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2021-02-01 12:02:14|
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起点商标网 专利名称：咪唑并吡啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的咪唑并吡啶衍生物及其盐，其具有下列通式Ⅰ 其中R为 R1为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-环烷基，-CkH2k-或C1-C6-烷基，其中的CH2基团被O或S取代，R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)＝NOH，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3为H，R11，未取代的，或被COOH，COOA，CN，NO2，NR9R10，NHCOR11，NHSO2R11，Hal和/或Ar单取代或多取代的C2-C6-链烯基，或者为C2-C6炔基，-CnH2n-R12，-CHR13-CkH2k-R14，或 R4为H或Hal，R5和R6分别为氢，C1-C6烷基，其中一个CH2基团可被O或S取代，或含有另一个C-C双键，其可另外被OH，OR7，Ar，Het2，NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t-Het2和/或COOR7取代，或者为C3-C8环烷基，CF3，Ar或Het2，R7和R8分别为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-
环烷基-CkH2k-或C1-C6-烷基，其中的一个CH2基团可被O或S取代，R9和R10分别为H，A，C2-C6链烯基或C2-C6-炔基，Ar，ArCnH2n-或Het2R9也可为-CH2COOA，-SO2-A-或-SO2-Ar，R9和R10也可一起为具有2-5个碳原子的亚烷基链，其可被羰基氧，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA-，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR19-插入，R11为C1-C5-烷基，其中的一或多个H原子可被F取代，R12为C3-C8-烷基，CN，COOA，COOH，Ar，Het1，Het2，1H-四唑-5-基，-CO-NR9R10，-CO-R11，-CO-Ar，-CO-Het2，-CO-R17，-C(＝NR15)-A，-C(＝NR15)-Het2，-S(O)m-A，-S(O)m-Ar，-S(O)m-Het2，-SO2-NH-Het2或-SO2-OR18，R13为COOH，COOA，CONR9R10，CN，NO2，NHCOR14，NHSO2R14或1H-四唑-5-基，R14为Ar或环烷基(具有3～8个C原子)，R15为H，OH，CN，R16，OR16或OAr，R16为A，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，R17为-NH-CHR18-COOH，-NH-CHR18-COOA，-CH2S(O)m-Ar，-CH2-COOA，-CnH2n-NO2，-CnH2n-NR9R10或-CnH2n-NHCOOA，R18为H或A，
R19为H，A，Ar，COOA，Het2或SO2-Ar，X为空缺或为-NH-CO或-CO-NH-，Y为O或S，A为C1-C6-烷基，Ar为未取代的苯基，或被R11，OH，OR11，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR11，NHCOOA，NHSO2R11，Hal和/或1H-四唑-5-基单或双取代的苯基基团，Het1为具有1-3个N，O和/或S原子的5-或6-元饱和杂环基团，其可被羰基氧或＝NR15单取代和/或其环上的N原子(一或多个)在所有情况下可被A或Ar所取代，Het2为具有1-3个N，O和/或S原子的5-或6-元杂芳环基团，其也可与苯或吡啶环稠合，Hal为F，Cl，Br或I，K为0，1，2，3或4，m为0，1或2，n为1，2，3，4，5或6，且t为1，2，3或4，类似的化合物可从欧洲专利申请A2-0400974中查到。
本发明的目标是发现性质上具有价值的新颖化合物，尤其是可以用来制备药物的化合物。
已发现式Ⅰ化合物及其盐类具有很有价值的药用性质，且其具有很好的耐受性。特别地，它们对血管紧张素Ⅱ显示出拮抗性质，因而可用作药物活性成份来预防和/或治疗冠状的，心血管的以及血管的功能性紊乱，特别地，其可用于治疗血管紧张素Ⅱ依赖型的高血压，醛甾酮过多症，心机能不全，眼内压增高，以及治疗中枢神经系统功能紊乱，还可以治疗血管和心脏肥大和增生，心绞痛，心肌梗死，中风，血管成形术或分流手术后的再狭窄，动脉硬化，青光眼，视网膜黄斑变性，高尿酸血症，肾功能紊乱，例如肾衰竭，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，雌性动物生殖器官内由血管紧张素介导的功能紊乱，知觉性功能紊乱，例如，痴呆，记忆缺损，记忆功能紊乱，焦虑状态，抑郁和/或癫痫。
这些效果可用常规的体外或体内方法来测定，例如，在美国专利4880804，美国专利5036048及国际专利申请91/14367中描述的，另外A.T.Chiu等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)及P.C.Wong等人在上述相同杂志252，719-725(1990;体内，对大鼠进行试验)中也有描述。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐类，同时也涉及制备这些化合物及其盐类的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ化合物 (其中
E为Cl，Br，I，游离OH基团或根据所需作用活性已被功能性地修饰了的OH基团，且R2和X的定义同权利要求1)与具式Ⅲ的化合物进行反应
(其中R的定义同权利要求1)，或者(b)用环化剂对式Ⅳ化合物进行处理 (其中R20为R1-CO或H，且R21为H(如果R20为R1-CO)或R1-CO(如果R20为H)，且R1，R2，R3，R4，X和Y的定义同权利要求1)，
或者(c)为了制备式Ⅰ化合物(其中X为-NH-CO或-CO-NH-)，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 (其中X1为NH2或COOH，且R的定义同权利要求1)与式Ⅵ化合物或其活性衍生物进行反应 (其中X2为COOH(如果X1为NH2)或NH2(如果X1为COOH)，且R2的定义同权利要求1)，或者(d)为了制备式Ⅰ化合物(其中R2为-C(NH2)＝NOH)，使相应于式Ⅰ的化合物(其中的R2基团被CN基团取代)与羟胺进行反应，或者(e)为了制备式Ⅰ化合物(其中R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6)使相应于式Ⅰ的化合物(但其中的R2基团被-SO2NH2基团取代)与具式E-COOR5，E-COR5，E-SO2R5，E-CONR5R6或O＝C＝NR5的化合物进行反应，或者(f)用溶剂解试剂或氢解剂处理式Ⅰ化合物，使之从其一种功能性的衍生物中游离出来，和/或在于式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R，R2和/或R3转化成一个或多个不同的基团R，R2和/或R3，和/或使式Ⅰ化合物的碱或酸转化成其一种盐类。
上文或下文中，除特别指明外，基团或参数R，R1-R21，X，Y，A，Ar，Het1，Het2，Hal，K，m，n，t，E，X1和X2的定义同式Ⅰ-Ⅷ中的定义。
在上述通式中，A具有1-6，较好的是1，2，3或4个碳原子。A较好的为甲基，或者乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，或者为戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基-丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基较好的为乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基，或者是戊-1-烯基或己-1-烯基。炔基较好地为乙炔基，丙-1-炔基或丙-2-炔基，或者是丁-1-炔基，戊-1-炔基或己-1-炔基。如果在式Ⅰ化合物中存在有几个基团A，链烯基，或炔基时，它们既可相同，也可彼此不相同。
Hal较好地为F，Cl，或Br，或是I。
R是由3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶(“3H-IP”)衍生出来的基团，更具体的讲，是2-R1-4-(硫)氧代-5-R3-6-R4-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基。
Ar较好地是未取代的，或进一步为所指定的单取代的苯基;具体讲较可取的有苯基;邻-，间-或对-甲苯基;邻-，间-或对-乙苯基;邻-，间-或对-三氟甲基苯基;邻-，间-或对-甲氧苯基;邻-，间-或对-乙氧苯基;邻-，间-或对-二氟甲氧苯基;邻-，间-或对-三氟甲氧苯基;邻-，间-或对-羧基苯基;邻-，间-或对-甲氧羰基苯基;邻-，间-或对-乙氧羰基苯基;邻-，间-或对-氰基苯基;邻-，间-或对-硝基苯基，邻-，间-或对-氨基苯基，邻-，间-或对-甲基氨基苯基，邻-，间-或对-二甲基氨基苯基，邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苯基，邻-，间-或对-甲氧羰氨基、邻-，间-或对-乙氧羰氨基，邻-，间-或对-甲磺酰氨基苯基，邻-，间-或对-三氟甲基磺酰氨基苯基，邻-，间-或对-氟苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-(1H-四唑-5-基)苯基，进一步而言，较好的是2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。
Het1较好的为四氢-2-或-3-呋喃基，四氢-2-或-3-噻吩基，1-，2-，3-或3-吡咯烷基，2-，3-，4-或5-噁唑烷基，2-，3-，4-或5-噻唑烷基，1-，2-，3-，4-或5-咪唑烷基，2-，3-或4-四氢吡喃基，2-，3-或4-四氢硫代吡喃基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，1-，2-或3-哌嗪基，1-甲基-2-或-3-吡咯烷基-1-甲基-2-，-3-或-4-哌啶基，4-甲基-2-或-3-吗啉基，1-甲基-2-，-3-或-4-哌嗪基，1-苯基-2-或-3-吡咯烷基，1-苯基-2-，-3-或-4-哌啶基，4-苯基-2-或-3-吗啉基，1-苯基-2-，-3-或-4-哌嗪基，2-氧代-3-，-4-或-5-噻唑烷基，2-氧代-1-，-3-，-4-或-5-咪唑烷基，2，4-二氧代-1-，-3-或-5-咪唑烷基，2-氧代-3-苯基-4-或-5-噁唑烷基，2-氧代-3-邻-，间-或对-甲苯基-4-或-5-噁唑烷基，2-羟基亚氨基-3-，-4-或-5-噁唑烷基，2-甲氧亚氨基-3-，-4-或-5-噁唑烷基，2-羟亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基，2-甲氧亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基。
Het2较好地为呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-或-3-基，吡咯-1-，-2-或-3-基，咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基，吡唑-1-，-3-，-4-或-5-基，噁唑-2-，-4-或-5-基，异噁唑-3-，-4-或-5-基，噻唑-2-，-4-或-5-基，异噻唑-3-，-4-或-5-基，吡啶-2-，-3-或-4-基或嘧啶-2-，-4-，-5-或-6-基，或者较好地为1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-4-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，异吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基，苯并吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噁唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并-2，1，3-噁二唑-4-，-5-，-6-或-7-基，喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，异喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，噌啉-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基，3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基或3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。
术语“Het2”还包括那些同系基团其中芳香杂环被一个或多个基团取代，较好的是1或2个基团A，优选甲基和/或乙基，例如3-，4-或-5-甲基呋喃-2-基，2-，4-或5-甲基呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-，4-或5-甲基噻吩-2-基，3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-，4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-，3-，4-或5-甲基-吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-，4-或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基异噁唑-3-基，3-或5-甲基异噁唑-4-基，3-或4-甲基异噁唑-5-基，3，4-二甲基异噁唑-5-基，4-或5-甲基噻唑-2-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，3-，4-，5-或6-甲基吡啶-2-基，2-，4-，5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基-嘧啶2-基，2-，5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-苯并呋喃-2-基，2-乙基苯并呋喃-3-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基苯并噻吩-2-基，3-乙基苯并噻吩-2-基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基-苯并咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
基团-CkH2k，-CnH2n-和CtH2t较好的是为直链的，为-(CH2)n-，-(CH2)k-和-(CH2)t-，特别是-CH2-和-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-，但也可是-CH(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，参数K较好的是O，从而基团-CkH2k-空缺。
基团R1较好的为直链，最好是为A，特别如乙基，丙基或丁基，也可是甲基，戊基或己基，也可以是具3-7个C原子的环烷基，特别是环丙基，也可是环丁基，环戊基，环己基，环庚基，进一步而言，还可是具3-6个碳原子的链烯基，特别是烯丙基或1-丙烯基，也可是1-丁烯基，1-戊烯基或1-己烯基;具3-6个C原子的炔基，特别是炔丙基或1-丙炔基，也可是1-丁炔基，1-戊炔基或1-己炔基;具有4-8个碳原子的环烷基烷基，特别是环丙基-甲基，1-或2-环丙基乙基，也可是环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基;具1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基;具2-5C原子的烷氧烷基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-乙氧乙基;具1-4个碳原子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基;具2-5个碳原子的烷硫烷基，如甲硫甲基，乙硫甲基，丙硫甲基，2-甲基硫甲基，3-甲基硫丙基及2-乙基硫乙基。
基团R2较好的是-SO2NH-COOR5，特别是-SO2NH-COOA;-SO2NH-CO-R5，特别是-SO2NH-COAr，如-SO2NH-COC6H5;-SO2NH-CONR5R6，特别是-SO2NH-CO-NHAr，如-SO2NH-CO-NHC6H5或-SO2NH-CO-NHCH2Het2，如-SO2NH-CO-NHCH2-(2-吡啶基)。进一步而言，基团R2较好的为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，或为4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基。
基团R3较好地为H;R11，特别是CH3，CF3，C2F5，CH2CF3，CH2CH2CF3;Ar-C2-C6-链烯基，例如肉桂基;Ar-C2-C6-链烯基(在“链烯基”基团上有COOA取代)，例如3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基;-CnH2n-R12(具体说是CH2-R12)，特别是-CnH2n-C3-C8-环烷基(例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基)，-CnH2n-CN(例如氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基)，-CnH2n-COOA(例如甲氧羰甲基，乙氧羰甲基，2-甲氧羰乙基，2-乙氧羰乙基)，-CnH2n-COOH(例如羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基)，-CnH2n-Ar(例如苄基，1-或2-苯乙基，1-，2-或3-苯丙基，1-，2-，3-或4-苯丁基，邻-，间-或对-氟苄基，(较好地)邻-，间-或对-氯苄基，邻-，间-或对-溴苄基，邻-，间-或对-甲苄基，邻-，间-或对-三氟甲基苄基，邻-，间-或对-甲氧羰苄基，邻-，间-或对-乙氧羰苄基，邻-，间-或对-氰苄基，邻-，间-或对-羧苄基，邻-，间-或对-硝苄基，邻-，间-或对-氨苄基，邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苄基，邻-，间-或对-三氟甲磺酰氨基苄基，邻-，间-或对-(1H-四唑-5-基)苄基，2-氯-6-硝基苄基);-CnH2n-Het1(较好的是-CH2-Het1，如-CH2-(2-氧代-3-Ar-5-噁唑烷基)，例如2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基);-CnH2n-Het2(较好的是-CH2-Het2，例如2-或3-呋喃基甲基，2-或3-噻吩基甲基，5-异噁唑基甲基，5-甲基-3-异噁唑基甲基，2-，3-或4-吡啶基甲基，吡嗪基甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶基甲基，3-或4-哒嗪基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基甲基);-CnH2n-(1H-四唑-5-基)(如1H-四唑-5-基甲基，2-(1H-四唑-5-基)乙基，3-(1H-四唑-5-基)丙基;-CnH2n-CONR9R10(其中n较好地为1或2，R9较好地为H或A且R10较好地为H，A，Ar，ArCnH2n或Het2，例如氨甲酰基甲基，2-氨甲酰基乙基，N-甲基氨甲酰基甲基，2-N-甲基氨甲酰基乙基，N-乙基-氨甲酰基甲基，N-丙基-氨甲酰基甲基，N-异丙基-氨甲酰基甲基，N-仲丁基-氨甲酰基甲基，N-叔丁基氨甲酰基甲基，N，N-二甲基-氨甲酰基甲基，2-N，N-二甲基-氨甲酰基乙基，N-甲基-N-乙基氨甲酰基甲基，N，N-二乙基-氨甲酰基甲基，N，N-二丙基-氨甲酰基甲基，N，N-二异丙基-氨甲酰基甲基，N，N-二丁基氨甲酰基甲基;进一步而言，例如吡咯烷基羰甲基，哌啶子基羰甲基，吗啉代羰甲基;-CnH2n-CO-NHAr，例如，N-苯基-氨甲酰基甲基，2-N-苯基-氨甲酰基乙基，N-邻-、间-或对-甲苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-三氟甲基苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-羧苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-乙氧羰基苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-氟苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-氯苯基-氨甲酰基甲基，N-(2，3-，N-(2，4-，N-(2，5-，N-(2，6-，N-(3，4-或N-(3，5-二甲基苯基)-氨甲酰基甲基，2-N-(2，3-，2-N-(2，4，2-N-(2，5-，2-N-(2，6-，-2-N-(3，4-或2-N-(3，5-二甲基苯基)-氨甲酰基乙基;-CnH2n-CO-NH-Het2，例如N-(2-，N-(3，-或N-(4-吡啶基)-氨甲酰基甲基，2-N-(2-吡啶基)-氨甲酰基乙基，N-(2-或N-(3-噻吩基)-氨甲酰基甲基;-CnH2n-CO-NAAr，例如，N-甲基-N-苯基-氨甲酰基甲基，2-N-甲基-N-苯基-氨甲酰基乙基，N-乙基-N-苯基-氨甲酰基甲基;-CnH2n-CO-NA(CnH2n-Ar)，例如，N-甲基-N-苄基-氨甲酰基甲基，N-甲基-N-(2-苯基乙基)-氨甲酰基甲基，N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-氨甲酰基甲基，2-N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)-氨甲酰基乙基;-CnH2n-CO-N(Ar)2，例如N，N-二苯基氨甲酰基甲基;-CnH2n-CO-R11(较好的是-CH2-CO-R11，例如2-氧代丙基，2-氧代丁基，3-甲基-2-氧代丁基，3，3-二甲基-2-氧代丁基，3，3，3-三氟-2-氧代丙基，3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基;-CnH2n-CO-Ar(较好的是CH2-CO-Ar，例如苯甲酰甲基(＝2-氧代-2-苯基乙基)，邻-，间-或对-甲基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-三氟甲基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-甲氧苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙氧苯甲酰甲基，邻-，间-或对-(二氟甲氧基)-苯甲酰甲基，邻-，间-或对-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基，邻-，间-或对-羧苯甲酰甲基，邻-，间-或对-甲氧羰基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙氧羰苯甲酰甲基，邻-，间-或对-氰基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-硝基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-甲基磺酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-三氟甲磺酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-(1H-四唑-5-基)苯甲酰甲基;-CnH2n-CO-Het2(较好的是-CH2-CO-Het2，例如2-糠酰甲基，3-噻吩甲酰甲基，甲代吡啶酰甲基，烟酰甲基，异烟酰甲基，吡嗪羰甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶羰甲基，3-或4-哒嗪羰甲基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰甲基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰甲基，吲哚-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰甲基);-CnH2n-CO-CH2-NO2，例如3-硝基-2-氧代丙基，4-硝基-3-氧代丙基;-(CH2)t-CO-CnH2n-NH-COOA，例如4-BOC-氨基-2-氧代丁基，5-BOC-氨基-2-氧代戊基，6-BOC-氨基-2-氧代己基;-CnH2n-CO-CnH2n-NH2，例如3-氨基-2-氧代丙基，4-氨基-2-氧代丁基，5-氨基-2-氧代戊基，6-氨基-2-氧代己基，4-氨基-3-氧代丁基;-CnH2n-CO-NH-SO2Ar，例如N-苯基磺酰基氨甲酰基甲基;-CnH2n-C(＝NR15)-A(较好的是-CH2-C(＝NR15)-A，例如-CH2(＝NOH)-CH3，-CH2-C(＝NOCH3)-C(CH3)3;-CnH2n-S-A，例如甲基硫代甲基;-CnH2n-SO-A-，例如甲基亚磺酰甲基;-CnH2n-SO2-A，例如甲磺酰甲基;-CnH2n-S-Ar，例如苯基硫代甲基;-CnH2n-SO-Ar，例如苯基亚磺酰甲基;-CnH2n-SO2-Ar，例如苯磺酰甲基，CnH2n-S-Het2，例如(2-噻吩基)硫代甲基;-CnH2n-SO-Het2，例如(2-吡啶基)亚磺酰甲基;-CnH2n-SO2-Het2，例如(2-，(3-或(4-吡啶基)磺酰基甲基-CH(COOA)-Ar，例如X-甲氧羰苄基，α-乙氧羰苄基，α-异丙氧羰苄基。基团R3也可为
基团R5较好地为A，特别是甲基，乙基，丙基或丁基;Ar，特别是苯基;Het2-烷基，特别是2-，3-或4-吡啶基甲基;或环烷基，特别是环丙基。
基团R6最好为H，或A。
基团R7和R8较好地在所有情况下为A。
基团R9和R10较好地为H或A，另外，R9较好地为Ar，Ar-CnH2n或Het2。
进一步而言，基团-NR9R10中R9和R10一起为具2-5个碳原子的链烯基，其可象所指的那样被取代和/或被O或-NR19插入。特别地，此类-NR9R10中较好的基团是氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基，哌嗪子基，2-氧代吡咯烷基，2-烷氧基羰基吡咯烷基(其中烷氧基含1-4个碳原子)，如2-甲氧基羰基吡咯烷基或2-乙氧基羰基吡咯烷基，2-或3-链烷酰基氨基吡咯烷基，例如2-或3-乙酰氨基吡咯烷基，2-，3-或特别是4-氧代哌啶子基，2-，3-或特别是4-Ar-哌啶子基，如2-，3-或4-苯基哌啶子基，4-邻-，4-间-或4-对-甲氧苯基哌啶子基，4-邻-，4-间-或4-对-硝基苯基哌啶子基，4-邻-，4-间-或4-对-氯苯基哌啶子基，3-羟甲基-4-对-氯苯基哌啶子基，2-，3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二甲基氨甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二乙基氨甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-苯甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基，4-甲基哌嗪子基，4-苯基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对-甲氧苯基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对-硝基苯基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对氯苯基哌嗪子基，4-(2-嘧啶基)哌嗪子基，4-甲氧羰基哌嗪子基，4-乙氧羰基哌嗪子基，4-BOC-哌嗪子基，4-苯基磺酰基哌嗪子基，4-对甲苯基磺酰基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对-氟苯基磺酰基哌嗪子基。
基团R11较好地为含1，2或3个碳原子，如甲基，乙基，三氟甲基，五氟甲基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。如果式Ⅰ化合物含有两个基团R5，它们彼此可以相同或不同。
R12较好地为Ar，-COOA，-COOH或-CO-NR9R10，或进一步为-CO-R11，-CO-Ar，-CO-R17或-C(＝NR15)-A。
R13较好地为COOH或COOA。
R14较好地为Ar，特别是苯基。
R15较好地为OH或OR16，特别是OA。
R16较好地为A。
R17较好地为-CnH2n-NO2或-CnH2n-NR9R10，特别是-CnH2n-NH2。
R18较好地为H，或A具有1-4个碳原子的A。
R19较好地为H或A。
参数k较好地为0或1，参数m为0或2，参数n为1，或2，3或4。
较好地，基团X空缺或为-NH-CO-或-CO-NH-。
基团Y为O，或者S。
式Ⅰ化合物可具有一或多个手性中心，因而可以不同的形式存在(光学活性或非光学活性)。式Ⅰ化合物包括所有这些形式。
因此本发明特别涉及这样一些式Ⅰ化合物，其中至少一个所述的基团具有上述指明的含义之一。某些较好的化合物可用下列部分通式Ia-Ic来表达，其相应于式Ⅰ，且其中未被更加准确描述的基团的定义同式Ⅰ，以下几种情况除外在Ia中X空缺;
在Ib中X为-NH-CO-;
在Ic中X为-CO-NH-;
特别可取的是式Ia化合物。
下列化合物是较可取的式Id及Ⅰad-Ⅰcd化合物，其相应于式Ⅰ和Ⅰa-Ⅰc，此外，当Y为O原子时除外;
式Ⅰe，Ⅰae-Ⅰde以及Ⅰade-Ⅰcde，其相应于式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰd及Ⅰad-Ⅰcd，当R4为H时除外;
式Ⅰf，Ⅰaf-Ⅰef，Ⅰaef-Ⅰdef以及Ⅰadef-Ⅰcdef，其相应于式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰe，Ⅰae-Ⅰde以及Ⅰade-Ⅰcde，当R2为以下几种情况时除外(a)-SO2NH-COOA，(b)-SO2NH-CO-Ar，(c)-SO2-NH-CO-环丙基，或(d)4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。
在它们当中，可取的化合物是其中的R1为A或链烯基(每个链烯基含有3-6个碳原子)或为环丙烷。
其它可取的化合物基团相应于式Ⅰ，其它基团的定义已在上文中给出，除了基团R3的定义如下(a)链烯基-Ar(链烯基含2-6个碳原子)，
(b)-CnH2n-R12，(c)-CnH2n-Ar，(d)-CnH2n-CO-NR9R10，(e)-CH2-CO-NR9R10，其中R9和R10分别为H，A或苯基，(f)-CH2-CO-NR9R10，其中R9和R10一起为具有2-5个碳原子的链烯基，其可被羰氧基，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR19插入，(g)-CH2-CO-NR9R10，其中-NR9R10为吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代基，(h)H，(i)A，(j)-CH2Ar，(k)-CH2COOH，(l)-CH2COOA，(m)-CH2-CO-Ar，(n)-CH2-噻吩基，(o)肉桂基，(p)-CH(COOA)-Ar，(q)-CH2-S(O)m-Ar，(r)-CH2-S-Ar，(s)-CH2-SO2Ar。
式Ⅰ化合物以及用于制备它们的起始物质可用本领域中已知的方法来制备，例如那些在文献中所描述的(例如Houben-Weyl所著的标准著作“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，特别是欧洲专利申请A2-0430709以及美国专利4880804)，所采用的反应条件是熟知的且对该反应是合适的，也可采用已知的可变更的反应条件，在这里就不详细描述了。
如果需要，起始物质特别是式Ⅳ化合物可以就地生成，这样无需从反应混合物中分离即可立即参与下一步反应，给出式Ⅰ化合物。
(a)较可取的是用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应来制备式Ⅰ化合物。特别是式Ⅰ的联苯衍生物(其中X是空缺)可用此方法很容易地制得。
在式Ⅱ化合物中，E最好是Cl，Br，I或已经过功能化修饰而具备反应性的OH，例如，烷基磺酰氧基(具有1-6个碳原子，较可取的为甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(较可取的为苯基或对甲苯基磺酰氧基)。Ⅱ与Ⅲ的反应通常是先用碱将Ⅲ处理成为盐，例如用碱金属醇化物处理，如CH3ONa或叔丁醇钾在醇中，例如甲醇或叔丁醇中进行处理，或者采用碱金属碳酸盐如K2CO3进行处理，或者采用碱金属氢化物如NaH，或与碱金属醇化物在DMF中进行反应。然后，用该盐与Ⅱ在惰性溶剂中反应，例如在酰胺，如DMF，N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或亚砜如二甲基亚砜(DMSO)，常规的反应温度是-20至100℃之间，较可取的是在10-30℃之间。其它合适的碱是碱金属碳酸氢盐，例如NaHCO3或KHCO3。
(b)式Ⅰ化合物还可经式Ⅳ化合物的环合反应制得。该环合通常是按下列方式进行的与聚磷酸，乙酸或二甘醇二甲醚加热至约80-180℃的温度，较可取的温度是120-160℃。
(c)还可从式Ⅴ(或其活性衍生物)与式Ⅵ(或其活性衍生物)化合物的反应制备式Ⅰ羧酸酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)。式Ⅴ及Ⅵ(X1或X2＝COOH)羧酸的合适的活性衍生物为相应的酰氯，酰溴或酸酐。该反应通常是在惰性溶剂中进行的，例如，卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷或1，2-二氯甲烷，或醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷，反应温度在0-150℃之间，较可取的为20-80℃。如是酰卤参加反应，建议加碱，例如叔胺，如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
(d)腈(相应于式Ⅰ，而不是基团R2)含有CN基，其与羟胺反应得到相应的羧酰胺肟Ⅰ，R2＝-C(NH2)＝NOH。该反应通常在惰性溶剂中，如THF，于20-100℃之间进行。
(e)式Ⅰ化合物(其中R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6)能通过相应于式Ⅰ的化合物(其中R2被-SO2NH2所取代)进行N-酰化反应制得。合适的酰化剂有式E-COOR5，如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯;E-COR5，如乙酰氯，环丙烷碳酰氯或苯甲酰氯;E-SO2R5，如甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯;E-CO-NR5R6，如二苯基氨基甲酰氯;O＝C＝NR5，如异氰酸苯酯。
通常，该反应在有碱存在下进行，较可取的碱为叔胺，例如，三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶，常规反应温度为0-100℃之间。也可加进过量的胺，也可用作溶剂。与具式O＝C＝NR5的异氰酸酯反应得到相应的磺酰脲，最好在50-100℃之间进行反应，过量的异氰酸酯作为溶剂。
(f)进一步也可将式Ⅰ化合物从其功能基衍生物中经溶剂解(如水解)或氢解后游离出来。
因此，至少含有一个COOH基的式Ⅰ羧酸可经过皂化相应的烷基酯制得，例如与NaOH或KOH在水溶液中水解，加入或不加其它惰性有机溶剂，如甲醇，乙醇，THF或二噁烷，反应温度在0-100℃之间;或氢解相应的苄酯，例如用pd/c，在1-200巴压力下，0-100℃之间，在一种指定的惰性溶液中进行氢解。
也可用碱裂解式Ⅰ化合物(其R2被5-三氯甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基所取代，该化合物可用式Ⅰ羧酰胺肟，R2＝-C(NH2)＝NOH与三氯乙酐反应制得)，例如，用NaOH在水/二噁烷中，于0-10℃下进行裂解反应，得到相应的式Ⅰ化合物，R2＝4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-氧杂二唑-3-基。
某些起始原料，特别是式Ⅱ及Ⅵ化合物是已知物。如果它们不是已知物时，可用制备已知物时所用相类似的方法来制备。
式Ⅲ(Y＝O)化合物可按下列方法制备将式R1-COOH羧酸与式Ⅶ化合物
在聚磷酸存在下进行反应;基团E(较好的为Cl)在反应中水解，最初生成式Ⅲ化合物，其中R3＝H;再将其与式E-R3(其中R3不同于H)反应。
可用下列方式制备式Ⅳ化合物例如，将式Ⅷ化合物 [其中一个氨基被氨基保护基(如苄基，A-O-CO-或苄氧羰基)所保护]与式Ⅱ反应，随后除去保护基，再将其与式R1-COOH酸或其功能基衍生物进行反应;通常不将其分离出来，而在前面提到的反应中生成。
式Ⅴ化合物可使式Ⅲ与式Cl-CH2-P-C6H4-X3(其中X3为经保护的NH2或COOH基)的氯苄化合物反应，并随后除去保护基制得。
也有可能通过将一或多个R和/或R2转变为其它的R和/或R2基团，以便使一个式Ⅰ化合物转变为另一个式Ⅰ化合物。例如，将式Ⅰ化合物(R3＝H)与式E-R3(其中R3不同于H)反应或将硝基转化为氨基(如，用Raney镍或钯炭在惰性溶剂中，如甲醇或乙醇中进行氢解)，和/或将游离的氨基和/或羟基功能性修饰，和/或将功能性修饰的氨基和/或羟基经溶剂解或氢解游离出来，和/或将腈基水解为COOH基，和/或氧化硫醚基成为SO或SO2基团，例如，用H2O2或过酸如3-氯过苯甲酸处理，和/或将含有羰基的式Ⅰ化合物转化为含有-C(＝NR15)基团的式Ⅰ化合物，例如与式H2N-R15化合物如氨，羟胺，O-烷基，O-链烯基，O-炔基或O-芳基羟胺，氨基氰或式H2N-R16伯胺反应，酯化或酰胺化羧基，例如与式A-OH醇进行反应或与式HNR9R10胺进行反应，或与H2N-CHR18-COOA的胺进行反应，和/或将一个偕胺肟(carbamidoxime)基团转化为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-氧杂二唑-3-基，即通过(a)与1，1′-羰基二咪唑或与氯甲酸烷酯反应，(b)用1，1′-硫羰基二咪唑制备4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-硫杂二唑-3-基，(c)用SOCl2制备2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基或(d)用SO2Cl2制备2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基，和/或用式HNR5R6化合物酰胺化，将SO2NH-COOR5基团转化为-SO2NH-CO-NR5R6基团。
式Ⅰ化合物(R3＝H)可与式E-R3化合物进行反应而得以烷基化，该反应较好地是在惰性溶剂中，例如酸性酰胺(如DMF，N-甲基-吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶或六甲基磷酰胺)，醇类(如甲醇或叔丁醇)，醚类(如THF)，或卤代烃类(如二氯甲烷)或者是它们的混合物，和/或在碱金属醇性化合物(如甲醇钠或叔丁醇钾)，碱金属氢化物(如氢化钠，氢化钾)，碱金属碳酸盐(如Na2CO3或K2CO3)，碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3或KHCO3)或叔胺(如三乙胺或乙基二异丙基胺)存在下，于约-30-200℃，较好的是20-60℃下进行。
进一步而言，游离的氨基可按常规的方法用酰氯和酸酐进行酰化，或用未取代的或取代的卤代烷进行烷基化，通常反应是在惰性溶剂，如二氯甲烷或THF中，和/或在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，于-60～+30℃下进行反应。
如有所需，式Ⅰ化合物中功能性修饰的氨基和/或羟基基团可通过常规的方法，用溶剂解或氢解游离出来。例如，含有NHCOR5或COOA基团的式Ⅰ化合物可以转化成相应的含有NH2或HOOC基团的式Ⅰ化合物，COOA基团可用NaOH或KOH，在水，水/THF或水/二噁烷中，于0-100℃下进行皂化。
羧基基团的酰胺化可按常规的肽合成方法进行，例如Houben-Weyl，L.C.，在Volume 15/Ⅱ，P.1-806(1974)中所描述的。较好地，反应是在有脱水剂的存在下，例如碳化二亚胺，如N，N′-二环己基碳化二亚胺，(“DCCI”)，1，1′-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺(“DAPECI”)，或丙烷膦酸酐(参看Angew.Chem.92，(1980))，二苯基磷酰叠氮化物，或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，于惰性溶剂中，例如卤代烃(如CH2Cl2)，醚(如THF或二噁烷)，酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)或腈(如乙腈)，且在-10～40℃之间，较好的是0-30℃之间进行。
在反应中，可以采用这些物质合适的衍生物来代替羧酸，例如那些反应基团被保护基暂时保护起来的化合物。使用酸时可以它们的活化酯形式，其可方便地就地生成，例如加入1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
上述偕胺肟(carbamidoxime)基团(Ⅰ，R2＝-C(NH2)＝NOH)转化成各种上述杂环基团的反应，较好地是在惰性溶剂存在下，例如醚类(如THF)，烃类(如甲苯)，酰胺类(如DMF)，卤代烃类(如二氯甲烷)或碱类(如吡啶)或两种上述溶剂的混合物，于0-100℃之间进行。
使用酸将式Ⅰ化合物的碱转变成相应的酸加成盐，例如在惰性溶剂中(如乙醇)使等当量的碱和酸进行反应，然后蒸发。可用于此反应的酸是那些能产生生理上可接受的酸加成盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)，磷酸(如正磷酸)以及氨基磺酸，也可用有机酸，特别是脂肪酸，脂环族酸，芳香脂肪酸，芳香酸或杂环单元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，特戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单磺酸及双磺酸以及月桂基磺酸。生理上不可接受的酸加成盐如苦味酸盐，可用来分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
另一方面含COOH或1，2，4-噁二唑基团的式Ⅰ化合物可以用碱(例如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐或相应的铵盐。1，2，4-噁二唑钾盐衍生物是特别可取的。
新颖的式Ⅰ化合物以及它们的生理上可接受的酸加成盐可用来生产制造药物制剂，通过与至少一种赋形剂或辅助剂相混合成为合适的剂型。如有需要，还可以与一种或多种其它活性成分相混合。形成的配方可用作人类或兽用药物。可用的赋形剂为有机或无机物质，其适合于肠道(例如口服或直肠)或非肠道给药，或适合于喷雾吸入给药，其应不与新颖的化合物发生反应，例如水，植物油，苄醇，聚乙二醇，甘油三乙酯及其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物，例如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石和纤维素。药片，包衣片，胶囊，糖浆，汁剂或滴剂可用于口服给药;特殊的带有可抵抗胃液的包衣和壳物的包衣片和胶囊很被看好。栓剂可用于直肠给药，溶液，特别是油状或水状溶液以及悬浮液、乳剂或植入剂可用于非肠道给药。对于喷雾吸入给药来说，可将活性成份或溶于或悬浮于推进气体混合物中再喷雾给药。很方便地，可以使用活性成份的微粒化形式，并可有一种或多种生理上可相容的溶剂，如乙醇存在。吸入溶液可借助常规的吸入器给药。新颖化合物可经冷冻干燥，生成的冷冻干燥物可用于制备注射制剂。所指的配方可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂，稳定剂和/或加湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质以及增色剂和/或香味剂。如有所需，其可以含有一种或多种其它活性成份，例如一种或多种维生素，利尿剂或抗炎剂。
本发明化合物可按其它已知的市售制剂一样正常给药，例如卡托普利或依那普利，特别与美国专利4880804中描述的化合物的给药相类似，较好的剂量是在1mg-1g/剂量单位之间，特别是50-500mg/剂量单位。较好的日剂量在约0.1-50mg/kg体重，特别是在1-100mg/kg体重。然而，对于每一个患者来说，给药的特定剂量取决于各种各样的诸多因素，例如，所用的特定化合物的功效，患者的年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药的时间和方式，排泄速度，药物配伍以及所治疾病病情的严重程度。口服给药是较可取的。
上文和下文中所有的温度单位是℃，在下列实例中“常规加工处理”的含义是如果需要，加水，如果需要将PH调节至2-10之间，视终产物的组份而定。用乙酸乙酯或二氯甲烷进行提取，有机相分出后，用硫酸钠干燥，蒸发，硅胶柱层析和/或重结晶纯化。
IP＝咪唑[4，5-c]吡啶。Rf为硅胶板上的迁移值;洗脱液二氯甲烷/甲醇(95∶5)。
实例1由0.7gK2CO3，3.04g2-丁基-5-(N，N-二乙基氨甲酰乙基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(制备如下在聚磷酸存在下，使戊酸与3，4-二氨基-2-氯吡啶缩合，得到2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP，在CH3ONa存在下，使上述产物与溶于甲醇中的溴苄进行反应，得到3-苄基-2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，再于叔丁醇钾存在下，使该产物与溶于DMF中的N，N-二乙基氯代乙酰胺进行反应，得到3-苄基-2-丁基-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，氢解除去苄基基团)以及30mlDMF于20℃下搅拌1小时。0℃并搅拌下向其中滴加溶于35mlDMF中的3.31g4-溴甲基-2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯(制备如下使4-甲基-2′-氰基联苯与羟胺反应，得到4-甲基-2′-(氨基肟基甲基)联苯，再使之与氯代甲酸乙酯反应，得到4-甲基-2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯，然后再溴化)，混合物于20℃下搅拌16小时，蒸发，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-3H-IP，mp.142°。K盐，mp.275°(分解)。
实例2由1.02g戊酸，5g4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(2′-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基-氨基)-1-哌啶子基-羰甲基)吡啶(制备如下使3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-1-哌啶子基羰基甲基吡啶与4-溴甲基-2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯进行反应，然后氢解除去苄基)以及50g多聚磷酸组成的混合物于140℃下加热5小时。就地形成了中间体4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(N-(2′-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-N-戊基氨基)-1-哌啶子基羰甲基吡啶和1，2-二氢-2-氧代-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基氨基)-1-哌啶子基羰甲基-4-戊基氨基吡啶。混合物冷却后，倾入冰中，用NaOH溶液调其至碱性，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-哌啶子基羰甲基-3H-IP，K盐，m.p.284°(分解)。
用乙酸丙酸丁酸环丙羧酸环丙乙酸代替戊酸，相应地可得到下列3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-哌啶子基羰甲基-3H-IP的类似物2-甲基-2-乙基-2-丙基-2-环丙基-2-环丙甲基。
实例3将3.86g2-丁基-3-对氨基苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP(制备如下使2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP与对硝基溴苄进行反应，得2-丁基-3-对硝基苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，然后用HCl/Sn使硝基还原)，3ml三乙胺，0.5g4-二甲基氨基吡啶和120ml二氯甲烷组成的混合物冷却至5°，然后向其中滴加溶于20ml二氯甲烷中的2.25g邻-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰氯溶液。混合物于20℃下搅拌16小时，蒸发，常规处理，得2-丁基-3-对-(邻-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰氨基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例4将4.15g2-丁基-3-对羧苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，12g亚硫酰氯35mlCHCl3组成的混合物一起煮沸16小时，然后蒸发。通过反复地溶于甲苯，蒸发使粗品酰氯从亚硫酰氯残渣中游离出来，然后将其溶于80mlTHF中。将此溶液滴加到1.77g3-邻-氨基苯基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-酮和0.4gNaOH的100ml水溶液中，混合物搅拌24小时，常规操作。得2-丁基-3-(对-(邻-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺基羰基)苄基)-4，5-二氢-4-氧-5-苄基-3H-IP。
实例5(a)用14.4ml三乙胺的40mlTHF溶液对7.1g氯化羟铵的30mlDMSO溶液进行处理。溶液过滤，蒸发滤液，然后用3.82g2-丁基-3-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP及3.5ml三乙胺进行处理。溶液于75℃下搅拌16小时。冷却后倾入水中，将所得的沉淀2-丁基-3-(2-(氨基肟基甲基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP过滤，层析纯化，Rf0.28(硅胶;甲基叔丁基醚/甲醇＝9∶1作洗脱剂)。
(b)将4.15g上述化合物的32mlTHF悬浮液用2.4g1，1′-羰基二咪唑进行处理，加热并搅拌7小时。蒸发混合物，常规处理(乙酸乙酯/稀H2SO4)，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-3H-IP，m.p.186-190℃。
用与(a)相类似的方法，由2-丁基-3-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰甲基)-3H-IP得到2-丁基-3-(2′-(氨基肟基甲基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰甲基)-3H-IP，m.p.220℃，用与(b)相类似的方法，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰甲基)-3H-IP，m.p.142℃。
实例6(a)将550mg氯代甲酸乙酯加到526mg2-丁基-3-(2′-氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP[“A”;m.p.153°;制备如下使2-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1(或3)H-IP与4′-溴甲基联苯基-N-叔丁基-2-磺酸进行反应，得2-丁基-3-(2′-N-叔丁基氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(B″;FAB493)，再与溴苄/叔丁醇钾(溶于DMF中)在20℃下反应，得到2-丁基-3-(2′-N-叔丁基氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP(m.p.71℃)，用CF3COOH/茴香醚除去叔丁基基团即可]及360mg4-二甲基氨基吡啶(溶于12ml吡啶)组成的溶液中，混合物于20℃下搅拌48小时，加入8ml甲醇，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(N-乙氧羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，m.p.95℃。
相似的，由“A”和氯代甲酸丁酯可得2-丁基-3-(2′-(N-丁氧基羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，m.p.79℃。
相似的，由“B”并使用合适的卤化物(例如溴乙烷)可制得下列2-丁基-3-(2′-(N-叔丁基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP-5-乙基-5-羧甲基--5-甲氧羰甲基--5-乙氧羰甲基--5-氨甲酰基甲基--5-N，N-二甲基氨甲酰基甲基--5-N，N-二乙基氨甲酰基甲基--5-N，N-二苯基氨甲酰基甲基-
-5-N-苯基氨甲酰基甲基--5-N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-羧苯甲酰甲基)--5-(2-甲氧苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰甲基--5-哌啶子基羰甲基--5-吗啉代羰甲基--5-(2-甲氧羰苄基)--5-(2-乙氧羰苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-氯-6-硝基苄基)--5-(2-噻吩甲基)--5-肉桂基--5-(α-甲氧羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰苄基)--5-苯基硫代甲基--5-苯基磺酰甲基-从2-丁基-3-(2′-(氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP，可相应获得下列化合物-5-乙基--5-羧甲基--5-甲氧羰甲基-
-5-乙氧羰甲基--5-氨甲酰甲基--5-N，N-二甲基氨甲酰甲基--5-N，N-二乙基氨甲酰甲基--5-N，N-二苯基氨甲酰甲基--5-N-苯基氨甲酰甲基--5-N-甲基-N-苯基氨甲酰甲基--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-羧苯甲酰甲基)--5-(2-甲氧苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰甲基--5-哌啶子基羰甲基--5-吗啉代羰甲基--5-(2-甲氧羰苄基)--5-(2-乙氧羰苄基)--5-(2-氯代苄基)--5-(2-氯代-6-硝基苄基)--5-(2-噻吩甲基)--5-(肉桂基)--5-(α-甲氧羰苄基)--5-(α-异丙氧羰苄基)--5-苯基硫代乙基--5-苯基磺酰甲基-
由2-丁基-3-(2′-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP可得下列化合物-5-乙基--5-羧甲基--5-甲氧羰甲基--5-乙氧羰甲基--5-氨甲酰基甲基--5-N，N-二甲基氨甲酰基甲基-，m.p.146°，-5-N，N-二乙基氨甲酰基甲基--5-N，N-二苯基氨甲酰甲基，m.p.92°-5-N-苯基氨甲酰基甲基--5-N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(苯甲酰甲基)--5-(2-羧苯甲酰甲基)--5-(2-甲氧苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰甲基--5-哌啶子基羰甲基--5-吗啉代羰甲基--5-(2-甲氧羰苄基)-，m.p.77°-5-(2-乙氧羰苄基)--5-(2-氯代苄基)--5-(2-氯代-6-硝基苄基)-
-5-(2-噻吩甲基)--5-肉桂基--5-(α-甲氧羰苄基)--5-(α-异丙氧羰苄基)-，m.p.80°-5-苯基硫代甲基--5-苯基磺酰甲基-。
用相似的方法，以乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，环丙羰酰氯，环丙乙酰氯，环戊羰酰氯，苯甲酰氯，对甲氧苯甲酰氯，对氯苯甲酰氯或2-噻吩基羰酰氯代替氯代甲酰氯，可以制得下列2-丁基-3-(2′-R2-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
-3-(2′-(乙酰氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)--3-(2′-(丙酰氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)--3-(2′-(丁酰氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)--3-(2′-(环丙羰基氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)-，m.p.142°-3-(2′-(环丙乙酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(环戊基羰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(苯甲酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(对甲氧苯甲酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(对氯代苯甲酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-
-3-(2′-(2-噻吩基羰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-。
相似的，从相应的起始化合物开始，可以制得下列2-丁基-3-(2′-R2-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP-3-(2′-(环丙羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-5-(2-乙氧羰基苄基)-，m.p.118°-3-(2′-(苯甲酰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-5-N，N-二甲基氨甲酰基甲基-，m.p.209°-3-(2′-(三氟乙酰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-5-(2-氯代苄基)-，m.p.212°。
(b)将(a)中所得的598mg乙氧羰基化合物与108mg2-氨甲基吡啶在30ml甲苯中加热2小时，冷却，常规处理。得到2-丁基-3-(2′-N-(N-2-吡啶基甲基氨甲酰基)氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例7将526mg“A”及7ml异氰酸苯酯一起于80℃下加热4小时，冷却后，蒸除过量的异氰酸苯酯，经层析纯化后，得2-丁基-3-(2′-N-(N-苯基氨甲酰基)氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例820℃并搅拌下，用1.25g叔丁醇钾处理溶于35mlDMF中的4.41g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(参见实例5)。搅拌45分钟后，向其中滴加1.27g氯苄的15mlDMF溶液。混合物在20℃下继续搅拌16小时，常规操作，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，m.p.220°(11C)。
相似地，可制得下列2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP用碘乙烷-5-乙基-用溴代乙酸-5-羧甲基-(“E”)，m.p.203°用溴代乙酸甲酯-5-甲氧羰甲基-用溴代乙酸乙酯-5-乙氧羰甲基-用溴代乙酸叔丁酯-5-叔丁氧羰甲基-，m.p.168°;K盐，m.p.219°用溴代乙酰胺
-5-氨甲酰甲基-，m.p.156°，K盐，m.p.195°用N，N-二甲基氯代乙酰胺-5-N，N-二甲基氨甲酰甲基-，Rf＝0.25;K盐，m.p.189°用N，N-二乙基氯代乙酰胺-5-N，N-二乙基氨甲酰甲基-，m.p.142°用N，N-二苯基氯代乙酰胺-5-N，N-二苯基氨甲酰甲基-用N-苯基氯代乙酰胺-5-N-苯基氨甲酰基甲基-用N-甲基-N-苯基氯代乙酰胺-5-N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基-用2-氧代-3，3-二甲基丁基溴-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-用苯甲酰甲基溴-5-苯甲酰甲基-用2-羧苯甲酰甲基溴-5-(2-羧苯甲酰甲基)-用2-甲氧苯甲酰甲基溴-5-(2-甲氧苯甲酰甲基)-用溴代乙酰吡咯-5-吡咯烷基羰基甲基-用溴代乙酰哌啶-5-哌啶子基羰甲基，K盐，m.p.284°(分解)
用溴代乙酰吗啉-5-吗啉代羰甲基-用2-溴代甲基苯甲酸乙酯-5-(2-乙氧羰基苄基)-用2-氯代苄基溴化物-5-(2-氯代苄基)-用2-氯代-6-硝基苄基溴化物-5-(2-氯代-6-硝基苄基)-用2-噻吩基甲基氯化物-5-(2-噻吩基甲基)-用肉桂基溴化物-5-肉桂基-用α-溴代苯基乙酸甲酯-5-(α-甲氧羰苄基)-用α-溴代苯基乙酸异丙酯-5-(α-异丙氧羰苄基)-，m.p.175℃用苯基硫代甲基氯化物-5-苯基硫代甲基-用α-溴代苯基乙酸哌啶化物-5-(α-哌啶子基羰苄基)-，Rf0.45;K盐，m.p.193℃用苯磺酰甲基氯化物-5-苯磺酰甲基-用1-溴-3-硝基丙酮
-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-用6-BOC-氨基-1-氯代-2-己酮-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-。
实例9用0.13ml氯代甲酸乙酯对悬浮于20ml甲苯中的0.7g2-丁基-3-(2′-氨基肟基甲基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP[“D”;m.p.224℃;制备如下使2-丁基-3-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-4-氧代-5-苄基-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-C]吡啶与羟胺(溶于乙醇/水中)进行反应]进行处理，混合物于60℃下搅拌18小时，然后加入10mlDMF，再搅拌18小时，加入1.3ml1NNaOH溶液，煮沸4小时，冷却，调PH值为4，常规操作，得“C”化合物，m.p.220°。
实例10氩气下，将5.05g“D”悬浮于70ml吡啶中，然后于0℃且搅拌下向其中滴加0.85mlSOCl2的35mlCH2Cl2溶液，混合物于0℃下再搅拌2小时，倾入500ml水中，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例11
用与实例10相似的方法，由“D”和SOCl2反应，可得2-丁基-3-(2′-(2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例12将505mg“D”，10mlTHF及180mg1，1′-硫代羰二咪唑组成的混合物于20℃下搅拌30分钟，然后蒸发。残渣溶于乙酸乙酯，先后用稀盐酸和水洗涤，再干燥并蒸发，所得残渣溶于60ml氯仿和12ml甲醇组成的混合物中，向其中加3.5g硅胶，混合物于20℃下搅拌48小时，过滤，蒸发，残渣经硅胶柱层析纯化，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例13将5.05g“D”溶于50mlCH2Cl2中，加入1.15g三乙胺和1.15g乙酸酐，混合物于20℃下搅拌22小时。蒸发，残渣经常规处理(乙酸乙酯/水;用NaHCO3溶液洗涤)，将生成的粗品乙酰衍生物溶于30mlDMF中。先加入4gCS2，然后在10分钟内加入NaH(60%，溶于油中;1.4g)，混合物于20℃下搅拌2小时。常规处理后(PH＝3，冰水)，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例14冰浴下将1.5ml1N NaOH溶液滴加到1g2-丁基-3-(2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP(制备是从3-(4′-溴代甲基-2-联苯基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑(EP-A2-520423，实例22C)和2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP开始的，方法同实例1相似)的8ml二噁烷溶液及2ml水的混合物中，冰浴冷却下搅拌30分钟，常规处理(稀盐酸/乙酸乙酯)，得“C”，m.p.220℃。
实例15将210mgDCCI加到499mg“E”的14mlTHF溶液中，混合物于20℃下搅拌10分钟，向其中加入72mg吡咯烷，混合物于20℃下再搅拌18小时。过滤，滤液常规处理，粗产品经硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇80∶20)纯化，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-吡咯烷基羰甲基-3H-IP。
实例16将1.94gDAPECI，1.36g1-羟基苯并三唑和1.1mlN-甲基吗啉依次加到5g“E”化合物及2.44g1-对氟苯基磺酰基哌嗪的90mlDMF溶液中，混合物于20℃下搅拌5小时，产品用水沉淀，滤集，水洗涤并干燥，得2-丁基-3-(2′-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪子基羰甲基)-3H-IP。
实例17搅拌下，将5g“E”的20mlTHF溶液滴加到1.6g1，1′-羰二咪唑的20mlTHF溶液中，混合物加热30分钟，冷却后，加入1.6g苯磺酰胺，混合物再搅拌10分钟，然后向其中滴加1.48g1，8-二唑双环[5，4，0]十一-7-烯的10mlTHF溶液，混合物于20℃下搅拌18小时，常规处理(1N盐酸/CH2Cl2)，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N-苯磺酰氨甲酰基甲基)-3H-IP。
实例18将1g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-乙氧羰甲基-3H-IP(“E”的乙酯)，12ml 2N NaOH水溶液以及48ml甲醇组成的混合物一起煮沸2小时，蒸发。残渣用盐酸水溶液/CH2Cl2按常规处理，得“E”m.p.203°。
实例19
按与实例15相同的方法，在DCCI存在下，由2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP-乙酸和二乙胺可以制备2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-3H-IP，m.p.142°。
实例2020℃常压下，于0.3g5%pd/C上对1g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-3H-IP的20ml甲醇溶液进行氢化，直至计算量的氢气被吸收为止，滤除催化剂，滤液蒸发，得2-丁基-3-[2′-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基]-4，5-二氢-4-氧代-5-(3-氨基-2-氧代丙基)-3H-IP。
实例2120℃下，将溶于20mlCH2Cl2中的1g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-3H-IP及20ml三氟乙酸一起搅拌1小时。蒸发，残渣经常规处理，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(6-氨基-2-氧代己基)-3H-IP。
下列实例涉及含有式Ⅰ化合物或它们的盐作为活性成分的药物配方。
实例A药片和包衣片具有下列组份的药片可用常规的压片方法制备，如有需要，可提供常规的蔗糖基包衣式Ⅰ化合物活性成份 100mg微晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬脂酸镁 5mg二氧化硅细粒 0.2mg实例B硬明胶胶囊用下列组份填充每一个常规的两部分硬明胶胶囊，式Ⅰ化合物活性成份 100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg
实例C软明胶胶囊用50mg活性成份及250mg橄榄油的混合物填充常规的软明胶胶囊。
实例D安瓿将溶于2Kg丙烷-1，2-二醇中的200g活性成份组成的溶液用水稀释10升，填充入安瓿中，使每个安瓿中含有20mg活性成分。
实例E适合口服给药的悬浮水溶液用常规方法制备活性成份的悬浮水溶液。单位剂量(5ml)含有100mg活性成分，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。
权利要求
1.式Ⅰ化合物的咪唑并吡啶衍生物及其盐类 其中R为 R1为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-环烷基-CkH2k-或C1-C6－烷基，其中CH2基团被O或S取代，R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)=NOH，4.5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4，-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3为H，R11，未取代的或被COOH，COOA，CN，NO2，NR9R10，NHCOR11，NHSO2R11，Hal和/或Ar单取代或多取代的C2-C6链烯基，或者为C2-C6炔基，-CnH2n-R12，-CHR13-CkH2k-R14或 R4为H或Hal，R5和R6分别为H，C1-C6烷基，其中一个CH2基团也可被O或S取代，或含有一个另外的C-C双键，其可另外被OH，OR7，Ar，Het2，NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t-Het2和/或COOR7取代，或为C3-C8环烷基，CF3，Ar或Het2，R7和R8分别为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-环烷基-CkH2k-或C1-C6-烷基，其中的一个CH2基团可被O或S取代，R9和R10分别为H，A，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，Ar，ArCnH2n-或Het2，R9也可为-CH2COOA，-SO2-A-或-SO2-Ar，R9和R10也可一起为具有2-5个碳原子的亚烷基链，其可被羰氧基，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR19-插入，R11为C1-C5-烷基，其中的一或多个H原子可被F取代，R12为C3-C8环烷基，CN，COOA，COOH，Ar，Het1，Het2，1H-四唑-5-基，-CO-NR9R10，-CO-R11，-CO-Ar，-CO-Het2，-CO-R17，-C(=NR15)-A，-C(=R15)-Het2，-S(O)m-A，-S(0)m-Ar，-S(O)m-Het2，-SO2-NH-Het2或-SO2-OR18，R13为COOH，COOA，CONR9R10，CN，NO2，NHCOR14，NHSO2R14或1H-四唑-5-基，R14为Ar或环烷基(具有3-8个C原子)，R15为H，OH，CN，R16，OR16或OAr，R16为A，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，R17为-NH-CHR18-COOH，-NH-CHR18-COOA，-CH2S(O)m-Ar，-CH2-COOA，-CnH2n-NO2，-CnH2n-NR9R10或-CnH2n-NHCOOA，R18为H或AR19为H，A，Ar，COOA，Het2或SO2-Ar，X为空缺或为-NH-CO-或-CO-NH-，Y为O或SA为C1-C6-烷基，Ar为未取代的苯基，或被R11，OH，OR11，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR11，NHCOOA，NHSO2R11，Hal和/或1H-四唑-5-基单或双取代的苯基基团，Het1为具有1-3个N，O和/或S原子的5-或6-元饱和杂环基团，其可被羰氧基或=NR15单取代和/或其环上的N原子(一个或多个)可被A或Ar所取代，Het2为具有1-3个N，0和/或S原子的5-或6-元杂芳环基团，其也可与苯或吡啶环稠合，Hal为F，Cl，Br或I，K为0，1，2，3或4，m为0，1或2，n为1，2，3，4，5或6，且t为1，2，3或4，
2.2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4-氧代-5-苄基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶。
3.制备权利要求1中式Ⅰ化合物咪唑并吡啶及其盐类的方法，其特征为(a)使式Ⅱ化合物 其中E为Cl，Br，I，游离OH基团或OH基团，其根据所需作用活性已被功能性地修饰了，且R2和X的定义同权利要求1，与具式Ⅲ的化合物进行反应其中R的定义同权利要求1，或者(b)用环化剂对式Ⅳ化合物进行处理 其中R20为R1-CO或H，且R21为H，如果R20为R1-CO，或R1-CO，如果R20为H，且R1，R2，R3，R4，X和Y的定义同权利要求1，或者(c)为了制备式Ⅰ化合物，其中X为-NH-CO-或-CO-NH-，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 其中X1为NH2或COOH，且R的定义同权利要求1，与式Ⅵ化合物或其活性衍生物进行反应 其中X2为COOH，如果X1为NH2，或NH2，如果X1为COOH，且R2的定义同权利要求1，或者(d)为了制备式Ⅰ化合物，其中R2为-C(NH2)＝NOH，使相应于式Ⅰ的化合物(其中的R2基团被CN基团取代)与羟胺进行反应，或者(e)为了制备式Ⅰ化合物(其中R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6)使相应于式Ⅰ的化合物(其中的R2基团被-SO2NH2基团取代)与具式E-COOR5，E-COR5，E-SO2R5，E-CONR5R6或O＝C＝NR5的化合物进行反应，或者(f)用溶剂解试剂或氢解剂处理式Ⅰ化合物，使之从其一种功能性的衍生物中游离出来，和/或在于式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R，R2和/或R3转化成一个或多个不同的基团R，R2和/或R3，和/或使式Ⅰ化合物的碱或酸转化成其一种盐类。
4.制备药物组合物的方法，其特征在于权利要求1中的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐与至少一种固体，液体或半液体赋形剂或添加剂相混合成一个合适的剂型。
5.药物组合物，其特征在于其含有至少一种权利要求1中式Ⅰ化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐。
6.权利要求1中的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐可用于控制疾病。
7.权利要求1中的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐来制备药物的用途
8.权利要求1中的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐用于控制疾病的用途。
全文摘要
新颖的式Ⅰ化合物咪唑并吡啶衍生物及其盐类，式中各基团定义详见说明书，本发明化合物对血管紧张素Ⅱ具有拮抗作用，可用于治疗高血压，醛甾酮过多症，心机能不全以及眼内压增高，并可用于治疗中枢神经系统功能紊乱。
文档编号C07D271/06GK1100721SQ94106500
公开日1995年3月29日 申请日期1994年6月4日 优先权日1993年6月7日
发明者M·奥斯瓦德, W·麦德斯基, D·多尔施, P·舍林, N·比尔, I·鲁斯, K·O·明克 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及新颖的咪唑并吡啶衍生物及其盐，其具有下列通式Ⅰ 其中R为 R1为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-环烷基，-CkH2k-或C1-C6-烷基，其中的CH2基团被O或S取代，R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)＝NOH，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3为H，R11，未取代的，或被COOH，COOA，CN，NO2，NR9R10，NHCOR11，NHSO2R11，Hal和/或Ar单取代或多取代的C2-C6-链烯基，或者为C2-C6炔基，-CnH2n-R12，-CHR13-CkH2k-R14，或 R4为H或Hal，R5和R6分别为氢，C1-C6烷基，其中一个CH2基团可被O或S取代，或含有另一个C-C双键，其可另外被OH，OR7，Ar，Het2，NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t-Het2和/或COOR7取代，或者为C3-C8环烷基，CF3，Ar或Het2，R7和R8分别为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-
环烷基-CkH2k-或C1-C6-烷基，其中的一个CH2基团可被O或S取代，R9和R10分别为H，A，C2-C6链烯基或C2-C6-炔基，Ar，ArCnH2n-或Het2R9也可为-CH2COOA，-SO2-A-或-SO2-Ar，R9和R10也可一起为具有2-5个碳原子的亚烷基链，其可被羰基氧，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA-，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR19-插入，R11为C1-C5-烷基，其中的一或多个H原子可被F取代，R12为C3-C8-烷基，CN，COOA，COOH，Ar，Het1，Het2，1H-四唑-5-基，-CO-NR9R10，-CO-R11，-CO-Ar，-CO-Het2，-CO-R17，-C(＝NR15)-A，-C(＝NR15)-Het2，-S(O)m-A，-S(O)m-Ar，-S(O)m-Het2，-SO2-NH-Het2或-SO2-OR18，R13为COOH，COOA，CONR9R10，CN，NO2，NHCOR14，NHSO2R14或1H-四唑-5-基，R14为Ar或环烷基(具有3～8个C原子)，R15为H，OH，CN，R16，OR16或OAr，R16为A，C2-C6-链烯基或C2-C6-炔基，R17为-NH-CHR18-COOH，-NH-CHR18-COOA，-CH2S(O)m-Ar，-CH2-COOA，-CnH2n-NO2，-CnH2n-NR9R10或-CnH2n-NHCOOA，R18为H或A，
R19为H，A，Ar，COOA，Het2或SO2-Ar，X为空缺或为-NH-CO或-CO-NH-，Y为O或S，A为C1-C6-烷基，Ar为未取代的苯基，或被R11，OH，OR11，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR11，NHCOOA，NHSO2R11，Hal和/或1H-四唑-5-基单或双取代的苯基基团，Het1为具有1-3个N，O和/或S原子的5-或6-元饱和杂环基团，其可被羰基氧或＝NR15单取代和/或其环上的N原子(一或多个)在所有情况下可被A或Ar所取代，Het2为具有1-3个N，O和/或S原子的5-或6-元杂芳环基团，其也可与苯或吡啶环稠合，Hal为F，Cl，Br或I，K为0，1，2，3或4，m为0，1或2，n为1，2，3，4，5或6，且t为1，2，3或4，类似的化合物可从欧洲专利申请A2-0400974中查到。
本发明的目标是发现性质上具有价值的新颖化合物，尤其是可以用来制备药物的化合物。
已发现式Ⅰ化合物及其盐类具有很有价值的药用性质，且其具有很好的耐受性。特别地，它们对血管紧张素Ⅱ显示出拮抗性质，因而可用作药物活性成份来预防和/或治疗冠状的，心血管的以及血管的功能性紊乱，特别地，其可用于治疗血管紧张素Ⅱ依赖型的高血压，醛甾酮过多症，心机能不全，眼内压增高，以及治疗中枢神经系统功能紊乱，还可以治疗血管和心脏肥大和增生，心绞痛，心肌梗死，中风，血管成形术或分流手术后的再狭窄，动脉硬化，青光眼，视网膜黄斑变性，高尿酸血症，肾功能紊乱，例如肾衰竭，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，雌性动物生殖器官内由血管紧张素介导的功能紊乱，知觉性功能紊乱，例如，痴呆，记忆缺损，记忆功能紊乱，焦虑状态，抑郁和/或癫痫。
这些效果可用常规的体外或体内方法来测定，例如，在美国专利4880804，美国专利5036048及国际专利申请91/14367中描述的，另外A.T.Chiu等人在J.Pharmacol.Exp.Therap.250，867-874(1989)及P.C.Wong等人在上述相同杂志252，719-725(1990;体内，对大鼠进行试验)中也有描述。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐类，同时也涉及制备这些化合物及其盐类的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ化合物 (其中
E为Cl，Br，I，游离OH基团或根据所需作用活性已被功能性地修饰了的OH基团，且R2和X的定义同权利要求1)与具式Ⅲ的化合物进行反应
(其中R的定义同权利要求1)，或者(b)用环化剂对式Ⅳ化合物进行处理 (其中R20为R1-CO或H，且R21为H(如果R20为R1-CO)或R1-CO(如果R20为H)，且R1，R2，R3，R4，X和Y的定义同权利要求1)，
或者(c)为了制备式Ⅰ化合物(其中X为-NH-CO或-CO-NH-)，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 (其中X1为NH2或COOH，且R的定义同权利要求1)与式Ⅵ化合物或其活性衍生物进行反应 (其中X2为COOH(如果X1为NH2)或NH2(如果X1为COOH)，且R2的定义同权利要求1)，或者(d)为了制备式Ⅰ化合物(其中R2为-C(NH2)＝NOH)，使相应于式Ⅰ的化合物(其中的R2基团被CN基团取代)与羟胺进行反应，或者(e)为了制备式Ⅰ化合物(其中R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6)使相应于式Ⅰ的化合物(但其中的R2基团被-SO2NH2基团取代)与具式E-COOR5，E-COR5，E-SO2R5，E-CONR5R6或O＝C＝NR5的化合物进行反应，或者(f)用溶剂解试剂或氢解剂处理式Ⅰ化合物，使之从其一种功能性的衍生物中游离出来，和/或在于式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R，R2和/或R3转化成一个或多个不同的基团R，R2和/或R3，和/或使式Ⅰ化合物的碱或酸转化成其一种盐类。
上文或下文中，除特别指明外，基团或参数R，R1-R21，X，Y，A，Ar，Het1，Het2，Hal，K，m，n，t，E，X1和X2的定义同式Ⅰ-Ⅷ中的定义。
在上述通式中，A具有1-6，较好的是1，2，3或4个碳原子。A较好的为甲基，或者乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，或者为戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基-丙基，1-乙基-2-甲基丙基或1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。链烯基较好的为乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基或丁-1-烯基，或者是戊-1-烯基或己-1-烯基。炔基较好地为乙炔基，丙-1-炔基或丙-2-炔基，或者是丁-1-炔基，戊-1-炔基或己-1-炔基。如果在式Ⅰ化合物中存在有几个基团A，链烯基，或炔基时，它们既可相同，也可彼此不相同。
Hal较好地为F，Cl，或Br，或是I。
R是由3H-咪唑并[4，5-c]-吡啶(“3H-IP”)衍生出来的基团，更具体的讲，是2-R1-4-(硫)氧代-5-R3-6-R4-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基。
Ar较好地是未取代的，或进一步为所指定的单取代的苯基;具体讲较可取的有苯基;邻-，间-或对-甲苯基;邻-，间-或对-乙苯基;邻-，间-或对-三氟甲基苯基;邻-，间-或对-甲氧苯基;邻-，间-或对-乙氧苯基;邻-，间-或对-二氟甲氧苯基;邻-，间-或对-三氟甲氧苯基;邻-，间-或对-羧基苯基;邻-，间-或对-甲氧羰基苯基;邻-，间-或对-乙氧羰基苯基;邻-，间-或对-氰基苯基;邻-，间-或对-硝基苯基，邻-，间-或对-氨基苯基，邻-，间-或对-甲基氨基苯基，邻-，间-或对-二甲基氨基苯基，邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苯基，邻-，间-或对-甲氧羰氨基、邻-，间-或对-乙氧羰氨基，邻-，间-或对-甲磺酰氨基苯基，邻-，间-或对-三氟甲基磺酰氨基苯基，邻-，间-或对-氟苯基，邻-，间-或对-氯苯基，邻-，间-或对-溴苯基，邻-，间-或对-(1H-四唑-5-基)苯基，进一步而言，较好的是2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基。
Het1较好的为四氢-2-或-3-呋喃基，四氢-2-或-3-噻吩基，1-，2-，3-或3-吡咯烷基，2-，3-，4-或5-噁唑烷基，2-，3-，4-或5-噻唑烷基，1-，2-，3-，4-或5-咪唑烷基，2-，3-或4-四氢吡喃基，2-，3-或4-四氢硫代吡喃基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，1-，2-或3-哌嗪基，1-甲基-2-或-3-吡咯烷基-1-甲基-2-，-3-或-4-哌啶基，4-甲基-2-或-3-吗啉基，1-甲基-2-，-3-或-4-哌嗪基，1-苯基-2-或-3-吡咯烷基，1-苯基-2-，-3-或-4-哌啶基，4-苯基-2-或-3-吗啉基，1-苯基-2-，-3-或-4-哌嗪基，2-氧代-3-，-4-或-5-噻唑烷基，2-氧代-1-，-3-，-4-或-5-咪唑烷基，2，4-二氧代-1-，-3-或-5-咪唑烷基，2-氧代-3-苯基-4-或-5-噁唑烷基，2-氧代-3-邻-，间-或对-甲苯基-4-或-5-噁唑烷基，2-羟基亚氨基-3-，-4-或-5-噁唑烷基，2-甲氧亚氨基-3-，-4-或-5-噁唑烷基，2-羟亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基，2-甲氧亚氨基-4-氧代-3-或-5-噁唑烷基。
Het2较好地为呋喃-2-或-3-基，噻吩-2-或-3-基，吡咯-1-，-2-或-3-基，咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基，吡唑-1-，-3-，-4-或-5-基，噁唑-2-，-4-或-5-基，异噁唑-3-，-4-或-5-基，噻唑-2-，-4-或-5-基，异噻唑-3-，-4-或-5-基，吡啶-2-，-3-或-4-基或嘧啶-2-，-4-，-5-或-6-基，或者较好地为1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-4-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，异吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基，苯并吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噁唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并-2，1，3-噁二唑-4-，-5-，-6-或-7-基，喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，异喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，噌啉-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，1H-咪唑[4，5-b]吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基，3H-咪唑[4，5-b]吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑[4，5-c]吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基或3H-咪唑[4，5-c]吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。
术语“Het2”还包括那些同系基团其中芳香杂环被一个或多个基团取代，较好的是1或2个基团A，优选甲基和/或乙基，例如3-，4-或-5-甲基呋喃-2-基，2-，4-或5-甲基呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-，4-或5-甲基噻吩-2-基，3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-，4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-，3-，4-或5-甲基-吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-，4-或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基异噁唑-3-基，3-或5-甲基异噁唑-4-基，3-或4-甲基异噁唑-5-基，3，4-二甲基异噁唑-5-基，4-或5-甲基噻唑-2-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，3-，4-，5-或6-甲基吡啶-2-基，2-，4-，5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基-嘧啶2-基，2-，5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基-苯并呋喃-2-基，2-乙基苯并呋喃-3-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基苯并噻吩-2-基，3-乙基苯并噻吩-2-基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基-苯并咪唑-5-或-6-基或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
基团-CkH2k，-CnH2n-和CtH2t较好的是为直链的，为-(CH2)n-，-(CH2)k-和-(CH2)t-，特别是-CH2-和-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-或-(CH2)6-，但也可是-CH(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-，参数K较好的是O，从而基团-CkH2k-空缺。
基团R1较好的为直链，最好是为A，特别如乙基，丙基或丁基，也可是甲基，戊基或己基，也可以是具3-7个C原子的环烷基，特别是环丙基，也可是环丁基，环戊基，环己基，环庚基，进一步而言，还可是具3-6个碳原子的链烯基，特别是烯丙基或1-丙烯基，也可是1-丁烯基，1-戊烯基或1-己烯基;具3-6个C原子的炔基，特别是炔丙基或1-丙炔基，也可是1-丁炔基，1-戊炔基或1-己炔基;具有4-8个碳原子的环烷基烷基，特别是环丙基-甲基，1-或2-环丙基乙基，也可是环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基;具1-4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基;具2-5C原子的烷氧烷基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-乙氧乙基;具1-4个碳原子的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基;具2-5个碳原子的烷硫烷基，如甲硫甲基，乙硫甲基，丙硫甲基，2-甲基硫甲基，3-甲基硫丙基及2-乙基硫乙基。
基团R2较好的是-SO2NH-COOR5，特别是-SO2NH-COOA;-SO2NH-CO-R5，特别是-SO2NH-COAr，如-SO2NH-COC6H5;-SO2NH-CONR5R6，特别是-SO2NH-CO-NHAr，如-SO2NH-CO-NHC6H5或-SO2NH-CO-NHCH2Het2，如-SO2NH-CO-NHCH2-(2-吡啶基)。进一步而言，基团R2较好的为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，或为4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基。
基团R3较好地为H;R11，特别是CH3，CF3，C2F5，CH2CF3，CH2CH2CF3;Ar-C2-C6-链烯基，例如肉桂基;Ar-C2-C6-链烯基(在“链烯基”基团上有COOA取代)，例如3-乙氧羰基-2-苯基-2-丙烯-1-基;-CnH2n-R12(具体说是CH2-R12)，特别是-CnH2n-C3-C8-环烷基(例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基)，-CnH2n-CN(例如氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基)，-CnH2n-COOA(例如甲氧羰甲基，乙氧羰甲基，2-甲氧羰乙基，2-乙氧羰乙基)，-CnH2n-COOH(例如羧甲基，2-羧乙基，3-羧丙基)，-CnH2n-Ar(例如苄基，1-或2-苯乙基，1-，2-或3-苯丙基，1-，2-，3-或4-苯丁基，邻-，间-或对-氟苄基，(较好地)邻-，间-或对-氯苄基，邻-，间-或对-溴苄基，邻-，间-或对-甲苄基，邻-，间-或对-三氟甲基苄基，邻-，间-或对-甲氧羰苄基，邻-，间-或对-乙氧羰苄基，邻-，间-或对-氰苄基，邻-，间-或对-羧苄基，邻-，间-或对-硝苄基，邻-，间-或对-氨苄基，邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苄基，邻-，间-或对-三氟甲磺酰氨基苄基，邻-，间-或对-(1H-四唑-5-基)苄基，2-氯-6-硝基苄基);-CnH2n-Het1(较好的是-CH2-Het1，如-CH2-(2-氧代-3-Ar-5-噁唑烷基)，例如2-氧代-3-间甲苯基-5-噁唑烷基甲基);-CnH2n-Het2(较好的是-CH2-Het2，例如2-或3-呋喃基甲基，2-或3-噻吩基甲基，5-异噁唑基甲基，5-甲基-3-异噁唑基甲基，2-，3-或4-吡啶基甲基，吡嗪基甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶基甲基，3-或4-哒嗪基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基甲基，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基甲基);-CnH2n-(1H-四唑-5-基)(如1H-四唑-5-基甲基，2-(1H-四唑-5-基)乙基，3-(1H-四唑-5-基)丙基;-CnH2n-CONR9R10(其中n较好地为1或2，R9较好地为H或A且R10较好地为H，A，Ar，ArCnH2n或Het2，例如氨甲酰基甲基，2-氨甲酰基乙基，N-甲基氨甲酰基甲基，2-N-甲基氨甲酰基乙基，N-乙基-氨甲酰基甲基，N-丙基-氨甲酰基甲基，N-异丙基-氨甲酰基甲基，N-仲丁基-氨甲酰基甲基，N-叔丁基氨甲酰基甲基，N，N-二甲基-氨甲酰基甲基，2-N，N-二甲基-氨甲酰基乙基，N-甲基-N-乙基氨甲酰基甲基，N，N-二乙基-氨甲酰基甲基，N，N-二丙基-氨甲酰基甲基，N，N-二异丙基-氨甲酰基甲基，N，N-二丁基氨甲酰基甲基;进一步而言，例如吡咯烷基羰甲基，哌啶子基羰甲基，吗啉代羰甲基;-CnH2n-CO-NHAr，例如，N-苯基-氨甲酰基甲基，2-N-苯基-氨甲酰基乙基，N-邻-、间-或对-甲苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-三氟甲基苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-羧苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-乙氧羰基苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-氟苯基-氨甲酰基甲基，N-邻-，-间-或对-氯苯基-氨甲酰基甲基，N-(2，3-，N-(2，4-，N-(2，5-，N-(2，6-，N-(3，4-或N-(3，5-二甲基苯基)-氨甲酰基甲基，2-N-(2，3-，2-N-(2，4，2-N-(2，5-，2-N-(2，6-，-2-N-(3，4-或2-N-(3，5-二甲基苯基)-氨甲酰基乙基;-CnH2n-CO-NH-Het2，例如N-(2-，N-(3，-或N-(4-吡啶基)-氨甲酰基甲基，2-N-(2-吡啶基)-氨甲酰基乙基，N-(2-或N-(3-噻吩基)-氨甲酰基甲基;-CnH2n-CO-NAAr，例如，N-甲基-N-苯基-氨甲酰基甲基，2-N-甲基-N-苯基-氨甲酰基乙基，N-乙基-N-苯基-氨甲酰基甲基;-CnH2n-CO-NA(CnH2n-Ar)，例如，N-甲基-N-苄基-氨甲酰基甲基，N-甲基-N-(2-苯基乙基)-氨甲酰基甲基，N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯基乙基)-氨甲酰基甲基，2-N-甲基-N-(1，1-二甲基-2-苯乙基)-氨甲酰基乙基;-CnH2n-CO-N(Ar)2，例如N，N-二苯基氨甲酰基甲基;-CnH2n-CO-R11(较好的是-CH2-CO-R11，例如2-氧代丙基，2-氧代丁基，3-甲基-2-氧代丁基，3，3-二甲基-2-氧代丁基，3，3，3-三氟-2-氧代丙基，3，3，4，4，4-五氟-2-氧代丁基;-CnH2n-CO-Ar(较好的是CH2-CO-Ar，例如苯甲酰甲基(＝2-氧代-2-苯基乙基)，邻-，间-或对-甲基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-三氟甲基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-甲氧苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙氧苯甲酰甲基，邻-，间-或对-(二氟甲氧基)-苯甲酰甲基，邻-，间-或对-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基，邻-，间-或对-羧苯甲酰甲基，邻-，间-或对-甲氧羰基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙氧羰苯甲酰甲基，邻-，间-或对-氰基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-硝基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-乙酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-三氟乙酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-甲基磺酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-三氟甲磺酰氨基苯甲酰甲基，邻-，间-或对-(1H-四唑-5-基)苯甲酰甲基;-CnH2n-CO-Het2(较好的是-CH2-CO-Het2，例如2-糠酰甲基，3-噻吩甲酰甲基，甲代吡啶酰甲基，烟酰甲基，异烟酰甲基，吡嗪羰甲基，2-，4-，5-或6-嘧啶羰甲基，3-或4-哒嗪羰甲基，苯并呋喃-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰甲基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰甲基，吲哚-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-羰甲基);-CnH2n-CO-CH2-NO2，例如3-硝基-2-氧代丙基，4-硝基-3-氧代丙基;-(CH2)t-CO-CnH2n-NH-COOA，例如4-BOC-氨基-2-氧代丁基，5-BOC-氨基-2-氧代戊基，6-BOC-氨基-2-氧代己基;-CnH2n-CO-CnH2n-NH2，例如3-氨基-2-氧代丙基，4-氨基-2-氧代丁基，5-氨基-2-氧代戊基，6-氨基-2-氧代己基，4-氨基-3-氧代丁基;-CnH2n-CO-NH-SO2Ar，例如N-苯基磺酰基氨甲酰基甲基;-CnH2n-C(＝NR15)-A(较好的是-CH2-C(＝NR15)-A，例如-CH2(＝NOH)-CH3，-CH2-C(＝NOCH3)-C(CH3)3;-CnH2n-S-A，例如甲基硫代甲基;-CnH2n-SO-A-，例如甲基亚磺酰甲基;-CnH2n-SO2-A，例如甲磺酰甲基;-CnH2n-S-Ar，例如苯基硫代甲基;-CnH2n-SO-Ar，例如苯基亚磺酰甲基;-CnH2n-SO2-Ar，例如苯磺酰甲基，CnH2n-S-Het2，例如(2-噻吩基)硫代甲基;-CnH2n-SO-Het2，例如(2-吡啶基)亚磺酰甲基;-CnH2n-SO2-Het2，例如(2-，(3-或(4-吡啶基)磺酰基甲基-CH(COOA)-Ar，例如X-甲氧羰苄基，α-乙氧羰苄基，α-异丙氧羰苄基。基团R3也可为
基团R5较好地为A，特别是甲基，乙基，丙基或丁基;Ar，特别是苯基;Het2-烷基，特别是2-，3-或4-吡啶基甲基;或环烷基，特别是环丙基。
基团R6最好为H，或A。
基团R7和R8较好地在所有情况下为A。
基团R9和R10较好地为H或A，另外，R9较好地为Ar，Ar-CnH2n或Het2。
进一步而言，基团-NR9R10中R9和R10一起为具2-5个碳原子的链烯基，其可象所指的那样被取代和/或被O或-NR19插入。特别地，此类-NR9R10中较好的基团是氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代基，哌嗪子基，2-氧代吡咯烷基，2-烷氧基羰基吡咯烷基(其中烷氧基含1-4个碳原子)，如2-甲氧基羰基吡咯烷基或2-乙氧基羰基吡咯烷基，2-或3-链烷酰基氨基吡咯烷基，例如2-或3-乙酰氨基吡咯烷基，2-，3-或特别是4-氧代哌啶子基，2-，3-或特别是4-Ar-哌啶子基，如2-，3-或4-苯基哌啶子基，4-邻-，4-间-或4-对-甲氧苯基哌啶子基，4-邻-，4-间-或4-对-硝基苯基哌啶子基，4-邻-，4-间-或4-对-氯苯基哌啶子基，3-羟甲基-4-对-氯苯基哌啶子基，2-，3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二甲基氨甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二乙基氨甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-苯甲酰基哌啶子基，2-，3-或4-对甲氧苯甲酰基哌啶子基，4-甲基哌嗪子基，4-苯基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对-甲氧苯基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对-硝基苯基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对氯苯基哌嗪子基，4-(2-嘧啶基)哌嗪子基，4-甲氧羰基哌嗪子基，4-乙氧羰基哌嗪子基，4-BOC-哌嗪子基，4-苯基磺酰基哌嗪子基，4-对甲苯基磺酰基哌嗪子基，4-邻-，4-间-或4-对-氟苯基磺酰基哌嗪子基。
基团R11较好地为含1，2或3个碳原子，如甲基，乙基，三氟甲基，五氟甲基，2，2，2-三氟乙基或3，3，3-三氟丙基。如果式Ⅰ化合物含有两个基团R5，它们彼此可以相同或不同。
R12较好地为Ar，-COOA，-COOH或-CO-NR9R10，或进一步为-CO-R11，-CO-Ar，-CO-R17或-C(＝NR15)-A。
R13较好地为COOH或COOA。
R14较好地为Ar，特别是苯基。
R15较好地为OH或OR16，特别是OA。
R16较好地为A。
R17较好地为-CnH2n-NO2或-CnH2n-NR9R10，特别是-CnH2n-NH2。
R18较好地为H，或A具有1-4个碳原子的A。
R19较好地为H或A。
参数k较好地为0或1，参数m为0或2，参数n为1，或2，3或4。
较好地，基团X空缺或为-NH-CO-或-CO-NH-。
基团Y为O，或者S。
式Ⅰ化合物可具有一或多个手性中心，因而可以不同的形式存在(光学活性或非光学活性)。式Ⅰ化合物包括所有这些形式。
因此本发明特别涉及这样一些式Ⅰ化合物，其中至少一个所述的基团具有上述指明的含义之一。某些较好的化合物可用下列部分通式Ia-Ic来表达，其相应于式Ⅰ，且其中未被更加准确描述的基团的定义同式Ⅰ，以下几种情况除外在Ia中X空缺;
在Ib中X为-NH-CO-;
在Ic中X为-CO-NH-;
特别可取的是式Ia化合物。
下列化合物是较可取的式Id及Ⅰad-Ⅰcd化合物，其相应于式Ⅰ和Ⅰa-Ⅰc，此外，当Y为O原子时除外;
式Ⅰe，Ⅰae-Ⅰde以及Ⅰade-Ⅰcde，其相应于式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰd及Ⅰad-Ⅰcd，当R4为H时除外;
式Ⅰf，Ⅰaf-Ⅰef，Ⅰaef-Ⅰdef以及Ⅰadef-Ⅰcdef，其相应于式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰe，Ⅰae-Ⅰde以及Ⅰade-Ⅰcde，当R2为以下几种情况时除外(a)-SO2NH-COOA，(b)-SO2NH-CO-Ar，(c)-SO2-NH-CO-环丙基，或(d)4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基。
在它们当中，可取的化合物是其中的R1为A或链烯基(每个链烯基含有3-6个碳原子)或为环丙烷。
其它可取的化合物基团相应于式Ⅰ，其它基团的定义已在上文中给出，除了基团R3的定义如下(a)链烯基-Ar(链烯基含2-6个碳原子)，
(b)-CnH2n-R12，(c)-CnH2n-Ar，(d)-CnH2n-CO-NR9R10，(e)-CH2-CO-NR9R10，其中R9和R10分别为H，A或苯基，(f)-CH2-CO-NR9R10，其中R9和R10一起为具有2-5个碳原子的链烯基，其可被羰氧基，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR19插入，(g)-CH2-CO-NR9R10，其中-NR9R10为吡咯烷基，哌啶子基或吗啉代基，(h)H，(i)A，(j)-CH2Ar，(k)-CH2COOH，(l)-CH2COOA，(m)-CH2-CO-Ar，(n)-CH2-噻吩基，(o)肉桂基，(p)-CH(COOA)-Ar，(q)-CH2-S(O)m-Ar，(r)-CH2-S-Ar，(s)-CH2-SO2Ar。
式Ⅰ化合物以及用于制备它们的起始物质可用本领域中已知的方法来制备，例如那些在文献中所描述的(例如Houben-Weyl所著的标准著作“Methoden der organischen Chemie”(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，特别是欧洲专利申请A2-0430709以及美国专利4880804)，所采用的反应条件是熟知的且对该反应是合适的，也可采用已知的可变更的反应条件，在这里就不详细描述了。
如果需要，起始物质特别是式Ⅳ化合物可以就地生成，这样无需从反应混合物中分离即可立即参与下一步反应，给出式Ⅰ化合物。
(a)较可取的是用式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应来制备式Ⅰ化合物。特别是式Ⅰ的联苯衍生物(其中X是空缺)可用此方法很容易地制得。
在式Ⅱ化合物中，E最好是Cl，Br，I或已经过功能化修饰而具备反应性的OH，例如，烷基磺酰氧基(具有1-6个碳原子，较可取的为甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(较可取的为苯基或对甲苯基磺酰氧基)。Ⅱ与Ⅲ的反应通常是先用碱将Ⅲ处理成为盐，例如用碱金属醇化物处理，如CH3ONa或叔丁醇钾在醇中，例如甲醇或叔丁醇中进行处理，或者采用碱金属碳酸盐如K2CO3进行处理，或者采用碱金属氢化物如NaH，或与碱金属醇化物在DMF中进行反应。然后，用该盐与Ⅱ在惰性溶剂中反应，例如在酰胺，如DMF，N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺，或亚砜如二甲基亚砜(DMSO)，常规的反应温度是-20至100℃之间，较可取的是在10-30℃之间。其它合适的碱是碱金属碳酸氢盐，例如NaHCO3或KHCO3。
(b)式Ⅰ化合物还可经式Ⅳ化合物的环合反应制得。该环合通常是按下列方式进行的与聚磷酸，乙酸或二甘醇二甲醚加热至约80-180℃的温度，较可取的温度是120-160℃。
(c)还可从式Ⅴ(或其活性衍生物)与式Ⅵ(或其活性衍生物)化合物的反应制备式Ⅰ羧酸酰胺(X＝-NH-CO-或-CO-NH-)。式Ⅴ及Ⅵ(X1或X2＝COOH)羧酸的合适的活性衍生物为相应的酰氯，酰溴或酸酐。该反应通常是在惰性溶剂中进行的，例如，卤代烃，如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷或1，2-二氯甲烷，或醚，如四氢呋喃(THF)或二噁烷，反应温度在0-150℃之间，较可取的为20-80℃。如是酰卤参加反应，建议加碱，例如叔胺，如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
(d)腈(相应于式Ⅰ，而不是基团R2)含有CN基，其与羟胺反应得到相应的羧酰胺肟Ⅰ，R2＝-C(NH2)＝NOH。该反应通常在惰性溶剂中，如THF，于20-100℃之间进行。
(e)式Ⅰ化合物(其中R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6)能通过相应于式Ⅰ的化合物(其中R2被-SO2NH2所取代)进行N-酰化反应制得。合适的酰化剂有式E-COOR5，如氯甲酸甲酯和氯甲酸乙酯;E-COR5，如乙酰氯，环丙烷碳酰氯或苯甲酰氯;E-SO2R5，如甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯;E-CO-NR5R6，如二苯基氨基甲酰氯;O＝C＝NR5，如异氰酸苯酯。
通常，该反应在有碱存在下进行，较可取的碱为叔胺，例如，三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶，常规反应温度为0-100℃之间。也可加进过量的胺，也可用作溶剂。与具式O＝C＝NR5的异氰酸酯反应得到相应的磺酰脲，最好在50-100℃之间进行反应，过量的异氰酸酯作为溶剂。
(f)进一步也可将式Ⅰ化合物从其功能基衍生物中经溶剂解(如水解)或氢解后游离出来。
因此，至少含有一个COOH基的式Ⅰ羧酸可经过皂化相应的烷基酯制得，例如与NaOH或KOH在水溶液中水解，加入或不加其它惰性有机溶剂，如甲醇，乙醇，THF或二噁烷，反应温度在0-100℃之间;或氢解相应的苄酯，例如用pd/c，在1-200巴压力下，0-100℃之间，在一种指定的惰性溶液中进行氢解。
也可用碱裂解式Ⅰ化合物(其R2被5-三氯甲基-1，2，4-氧杂二唑-3-基所取代，该化合物可用式Ⅰ羧酰胺肟，R2＝-C(NH2)＝NOH与三氯乙酐反应制得)，例如，用NaOH在水/二噁烷中，于0-10℃下进行裂解反应，得到相应的式Ⅰ化合物，R2＝4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-氧杂二唑-3-基。
某些起始原料，特别是式Ⅱ及Ⅵ化合物是已知物。如果它们不是已知物时，可用制备已知物时所用相类似的方法来制备。
式Ⅲ(Y＝O)化合物可按下列方法制备将式R1-COOH羧酸与式Ⅶ化合物
在聚磷酸存在下进行反应;基团E(较好的为Cl)在反应中水解，最初生成式Ⅲ化合物，其中R3＝H;再将其与式E-R3(其中R3不同于H)反应。
可用下列方式制备式Ⅳ化合物例如，将式Ⅷ化合物 [其中一个氨基被氨基保护基(如苄基，A-O-CO-或苄氧羰基)所保护]与式Ⅱ反应，随后除去保护基，再将其与式R1-COOH酸或其功能基衍生物进行反应;通常不将其分离出来，而在前面提到的反应中生成。
式Ⅴ化合物可使式Ⅲ与式Cl-CH2-P-C6H4-X3(其中X3为经保护的NH2或COOH基)的氯苄化合物反应，并随后除去保护基制得。
也有可能通过将一或多个R和/或R2转变为其它的R和/或R2基团，以便使一个式Ⅰ化合物转变为另一个式Ⅰ化合物。例如，将式Ⅰ化合物(R3＝H)与式E-R3(其中R3不同于H)反应或将硝基转化为氨基(如，用Raney镍或钯炭在惰性溶剂中，如甲醇或乙醇中进行氢解)，和/或将游离的氨基和/或羟基功能性修饰，和/或将功能性修饰的氨基和/或羟基经溶剂解或氢解游离出来，和/或将腈基水解为COOH基，和/或氧化硫醚基成为SO或SO2基团，例如，用H2O2或过酸如3-氯过苯甲酸处理，和/或将含有羰基的式Ⅰ化合物转化为含有-C(＝NR15)基团的式Ⅰ化合物，例如与式H2N-R15化合物如氨，羟胺，O-烷基，O-链烯基，O-炔基或O-芳基羟胺，氨基氰或式H2N-R16伯胺反应，酯化或酰胺化羧基，例如与式A-OH醇进行反应或与式HNR9R10胺进行反应，或与H2N-CHR18-COOA的胺进行反应，和/或将一个偕胺肟(carbamidoxime)基团转化为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-氧杂二唑-3-基，即通过(a)与1，1′-羰基二咪唑或与氯甲酸烷酯反应，(b)用1，1′-硫羰基二咪唑制备4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-硫杂二唑-3-基，(c)用SOCl2制备2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基或(d)用SO2Cl2制备2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧杂噻二唑-4-基，和/或用式HNR5R6化合物酰胺化，将SO2NH-COOR5基团转化为-SO2NH-CO-NR5R6基团。
式Ⅰ化合物(R3＝H)可与式E-R3化合物进行反应而得以烷基化，该反应较好地是在惰性溶剂中，例如酸性酰胺(如DMF，N-甲基-吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶或六甲基磷酰胺)，醇类(如甲醇或叔丁醇)，醚类(如THF)，或卤代烃类(如二氯甲烷)或者是它们的混合物，和/或在碱金属醇性化合物(如甲醇钠或叔丁醇钾)，碱金属氢化物(如氢化钠，氢化钾)，碱金属碳酸盐(如Na2CO3或K2CO3)，碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3或KHCO3)或叔胺(如三乙胺或乙基二异丙基胺)存在下，于约-30-200℃，较好的是20-60℃下进行。
进一步而言，游离的氨基可按常规的方法用酰氯和酸酐进行酰化，或用未取代的或取代的卤代烷进行烷基化，通常反应是在惰性溶剂，如二氯甲烷或THF中，和/或在碱(如三乙胺或吡啶)存在下，于-60～+30℃下进行反应。
如有所需，式Ⅰ化合物中功能性修饰的氨基和/或羟基基团可通过常规的方法，用溶剂解或氢解游离出来。例如，含有NHCOR5或COOA基团的式Ⅰ化合物可以转化成相应的含有NH2或HOOC基团的式Ⅰ化合物，COOA基团可用NaOH或KOH，在水，水/THF或水/二噁烷中，于0-100℃下进行皂化。
羧基基团的酰胺化可按常规的肽合成方法进行，例如Houben-Weyl，L.C.，在Volume 15/Ⅱ，P.1-806(1974)中所描述的。较好地，反应是在有脱水剂的存在下，例如碳化二亚胺，如N，N′-二环己基碳化二亚胺，(“DCCI”)，1，1′-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N′-乙基碳化二亚胺(“DAPECI”)，或丙烷膦酸酐(参看Angew.Chem.92，(1980))，二苯基磷酰叠氮化物，或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，于惰性溶剂中，例如卤代烃(如CH2Cl2)，醚(如THF或二噁烷)，酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)或腈(如乙腈)，且在-10～40℃之间，较好的是0-30℃之间进行。
在反应中，可以采用这些物质合适的衍生物来代替羧酸，例如那些反应基团被保护基暂时保护起来的化合物。使用酸时可以它们的活化酯形式，其可方便地就地生成，例如加入1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺。
上述偕胺肟(carbamidoxime)基团(Ⅰ，R2＝-C(NH2)＝NOH)转化成各种上述杂环基团的反应，较好地是在惰性溶剂存在下，例如醚类(如THF)，烃类(如甲苯)，酰胺类(如DMF)，卤代烃类(如二氯甲烷)或碱类(如吡啶)或两种上述溶剂的混合物，于0-100℃之间进行。
使用酸将式Ⅰ化合物的碱转变成相应的酸加成盐，例如在惰性溶剂中(如乙醇)使等当量的碱和酸进行反应，然后蒸发。可用于此反应的酸是那些能产生生理上可接受的酸加成盐的酸。因此，可使用无机酸，例如硫酸，硝酸，氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)，磷酸(如正磷酸)以及氨基磺酸，也可用有机酸，特别是脂肪酸，脂环族酸，芳香脂肪酸，芳香酸或杂环单元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，特戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲或乙磺酸，乙二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘单磺酸及双磺酸以及月桂基磺酸。生理上不可接受的酸加成盐如苦味酸盐，可用来分离和/或纯化式Ⅰ化合物。
另一方面含COOH或1，2，4-噁二唑基团的式Ⅰ化合物可以用碱(例如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐或相应的铵盐。1，2，4-噁二唑钾盐衍生物是特别可取的。
新颖的式Ⅰ化合物以及它们的生理上可接受的酸加成盐可用来生产制造药物制剂，通过与至少一种赋形剂或辅助剂相混合成为合适的剂型。如有需要，还可以与一种或多种其它活性成分相混合。形成的配方可用作人类或兽用药物。可用的赋形剂为有机或无机物质，其适合于肠道(例如口服或直肠)或非肠道给药，或适合于喷雾吸入给药，其应不与新颖的化合物发生反应，例如水，植物油，苄醇，聚乙二醇，甘油三乙酯及其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物，例如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石和纤维素。药片，包衣片，胶囊，糖浆，汁剂或滴剂可用于口服给药;特殊的带有可抵抗胃液的包衣和壳物的包衣片和胶囊很被看好。栓剂可用于直肠给药，溶液，特别是油状或水状溶液以及悬浮液、乳剂或植入剂可用于非肠道给药。对于喷雾吸入给药来说，可将活性成份或溶于或悬浮于推进气体混合物中再喷雾给药。很方便地，可以使用活性成份的微粒化形式，并可有一种或多种生理上可相容的溶剂，如乙醇存在。吸入溶液可借助常规的吸入器给药。新颖化合物可经冷冻干燥，生成的冷冻干燥物可用于制备注射制剂。所指的配方可以是无菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂，稳定剂和/或加湿剂，乳化剂，影响渗透压的盐，缓冲物质以及增色剂和/或香味剂。如有所需，其可以含有一种或多种其它活性成份，例如一种或多种维生素，利尿剂或抗炎剂。
本发明化合物可按其它已知的市售制剂一样正常给药，例如卡托普利或依那普利，特别与美国专利4880804中描述的化合物的给药相类似，较好的剂量是在1mg-1g/剂量单位之间，特别是50-500mg/剂量单位。较好的日剂量在约0.1-50mg/kg体重，特别是在1-100mg/kg体重。然而，对于每一个患者来说，给药的特定剂量取决于各种各样的诸多因素，例如，所用的特定化合物的功效，患者的年龄，体重，健康状况，性别，饮食，给药的时间和方式，排泄速度，药物配伍以及所治疾病病情的严重程度。口服给药是较可取的。
上文和下文中所有的温度单位是℃，在下列实例中“常规加工处理”的含义是如果需要，加水，如果需要将PH调节至2-10之间，视终产物的组份而定。用乙酸乙酯或二氯甲烷进行提取，有机相分出后，用硫酸钠干燥，蒸发，硅胶柱层析和/或重结晶纯化。
IP＝咪唑[4，5-c]吡啶。Rf为硅胶板上的迁移值;洗脱液二氯甲烷/甲醇(95∶5)。
实例1由0.7gK2CO3，3.04g2-丁基-5-(N，N-二乙基氨甲酰乙基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(制备如下在聚磷酸存在下，使戊酸与3，4-二氨基-2-氯吡啶缩合，得到2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP，在CH3ONa存在下，使上述产物与溶于甲醇中的溴苄进行反应，得到3-苄基-2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，再于叔丁醇钾存在下，使该产物与溶于DMF中的N，N-二乙基氯代乙酰胺进行反应，得到3-苄基-2-丁基-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，氢解除去苄基基团)以及30mlDMF于20℃下搅拌1小时。0℃并搅拌下向其中滴加溶于35mlDMF中的3.31g4-溴甲基-2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯(制备如下使4-甲基-2′-氰基联苯与羟胺反应，得到4-甲基-2′-(氨基肟基甲基)联苯，再使之与氯代甲酸乙酯反应，得到4-甲基-2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯，然后再溴化)，混合物于20℃下搅拌16小时，蒸发，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-3H-IP，mp.142°。K盐，mp.275°(分解)。
实例2由1.02g戊酸，5g4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(2′-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基-氨基)-1-哌啶子基-羰甲基)吡啶(制备如下使3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-1-哌啶子基羰基甲基吡啶与4-溴甲基-2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯进行反应，然后氢解除去苄基)以及50g多聚磷酸组成的混合物于140℃下加热5小时。就地形成了中间体4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(N-(2′-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-N-戊基氨基)-1-哌啶子基羰甲基吡啶和1，2-二氢-2-氧代-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基氨基)-1-哌啶子基羰甲基-4-戊基氨基吡啶。混合物冷却后，倾入冰中，用NaOH溶液调其至碱性，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-哌啶子基羰甲基-3H-IP，K盐，m.p.284°(分解)。
用乙酸丙酸丁酸环丙羧酸环丙乙酸代替戊酸，相应地可得到下列3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-哌啶子基羰甲基-3H-IP的类似物2-甲基-2-乙基-2-丙基-2-环丙基-2-环丙甲基。
实例3将3.86g2-丁基-3-对氨基苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP(制备如下使2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP与对硝基溴苄进行反应，得2-丁基-3-对硝基苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，然后用HCl/Sn使硝基还原)，3ml三乙胺，0.5g4-二甲基氨基吡啶和120ml二氯甲烷组成的混合物冷却至5°，然后向其中滴加溶于20ml二氯甲烷中的2.25g邻-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰氯溶液。混合物于20℃下搅拌16小时，蒸发，常规处理，得2-丁基-3-对-(邻-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰氨基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例4将4.15g2-丁基-3-对羧苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，12g亚硫酰氯35mlCHCl3组成的混合物一起煮沸16小时，然后蒸发。通过反复地溶于甲苯，蒸发使粗品酰氯从亚硫酰氯残渣中游离出来，然后将其溶于80mlTHF中。将此溶液滴加到1.77g3-邻-氨基苯基-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-酮和0.4gNaOH的100ml水溶液中，混合物搅拌24小时，常规操作。得2-丁基-3-(对-(邻-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺基羰基)苄基)-4，5-二氢-4-氧-5-苄基-3H-IP。
实例5(a)用14.4ml三乙胺的40mlTHF溶液对7.1g氯化羟铵的30mlDMSO溶液进行处理。溶液过滤，蒸发滤液，然后用3.82g2-丁基-3-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP及3.5ml三乙胺进行处理。溶液于75℃下搅拌16小时。冷却后倾入水中，将所得的沉淀2-丁基-3-(2-(氨基肟基甲基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP过滤，层析纯化，Rf0.28(硅胶;甲基叔丁基醚/甲醇＝9∶1作洗脱剂)。
(b)将4.15g上述化合物的32mlTHF悬浮液用2.4g1，1′-羰基二咪唑进行处理，加热并搅拌7小时。蒸发混合物，常规处理(乙酸乙酯/稀H2SO4)，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-3H-IP，m.p.186-190℃。
用与(a)相类似的方法，由2-丁基-3-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰甲基)-3H-IP得到2-丁基-3-(2′-(氨基肟基甲基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰甲基)-3H-IP，m.p.220℃，用与(b)相类似的方法，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰甲基)-3H-IP，m.p.142℃。
实例6(a)将550mg氯代甲酸乙酯加到526mg2-丁基-3-(2′-氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP[“A”;m.p.153°;制备如下使2-丁基-4-氧代-4，5-二氢-1(或3)H-IP与4′-溴甲基联苯基-N-叔丁基-2-磺酸进行反应，得2-丁基-3-(2′-N-叔丁基氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(B″;FAB493)，再与溴苄/叔丁醇钾(溶于DMF中)在20℃下反应，得到2-丁基-3-(2′-N-叔丁基氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP(m.p.71℃)，用CF3COOH/茴香醚除去叔丁基基团即可]及360mg4-二甲基氨基吡啶(溶于12ml吡啶)组成的溶液中，混合物于20℃下搅拌48小时，加入8ml甲醇，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(N-乙氧羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，m.p.95℃。
相似的，由“A”和氯代甲酸丁酯可得2-丁基-3-(2′-(N-丁氧基羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，m.p.79℃。
相似的，由“B”并使用合适的卤化物(例如溴乙烷)可制得下列2-丁基-3-(2′-(N-叔丁基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP-5-乙基-5-羧甲基--5-甲氧羰甲基--5-乙氧羰甲基--5-氨甲酰基甲基--5-N，N-二甲基氨甲酰基甲基--5-N，N-二乙基氨甲酰基甲基--5-N，N-二苯基氨甲酰基甲基-
-5-N-苯基氨甲酰基甲基--5-N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-羧苯甲酰甲基)--5-(2-甲氧苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰甲基--5-哌啶子基羰甲基--5-吗啉代羰甲基--5-(2-甲氧羰苄基)--5-(2-乙氧羰苄基)--5-(2-氯苄基)--5-(2-氯-6-硝基苄基)--5-(2-噻吩甲基)--5-肉桂基--5-(α-甲氧羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰苄基)--5-苯基硫代甲基--5-苯基磺酰甲基-从2-丁基-3-(2′-(氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP，可相应获得下列化合物-5-乙基--5-羧甲基--5-甲氧羰甲基-
-5-乙氧羰甲基--5-氨甲酰甲基--5-N，N-二甲基氨甲酰甲基--5-N，N-二乙基氨甲酰甲基--5-N，N-二苯基氨甲酰甲基--5-N-苯基氨甲酰甲基--5-N-甲基-N-苯基氨甲酰甲基--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-苯甲酰甲基--5-(2-羧苯甲酰甲基)--5-(2-甲氧苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰甲基--5-哌啶子基羰甲基--5-吗啉代羰甲基--5-(2-甲氧羰苄基)--5-(2-乙氧羰苄基)--5-(2-氯代苄基)--5-(2-氯代-6-硝基苄基)--5-(2-噻吩甲基)--5-(肉桂基)--5-(α-甲氧羰苄基)--5-(α-异丙氧羰苄基)--5-苯基硫代乙基--5-苯基磺酰甲基-
由2-丁基-3-(2′-(N-丁氧羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP可得下列化合物-5-乙基--5-羧甲基--5-甲氧羰甲基--5-乙氧羰甲基--5-氨甲酰基甲基--5-N，N-二甲基氨甲酰基甲基-，m.p.146°，-5-N，N-二乙基氨甲酰基甲基--5-N，N-二苯基氨甲酰甲基，m.p.92°-5-N-苯基氨甲酰基甲基--5-N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基--5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)--5-(苯甲酰甲基)--5-(2-羧苯甲酰甲基)--5-(2-甲氧苯甲酰甲基)--5-吡咯烷基羰甲基--5-哌啶子基羰甲基--5-吗啉代羰甲基--5-(2-甲氧羰苄基)-，m.p.77°-5-(2-乙氧羰苄基)--5-(2-氯代苄基)--5-(2-氯代-6-硝基苄基)-
-5-(2-噻吩甲基)--5-肉桂基--5-(α-甲氧羰苄基)--5-(α-异丙氧羰苄基)-，m.p.80°-5-苯基硫代甲基--5-苯基磺酰甲基-。
用相似的方法，以乙酰氯，丙酰氯，丁酰氯，环丙羰酰氯，环丙乙酰氯，环戊羰酰氯，苯甲酰氯，对甲氧苯甲酰氯，对氯苯甲酰氯或2-噻吩基羰酰氯代替氯代甲酰氯，可以制得下列2-丁基-3-(2′-R2-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
-3-(2′-(乙酰氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)--3-(2′-(丙酰氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)--3-(2′-(丁酰氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)--3-(2′-(环丙羰基氨基磺酰基)联苯-4-基甲基)-，m.p.142°-3-(2′-(环丙乙酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(环戊基羰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(苯甲酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(对甲氧苯甲酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)--3-(2′-(对氯代苯甲酰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-
-3-(2′-(2-噻吩基羰氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-。
相似的，从相应的起始化合物开始，可以制得下列2-丁基-3-(2′-R2-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP-3-(2′-(环丙羰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-5-(2-乙氧羰基苄基)-，m.p.118°-3-(2′-(苯甲酰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-5-N，N-二甲基氨甲酰基甲基-，m.p.209°-3-(2′-(三氟乙酰基氨基磺酰基)联苯基-4-基甲基)-5-(2-氯代苄基)-，m.p.212°。
(b)将(a)中所得的598mg乙氧羰基化合物与108mg2-氨甲基吡啶在30ml甲苯中加热2小时，冷却，常规处理。得到2-丁基-3-(2′-N-(N-2-吡啶基甲基氨甲酰基)氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例7将526mg“A”及7ml异氰酸苯酯一起于80℃下加热4小时，冷却后，蒸除过量的异氰酸苯酯，经层析纯化后，得2-丁基-3-(2′-N-(N-苯基氨甲酰基)氨基磺酰基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例820℃并搅拌下，用1.25g叔丁醇钾处理溶于35mlDMF中的4.41g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(参见实例5)。搅拌45分钟后，向其中滴加1.27g氯苄的15mlDMF溶液。混合物在20℃下继续搅拌16小时，常规操作，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP，m.p.220°(11C)。
相似地，可制得下列2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-R3-3H-IP用碘乙烷-5-乙基-用溴代乙酸-5-羧甲基-(“E”)，m.p.203°用溴代乙酸甲酯-5-甲氧羰甲基-用溴代乙酸乙酯-5-乙氧羰甲基-用溴代乙酸叔丁酯-5-叔丁氧羰甲基-，m.p.168°;K盐，m.p.219°用溴代乙酰胺
-5-氨甲酰甲基-，m.p.156°，K盐，m.p.195°用N，N-二甲基氯代乙酰胺-5-N，N-二甲基氨甲酰甲基-，Rf＝0.25;K盐，m.p.189°用N，N-二乙基氯代乙酰胺-5-N，N-二乙基氨甲酰甲基-，m.p.142°用N，N-二苯基氯代乙酰胺-5-N，N-二苯基氨甲酰甲基-用N-苯基氯代乙酰胺-5-N-苯基氨甲酰基甲基-用N-甲基-N-苯基氯代乙酰胺-5-N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基-用2-氧代-3，3-二甲基丁基溴-5-(2-氧代-3，3-二甲基丁基)-用苯甲酰甲基溴-5-苯甲酰甲基-用2-羧苯甲酰甲基溴-5-(2-羧苯甲酰甲基)-用2-甲氧苯甲酰甲基溴-5-(2-甲氧苯甲酰甲基)-用溴代乙酰吡咯-5-吡咯烷基羰基甲基-用溴代乙酰哌啶-5-哌啶子基羰甲基，K盐，m.p.284°(分解)
用溴代乙酰吗啉-5-吗啉代羰甲基-用2-溴代甲基苯甲酸乙酯-5-(2-乙氧羰基苄基)-用2-氯代苄基溴化物-5-(2-氯代苄基)-用2-氯代-6-硝基苄基溴化物-5-(2-氯代-6-硝基苄基)-用2-噻吩基甲基氯化物-5-(2-噻吩基甲基)-用肉桂基溴化物-5-肉桂基-用α-溴代苯基乙酸甲酯-5-(α-甲氧羰苄基)-用α-溴代苯基乙酸异丙酯-5-(α-异丙氧羰苄基)-，m.p.175℃用苯基硫代甲基氯化物-5-苯基硫代甲基-用α-溴代苯基乙酸哌啶化物-5-(α-哌啶子基羰苄基)-，Rf0.45;K盐，m.p.193℃用苯磺酰甲基氯化物-5-苯磺酰甲基-用1-溴-3-硝基丙酮
-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-用6-BOC-氨基-1-氯代-2-己酮-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-。
实例9用0.13ml氯代甲酸乙酯对悬浮于20ml甲苯中的0.7g2-丁基-3-(2′-氨基肟基甲基联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP[“D”;m.p.224℃;制备如下使2-丁基-3-(2′-氰基联苯基-4-基甲基)-4-氧代-5-苄基-4，5-二氢-3H-咪唑[4，5-C]吡啶与羟胺(溶于乙醇/水中)进行反应]进行处理，混合物于60℃下搅拌18小时，然后加入10mlDMF，再搅拌18小时，加入1.3ml1NNaOH溶液，煮沸4小时，冷却，调PH值为4，常规操作，得“C”化合物，m.p.220°。
实例10氩气下，将5.05g“D”悬浮于70ml吡啶中，然后于0℃且搅拌下向其中滴加0.85mlSOCl2的35mlCH2Cl2溶液，混合物于0℃下再搅拌2小时，倾入500ml水中，常规处理，得2-丁基-3-(2′-(2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例11
用与实例10相似的方法，由“D”和SOCl2反应，可得2-丁基-3-(2′-(2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例12将505mg“D”，10mlTHF及180mg1，1′-硫代羰二咪唑组成的混合物于20℃下搅拌30分钟，然后蒸发。残渣溶于乙酸乙酯，先后用稀盐酸和水洗涤，再干燥并蒸发，所得残渣溶于60ml氯仿和12ml甲醇组成的混合物中，向其中加3.5g硅胶，混合物于20℃下搅拌48小时，过滤，蒸发，残渣经硅胶柱层析纯化，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例13将5.05g“D”溶于50mlCH2Cl2中，加入1.15g三乙胺和1.15g乙酸酐，混合物于20℃下搅拌22小时。蒸发，残渣经常规处理(乙酸乙酯/水;用NaHCO3溶液洗涤)，将生成的粗品乙酰衍生物溶于30mlDMF中。先加入4gCS2，然后在10分钟内加入NaH(60%，溶于油中;1.4g)，混合物于20℃下搅拌2小时。常规处理后(PH＝3，冰水)，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-硫代-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP。
实例14冰浴下将1.5ml1N NaOH溶液滴加到1g2-丁基-3-(2′-(5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP(制备是从3-(4′-溴代甲基-2-联苯基)-5-三氯甲基-1，2，4-噁二唑(EP-A2-520423，实例22C)和2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-苄基-3H-IP开始的，方法同实例1相似)的8ml二噁烷溶液及2ml水的混合物中，冰浴冷却下搅拌30分钟，常规处理(稀盐酸/乙酸乙酯)，得“C”，m.p.220℃。
实例15将210mgDCCI加到499mg“E”的14mlTHF溶液中，混合物于20℃下搅拌10分钟，向其中加入72mg吡咯烷，混合物于20℃下再搅拌18小时。过滤，滤液常规处理，粗产品经硅胶层析(乙酸乙酯/甲醇80∶20)纯化，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-吡咯烷基羰甲基-3H-IP。
实例16将1.94gDAPECI，1.36g1-羟基苯并三唑和1.1mlN-甲基吗啉依次加到5g“E”化合物及2.44g1-对氟苯基磺酰基哌嗪的90mlDMF溶液中，混合物于20℃下搅拌5小时，产品用水沉淀，滤集，水洗涤并干燥，得2-丁基-3-(2′-4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(4-对氟苯基磺酰基哌嗪子基羰甲基)-3H-IP。
实例17搅拌下，将5g“E”的20mlTHF溶液滴加到1.6g1，1′-羰二咪唑的20mlTHF溶液中，混合物加热30分钟，冷却后，加入1.6g苯磺酰胺，混合物再搅拌10分钟，然后向其中滴加1.48g1，8-二唑双环[5，4，0]十一-7-烯的10mlTHF溶液，混合物于20℃下搅拌18小时，常规处理(1N盐酸/CH2Cl2)，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)-联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N-苯磺酰氨甲酰基甲基)-3H-IP。
实例18将1g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-乙氧羰甲基-3H-IP(“E”的乙酯)，12ml 2N NaOH水溶液以及48ml甲醇组成的混合物一起煮沸2小时，蒸发。残渣用盐酸水溶液/CH2Cl2按常规处理，得“E”m.p.203°。
实例19
按与实例15相同的方法，在DCCI存在下，由2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP-乙酸和二乙胺可以制备2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(N，N-二乙基氨甲酰基甲基)-3H-IP，m.p.142°。
实例2020℃常压下，于0.3g5%pd/C上对1g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(3-硝基-2-氧代丙基)-3H-IP的20ml甲醇溶液进行氢化，直至计算量的氢气被吸收为止，滤除催化剂，滤液蒸发，得2-丁基-3-[2′-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基]-4，5-二氢-4-氧代-5-(3-氨基-2-氧代丙基)-3H-IP。
实例2120℃下，将溶于20mlCH2Cl2中的1g2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(6-BOC-氨基-2-氧代己基)-3H-IP及20ml三氟乙酸一起搅拌1小时。蒸发，残渣经常规处理，得2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(6-氨基-2-氧代己基)-3H-IP。
下列实例涉及含有式Ⅰ化合物或它们的盐作为活性成分的药物配方。
实例A药片和包衣片具有下列组份的药片可用常规的压片方法制备，如有需要，可提供常规的蔗糖基包衣式Ⅰ化合物活性成份 100mg微晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 11mg硬脂酸镁 5mg二氧化硅细粒 0.2mg实例B硬明胶胶囊用下列组份填充每一个常规的两部分硬明胶胶囊，式Ⅰ化合物活性成份 100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg
实例C软明胶胶囊用50mg活性成份及250mg橄榄油的混合物填充常规的软明胶胶囊。
实例D安瓿将溶于2Kg丙烷-1，2-二醇中的200g活性成份组成的溶液用水稀释10升，填充入安瓿中，使每个安瓿中含有20mg活性成分。
实例E适合口服给药的悬浮水溶液用常规方法制备活性成份的悬浮水溶液。单位剂量(5ml)含有100mg活性成分，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。
权利要求
1.式Ⅰ化合物的咪唑并吡啶衍生物及其盐类 其中R为 R1为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-环烷基-CkH2k-或C1-C6－烷基，其中CH2基团被O或S取代，R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5，-SO2NH-CONR5R6，-C(NH2)=NOH，4.5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1，2，4，-噁二唑-3-基，2-氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，2-二氧代-3H-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基，2，3-二氢-3-氧代-1，2，4-噁二唑-5-基，2，5-二氢-2，5-二氧代-1H-咪唑-4-基，4，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-3-基，4，5-二氢-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基，2，3-二氢-2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基或4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噻二唑-3-基，R3为H，R11，未取代的或被COOH，COOA，CN，NO2，NR9R10，NHCOR11，NHSO2R11，Hal和/或Ar单取代或多取代的C2-C6链烯基，或者为C2-C6炔基，-CnH2n-R12，-CHR13-CkH2k-R14或 R4为H或Hal，R5和R6分别为H，C1-C6烷基，其中一个CH2基团也可被O或S取代，或含有一个另外的C-C双键，其可另外被OH，OR7，Ar，Het2，NR7R8，NR7-COOR8，NR7-COO-CtH2t-Ar，NR7-COO-CtH2t-Het2和/或COOR7取代，或为C3-C8环烷基，CF3，Ar或Het2，R7和R8分别为A，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C8-环烷基-CkH2k-或C1-C6-烷基，其中的一个CH2基团可被O或S取代，R9和R10分别为H，A，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，Ar，ArCnH2n-或Het2，R9也可为-CH2COOA，-SO2-A-或-SO2-Ar，R9和R10也可一起为具有2-5个碳原子的亚烷基链，其可被羰氧基，Ar，Het2，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-CO-A单或多取代，和/或被O或-NR19-插入，R11为C1-C5-烷基，其中的一或多个H原子可被F取代，R12为C3-C8环烷基，CN，COOA，COOH，Ar，Het1，Het2，1H-四唑-5-基，-CO-NR9R10，-CO-R11，-CO-Ar，-CO-Het2，-CO-R17，-C(=NR15)-A，-C(=R15)-Het2，-S(O)m-A，-S(0)m-Ar，-S(O)m-Het2，-SO2-NH-Het2或-SO2-OR18，R13为COOH，COOA，CONR9R10，CN，NO2，NHCOR14，NHSO2R14或1H-四唑-5-基，R14为Ar或环烷基(具有3-8个C原子)，R15为H，OH，CN，R16，OR16或OAr，R16为A，C2-C6链烯基或C2-C6炔基，R17为-NH-CHR18-COOH，-NH-CHR18-COOA，-CH2S(O)m-Ar，-CH2-COOA，-CnH2n-NO2，-CnH2n-NR9R10或-CnH2n-NHCOOA，R18为H或AR19为H，A，Ar，COOA，Het2或SO2-Ar，X为空缺或为-NH-CO-或-CO-NH-，Y为O或SA为C1-C6-烷基，Ar为未取代的苯基，或被R11，OH，OR11，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHA，N(A)2，NHCOR11，NHCOOA，NHSO2R11，Hal和/或1H-四唑-5-基单或双取代的苯基基团，Het1为具有1-3个N，O和/或S原子的5-或6-元饱和杂环基团，其可被羰氧基或=NR15单取代和/或其环上的N原子(一个或多个)可被A或Ar所取代，Het2为具有1-3个N，0和/或S原子的5-或6-元杂芳环基团，其也可与苯或吡啶环稠合，Hal为F，Cl，Br或I，K为0，1，2，3或4，m为0，1或2，n为1，2，3，4，5或6，且t为1，2，3或4，
2.2-丁基-3-(2′-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基甲基)-4-氧代-5-苄基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶。
3.制备权利要求1中式Ⅰ化合物咪唑并吡啶及其盐类的方法，其特征为(a)使式Ⅱ化合物 其中E为Cl，Br，I，游离OH基团或OH基团，其根据所需作用活性已被功能性地修饰了，且R2和X的定义同权利要求1，与具式Ⅲ的化合物进行反应其中R的定义同权利要求1，或者(b)用环化剂对式Ⅳ化合物进行处理 其中R20为R1-CO或H，且R21为H，如果R20为R1-CO，或R1-CO，如果R20为H，且R1，R2，R3，R4，X和Y的定义同权利要求1，或者(c)为了制备式Ⅰ化合物，其中X为-NH-CO-或-CO-NH-，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 其中X1为NH2或COOH，且R的定义同权利要求1，与式Ⅵ化合物或其活性衍生物进行反应 其中X2为COOH，如果X1为NH2，或NH2，如果X1为COOH，且R2的定义同权利要求1，或者(d)为了制备式Ⅰ化合物，其中R2为-C(NH2)＝NOH，使相应于式Ⅰ的化合物(其中的R2基团被CN基团取代)与羟胺进行反应，或者(e)为了制备式Ⅰ化合物(其中R2为-SO2NH-COOR5，-SO2NH-COR5，-SO2NH-SO2R5或-SO2NH-CONR5R6)使相应于式Ⅰ的化合物(其中的R2基团被-SO2NH2基团取代)与具式E-COOR5，E-COR5，E-SO2R5，E-CONR5R6或O＝C＝NR5的化合物进行反应，或者(f)用溶剂解试剂或氢解剂处理式Ⅰ化合物，使之从其一种功能性的衍生物中游离出来，和/或在于式Ⅰ化合物中的一个或多个基团R，R2和/或R3转化成一个或多个不同的基团R，R2和/或R3，和/或使式Ⅰ化合物的碱或酸转化成其一种盐类。
4.制备药物组合物的方法，其特征在于权利要求1中的式Ⅰ化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐与至少一种固体，液体或半液体赋形剂或添加剂相混合成一个合适的剂型。
5.药物组合物，其特征在于其含有至少一种权利要求1中式Ⅰ化合物和/或其生理学上可耐受的酸加成盐。
6.权利要求1中的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐可用于控制疾病。
7.权利要求1中的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐来制备药物的用途
8.权利要求1中的式Ⅰ化合物及其生理学上可耐受的酸加成盐用于控制疾病的用途。
全文摘要
新颖的式Ⅰ化合物咪唑并吡啶衍生物及其盐类，式中各基团定义详见说明书，本发明化合物对血管紧张素Ⅱ具有拮抗作用，可用于治疗高血压，醛甾酮过多症，心机能不全以及眼内压增高，并可用于治疗中枢神经系统功能紊乱。
文档编号C07D271/06GK1100721SQ94106500
公开日1995年3月29日 申请日期1994年6月4日 优先权日1993年6月7日
发明者M·奥斯瓦德, W·麦德斯基, D·多尔施, P·舍林, N·比尔, I·鲁斯, K·O·明克 申请人:默克专利股份有限公司
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