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2021-02-01 11:02:59|
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起点商标网 专利名称：一锅法制备3-喹诺酮羧酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种一锅法制备7-杂环基取代的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法，此类化合物为本已公知的化合物，它们具有较强的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，环丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
本发明方法制备的化合物在7-位被其中含有至少一个氮原子，但也可以另外含有氧原子、硫原子或另外的氮原子作为杂原子的杂环取代，其中此杂环还可被取代。可提及的单环取代基的实例有哌嗪基，N-乙基哌嗪基，吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，吗啉基或硫代吗啉基。
具体地讲，本发明涉及7-位被双环杂环取代的3-喹诺酮羧酸衍生物，也就是说，涉及一锅法制备下列通式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法，
其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，Y表示CH2或O，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基(oxoalkyl)、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氢或C1-C3-烷基。
此类喹诺酮羧酸衍生物是有价值的药物活性化合物，它们适用于制备抗微生物制剂。
迄今为止，已经发现了各种制备喹诺酮羧酸衍生物的方法。
EP-A-0 167 763中，在碱例如碱金属氟化物或碱金属碳酸盐存在下，于溶剂例如DMF，HMPT或NMP中，60℃-300℃温度下将式(Ⅱ)化合物(Z1，Z2和Z3各自独立地为氯或氟)环合，
随后将酯(Ⅲ)水解成酸(Ⅳ)，后者再与任意的环状胺(Ⅴ)反应，优选是在溶剂中进行反应，生成取代的衍生物(Ⅵ)。
但是，由(Ⅱ)至(Ⅵ)的总产率只为56%，并不能令人满意。而且，当用碱水解酯(Ⅲ)时，特别是当Z2表示氟时，会产生低聚物和聚合物形式的其中Z2被羟基或烷氧基替代的副产物。如果水解是在酸性条件下进行，则会释放出氟化氢，导致设备腐蚀并导致配位金属氟化物污染产物。特别是，当(Ⅱ)环合成(Ⅲ)以后，其中释放出HF并且其与碱结合，此时，在事先未分离出酯(Ⅲ)的情况下，此反应混合物被用于酸性水解，其间在先与碱结合的氟化氢必然会再一次释放出来。
EP-A-0275971中，可以通过下述方法获得式(Ⅺ)化合物在闭环之前先引入胺(Ⅴ′)
然后合成相应于上述化合物(Ⅱ)的环丙基氨基丙烯酸酯前体(Ⅸ) 在强碱如NaH存在下，将(Ⅸ)环合，得到酯(Ⅹ) 最后，通过水解(Ⅹ)得到目的化合物(Ⅺ)
但是，由(Ⅶ)至(Ⅺ)的总产率只有15%，因此此方法根本不具有商业价值。
EP-A-0 350 733中公开了一种多步法，其中通过将羧酸(Ⅻ，R3＝H)与胺(其中某些为双环胺)反应得到具有抗细菌作用的喹诺酮羧酸衍化合物。
但是，由氨基丙烯酸酯前体开始得到的产率约为60%，也是不能令人满意的。并且，也存在不希望的7-位卤素被羟基或烷氧基替代的问题，特别是在碱水解酯(Ⅻ，，R3＝烷基)的情况下。
A，X1，R1参见(Ⅰ)X3＝卤素，优选氟这些缺点-多步合成，产率低，腐蚀的离解产物的生成以及对最终产物的污染作用-使得大规模生产此类活性化合物变得更加困难。
为了避免多步合成方法，才考虑发展所述的一锅法。在此方法中，合成反应是在同一个反应容器中进行，其间不需要分离中间体，只需依次加入反应物。EP-A-0300311在合成(Ⅵ)喹诺酮羧酸衍生物的(Ⅳ)前体中也公开了此方法。
但是，如其说明书所述，此方法在喹诺酮羧酸(类似于Ⅳ)步骤结束，为了在7-位引入胺，其随后还要与胺反应。因此，无法避免上述缺点。
现已发现了一种一锅法制备7-杂环基-取代的喹诺酮羧酸衍生物的有益方法，该方法的优点在于，其不仅可以完全避免上述不希望的7-羟基副产物的生成以及由于氟化氢的释放对设备的腐蚀作用等缺点，另外，还可以以高纯度，以步骤(ⅩⅢ)或步骤(ⅩⅩⅥ)为基准，通常高于90%的产率制得所需的活性化合物(Ⅰ)。
根据本发明，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如式(Ⅰ)定义，或者在溶剂中与式(CH3)2N-CH＝CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入胺R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ);或者将此酰卤(ⅩⅩⅥ)直接与式R1NH-CH＝CH-COOR的氨基丙烯酸酯反应，其中无需进行上述的胺交换反应，直接得到化合物(ⅩⅢ)。
在有辅助性碱的相同溶剂中，将其中A、X1和R1如式(Ⅰ)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团(优选甲基、乙基或丙基)的式(ⅩⅢ)氨基丙烯酸酯加热，从而环合成酯(ⅩⅣ)。
然后，向此混合物中加入杂环如胺(ⅩⅦ)，在形成了7-取代产物(ⅩⅥ)以后，通过加入强碱水解3-酯功能基。最后，加入酸中和此反应混合物并分离沉淀的产物(Ⅰ)。下面以实例的形式用反应流程式说明此一锅法的反应次序
式(Ⅰ)以及式(ⅩⅢ)，(ⅩⅣ)，(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)中的符号通常表示下列含义A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示适于形成酯的常规有机基团，优选乙基、甲基或丙基，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，
R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氢或C1-C3-烷基，Y表示CH2或O，X1表示H、卤素、NH2或CH3，以及X2和X3表示卤素。
本发明中，优选使用前体(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)进行化合物(Ⅰ)的合成反应，其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示C1-C4-烷基、C6H5或Si(CH3)3，R1表示C2H5、可任意被氟一至三次取代的环丙基或2，4-二氟苯基，R2表示氢、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示C1-C3-烷基，Y表示CH2或O，X1表示H或卤素，以及X2和X3表示氯或氟。
上式化合物中特别优选的是其中A表示CCl或CF，R表示CH3或C2H5，R1表示环丙基，R2表示氢，Y表示CH2，X1表示H，X2表示氟或氯，和X3表示氟。
根据本发明，通过下述方法而无需分离其中间体，也可以制备通式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，以及R7表示氢、均可任意取代的烷基或苯基，或者适于保护氮原子的常规基团，优选乙基，于溶剂中，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如上定义，与下式二甲氨基丙烯酸酯反应，
随后通过加入R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定义，X2和X3表示卤素以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，然后于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物，
其中A、R、R1、X1和X3如上定义，通过将其与通式(ⅩⅤ)的化合物反应转变成通式(ⅩⅩⅦ)的酯， 其中R7如上定义， 其中A、R、R1、R7和X1如上定义，借助于酯功能基的碱性水解反应，由式(ⅩⅩⅦ)的酯制得式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物，并通过中和反应混合物使之析出。
特别优选按本发明方法制备的化合物(Ⅰ)还包括光学活性化合物，它们可通过使化合物(ⅩⅢ)与对映体纯的胺(ⅩⅦa-d)反应而制得，在DE-A-4208789和DE-A-4208792中公开了这种制备过程。
可特别优选按本发明制备的化合物的实例有 8-氯-1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)和
1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)。
理论上讲，所有常规惰性有机溶剂均可用于本发明的一锅法。可以提及的实例有二甲基亚乙基脲(DMEU)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基己内酰胺、叔丁醇、四甲基脲、四氢噻吩砜和二甲氧基乙烷。优选使用与水混溶性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷，特别优选的是NMP。
环合反应可以在尽可能低的温度下进行。通常60℃-100℃就足够了。在事先使用经选定的前体(ⅩⅢ)于经选定的介质、溶剂/辅助性碱中进行的探索性初步试验帮助下，能够象确定最适宜的溶剂量一样很容易地确定反应温度。
有机合成中常规酸结合剂均可以用作本环合反应中的辅助性碱。在此反应中，可以提及的酸结合剂的实例是例如叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾和氟化钠。优选可使用最多过量10mol%的碱，如果适宜也可以过量更多。
优选使用碳酸钠或碳酸钾。
环合反应完成后，例如，可在相同的温度下量入胺(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)，或者，如果适宜，也可在升高的温度下量入。最适宜的反应温度取决于反应物，但在预试验中也不难确定。通常，温度选用60℃-100℃。
当(ⅩⅣ)中7-位取代反应一结束，则加入水稀释并冷却反应混合物。通常使用的水的量约与反应混合物的体积相当。然后，加入等摩尔量或最多过量约10mol%的碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，以水解酯功能基。水解反应优选是在约60℃下进行。
然后，反应混合物进一步用水稀释，加入的水的量一般约为混合物的两倍体积。用无机酸(优选盐酸)或乙酸调节混合物的pH至约7.8，然后如果适宜，进一步冷却至0-5℃。
随后，通过例如吸滤法分离出在此步沉淀出的目的产物，如(Ⅰ)或(Ⅰb)。
一般，以起始化合物(ⅩⅢ)为基准，所得产物例如(Ⅰ)或(Ⅰb)的纯度＞95%，产率＞85%，但产率通常是＞90%。
下列补充实例将说明本发明1)8-氯-1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)的合成
a)经甲酯(R＝CH3)于60℃，30mlNMP中将10.2gK2CO3和17.7g(0.053mol)ⅩⅨ(甲酯)加热50分钟。加入7.5g(0.059mol)S，S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)并将混合物于90℃搅拌90分钟。
于60℃用33g8.5%的氢氧化钠溶液将所得酯(ⅩⅫ)水解50分钟。混合物用120ml水稀释，然后用6N盐酸调节至pH7.8。
当混合物冷至5℃时，于布氏漏斗上分离沉淀产物(ⅩⅩⅩ)，然后每次用100ml水洗涤3次并于80℃真空干燥过夜。
产率19g 86.1%理论值(纯度为97.5%重量比)b)经乙酯(R＝C2H5)于80℃，60ml二甘醇二甲醚中将20.4gK2CO3和36.8g(0.106mol)的(ⅩⅨ)加热2.5小时。
加入15g(0.118mol)S，S吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)以后，将混合物于90-100℃下搅拌4小时。
加入60ml水和22g45%氢氧化钠溶液后，将所得酯(ⅩⅫ)于80℃水解2.5小时，混合物用240ml水稀释并用6N盐酸调至pH7.8。
当混合物冷至5℃后，经吸滤分离出产物(ⅩⅩⅩ)，用水洗涤并于70℃下真空干燥。
产率43g 96.5%理论值(纯度为96.5%重量比)2)1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)的合成。
于60℃，60mlNMP中将20.4gK2CO3和35.2g(0.106mol)的(ⅩⅩⅢ)加热1小时。(40分钟后，经HPLC测得(ⅩⅩⅣ)为97.6%)
加入15.5g(0.12mol)S，S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)。于80℃2小时后，仍有0.2%(ⅩⅩⅣ)存在(HPLC)。
加入60ml水和12g氢氧化钠后，于60℃4小时内将所得的酯(ⅩⅩⅤ)水解成(ⅩⅧ)。
混合物用240ml水稀释并用6N盐酸调节至pH7.8。
经吸滤分离出产物，用水洗涤并于70℃真空干燥。
产率38.1g 91.4%理论值(纯度为98.9%重量比)3)1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa，b)的合成
将35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中，然后于50℃，30分钟内滴加入48.6g(0.25mol)2，4，5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)。随后，将混合物于50-55℃搅拌1小时，然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)环丙基胺。1小时后，用100ml水萃取出盐，有机相于40℃水泵真空蒸发浓缩，得到80.3g(ⅩⅩⅩⅡ)油状残余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅩⅡ)溶解并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至80-90℃。1小时后，分别加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)，混合物于80-90℃搅拌1小时并用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后，反应温度于70℃保持1小时，然后混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中的少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小时后吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)，每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率ⅩⅩⅩⅣa 71.4g(纯度为98.0%重量比，HPLC) 84.5%理论值ⅩⅩⅩⅣb 78.2g(纯度为98.5%重量比，HPLC) 87.0%理论值4)1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣb)的合成
将82.4g(ⅩⅩⅩⅤ)溶于250mlDMEU并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至100-120℃。
2小时后，分别加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)。将混合物于80-90℃搅拌1小时，然后用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后，将温度于70℃保持1小时，混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中的少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小时后经吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)并每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率(ⅩⅩⅩⅣa)73.0g(纯度为98.5%重量比) 86.8%理论值(ⅩⅩⅩⅩⅣb)77.2g(纯度为99.0%重量比) 85.1%理论值5)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(Ⅺ)的合成
将20.6g(ⅩⅨ，R＝C2H5)溶于65mlDMEU并与12.2gK2CO3一起加热至100-120℃维持2小时。
加入8.5g3-乙酰氨基吡咯烷(Ⅴ′)，随后将反应混合物于80℃-90℃下搅拌1小时。然后用40ml水稀释并加入10gNaOH。于90-100℃4小时后，混合物再用125ml水稀释，过滤并用半浓盐酸中和。
滤出固体，用水和异丙醇洗涤，并真空干燥过夜。
产率17.3g(Ⅺ)(纯度为98.7%重量比，HPLC) 83%理论值。
实施例1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)的合成
将35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中，然后于50℃，30分钟内滴加入24.3g(0.125mol)2，4，5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)和26.3g(0.125mol)2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅩⅥb)的混合物。随后，将混合物于50-55℃搅拌1小时，然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)环丙基胺。1小时后，用100ml水萃取出盐，有机相于40℃水泵真空蒸发浓缩，得到81.5g(ⅩⅩⅫa/b)油状残余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅫa/b)溶解并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至90℃-120℃。2小时后，加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)，混合物于80-90℃搅拌1小时后用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后，反应温度于70℃保持1小时，然后混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小时后吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)，每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率ⅩⅩⅩⅣa 73.4g(纯度为98.0%重量比，HPLC) 86.5%理论值。
权利要求
1.一锅法制备下列通式(Ⅰa)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法， 其中R′和R″与它们键合的氮原子一起形成一个单环或双环杂环，如果适宜，在其整个环的部分还可含有氮、氧或硫杂原子，并且，如果适宜，此杂环可被取代，和其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH3或CH3，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，其特征在于，在不分离中间体的情况下，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如上定义，或者在溶剂中与式(CH3)2N-CH=CH--COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入胺R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)；或者将此酰卤直接与式R1NH-CH=CH-COOR的氨基丙烯酸酯反应，其中无需上述胺交换反应，直接得到化合物 其中A、X1和R1如式(Ⅰa)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，将此化合物(ⅩⅢ)于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1和X3如上定义，无需分离中间体，通过将其与式(Ⅴ)杂环化合物反应， 其中R′和R″如上定义，将其转变成通式(ⅩⅩⅧ)的酯， 其中A、R、R1、R′、R″和X1如上定义，通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物沉淀出此衍生物，由式(ⅩⅩⅧ)的酯得到式(Ⅰa)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
2.根据权利要求1的一锅法制备下列通式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法， 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，R1表示C1-C3-烷基，FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，以及R7表示氢，均可任意取代的烷基或苯基，或者适于保护氮原子的常规基团，优选乙基，其特征在于，在不分离中间体的情况下，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如权利要求1定义，与下式二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，然后于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1、X1和X3如上定义，通过将其与通式(ⅩⅤ)化合物反应 其中R7如上定义，将其转变成通式(ⅩⅩⅦ)的酯 其中A，R，R1，R7和X1如上定义，通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物产生沉淀，由式(ⅩⅩⅦ)的酯得到式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
3.一锅法制备下列通式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法， 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，Y表示CH2或O，R1表示C1-C3-烷基，FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氢或C1-C3-烷基，其特征在于，在不分离中间体的情况下，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如式(Ⅰ)定义，于溶剂中与式(CH3)2N-CH＝CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入胺R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如上述式(Ⅰ)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，将其于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1、X1和X3如上定义，通过将其与通式(ⅩⅦ)化合物反应 其中R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，Y表示CH2或O，将其转变成通式(ⅩⅥ)的酯 其中A、R、R1、R2、Y和X1如上定义，通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物沉淀出此衍生物，由式(ⅩⅥ)的酯得到式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯，其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示适于形成酯的常规有机基团，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，X1表示H、卤素、NH2或CH3，以及X2和X3表示卤素，并使用式(ⅩⅦ)的化合物，其中R2表示H、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示C1-C3-烷基，以及Y表示CH2或O。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于使用式(ⅩⅩⅥ)的酰卤，其中A表示CH，X1表示H，X2表示氟或氯，以及X3表示氟，并使用式(ⅩⅤ)的化合物，其中R7表示氢或乙基。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯，其中A表示CCl或CF，R表示CH3或C2H5，R1表示环丙基，X1表示H，X2表示氟或氯，以及X3表示氟，并使用式(ⅩⅦ)的化合物，其中R2表示氢，和Y表示CH2。
7.根据权利要求1，3，4和6中任一权利要求所述的方法，其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物为对映体纯的物质。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物为选自式(ⅩⅩⅨa)-(ⅩⅩⅨd)化合物的对映体纯的化合物
9.根据权利要求1-8的方法，其特征在于式(ⅩⅢ)化合物环合反应中使用碳酸钾作为辅助性碱。
全文摘要
本发明涉及一种一锅法制备7-杂环基取代的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法，所述化合物具有较强的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，环丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
文档编号C07D471/04GK1109877SQ94112890
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月9日 优先权日1993年12月10日
发明者R·泽比斯, P·纳布, G·弗兰考韦亚克, H·迪尔 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及一种一锅法制备7-杂环基取代的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法，此类化合物为本已公知的化合物，它们具有较强的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，环丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
本发明方法制备的化合物在7-位被其中含有至少一个氮原子，但也可以另外含有氧原子、硫原子或另外的氮原子作为杂原子的杂环取代，其中此杂环还可被取代。可提及的单环取代基的实例有哌嗪基，N-乙基哌嗪基，吡咯烷基，3-氨基吡咯烷基，吗啉基或硫代吗啉基。
具体地讲，本发明涉及7-位被双环杂环取代的3-喹诺酮羧酸衍生物，也就是说，涉及一锅法制备下列通式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法，
其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，Y表示CH2或O，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基(oxoalkyl)、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氢或C1-C3-烷基。
此类喹诺酮羧酸衍生物是有价值的药物活性化合物，它们适用于制备抗微生物制剂。
迄今为止，已经发现了各种制备喹诺酮羧酸衍生物的方法。
EP-A-0 167 763中，在碱例如碱金属氟化物或碱金属碳酸盐存在下，于溶剂例如DMF，HMPT或NMP中，60℃-300℃温度下将式(Ⅱ)化合物(Z1，Z2和Z3各自独立地为氯或氟)环合，
随后将酯(Ⅲ)水解成酸(Ⅳ)，后者再与任意的环状胺(Ⅴ)反应，优选是在溶剂中进行反应，生成取代的衍生物(Ⅵ)。
但是，由(Ⅱ)至(Ⅵ)的总产率只为56%，并不能令人满意。而且，当用碱水解酯(Ⅲ)时，特别是当Z2表示氟时，会产生低聚物和聚合物形式的其中Z2被羟基或烷氧基替代的副产物。如果水解是在酸性条件下进行，则会释放出氟化氢，导致设备腐蚀并导致配位金属氟化物污染产物。特别是，当(Ⅱ)环合成(Ⅲ)以后，其中释放出HF并且其与碱结合，此时，在事先未分离出酯(Ⅲ)的情况下，此反应混合物被用于酸性水解，其间在先与碱结合的氟化氢必然会再一次释放出来。
EP-A-0275971中，可以通过下述方法获得式(Ⅺ)化合物在闭环之前先引入胺(Ⅴ′)
然后合成相应于上述化合物(Ⅱ)的环丙基氨基丙烯酸酯前体(Ⅸ) 在强碱如NaH存在下，将(Ⅸ)环合，得到酯(Ⅹ) 最后，通过水解(Ⅹ)得到目的化合物(Ⅺ)
但是，由(Ⅶ)至(Ⅺ)的总产率只有15%，因此此方法根本不具有商业价值。
EP-A-0 350 733中公开了一种多步法，其中通过将羧酸(Ⅻ，R3＝H)与胺(其中某些为双环胺)反应得到具有抗细菌作用的喹诺酮羧酸衍化合物。
但是，由氨基丙烯酸酯前体开始得到的产率约为60%，也是不能令人满意的。并且，也存在不希望的7-位卤素被羟基或烷氧基替代的问题，特别是在碱水解酯(Ⅻ，，R3＝烷基)的情况下。
A，X1，R1参见(Ⅰ)X3＝卤素，优选氟这些缺点-多步合成，产率低，腐蚀的离解产物的生成以及对最终产物的污染作用-使得大规模生产此类活性化合物变得更加困难。
为了避免多步合成方法，才考虑发展所述的一锅法。在此方法中，合成反应是在同一个反应容器中进行，其间不需要分离中间体，只需依次加入反应物。EP-A-0300311在合成(Ⅵ)喹诺酮羧酸衍生物的(Ⅳ)前体中也公开了此方法。
但是，如其说明书所述，此方法在喹诺酮羧酸(类似于Ⅳ)步骤结束，为了在7-位引入胺，其随后还要与胺反应。因此，无法避免上述缺点。
现已发现了一种一锅法制备7-杂环基-取代的喹诺酮羧酸衍生物的有益方法，该方法的优点在于，其不仅可以完全避免上述不希望的7-羟基副产物的生成以及由于氟化氢的释放对设备的腐蚀作用等缺点，另外，还可以以高纯度，以步骤(ⅩⅢ)或步骤(ⅩⅩⅥ)为基准，通常高于90%的产率制得所需的活性化合物(Ⅰ)。
根据本发明，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如式(Ⅰ)定义，或者在溶剂中与式(CH3)2N-CH＝CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入胺R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ);或者将此酰卤(ⅩⅩⅥ)直接与式R1NH-CH＝CH-COOR的氨基丙烯酸酯反应，其中无需进行上述的胺交换反应，直接得到化合物(ⅩⅢ)。
在有辅助性碱的相同溶剂中，将其中A、X1和R1如式(Ⅰ)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团(优选甲基、乙基或丙基)的式(ⅩⅢ)氨基丙烯酸酯加热，从而环合成酯(ⅩⅣ)。
然后，向此混合物中加入杂环如胺(ⅩⅦ)，在形成了7-取代产物(ⅩⅥ)以后，通过加入强碱水解3-酯功能基。最后，加入酸中和此反应混合物并分离沉淀的产物(Ⅰ)。下面以实例的形式用反应流程式说明此一锅法的反应次序
式(Ⅰ)以及式(ⅩⅢ)，(ⅩⅣ)，(ⅩⅥ)和(ⅩⅦ)中的符号通常表示下列含义A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示适于形成酯的常规有机基团，优选乙基、甲基或丙基，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，
R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氢或C1-C3-烷基，Y表示CH2或O，X1表示H、卤素、NH2或CH3，以及X2和X3表示卤素。
本发明中，优选使用前体(ⅩⅢ)和(ⅩⅦ)进行化合物(Ⅰ)的合成反应，其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示C1-C4-烷基、C6H5或Si(CH3)3，R1表示C2H5、可任意被氟一至三次取代的环丙基或2，4-二氟苯基，R2表示氢、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示C1-C3-烷基，Y表示CH2或O，X1表示H或卤素，以及X2和X3表示氯或氟。
上式化合物中特别优选的是其中A表示CCl或CF，R表示CH3或C2H5，R1表示环丙基，R2表示氢，Y表示CH2，X1表示H，X2表示氟或氯，和X3表示氟。
根据本发明，通过下述方法而无需分离其中间体，也可以制备通式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，以及R7表示氢、均可任意取代的烷基或苯基，或者适于保护氮原子的常规基团，优选乙基，于溶剂中，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤
其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如上定义，与下式二甲氨基丙烯酸酯反应，
随后通过加入R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定义，X2和X3表示卤素以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，然后于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物，
其中A、R、R1、X1和X3如上定义，通过将其与通式(ⅩⅤ)的化合物反应转变成通式(ⅩⅩⅦ)的酯， 其中R7如上定义， 其中A、R、R1、R7和X1如上定义，借助于酯功能基的碱性水解反应，由式(ⅩⅩⅦ)的酯制得式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物，并通过中和反应混合物使之析出。
特别优选按本发明方法制备的化合物(Ⅰ)还包括光学活性化合物，它们可通过使化合物(ⅩⅢ)与对映体纯的胺(ⅩⅦa-d)反应而制得，在DE-A-4208789和DE-A-4208792中公开了这种制备过程。
可特别优选按本发明制备的化合物的实例有 8-氯-1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)和
1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)。
理论上讲，所有常规惰性有机溶剂均可用于本发明的一锅法。可以提及的实例有二甲基亚乙基脲(DMEU)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、N-甲基己内酰胺、叔丁醇、四甲基脲、四氢噻吩砜和二甲氧基乙烷。优选使用与水混溶性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷，特别优选的是NMP。
环合反应可以在尽可能低的温度下进行。通常60℃-100℃就足够了。在事先使用经选定的前体(ⅩⅢ)于经选定的介质、溶剂/辅助性碱中进行的探索性初步试验帮助下，能够象确定最适宜的溶剂量一样很容易地确定反应温度。
有机合成中常规酸结合剂均可以用作本环合反应中的辅助性碱。在此反应中，可以提及的酸结合剂的实例是例如叔丁醇钾、丁基锂、苯基锂、甲醇钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾、氟化钾和氟化钠。优选可使用最多过量10mol%的碱，如果适宜也可以过量更多。
优选使用碳酸钠或碳酸钾。
环合反应完成后，例如，可在相同的温度下量入胺(ⅩⅤ)或(ⅩⅦ)，或者，如果适宜，也可在升高的温度下量入。最适宜的反应温度取决于反应物，但在预试验中也不难确定。通常，温度选用60℃-100℃。
当(ⅩⅣ)中7-位取代反应一结束，则加入水稀释并冷却反应混合物。通常使用的水的量约与反应混合物的体积相当。然后，加入等摩尔量或最多过量约10mol%的碱金属氢氧化物溶液，优选氢氧化钠溶液，以水解酯功能基。水解反应优选是在约60℃下进行。
然后，反应混合物进一步用水稀释，加入的水的量一般约为混合物的两倍体积。用无机酸(优选盐酸)或乙酸调节混合物的pH至约7.8，然后如果适宜，进一步冷却至0-5℃。
随后，通过例如吸滤法分离出在此步沉淀出的目的产物，如(Ⅰ)或(Ⅰb)。
一般，以起始化合物(ⅩⅢ)为基准，所得产物例如(Ⅰ)或(Ⅰb)的纯度＞95%，产率＞85%，但产率通常是＞90%。
下列补充实例将说明本发明1)8-氯-1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩ)的合成
a)经甲酯(R＝CH3)于60℃，30mlNMP中将10.2gK2CO3和17.7g(0.053mol)ⅩⅨ(甲酯)加热50分钟。加入7.5g(0.059mol)S，S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)并将混合物于90℃搅拌90分钟。
于60℃用33g8.5%的氢氧化钠溶液将所得酯(ⅩⅫ)水解50分钟。混合物用120ml水稀释，然后用6N盐酸调节至pH7.8。
当混合物冷至5℃时，于布氏漏斗上分离沉淀产物(ⅩⅩⅩ)，然后每次用100ml水洗涤3次并于80℃真空干燥过夜。
产率19g 86.1%理论值(纯度为97.5%重量比)b)经乙酯(R＝C2H5)于80℃，60ml二甘醇二甲醚中将20.4gK2CO3和36.8g(0.106mol)的(ⅩⅨ)加热2.5小时。
加入15g(0.118mol)S，S吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)以后，将混合物于90-100℃下搅拌4小时。
加入60ml水和22g45%氢氧化钠溶液后，将所得酯(ⅩⅫ)于80℃水解2.5小时，混合物用240ml水稀释并用6N盐酸调至pH7.8。
当混合物冷至5℃后，经吸滤分离出产物(ⅩⅩⅩ)，用水洗涤并于70℃下真空干燥。
产率43g 96.5%理论值(纯度为96.5%重量比)2)1-环丙基-7-([S，S]-2，8-二氮杂双环并[4.3.0]壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅧ)的合成。
于60℃，60mlNMP中将20.4gK2CO3和35.2g(0.106mol)的(ⅩⅩⅢ)加热1小时。(40分钟后，经HPLC测得(ⅩⅩⅣ)为97.6%)
加入15.5g(0.12mol)S，S-吡咯并哌啶(ⅩⅩⅨa)。于80℃2小时后，仍有0.2%(ⅩⅩⅣ)存在(HPLC)。
加入60ml水和12g氢氧化钠后，于60℃4小时内将所得的酯(ⅩⅩⅤ)水解成(ⅩⅧ)。
混合物用240ml水稀释并用6N盐酸调节至pH7.8。
经吸滤分离出产物，用水洗涤并于70℃真空干燥。
产率38.1g 91.4%理论值(纯度为98.9%重量比)3)1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa，b)的合成
将35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中，然后于50℃，30分钟内滴加入48.6g(0.25mol)2，4，5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)。随后，将混合物于50-55℃搅拌1小时，然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)环丙基胺。1小时后，用100ml水萃取出盐，有机相于40℃水泵真空蒸发浓缩，得到80.3g(ⅩⅩⅩⅡ)油状残余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅩⅡ)溶解并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至80-90℃。1小时后，分别加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)，混合物于80-90℃搅拌1小时并用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后，反应温度于70℃保持1小时，然后混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中的少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小时后吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)，每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率ⅩⅩⅩⅣa 71.4g(纯度为98.0%重量比，HPLC) 84.5%理论值ⅩⅩⅩⅣb 78.2g(纯度为98.5%重量比，HPLC) 87.0%理论值4)1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)和1-环丙基-6-氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣb)的合成
将82.4g(ⅩⅩⅩⅤ)溶于250mlDMEU并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至100-120℃。
2小时后，分别加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)或114g(1mol)N-乙基哌嗪(ⅩⅤb)。将混合物于80-90℃搅拌1小时，然后用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后，将温度于70℃保持1小时，混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中的少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小时后经吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)并每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率(ⅩⅩⅩⅣa)73.0g(纯度为98.5%重量比) 86.8%理论值(ⅩⅩⅩⅩⅣb)77.2g(纯度为99.0%重量比) 85.1%理论值5)7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(Ⅺ)的合成
将20.6g(ⅩⅨ，R＝C2H5)溶于65mlDMEU并与12.2gK2CO3一起加热至100-120℃维持2小时。
加入8.5g3-乙酰氨基吡咯烷(Ⅴ′)，随后将反应混合物于80℃-90℃下搅拌1小时。然后用40ml水稀释并加入10gNaOH。于90-100℃4小时后，混合物再用125ml水稀释，过滤并用半浓盐酸中和。
滤出固体，用水和异丙醇洗涤，并真空干燥过夜。
产率17.3g(Ⅺ)(纯度为98.7%重量比，HPLC) 83%理论值。
实施例1-环丙基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸(ⅩⅩⅩⅣa)的合成
将35.8g(0.25mol)二甲氨基丙烯酸乙酯和27.3g(0.27mol)三乙胺加入到50ml甲苯中，然后于50℃，30分钟内滴加入24.3g(0.125mol)2，4，5-三氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅥa)和26.3g(0.125mol)2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(ⅩⅩⅩⅥb)的混合物。随后，将混合物于50-55℃搅拌1小时，然后于30-36℃滴加17.3g(0.28mol)冰醋酸和15.5g(0.27mol)环丙基胺。1小时后，用100ml水萃取出盐，有机相于40℃水泵真空蒸发浓缩，得到81.5g(ⅩⅩⅫa/b)油状残余物。
加入250mlN-甲基吡咯烷酮使油(ⅩⅩⅫa/b)溶解并与48.4g(0.35mol)碳酸钾一起加热至90℃-120℃。2小时后，加入86g(1mol)哌嗪(ⅩⅤa)，混合物于80-90℃搅拌1小时后用150ml水稀释。
加入20g(0.5mol)NaOH后，反应温度于70℃保持1小时，然后混合物再用500ml水稀释。滤除溶液中少量杂质并用半浓盐酸将pH调至7.5。
混合物冷至0-5℃后，2小时后吸滤分离出内胺盐(ⅩⅩⅩⅣ)，每次用200ml水洗涤2次;产物真空干燥过夜。
产率ⅩⅩⅩⅣa 73.4g(纯度为98.0%重量比，HPLC) 86.5%理论值。
权利要求
1.一锅法制备下列通式(Ⅰa)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法， 其中R′和R″与它们键合的氮原子一起形成一个单环或双环杂环，如果适宜，在其整个环的部分还可含有氮、氧或硫杂原子，并且，如果适宜，此杂环可被取代，和其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH3或CH3，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，其特征在于，在不分离中间体的情况下，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如上定义，或者在溶剂中与式(CH3)2N-CH=CH--COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入胺R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)；或者将此酰卤直接与式R1NH-CH=CH-COOR的氨基丙烯酸酯反应，其中无需上述胺交换反应，直接得到化合物 其中A、X1和R1如式(Ⅰa)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，将此化合物(ⅩⅢ)于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1和X3如上定义，无需分离中间体，通过将其与式(Ⅴ)杂环化合物反应， 其中R′和R″如上定义，将其转变成通式(ⅩⅩⅧ)的酯， 其中A、R、R1、R′、R″和X1如上定义，通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物沉淀出此衍生物，由式(ⅩⅩⅧ)的酯得到式(Ⅰa)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
2.根据权利要求1的一锅法制备下列通式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法， 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，R1表示C1-C3-烷基，FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，以及R7表示氢，均可任意取代的烷基或苯基，或者适于保护氮原子的常规基团，优选乙基，其特征在于，在不分离中间体的情况下，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如权利要求1定义，与下式二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如式(Ⅰb)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，然后于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1、X1和X3如上定义，通过将其与通式(ⅩⅤ)化合物反应 其中R7如上定义，将其转变成通式(ⅩⅩⅦ)的酯 其中A，R，R1，R7和X1如上定义，通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物产生沉淀，由式(ⅩⅩⅦ)的酯得到式(Ⅰb)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
3.一锅法制备下列通式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法， 其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，X1表示H、卤素、NH2或CH3，Y表示CH2或O，R1表示C1-C3-烷基，FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示氢或C1-C3-烷基，其特征在于，在不分离中间体的情况下，将式(ⅩⅩⅥ)的酰卤 其中Hal、X2和X3表示氟或氯，以及A和X1如式(Ⅰ)定义，于溶剂中与式(CH3)2N-CH＝CH-COOR的二甲氨基丙烯酸酯反应，随后通过加入胺R1-NH2，在上述初步产物的丙烯酸酯部分发生胺交换反应，生成氨基丙烯酸酯(ⅩⅢ)， 其中A、X1和R1如上述式(Ⅰ)定义，X2和X3表示卤素，以及R表示适于形成酯的常规有机基团，优选甲基、乙基或丙基，将其于含有辅助性碱的溶剂中加热，从而环合成通式(ⅩⅣ)的化合物， 其中A、R、R1、X1和X3如上定义，通过将其与通式(ⅩⅦ)化合物反应 其中R2表示氢、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基、C2-C5-氧烷基、CH2-CO-C6H5、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，Y表示CH2或O，将其转变成通式(ⅩⅥ)的酯 其中A、R、R1、R2、Y和X1如上定义，通过用碱水解酯功能基并通过中和反应混合物沉淀出此衍生物，由式(ⅩⅥ)的酯得到式(Ⅰ)的3-喹诺酮羧酸衍生物。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯，其中A表示CH、CF、CCl、C-OCH3或C-CH3，R表示适于形成酯的常规有机基团，R1表示C1-C3-烷基、FCH2CH2-或环烷基，或者均可任意被卤素一至三次取代的苯基或环丙基，X1表示H、卤素、NH2或CH3，以及X2和X3表示卤素，并使用式(ⅩⅦ)的化合物，其中R2表示H、CH2-O-CH3、CH2-O-C6H5、CH2CH2-CO-CH3、CH2CH2CO2R6、R6O2C-CH＝C-CO2R6、-CH＝CH-CO2R6或CH2CH2-CN，其中R6表示C1-C3-烷基，以及Y表示CH2或O。
5.根据权利要求2的方法，其特征在于使用式(ⅩⅩⅥ)的酰卤，其中A表示CH，X1表示H，X2表示氟或氯，以及X3表示氟，并使用式(ⅩⅤ)的化合物，其中R7表示氢或乙基。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于使用式(ⅩⅢ)的丙烯酸酯，其中A表示CCl或CF，R表示CH3或C2H5，R1表示环丙基，X1表示H，X2表示氟或氯，以及X3表示氟，并使用式(ⅩⅦ)的化合物，其中R2表示氢，和Y表示CH2。
7.根据权利要求1，3，4和6中任一权利要求所述的方法，其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物为对映体纯的物质。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于式(ⅩⅦ)的化合物为选自式(ⅩⅩⅨa)-(ⅩⅩⅨd)化合物的对映体纯的化合物
9.根据权利要求1-8的方法，其特征在于式(ⅩⅢ)化合物环合反应中使用碳酸钾作为辅助性碱。
全文摘要
本发明涉及一种一锅法制备7-杂环基取代的3-喹诺酮羧酸衍生物的方法，所述化合物具有较强的抗微生物作用，包括如氧氟沙星，环丙沙星或恩氟沙星等活性化合物。
文档编号C07D471/04GK1109877SQ94112890
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月9日 优先权日1993年12月10日
发明者R·泽比斯, P·纳布, G·弗兰考韦亚克, H·迪尔 申请人:拜尔公司
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