度的无水乙醇中，然后用碱(1-1.1当量)处理，该碱可适当地分批加入。当所有的氯代酮已进行反应时，将反应混合物逐渐加热至回流使反应完全(6-48小时)。冷却的反应混合物进行过滤，然后浓缩;残渣用诸如乙酸乙酯的溶剂重结晶。
乙酰乙酰胺Ⅱ是已知化合物，常是市售的。它们可根据文献中所述两个途径中的一个来制备第一个途径是使双烯酮与胺类HNR1R2(Chemical Reviews 198686卷，241页)进行反应;第二个途径是使市售的乙酰乙酸烷基酯通过使用胺MNR1R2进行转酰胺基反应，较好的是使用乙酰醋酸叔丁酯，它比乙酰醋酸甲酯或乙酯更有反应活性(Journal of Organic Chemistry)。
卤代酮化合物Ⅰ是新产物，它可用本身已知的方法，根据下列反应式使相应的式Ⅴ的二酮进行卤代而制得
其中R的定义与化合物A中的定义相同，DX是卤化剂，其易起变化的部分是X。
反应在惰性溶剂介质中，于40℃和回流温度间进行。
对于惰性溶剂，较好的是用诸如甲苯的芳烃溶剂，可以在质子惰性的偶极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺中，或者当卤化剂本身就是液体时则在卤化剂中。对于卤化剂，可用亚硫酰氯、五氯化磷、三氯化磷或磷酰氯、草酰氯或碳酰氯。在实践中，将式Ⅴ的二酮加入于0℃和反应混合物的回流温度间的温度下的卤化剂(1-2当量)在选择的溶剂中的悬浮液或溶液中。当加料完成后，将反应混合物加热至20℃和反应混合物的回流温度之间的结束反应。此混合物用水水解，通过标准的方法分离出反应产物并通过重结晶进行任选的纯化。
式Ⅴ的二酮是新产物。也构成了本发明的一个部分，可通过使氟代乙酸酯与乙酰苯在无水溶剂中，于无水碱的存在下根据下式反应而制得
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R'是会有1-4个碳原子的烷基。
根据第一步变化，在形成Z1化合物量的化学当量碱的存在下，使卤化酮Ⅰ与乙酰胺Ⅱ进行缩合反应，然后再进行a)根据下列反应式在还原剂的存在下，在溶剂介质中进行还原以得到化合物Ⅲ
其中R、R1的定义与化合物Z1中的相同。
b)根据下列反应式，在痕量强酸的存在下于无水溶剂介质中，使化合物Ⅲ加热至50～120℃间而芳构化。
还原反应在还原剂的存在下于溶剂介质中进行。溶剂可以是，例如，诸如乙醇或甲醇的脂族醇或是诸如四氢呋喃的脂族醚或是这几种溶剂的混合物。作为还原剂，较好的是用，如硼氢化钠或钾的碱金属的混合氢化物。
在实践中，将羟基环己酮悬浮在所选择的溶剂中，然后在0℃和室温之间用所选择的还原剂的水溶液或醇溶液处理，等羟基环己酮全部反应后，减压蒸去溶剂并用水处理混合物，然后用有机溶剂萃取。干燥后蒸发以得到含有两种非对映异构体混合物的残留物。对于下步使用中不必将其分开。这些产物相当难于结晶。
上述的二醇在痕量强无机酸或有机酸，如硫酸或对-甲苯碘酸的存在下，于可以是诸如甲苯的芳烃的无水溶剂中加热并连续地除去所形成的水来进行芳构化反应。
当反应结束后，蒸去溶剂，通过标准方法来除去溶剂并通过重结晶来任选地进行纯化。
根据第二步变化，在两倍量的化学当量以产生化合物Z2量的碱存在下，使卤代酮Ⅰ与乙酰胺Ⅱ进行缩合反应，接着再进行a)根据反应式用活化剂Ⅵ进行活化反应以得到构成本发明一个部分的新产物Ⅳ
其中，R，R1及R2定义与Z2中的相同，在活化剂BE中，B是与羟基相连的部分，E是选自由氰尿酰按、5-氯-2-苯基四唑、任意卤代的烷基磺酰氯及酐、糖精氯化物和三氧化硫所组成组的残基。
b)根据反应式，在常规的氢化催化剂在存在下用氢气使化合物Ⅳ还原成化合物A
作为催化剂，可以例举的是披钯木炭或雷氏镍。
化合物Ⅰ、Z1、Z2、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ都是本发明的新化合物，它们可用作生产化合物A的中间产物。
本发明也涉及制备化合物Z2的方法，特征在于在有机溶剂介质中用碱处理Z1。
下列实施例意在阐述本发明的方法，而并不限制本发明。
实施例11-(3，4-二甲氧苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮将216g(4mol)无水甲基钠及3.5升甲苯加至10升圆底烧瓶中。在剧烈搅拌下，加入705g(5mol)三氟乙酸乙酯缓缓将温度升至30℃。在冰浴中冷却后，向反应混合物中滴加入720g(4mol)3，4-二甲氧基乙酰苯酮的溶于0.5升甲苯的溶液;逐渐形成一白色沉淀。然后让此混合物搅拌过夜后，在50℃下加热3小时。冷却后，加入2升水及330ml浓盐酸，分层后分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到1060g(96%)的黄色固体，熔点87-89℃。
用相同的方法可制得1-(3，4-二甲氧基苯)-4，4，5，5，5-五氟-1，3-戊二酮，熔点72℃。
实施例2(顺)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮向20升圆底烧瓶中加入1187g(5.7mol)五氯化磷及5升无水甲苯，冷却此混合物，然后迅速加入溶于4升甲苯中的1060g(3.8mol)的1-(3，4-二甲氧苯基)-4，4，4-三氟-1，3-丁二酮。此反应混合物迅速加热至60℃，然后在此温度下保持2小时。将反应混合物倒入10升水及5kg冰中。用5升乙酸乙酯萃取。用稀氢氧化钠洗涤，用硫酸钠干燥。过滤并蒸发以得到1132g深褐色固体。此粗品从3升乙醇中重结晶以得到741g(得率67%)的柠檬黄色固体，熔点98～100℃。
用相同的方法可得到(Z)5-氯-5-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1，2，2-五氧-4-戊-3-酮。熔点67℃。
实施例3N-乙基-N-甲基乙酰乙酰胺向1升不锈钢高压釜中加入158g(1mol)乙酰乙酸叔丁酯及61g(1.05mol)N-乙基-N-甲胺，然后在130℃加热6小时;压力不超过10巴。将高压釜内的内容物转移至圆底烧瓶中，在减压下蒸去所形成的叔丁醇以得到140g(98%)的N-乙基-N-甲基乙酰乙酰胺，其纯度足以用于下列反应中。
其它的乙酰乙酰胺是市售的。
实施例4N，N-二乙基-1-羧酰基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮将2800g(9.5mol)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮及4，5升无水乙醇加至10升圆底烧瓶中，然后迅速加入1790g(11.4mol)N，N-二乙基乙酰乙酰胺。在室温及不断搅拌下以每2小时的间隔分5批加入总量为1670g(5.3mol)的氢氧化钡水合物Ba(OH)2·8H2O。搅拌过夜后将反应混合物缓慢升至回流温度，然后在此温度下保持6小时。此反应混合物通过硅藻土过滤并用2.5升冷乙醇及2.5升冷乙酸乙酯洗涤。所得的白色固体在50℃减压下干燥以得到2548g(64.6%)的白色固体，熔点174℃。
用相同的方法可得到下列衍生物N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮。
熔点163～165℃1-(4-吗啉代)羧基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮。
熔点183℃。
N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)-环己-6-烯-2-酮，熔点163℃。
N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2-酮，熔点174-176℃。
实施例5N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇向20升圆底烧瓶中加入1388g(3.31mol)N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-4-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)-环己-6-烯-2-酮及12升无水甲醇，然后向反应混合物中迅速加入146g(3.82mol)的硼氢化钠在1500ml冰水中的溶液，在不断搅拌下将其冷却至30℃。当加料完成后，让混合物返至室温。并搅拌3小时。接着通过硅藻土来过滤介质并减压蒸发。用水溶液残留物后，以二氯甲烷萃取，用水洗涤，并减压蒸发以得到1322g(得率95.2%)结晶缓慢的暗淡色的油。此产物可用于下列步骤。
用相同的方法可得到下列衍生物N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇，1-(4-吗啉代)羰基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇，N-乙基-N-甲基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇，N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-二醇实施例6N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺将2429g(5.82mol)的N，N-二乙基-1-羧酰氨基-4-三氟甲基-6-(3，4-二甲氧苯基)环己-6-烯-2，4-乙醇，13升无水甲苯及118g对-甲苯磺酸单水合物加至20升圆底烧瓶中。将此反应混合物加热至回流，同时用Dean和Stark装置不断地除去所生成的水。当不再生成水时反应即为终了;然后用硅藻土过滤此反应混合物并减压蒸发。将残留物溶于水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤，然后减压蒸发以得到2175g(得率98%)缓慢结晶的暗淡色的油，用异丙醚及戊烷的混合物可重结晶纯化，所得的产物为熔点为108～110℃的白色固体。
用相同的方法可得下列衍生物N-乙基-N-甲基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点103～105℃，1-(4-吗啉代)羰基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯，熔点183～185℃。
N-乙基-N-甲基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点104～106℃。
N，N-二乙基-4-(1，1，1，2，2-五氟乙基)-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点94℃。
实施例7N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺将28.0g(0.095mol)4-氯-4-(3，4-二甲氧苯基)-1，1，1-三氟-3-丁-2-酮及100ml无水乙醇加至一个150ml圆底烧瓶中，然后迅速加入18.0g(0.115mol)二乙基乙酰乙酰胺。并以每2小时间隔分5批加入总量为33.4g(0.11mol)的氢氧化钡水合物Ba(OH)2·8H2O并特续搅拌。搅拌过夜后，慢慢地将反应混合物升温至回流。然后在此温度下保持12小时。用盐酸酸化此反应混合物，以250ml乙醚萃取3次并用水淋洗。有机相再用100ml 3N氢氧化钠萃取3次。弃去有机相，水相用乙醚200ml萃取2次，用Supercel过滤并以盐酸酸化，生成的产物用250ml二氢甲烷萃取3次以得到32g(85%)的米色固体，熔点161℃。
用相同的方法可得到下列化合物N-乙基-N-甲基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点114℃1-(4-吗啉代)羰基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯，熔点231℃。
N，N-二甲基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺，熔点129℃。
实施例8N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-三氟甲磺酰基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺。
在一个5ml二氟甲烷中含有1.0g(2.6mmol)上述的N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺及1.5ml三乙胺(11.6ml)的混合物中，于0℃下滴加入0.5ml(3mmol)的三氟甲磺酸酐。几分钟后反应终止;将混合物用乙醚萃取，用水洗涤，蒸去溶剂，产物用己烷结晶以得到0.8g(57%)的产物，熔点122℃。
实施例9N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺在氩气下将0.73g(1.4mmol)上述制得的三氟产物、1.4ml正三丁胺、87mg(0.21mmol)DPPP、52mg(0.074mmol)Pd(Ph3P)2Cl2、4.2ml DMF及0.14ml(3.7mmol)甲酸置于圆底烧瓶中，此混合物在110℃加热1小时。冷却后，用醚萃取混合物，用水洗涤以得到一个0.7g的所需的产物和N，N-二乙基-4-三氟甲基-2-羟基-6-(3，4-二甲氧苯基)苯甲酰胺的混合物，所需的产物在碱性介质中以醚进行选择性的萃取。用水洗涤并真空蒸去溶剂后，得到0.34g(66%)的所需产物，熔点108～110℃。
权利要求
1.一种制备式A的苯基苯甲酰胺衍生物的方法
其中R是含1-2个碳原子并用2-5个氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基，或可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基，其特征在于使式Ⅰ的卤代酮(其中R的定义同上)与式Ⅱ的乙酰胺(其中R1和R2的定义同上)根据下述反应式在有机溶剂存在下及1-2当量碱存在下进行缩合反应
其特征在于所得的产物在两步中转化，其中之一是还原反应。
2.根据权利要求1所述的方式，其特征在于在化学计量形成Z1化合物量的碱的存在下，进行缩合反应，然后再进行a)根据下列反应式在还原剂的存在下在溶剂介质中进行还原以得到化合物Ⅲ
其中R、R1和R2的定义与式A的相同。b)根据下列反应式，在痕量强酸的存在下于无水溶剂介质中，使化合物Ⅲ加热至50～120℃间而芳构化。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于还原反应用混合的碱金属氢化物作为还原剂来进行。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于还原反应在选自包括脂族醇、脂族醚或这些溶剂的几种的混合物所组成组的溶剂介质中进行。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于对于芳构化反应，该方法在芳族溶剂中进行。
6.权利要求要求2所述的方法，其特征在于对于芳构化反应，该方法在痕量的硫酸或对-甲苯磺酸的存在下进行。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在两倍量的化学当量以产生化合物Z2量的碱存在下，进行缩合反应，依次再进行a)根据反应式使用活化剂Ⅵ进行活化反应以得到构成本发明一个部分的新产物Ⅳ
其中R，R1和R2的定义与以上相同，B是活性剂易变化的部分;b)根据反应式，在常规的氢化催化剂存在下用氢气使化合物Ⅳ还原成化合物A。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于活性剂Ⅵ是选自包括氰尿酰氯、5-氯-2-苯基四唑、任意的卤代的烷基磺酰氯及酐、糖精氯化物和三氧化硫所组成的组。
9.式Ⅰ的卤代酮衍生物
其中R是含1-2个碳原子且被2-5个氟原子取代的烷基，X是卤素原子。
10.一种制备权利要求9所述的卤代酮的方法，其特征在于根据下式使相应的式Ⅴ二酮在溶剂中进行卤代而制得
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子取代的烷基，DX卤化剂，其易变化的不稳定的部分是X。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于反应温度是在40℃和反应介质的回流温度间。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于卤化剂是一种选自由亚硫酰氯、三氯化磷、磷酰氯或五氯化磷、草酰氯或碳酰氯所组成的一组氯化剂。
13.式Ⅴ的二酮衍生物
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基。
14.一种制备权利要求13所述的二酮的生产方法，其特征在于通过使氟代乙酸酯与乙酰苯在无水溶剂中，于无水碱的存在下根据下式反应而制得。
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R'是含有1-4个碳原子的烷基。
15.式Z1的衍生物
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基，或可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基。
16.式Z2的衍生物
其中R是含有1-2个碳原子且被2-5个氟原子所取代的烷基，R1和R2相同或不同，各自是甲基或乙基或者可与相邻的氮原子结合在一起形成吗啉代基。
17.一种制备如权利要求16所述的衍生物的方法，其特征在于根据下反应式，在40℃和反应介质的回流温度间，于惰性有机溶剂的介质中用碱处理衍生物Z1以制得Z2。
18.式Ⅲ的衍生物
(Ⅲ)其中R是含有1-2个碳原子且用2-5个氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基或可与相邻的氮原子接合在一起形成吗啉代基。
19.式Ⅳ衍生物
其中R是会有1-2个碳原子且用2-5个氟原子取代的烷基，R1和R2可相同或不同，各自是甲基或乙基或可与相邻的氮原子接合在一起形成吗啉代基。B是易变化基团。
全文摘要
本发明涉及作为农业杀真菌剂用的式A的苯基苯甲酰胺衍生物的制备方法，在式A中，R是被2—5个取代的烷基(C
文档编号C07C233/65GK1091734SQ9410175
公开日1994年9月7日 申请日期1994年2月8日 优先权日1993年2月8日
发明者克里斯蒂·施密茨 申请人:罗纳-普朗克农业化学公司
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