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2021-02-01 11:02:46|
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起点商标网 专利名称：雪花胺衍生物及其制备方法和其作为药剂的用途的制作方法
本申请涉及以下结构式的化合物或其药物学上可接受的加成盐;
其中R1是H，(C1-12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，单(C1-C12)烷基氨基羰基或二(C1-C12)烷基氨基羰基;
R2是单(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C12)烷基氨基羰氧基或芳基(C1-C4)烷基氨基羰氧;
R3是H，卤素或(C1-C4)烷基;
它们用来抑制乙酰胆碱酯酶和减轻各种特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍症如阿尔泽梅(Alzheimer)氏病。
本发明还提供了一种用来抑制乙酰胆碱酯酶和减轻各种特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍症的药物组合物，它包括有足以影响胆功能的用量的本发明化合物和药物学上可接受的载体。
除非另有声明或指明，下面定义应在说明书和所附权利要求书中通篇使用。
术语“烷基”意指已指定碳原子数的直链或支化烷基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、以及直链和支化链戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。
术语“卤素”指氯、氟、溴和碘。
术语“芳基”指具有0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基，卤素或三氟甲基的取代基的苯基。
在本发明的一个实施方案中，是表示以下结构式(Ⅱ)的化合物
其中R1是H，(C1-C12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，单(C1-C12)烷基氨基羰基，或二(C1-C12)烷基氨基羰基;
R2是单(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C8)烷基氨基羰氧基，或芳基(C1-C4)烷基氨基羰氧基;
R3是H或卤素;
和其药物学上可接受的加成盐。
在一个优选的实施方案中，是结构式Ⅱ的化合物，其中R1是H，(C1-C12)烷基氨基羰基，(C1-C12)烷基羰基或(C1-C12)烷氧基羰基;R2是(C1-C12)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C3)烷基氨基羰氧基;和R3是H或卤素。
更优选地，R1是H，(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基;R2是(C1-C10)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C2)烷基氨基羰氧基;和R3是H。
最优选地，R1是H，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基，正庚基羰基或叔丁氧基羰基;R2是甲基氨基羰氧基，异丙基氨基羰氧基，叔丁基氨基羰氧基，正戊基氨基羰氧基，正已基氨基羰氧基，正庚基氨基羰氧基，正辛基氨基羰氧基或正壬基氨基羰氧基;和R3是H。
本发明的化合物是从雪花胺的合适衍生物制得的，而这将在下文更详细地叙述并在反应历程式1中示出。反应历程式1
具有结构式Ⅳ的中间体6-脱甲基雪花胺，一种已知的化合物，是在新颖的方法中通过用乙硫醇的碱金属盐例如用EtSLi、EtSNa或EtSK处理结构式Ⅲ的雪花胺而制备的。该反应一般是在的80℃至约135℃，优选约90℃至约125℃范围内的温度下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如丁醇或戊醇中进行的。
其中R4是H和R5是(C1-C12)烷基或苯基(C1-C6)烷基的结构式Ⅴ的化合物是通过用合适的异氰酸根化合物R5NCO处理结构式Ⅳ的化合物而制得的。该反应是在非质子溶剂例如四氢呋喃中，在碱如碳酸钾存在下，在约-10℃至约30℃范围内的温度下进行约0.5小时至约4小时。
此外和在R4和R5不是H的情况下，结构式Ⅴ的化合物是通过首先让结构式Ⅳ的化合物与羰基二咪唑进行反应和随后加入合适的R4R5NH化合物而制得的。该反应一般是在约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃(THF)中进行的。
从结构式Ⅴ的化合物能够制备结构式Ⅵ的化合物。在R6是烷基氨基或芳基氨基的情况下，合适的异氰酸酯和化合物Ⅴ的溶液，在密封的试管内的非质子溶剂如四氢呋喃中，在约55℃至85℃下反应约24小时至约120小时，优选在约60℃至约70℃下反应约60小时至80小时。此外，当NR4R5和R8相同时，如上所述，在密封的试管中，使用两摩尔以上的合适异氰酸酯从结构式Ⅳ的化合物制得该化合物。
在当R6是烷基或芳基的情况下，结构式Ⅴ的化合物一般是在碱如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或吡咯烷基吡啶存在下与合适的酸酐反应或在碱如1，8-二氮杂-双环[5.4.0]+-碳-7-烯(DBV)存在下与酰氯反应。该反应一般是在约0℃至约50℃，优选在约15℃至约30℃范围内的温度下，在非质子溶剂如氯仿或二氯甲烷中进行的。
在R6是烷氧基或芳氧基的情况下，结构式Ⅴ的化合物一般是在胺如三乙胺存在下与合适的氯化甲酸盐进行反应;或在胺如DMAP存在下与合适的碳酸氢盐进行反应。该反应一般是在约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃范围内的温度下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行的。
在X是Br的情况下，结构式Ⅳ的化合物是在胺如叔丁胺存在下用溴处理，获得溴化的化合物。溴首先在约-20℃至-30℃下加入到叔丁胺中，然后将反应混合物冷却至约-80℃至约-70℃并加入雪花胺化合物。该反应一般在非极性有机溶剂如甲苯中进行的。接着加入雪花胺，让混合物从约-70℃至-80℃加热至约室温达约6小时至约10小时，优选约8小时。
本发明结构式Ⅰ的化合物可用来治疗各种特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍病症，如阿尔泽梅病。本发明的化合物是理想的，因为它们比现有技术中已知的相关化合物毒性低和/或更具有效力。
这种用途是通过这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶从而提高大脑中乙酰胆碱水平的能力体现出来的。
抑制乙酰胆碱酯酶的能力是通过Ellman等人，Biochem.Pharmacol.7，88(1961)的光测法测定的。本发明的一些化合物的乙酰胆碱酯酶抑制结果，连同对照化合物结果一起列于表1。
表1乙酰胆碱酯酶抑制试验
这种用途还可以通过测定这些化合物在黑暗躲避试验(Dark Avoidance Assay)中恢复胆碱缺乏记忆的能力来确定。在这种试验中，测验老鼠在经过24小时后回忆起不愉快刺激的能力。一只老鼠放入装有暗仓的室内;强烈的白炽灯光将其驱入黑仓，仓内通过地板上的金属板施以电击。将该动物从试验装置中拿出，并在24小时后再次测试回忆起电击的能力。
如果在动物最初暴露于试验室之前施给莨蓿胺，已知能够引起记忆损伤的抗胆碱能剂，该动物在被放入试验室后的24小时后会很快再进入黑仓。莨菪胺的这种效果被活性试验化合物所掩盖(blocked)，导致在再进入黑仓之前的较长的时间间隔。
试验结果被表达为一组动物中的百分数，其中正如由在放入试室和再进入黑仓之间的增大了的时间间隔所表明的那样，莨菪胺的效果被掩盖(blocked)了。
本发明一些化合物的黑暗躲避试验(Dark Avoidance Assay)的结果连同对照化合物的结果一起列干表Ⅱ。
表Ⅱ
有效量的本发明化合物可通过任何方法例如以胶囊或片剂形式口服，以无菌溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，和在某些情况下以无菌溶液的形式静脉注射给药而施给病人。可以配制游离碱最终产物(而它们本身非常有效)并且为了稳定、方便结晶、提高溶解性等目的可以它们药物学上可接受的酸加成盐的形式施给。
用来制备本发明药物学上可接受的酸加成盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有机酸如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物可以口服，例如与惰性稀释剂或与可食用的载体一起，或者它们可被包入明胶囊内，或者将它们压成片剂。为了口服治疗给药的目的，本发明的活性化合物可引入赋形剂并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、囊剂、口香糖等形式使用。这些制剂应含有至少0.5%的活性化合物，但根据特殊形式而变化，并且较方便地是在5%～约70%的单位重量。在此类组合物中该活性化合物的量是依所获得的合适剂量而定。根据本发明的优选组合物和制剂在制备好后，使每口服剂量单位形式含有1.0～200mg活性化合物。
片剂、丸剂，胶囊、锭剂等还可含有下列成分粘结剂如微晶纤维素，龙(须)胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex;glidant如胶体二氧化硅;和可加入甜剂如蔗糖或糖精或粉剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子粉。当剂量单位形式是胶囊时，它除了含有上述类型物质外还可含有液体载体如脂肪油。其它剂量形式可含有其它各种各样的物质，它们改进剂量单位的物理形式，例如，作涂层剂。因此，片剂或丸剂可涂上糖类、紫胶或其它肠溶剂。糖浆除了含有活性化合物外，还含有作为甜剂的蔗糖和某些防腐剂，染料，色素和粉料。用于制备这些各种各样组合物的原料应该是药物学上纯净的并且在使用量上是无毒的。
为了胃肠外治疗给药的目的，本发明的活性化合物可被引入溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1%活性化合物，但其重量可在0.5～约30%之间变化。在此类组合物中活性化合物的量是依将要获得的合适剂量而定的。根据本发明优选的组合物和制剂被制备好后，使得胃肠外剂量单位含有0.5～100mg的活性化合物。
该溶液或悬浮液还可包括下列组分注射用的无菌稀释剂如水，盐水溶液，混合油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苄基醇或羟苯甲酸甲酯;抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和用来调节强壮的试剂，如氯化钠或右旋糖。胃肠外多剂量水瓶可以是磨光塑料。
下表Ⅲ和实施例将进一步说明这一发明，但绝不想要限定它。在表Ⅲ中列出了本发明典型化合物。下表Ⅲ中描述了本发明化合物的示范说明性制备方法。
＊Lit.m.p.220-222a分离为HCl盐实施例16-O-脱甲基雪花胺在通氮气下，向20ml干燥DMF的被搅拌溶液中加入0.57ml(0.48g)乙硫醇。混合物在-40℃～-30℃下搅拌几分钟，之后，通过注射器在-40℃～-50℃下缓慢加入2.84ml的2.5MBuLi(在已烷中)。然后让该溶液经15分钟温热至室温，在吸气泵抽气下加热至50℃，然后再冷却至30℃。向该溶液加入0.57g雪花胺在5.7ml干燥DMF中的溶液。该溶液在95℃-100℃下搅拌2小时，随后在100～105℃下搅拌3小时，让其冷至室温并浓缩得到一种油。将该油溶于氯仿中，与NH4Cl一起摇混，用NaHCO3水溶液调至碱性并用CHCl3萃取4次。然后用NH4OH将水层的pH调至9-10并再次用氯仿萃取四次。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为一种油。将该油溶于脱气了的5%甲醇/氯仿中并在硅胶上用同样的溶剂体系洗脱进行快速色谱分离，随后用10%甲醇/氯仿洗脱，得到原色固体物。该物质溶于丙酮中并让其结晶过夜得到0.298g6-O-脱甲基雪花胺，m.p.225-229℃。
分析按C16H19NO3计算: 70.31%C 7.01%H 5.12%N实测:70.14%C7.29%H4.96%N
实施例26-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺向6-O-脱甲基雪花胺(0.5g)在30ml干燥四氢呋喃中的溶液加入磨细的K2CO3(0.3g)，随后加入异氰酸甲酯(0.1ml)。
在室温下搅拌20小时后，过滤该混合物，滤液发挥得一褐色固体(0.5g)，它从甲醇中重结晶得到0.3g(53%)固体，m.p.196-197℃(dec.)分析按C18H22N2O4计算: 65.43%C 6.71%H 8.48%N实测:64.79%C6.81%H8.20%N实施例3盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正庚基氨基羰基)雪花胺向0.614g6-O-脱甲基雪花胺和0.62g磨细的碳酸钾中用注射器加入10.5ml干燥THF。该悬浮液在冰/盐浴中冷却，随后用注射器加入0.4ml异氰酸正庚酯。混合物在冰浴温度下搅拌20分钟，温热至室温并在室温下搅拌15分钟。溶液用干燥二氯甲烷稀释，在冰浴中冷至室温，然后倾入填有3%干燥甲醇/二氯甲烷的硅胶柱中。该柱用这种溶剂体系洗脱，随后用5%干燥甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.852g的油。该物质被溶于乙醚中并通过加入醚-盐酸而沉淀出盐酸盐，过滤，干燥得到0.711g白色晶体。从异丙醇中重结晶/研制得到0.536g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正庚基氨基羰基)雪花胺，m.p.222-224℃。
分析按C24H34N2O4·HCl计 63.92%C 7.82%H 6.21%N算:
实测:63.88%C8.19%H6.06%N实施例4盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正丁基氨基羰基)雪花胺向0.591g6-O-脱甲基雪花胺在10mlTHF中的被搅拌悬浮液加入0.6g磨细的碳酸钾。悬浮液被冷却至0℃并用注射器加入0.30ml异氰酸正丁酯。悬浮液在0℃下搅拌1/2小时和在室温下搅拌45分钟。在室温下向悬浮液加入另外的0.30ml异氰酸正丁酯，在此之后，悬浮液在室温下搅拌1/2小时。悬浮液被过滤到填有硅胶(在3%干燥甲醇/二氯甲烷中)的快速色谱分离柱中。用30%干燥甲醇/二氯甲烷，随后用5%干燥甲醇/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到一种油，将它溶于乙酸乙酯中并通过加入醚-盐酸而沉淀出盐酸盐。
该物质通过过滤分离出来，干燥后得到0.611g物质，m.p.217-218℃d。
分析按C21H28N2O4· 61.68%C 7.15%H 6.85%NHCl计算:
实测:61.93%7.09%H6.69%N实施例5盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正已基氨基羰基)雪花胺经注射器向0.80g6-O-脱甲基雪花胺和0.81g磨细的碳酸钾的混合物加入13.5mlTHF。该悬浮液被冷至0℃，并且用注射器加入0.54ml异氰酸正已酯。悬浮液被过滤到填有硅胶的快速色谱分离柱中，然后用3%干燥甲醇/二氯甲烷洗脱，接着用5%干燥甲醇/二氯甲烷洗脱。将纯净的含产物级分合并，浓缩后得到0.93g白色固体，将它溶于乙醚中并通过加入乙醚-盐酸而沉淀出盐酸盐，得到0.82g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正已基氨基羰基)雪花胺，m.p.220-222℃。
分析按C23H32N2O4·HCl计 63.22%C 7.61%H 6.41%N算:
实测:63.23%C7.72%H6.37%N实施例6盐酸3-O-乙酰基-6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺·水合物向6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺(0.4g)在25ml二氯甲烷中的悬浮液加入4-二甲基氨基吡啶(0.3g)，将该混合物冷却至0℃。向该混合物中加入乙酸酐(0.2ml)并让混合物在0℃下搅拌1小时;然后在室温下搅拌2小时。
该溶液在硅胶柱上用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，合并所需要的级分，然后挥发得白色固体0.33g，m.p.72℃。将这种物质溶于甲醇中，用醚-HCl调pH至1，然后用醚稀释。收集所得的白色沉淀物，干燥后得到0.31g，m.p.178℃(dec.)。
分析
按C20H24N2O5·HCl· 53.99%C 6.57%H 6.30%N2H2O计算:
实测:54.13%C6.60%H6.20%N实施例7盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺经注射器向0.791g6-O-脱甲基雪花胺和0.815g磨细的碳酸钾的混合物中加入13.5mlTHF。将该悬浮液冷至0℃，用注射器加入0.65ml异氰酸正辛酯。将悬浮液过滤到装有硅胶的快速色谱分离柱中，然后，用3%干燥甲醇/二氯甲烷，接着用5%干燥甲醇洗脱，得到1.06g白色固体，将它溶于乙醚中，并通过加入醚-盐酸而沉淀出盐酸盐，得到0.91g白固体。从异丙醇中研制/重结晶得到m.p.210℃-212℃的物质。
分析按C25H36N2O4·HCl计 64.57%C 8.02%H 6.02%N算:
实测64.54%C7.96%H5.88%N
实施例8盐酸6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正庚基氨基羰基)雪花胺向0.8g6-O-脱甲基雪花胺在14ml干燥THF中的悬浮液加入1.7ml异氰酸正庚酯。混合物在一密封试管中在72℃下搅拌72小时，然后将该溶液浓缩成一种油。将该油溶于5%甲醇/氯仿中并在硅胶上用同样的溶剂体系洗脱以进行快速色谱分离。在一级分中含有大约一半原产物，它被少量(2-5%)洗脱下的单氨基甲酸酯所沾污。这一级分被浓缩成一种油，并再次在硅胶上用5%甲醇/氯仿洗脱进行快速色谱分离。合并纯净的含有产物的级分并浓缩成一种油，将它溶于醚中并通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐。该物质在80℃下干燥2小时，得到0.32g盐酸6-O-脱基-3-O，6-O-双(正庚基氨基羰基)雪花胺，m.p.215-217℃。
分析按C32H49N3O5·HCl计 64.90%C 8.51%H 7.10%N算:
实测64.64%C8.59%H6.98%N实施例9盐酸6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基氨基羰基)雪花胺经注射器向1.01g6-O-脱甲基雪花胺和1.03g磨细的碳酸钾的混合物加入16.9mlTHF。将该悬浮液冷却至0℃并通过注射器加入0.52ml异氰酸叔丁酯。悬浮液在0℃至5℃下搅拌1/2小时，在室温下搅拌过夜。将悬浮液溶于甲醇并过滤到填有硅胶的快速色谱分离柱中，在此之后，用3%干燥甲醇氯仿，接着用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含产物级分并经过浓缩得到0.81g白色的无定形固体。将该固体溶于氯仿，用乙醚稀释，通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到0.62g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基氨基羰基)雪花胺。使用乙醇研制/重结晶，得到所需要的产物，m.p.230-232℃分析按C21H28N2O4·HCl计 61.68%C 7.15%H 6.85%N算:
实测:61.46%C7.36%H6.68%N实施例10盐酸6-O-脱甲基-6-O-(苯基甲基氨基羰基)雪花胺一水合物向0.80g6-O-脱甲基雪花胺和0.82g磨细的碳酸钾的混合物加入13.5ml干燥THF。将该悬浮液冷至0℃，在此之后，加入0.45ml异氰酸苄酯。该悬浮液在0℃下搅拌1/2小时，过滤到装有硅胶的快速色谱分离柱，用3%干燥甲醇氯仿，随后用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含有产物的级分，并经浓缩后得到0.96g白色的无定形固体。将该固体溶于氯仿，用乙醚稀释并通过加入乙醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到0.78g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(苯基甲基氨基羰基)雪花胺一水合物，使用异丙醇研制/重结晶，得到0.52g产物，m.p.210-212℃。
分析按C24H28N2O5·HCl计 62.54%C 6.34%H 6.08%N算:
实测:62.89%C6.28%H6.07%N实施例11盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正壬基氨基羰基)雪花胺向0.80g6-O-脱甲基雪花胺和0.81g磨细的碳酸钾的混合物加入13.5ml干燥THF。将该悬浮液冷至0℃，在此之后，加入0.69ml异氰酸正壬酯。该悬浮液在0℃下搅拌1/2小时，在室温下搅拌45分钟。将该悬浮液过滤到装有硅胶的快速色谱分离柱中，并用3%干燥甲醇氯仿，随后用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含有产物的级分并经浓缩后得到1.23g黄色油。将该油溶于乙醚中，然后通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到1.07g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正壬基氨基羰基)雪花胺。使用异丙醇将所需的产物研制/重结晶，得到0.90g产物，m.p.205-208℃。
分析按C26H38N2O4·HCl计 65.19%C 8.21%H 5.85%N算:
实测:65.26%C8.34%H5.73%N实施例12盐酸6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正丁基氨基羰基)雪花胺向1.0g6-O-脱甲基雪花胺和17.5ml干燥THF的被搅拌悬浮液加入1.5ml异氰酸正丁酯。在密封的试管内的混合物在67℃下搅拌72小时。将该溶液浓缩成一种油，并在硅胶柱上快速色谱分离，用5%甲醇/氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，并经浓缩后得到定性收率的双氨基甲酸酯，为黄色油。通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，并通过过滤分离出盐，得到白色固体，将它在80℃下干燥2小时。盐酸6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正丁基氨基羰基)雪花胺的收率是0.692g，m.p.208-210℃。
分析按C26H37N3O5·HCl计 61.47%C 7.54%H 8.27%N算:
实测:61.15%C7.75%H8.19%N实施例13盐酸6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-某基-羰基)雪花胺向6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺(实施例2)(2.3g)在120ml二氯甲烷中的冷悬浮液加入4-二甲基氨基吡啶(1.4g)，随后加入异丁酸酐(1.5ml)在10ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌7小时之后，该混合物被直接加入到硅胶柱中并经HPLC(高压液相色谱法)用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并所需要的级分，经挥发得一种粘稠的黄色油(2.0g)，将它溶于醚中并用醚-HCl调至pH1。收集所得的白色沉淀物，干燥后得1.7g产物，m.p.135℃(dec.)。
分析按C22H28N2O5·HCl计 60.47%C 6.69%H 6.41%N算:
实测:59.95%C6.27%H6.26%N实施例14盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-基-羰基)雪花胺向0.82g6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺(实施例9)在20.5ml二氯甲烷中的被搅拌悬浮液中加入0.42gDMAP(溶于1ml二氯甲烷中)。该悬浮液被冷至0℃，在此之后，加入0.41ml异丁酸酐。在0℃下放置几分钟后，让反应混合物在室温下继续放置一夜。然后将该混合物过滤到装有硅胶和3%干燥甲醇氯仿的快速色谱分离柱中，并用该同样的溶剂体系洗脱，随后用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含产物的级分，经浓缩后得到1.09g油。使用醚-盐酸沉淀出盐酸盐，得到0.65g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-基羰基)雪花胺，m.p.137-140℃。
分析按C29H42N2O5·HCl计 65.09%C 8.10%H 5.23%N算:
实测:65.15%C8.27%H5.08%N
实施例15盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(叔丁基羰基)雪花胺一水合物经注射器向0.95g6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺(实施例9)加入10ml二氯甲烷。该溶液在室温下搅拌几分钟，之后，加入0.40ml三乙胺，随后加入0.29ml三甲基乙酰氯和0.06g DMAP(溶于2ml二氯甲烷)。在室温下搅拌4 1/2 小时后，将该悬浮液过滤到装有硅胶和3%甲醇氯仿的快速色谱分离柱中，并用该同样的溶剂洗脱，接着用5%甲醇氯仿洗脱。合并含有产物的级分并经浓缩后得到1.12g黄色油。将该油溶于乙醚，通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到0.93g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-(三甲基乙酰基羰基)雪花胺一水合物，m.p.138-140℃。
分析按C30H46N2O6·HCl计 63.53%C 8.35%H 4.94%N算:
实测:63.66%C8.00%H5.35%N
实施例167-溴-6-O-脱甲基雪花胺向1.38ml(0.966g)叔丁胺在36ml在-20～-30℃下共沸干燥过的甲苯中的被搅拌溶液滴加0.34ml(1.05g)溴，以使温度保持在-20℃～-30℃。然后将该溶液冷至-70～-75℃，用注射器缓慢加入3.0g6-O-脱甲基雪花胺在15ml DMF中的溶液，以使得温度不致于升到-70℃以上。该溶液在-70～-78℃下搅拌2小时，随后经过6小时让其缓慢地温热至室温。将该溶液再冷至0℃，倾入冰/NaHCO3/水中，并用氯仿萃取。水相级分用NaCl饱和，并且氯仿萃取3次。氯仿萃取液被干燥(用Na2SO4)、过滤和浓缩，得到一种油，它被HPLC提纯，使用Waters Prep 500仪器，然后用3%甲醇/氯仿洗脱，随后用5%甲醇/氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，并经浓缩后得到1.83g(以6-O-脱甲基雪花胺为基础是47.3%，以溴为基础是78.9%，极限试剂)。从丙酮中结晶得到分析纯7-溴-6-O-脱甲基雪花胺，m.p.138-141℃。
分析按C16H18BrNO3计算: 54.56%C 5.15%H 3.58%N实测:54.62%C5.50%H3.61%N
实施例17盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正十五烷基氨基羰基)雪花胺向0.80g6-O-脱甲基雪花胺在10ml干燥二氯甲烷中的被搅拌悬浮液中加入0.50g羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却，之后，加入0.57ml乙酸和0.79g十五烷基胺。该反应混合物在室温下搅拌4.5小时，倾入到冷的NaHCO3饱和溶液中，并用氯仿萃取。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩后得到黄色油。将该油溶于氯仿中并经移液管转移到装有硅胶和3%甲醇氯仿的快速色谱分离柱中。该柱用同样的溶剂体系洗脱，接着用5%甲醇氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，并经浓缩后得一黄色油，重量0.72g。将该油溶于乙醚中，通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正十五烷基氨基羰基)雪花胺，m.p.188-191℃。
分析按C32H50N2O4·HCl计 68.24%C 9.13%H 4.97%N算:
实测:67.91%C9.08%H5.08%N实施例18
盐酸6-O-脱甲基-6-O-(二甲基氨基羰基)雪花胺向0.81g6-O-脱甲基雪花胺，8.1ml干燥氯仿和0.29ml的二甲基氨基甲酰氯的被搅拌悬浮液加入0.44ml 1，8-二氮杂-双环[5.4.0]-十一碳-7-烯。让该混合物在室温下搅拌过夜，之后，将其过滤到装有硅胶和3%甲醇氯仿的快速色谱分离柱中，并用该同样的溶剂体系洗脱，接着用5%甲醇氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，经浓缩得到0.56g近于纯白色的固体。使用环已烷醚将该固体重结晶，接着使用醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到盐酸6-O-脱甲基-6-O-(二甲基氨基羰基)雪花胺，m.p.270-272℃d。
分析按C19H24N2O4·HCl计 59.92%C 6.62%H 7.36%N算:
实测:59.72%C6.61%H7.23%N应该明白，本说明书和实施例是为了说明而不是限制，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的前提下可作各种各样的改进和变化。
权利要求
1.一种结构式(Ⅱ)的化合物 其中R1是H，(C1-C12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，单(C1-C12)烷基氨基羰基，或二(C1-C12)烷基氨基羰基；R2是单(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C8)烷基氨基羰氧基，或芳基(C1-C4烷基氨基羰氧基；R3是H，卤素或(C1-C4)烷基；或其药物学上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H，单(C1-C12)烷基氨基羰基，(C1-C12)烷基羰基或(C1-C12)烷氧基羰基;R2是单(C1-C12)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C3)烷基氨基羰氧基;和R3是H或卤素;或其药物学上可接受的酸加成盐。
3.权利要求2的化合物，其中R1是H，(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基;R2是单(C1-C10)烷基氨基羰氧基，或苯基(C1-C2)烷基氨基羰氧基，R3是H;或其药物学上可接受的酸加成盐。
4.权利要求3的化合物，其中R1是H，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基，正庚基羰基或叔丁氧基羰基;R2是甲基氨基羰氧基，异丙基氨基羰氧基，叔丁基氨基羰氧基，正戊基氨基羰氧基，正已基氨基羰氧基，正庚基氨基羰氧基，正辛基氨基羰氧基或正壬基氨基羰氧基;和R3是H;或其药物学上可接受的酸加成盐。
5.如权利要求1中所定义的化合物，它是6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺或其药物上可接受的酸加成盐。
6.如权利要求1中所定义的化合物，它是6-O-脱甲基-6-O-甲基氨基羰基-3-O-(2-丙基羰基)雪花胺或其药物上可接受的酸加成盐。
7.一种药物组合物，它包括按照权利要求1中所定义的结构式Ⅱ的化合物和药物上可接受的载体。
8.按照权利要求1中所定义的结构式Ⅱ的化合物在制备药剂方面的用途，该药剂用来治疗特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍。
全文摘要
本申请涉及以下结构式的化合物，其中R
文档编号C07D491/06GK1108658SQ9411706
公开日1995年9月20日 申请日期1994年10月14日 优先权日1993年10月15日
发明者R·W·科斯雷, L·戴维斯, V·泰伯纳 申请人:赫彻斯特-柔斯尔药物有限公司
本申请涉及以下结构式的化合物或其药物学上可接受的加成盐;
其中R1是H，(C1-12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，单(C1-C12)烷基氨基羰基或二(C1-C12)烷基氨基羰基;
R2是单(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C12)烷基氨基羰氧基或芳基(C1-C4)烷基氨基羰氧;
R3是H，卤素或(C1-C4)烷基;
它们用来抑制乙酰胆碱酯酶和减轻各种特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍症如阿尔泽梅(Alzheimer)氏病。
本发明还提供了一种用来抑制乙酰胆碱酯酶和减轻各种特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍症的药物组合物，它包括有足以影响胆功能的用量的本发明化合物和药物学上可接受的载体。
除非另有声明或指明，下面定义应在说明书和所附权利要求书中通篇使用。
术语“烷基”意指已指定碳原子数的直链或支化烷基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、以及直链和支化链戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。
术语“卤素”指氯、氟、溴和碘。
术语“芳基”指具有0、1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基，卤素或三氟甲基的取代基的苯基。
在本发明的一个实施方案中，是表示以下结构式(Ⅱ)的化合物
其中R1是H，(C1-C12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，单(C1-C12)烷基氨基羰基，或二(C1-C12)烷基氨基羰基;
R2是单(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C8)烷基氨基羰氧基，或芳基(C1-C4)烷基氨基羰氧基;
R3是H或卤素;
和其药物学上可接受的加成盐。
在一个优选的实施方案中，是结构式Ⅱ的化合物，其中R1是H，(C1-C12)烷基氨基羰基，(C1-C12)烷基羰基或(C1-C12)烷氧基羰基;R2是(C1-C12)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C3)烷基氨基羰氧基;和R3是H或卤素。
更优选地，R1是H，(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基;R2是(C1-C10)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C2)烷基氨基羰氧基;和R3是H。
最优选地，R1是H，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基，正庚基羰基或叔丁氧基羰基;R2是甲基氨基羰氧基，异丙基氨基羰氧基，叔丁基氨基羰氧基，正戊基氨基羰氧基，正已基氨基羰氧基，正庚基氨基羰氧基，正辛基氨基羰氧基或正壬基氨基羰氧基;和R3是H。
本发明的化合物是从雪花胺的合适衍生物制得的，而这将在下文更详细地叙述并在反应历程式1中示出。反应历程式1
具有结构式Ⅳ的中间体6-脱甲基雪花胺，一种已知的化合物，是在新颖的方法中通过用乙硫醇的碱金属盐例如用EtSLi、EtSNa或EtSK处理结构式Ⅲ的雪花胺而制备的。该反应一般是在的80℃至约135℃，优选约90℃至约125℃范围内的温度下，在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如丁醇或戊醇中进行的。
其中R4是H和R5是(C1-C12)烷基或苯基(C1-C6)烷基的结构式Ⅴ的化合物是通过用合适的异氰酸根化合物R5NCO处理结构式Ⅳ的化合物而制得的。该反应是在非质子溶剂例如四氢呋喃中，在碱如碳酸钾存在下，在约-10℃至约30℃范围内的温度下进行约0.5小时至约4小时。
此外和在R4和R5不是H的情况下，结构式Ⅴ的化合物是通过首先让结构式Ⅳ的化合物与羰基二咪唑进行反应和随后加入合适的R4R5NH化合物而制得的。该反应一般是在约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃范围内的温度下，在非质子有机溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃(THF)中进行的。
从结构式Ⅴ的化合物能够制备结构式Ⅵ的化合物。在R6是烷基氨基或芳基氨基的情况下，合适的异氰酸酯和化合物Ⅴ的溶液，在密封的试管内的非质子溶剂如四氢呋喃中，在约55℃至85℃下反应约24小时至约120小时，优选在约60℃至约70℃下反应约60小时至80小时。此外，当NR4R5和R8相同时，如上所述，在密封的试管中，使用两摩尔以上的合适异氰酸酯从结构式Ⅳ的化合物制得该化合物。
在当R6是烷基或芳基的情况下，结构式Ⅴ的化合物一般是在碱如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)或吡咯烷基吡啶存在下与合适的酸酐反应或在碱如1，8-二氮杂-双环[5.4.0]+-碳-7-烯(DBV)存在下与酰氯反应。该反应一般是在约0℃至约50℃，优选在约15℃至约30℃范围内的温度下，在非质子溶剂如氯仿或二氯甲烷中进行的。
在R6是烷氧基或芳氧基的情况下，结构式Ⅴ的化合物一般是在胺如三乙胺存在下与合适的氯化甲酸盐进行反应;或在胺如DMAP存在下与合适的碳酸氢盐进行反应。该反应一般是在约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃范围内的温度下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行的。
在X是Br的情况下，结构式Ⅳ的化合物是在胺如叔丁胺存在下用溴处理，获得溴化的化合物。溴首先在约-20℃至-30℃下加入到叔丁胺中，然后将反应混合物冷却至约-80℃至约-70℃并加入雪花胺化合物。该反应一般在非极性有机溶剂如甲苯中进行的。接着加入雪花胺，让混合物从约-70℃至-80℃加热至约室温达约6小时至约10小时，优选约8小时。
本发明结构式Ⅰ的化合物可用来治疗各种特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍病症，如阿尔泽梅病。本发明的化合物是理想的，因为它们比现有技术中已知的相关化合物毒性低和/或更具有效力。
这种用途是通过这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶从而提高大脑中乙酰胆碱水平的能力体现出来的。
抑制乙酰胆碱酯酶的能力是通过Ellman等人，Biochem.Pharmacol.7，88(1961)的光测法测定的。本发明的一些化合物的乙酰胆碱酯酶抑制结果，连同对照化合物结果一起列于表1。
表1乙酰胆碱酯酶抑制试验
这种用途还可以通过测定这些化合物在黑暗躲避试验(Dark Avoidance Assay)中恢复胆碱缺乏记忆的能力来确定。在这种试验中，测验老鼠在经过24小时后回忆起不愉快刺激的能力。一只老鼠放入装有暗仓的室内;强烈的白炽灯光将其驱入黑仓，仓内通过地板上的金属板施以电击。将该动物从试验装置中拿出，并在24小时后再次测试回忆起电击的能力。
如果在动物最初暴露于试验室之前施给莨蓿胺，已知能够引起记忆损伤的抗胆碱能剂，该动物在被放入试验室后的24小时后会很快再进入黑仓。莨菪胺的这种效果被活性试验化合物所掩盖(blocked)，导致在再进入黑仓之前的较长的时间间隔。
试验结果被表达为一组动物中的百分数，其中正如由在放入试室和再进入黑仓之间的增大了的时间间隔所表明的那样，莨菪胺的效果被掩盖(blocked)了。
本发明一些化合物的黑暗躲避试验(Dark Avoidance Assay)的结果连同对照化合物的结果一起列干表Ⅱ。
表Ⅱ
有效量的本发明化合物可通过任何方法例如以胶囊或片剂形式口服，以无菌溶液或悬浮液的形式胃肠外给药，和在某些情况下以无菌溶液的形式静脉注射给药而施给病人。可以配制游离碱最终产物(而它们本身非常有效)并且为了稳定、方便结晶、提高溶解性等目的可以它们药物学上可接受的酸加成盐的形式施给。
用来制备本发明药物学上可接受的酸加成盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，以及有机酸如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物可以口服，例如与惰性稀释剂或与可食用的载体一起，或者它们可被包入明胶囊内，或者将它们压成片剂。为了口服治疗给药的目的，本发明的活性化合物可引入赋形剂并以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、囊剂、口香糖等形式使用。这些制剂应含有至少0.5%的活性化合物，但根据特殊形式而变化，并且较方便地是在5%～约70%的单位重量。在此类组合物中该活性化合物的量是依所获得的合适剂量而定。根据本发明的优选组合物和制剂在制备好后，使每口服剂量单位形式含有1.0～200mg活性化合物。
片剂、丸剂，胶囊、锭剂等还可含有下列成分粘结剂如微晶纤维素，龙(须)胶或明胶;赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等;润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex;glidant如胶体二氧化硅;和可加入甜剂如蔗糖或糖精或粉剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子粉。当剂量单位形式是胶囊时，它除了含有上述类型物质外还可含有液体载体如脂肪油。其它剂量形式可含有其它各种各样的物质，它们改进剂量单位的物理形式，例如，作涂层剂。因此，片剂或丸剂可涂上糖类、紫胶或其它肠溶剂。糖浆除了含有活性化合物外，还含有作为甜剂的蔗糖和某些防腐剂，染料，色素和粉料。用于制备这些各种各样组合物的原料应该是药物学上纯净的并且在使用量上是无毒的。
为了胃肠外治疗给药的目的，本发明的活性化合物可被引入溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1%活性化合物，但其重量可在0.5～约30%之间变化。在此类组合物中活性化合物的量是依将要获得的合适剂量而定的。根据本发明优选的组合物和制剂被制备好后，使得胃肠外剂量单位含有0.5～100mg的活性化合物。
该溶液或悬浮液还可包括下列组分注射用的无菌稀释剂如水，盐水溶液，混合油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苄基醇或羟苯甲酸甲酯;抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸;缓冲剂如乙酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐和用来调节强壮的试剂，如氯化钠或右旋糖。胃肠外多剂量水瓶可以是磨光塑料。
下表Ⅲ和实施例将进一步说明这一发明，但绝不想要限定它。在表Ⅲ中列出了本发明典型化合物。下表Ⅲ中描述了本发明化合物的示范说明性制备方法。
＊Lit.m.p.220-222a分离为HCl盐实施例16-O-脱甲基雪花胺在通氮气下，向20ml干燥DMF的被搅拌溶液中加入0.57ml(0.48g)乙硫醇。混合物在-40℃～-30℃下搅拌几分钟，之后，通过注射器在-40℃～-50℃下缓慢加入2.84ml的2.5MBuLi(在已烷中)。然后让该溶液经15分钟温热至室温，在吸气泵抽气下加热至50℃，然后再冷却至30℃。向该溶液加入0.57g雪花胺在5.7ml干燥DMF中的溶液。该溶液在95℃-100℃下搅拌2小时，随后在100～105℃下搅拌3小时，让其冷至室温并浓缩得到一种油。将该油溶于氯仿中，与NH4Cl一起摇混，用NaHCO3水溶液调至碱性并用CHCl3萃取4次。然后用NH4OH将水层的pH调至9-10并再次用氯仿萃取四次。合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩为一种油。将该油溶于脱气了的5%甲醇/氯仿中并在硅胶上用同样的溶剂体系洗脱进行快速色谱分离，随后用10%甲醇/氯仿洗脱，得到原色固体物。该物质溶于丙酮中并让其结晶过夜得到0.298g6-O-脱甲基雪花胺，m.p.225-229℃。
分析按C16H19NO3计算: 70.31%C 7.01%H 5.12%N实测:70.14%C7.29%H4.96%N
实施例26-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺向6-O-脱甲基雪花胺(0.5g)在30ml干燥四氢呋喃中的溶液加入磨细的K2CO3(0.3g)，随后加入异氰酸甲酯(0.1ml)。
在室温下搅拌20小时后，过滤该混合物，滤液发挥得一褐色固体(0.5g)，它从甲醇中重结晶得到0.3g(53%)固体，m.p.196-197℃(dec.)分析按C18H22N2O4计算: 65.43%C 6.71%H 8.48%N实测:64.79%C6.81%H8.20%N实施例3盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正庚基氨基羰基)雪花胺向0.614g6-O-脱甲基雪花胺和0.62g磨细的碳酸钾中用注射器加入10.5ml干燥THF。该悬浮液在冰/盐浴中冷却，随后用注射器加入0.4ml异氰酸正庚酯。混合物在冰浴温度下搅拌20分钟，温热至室温并在室温下搅拌15分钟。溶液用干燥二氯甲烷稀释，在冰浴中冷至室温，然后倾入填有3%干燥甲醇/二氯甲烷的硅胶柱中。该柱用这种溶剂体系洗脱，随后用5%干燥甲醇/二氯甲烷洗脱得到0.852g的油。该物质被溶于乙醚中并通过加入醚-盐酸而沉淀出盐酸盐，过滤，干燥得到0.711g白色晶体。从异丙醇中重结晶/研制得到0.536g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正庚基氨基羰基)雪花胺，m.p.222-224℃。
分析按C24H34N2O4·HCl计 63.92%C 7.82%H 6.21%N算:
实测:63.88%C8.19%H6.06%N实施例4盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正丁基氨基羰基)雪花胺向0.591g6-O-脱甲基雪花胺在10mlTHF中的被搅拌悬浮液加入0.6g磨细的碳酸钾。悬浮液被冷却至0℃并用注射器加入0.30ml异氰酸正丁酯。悬浮液在0℃下搅拌1/2小时和在室温下搅拌45分钟。在室温下向悬浮液加入另外的0.30ml异氰酸正丁酯，在此之后，悬浮液在室温下搅拌1/2小时。悬浮液被过滤到填有硅胶(在3%干燥甲醇/二氯甲烷中)的快速色谱分离柱中。用30%干燥甲醇/二氯甲烷，随后用5%干燥甲醇/二氯甲烷进行快速色谱分离，得到一种油，将它溶于乙酸乙酯中并通过加入醚-盐酸而沉淀出盐酸盐。
该物质通过过滤分离出来，干燥后得到0.611g物质，m.p.217-218℃d。
分析按C21H28N2O4· 61.68%C 7.15%H 6.85%NHCl计算:
实测:61.93%7.09%H6.69%N实施例5盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正已基氨基羰基)雪花胺经注射器向0.80g6-O-脱甲基雪花胺和0.81g磨细的碳酸钾的混合物加入13.5mlTHF。该悬浮液被冷至0℃，并且用注射器加入0.54ml异氰酸正已酯。悬浮液被过滤到填有硅胶的快速色谱分离柱中，然后用3%干燥甲醇/二氯甲烷洗脱，接着用5%干燥甲醇/二氯甲烷洗脱。将纯净的含产物级分合并，浓缩后得到0.93g白色固体，将它溶于乙醚中并通过加入乙醚-盐酸而沉淀出盐酸盐，得到0.82g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正已基氨基羰基)雪花胺，m.p.220-222℃。
分析按C23H32N2O4·HCl计 63.22%C 7.61%H 6.41%N算:
实测:63.23%C7.72%H6.37%N实施例6盐酸3-O-乙酰基-6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺·水合物向6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺(0.4g)在25ml二氯甲烷中的悬浮液加入4-二甲基氨基吡啶(0.3g)，将该混合物冷却至0℃。向该混合物中加入乙酸酐(0.2ml)并让混合物在0℃下搅拌1小时;然后在室温下搅拌2小时。
该溶液在硅胶柱上用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，合并所需要的级分，然后挥发得白色固体0.33g，m.p.72℃。将这种物质溶于甲醇中，用醚-HCl调pH至1，然后用醚稀释。收集所得的白色沉淀物，干燥后得到0.31g，m.p.178℃(dec.)。
分析
按C20H24N2O5·HCl· 53.99%C 6.57%H 6.30%N2H2O计算:
实测:54.13%C6.60%H6.20%N实施例7盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺经注射器向0.791g6-O-脱甲基雪花胺和0.815g磨细的碳酸钾的混合物中加入13.5mlTHF。将该悬浮液冷至0℃，用注射器加入0.65ml异氰酸正辛酯。将悬浮液过滤到装有硅胶的快速色谱分离柱中，然后，用3%干燥甲醇/二氯甲烷，接着用5%干燥甲醇洗脱，得到1.06g白色固体，将它溶于乙醚中，并通过加入醚-盐酸而沉淀出盐酸盐，得到0.91g白固体。从异丙醇中研制/重结晶得到m.p.210℃-212℃的物质。
分析按C25H36N2O4·HCl计 64.57%C 8.02%H 6.02%N算:
实测64.54%C7.96%H5.88%N
实施例8盐酸6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正庚基氨基羰基)雪花胺向0.8g6-O-脱甲基雪花胺在14ml干燥THF中的悬浮液加入1.7ml异氰酸正庚酯。混合物在一密封试管中在72℃下搅拌72小时，然后将该溶液浓缩成一种油。将该油溶于5%甲醇/氯仿中并在硅胶上用同样的溶剂体系洗脱以进行快速色谱分离。在一级分中含有大约一半原产物，它被少量(2-5%)洗脱下的单氨基甲酸酯所沾污。这一级分被浓缩成一种油，并再次在硅胶上用5%甲醇/氯仿洗脱进行快速色谱分离。合并纯净的含有产物的级分并浓缩成一种油，将它溶于醚中并通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐。该物质在80℃下干燥2小时，得到0.32g盐酸6-O-脱基-3-O，6-O-双(正庚基氨基羰基)雪花胺，m.p.215-217℃。
分析按C32H49N3O5·HCl计 64.90%C 8.51%H 7.10%N算:
实测64.64%C8.59%H6.98%N实施例9盐酸6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基氨基羰基)雪花胺经注射器向1.01g6-O-脱甲基雪花胺和1.03g磨细的碳酸钾的混合物加入16.9mlTHF。将该悬浮液冷却至0℃并通过注射器加入0.52ml异氰酸叔丁酯。悬浮液在0℃至5℃下搅拌1/2小时，在室温下搅拌过夜。将悬浮液溶于甲醇并过滤到填有硅胶的快速色谱分离柱中，在此之后，用3%干燥甲醇氯仿，接着用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含产物级分并经过浓缩得到0.81g白色的无定形固体。将该固体溶于氯仿，用乙醚稀释，通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到0.62g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基氨基羰基)雪花胺。使用乙醇研制/重结晶，得到所需要的产物，m.p.230-232℃分析按C21H28N2O4·HCl计 61.68%C 7.15%H 6.85%N算:
实测:61.46%C7.36%H6.68%N实施例10盐酸6-O-脱甲基-6-O-(苯基甲基氨基羰基)雪花胺一水合物向0.80g6-O-脱甲基雪花胺和0.82g磨细的碳酸钾的混合物加入13.5ml干燥THF。将该悬浮液冷至0℃，在此之后，加入0.45ml异氰酸苄酯。该悬浮液在0℃下搅拌1/2小时，过滤到装有硅胶的快速色谱分离柱，用3%干燥甲醇氯仿，随后用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含有产物的级分，并经浓缩后得到0.96g白色的无定形固体。将该固体溶于氯仿，用乙醚稀释并通过加入乙醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到0.78g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(苯基甲基氨基羰基)雪花胺一水合物，使用异丙醇研制/重结晶，得到0.52g产物，m.p.210-212℃。
分析按C24H28N2O5·HCl计 62.54%C 6.34%H 6.08%N算:
实测:62.89%C6.28%H6.07%N实施例11盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正壬基氨基羰基)雪花胺向0.80g6-O-脱甲基雪花胺和0.81g磨细的碳酸钾的混合物加入13.5ml干燥THF。将该悬浮液冷至0℃，在此之后，加入0.69ml异氰酸正壬酯。该悬浮液在0℃下搅拌1/2小时，在室温下搅拌45分钟。将该悬浮液过滤到装有硅胶的快速色谱分离柱中，并用3%干燥甲醇氯仿，随后用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含有产物的级分并经浓缩后得到1.23g黄色油。将该油溶于乙醚中，然后通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到1.07g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正壬基氨基羰基)雪花胺。使用异丙醇将所需的产物研制/重结晶，得到0.90g产物，m.p.205-208℃。
分析按C26H38N2O4·HCl计 65.19%C 8.21%H 5.85%N算:
实测:65.26%C8.34%H5.73%N实施例12盐酸6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正丁基氨基羰基)雪花胺向1.0g6-O-脱甲基雪花胺和17.5ml干燥THF的被搅拌悬浮液加入1.5ml异氰酸正丁酯。在密封的试管内的混合物在67℃下搅拌72小时。将该溶液浓缩成一种油，并在硅胶柱上快速色谱分离，用5%甲醇/氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，并经浓缩后得到定性收率的双氨基甲酸酯，为黄色油。通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，并通过过滤分离出盐，得到白色固体，将它在80℃下干燥2小时。盐酸6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正丁基氨基羰基)雪花胺的收率是0.692g，m.p.208-210℃。
分析按C26H37N3O5·HCl计 61.47%C 7.54%H 8.27%N算:
实测:61.15%C7.75%H8.19%N实施例13盐酸6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-某基-羰基)雪花胺向6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺(实施例2)(2.3g)在120ml二氯甲烷中的冷悬浮液加入4-二甲基氨基吡啶(1.4g)，随后加入异丁酸酐(1.5ml)在10ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌7小时之后，该混合物被直接加入到硅胶柱中并经HPLC(高压液相色谱法)用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并所需要的级分，经挥发得一种粘稠的黄色油(2.0g)，将它溶于醚中并用醚-HCl调至pH1。收集所得的白色沉淀物，干燥后得1.7g产物，m.p.135℃(dec.)。
分析按C22H28N2O5·HCl计 60.47%C 6.69%H 6.41%N算:
实测:59.95%C6.27%H6.26%N实施例14盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-基-羰基)雪花胺向0.82g6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺(实施例9)在20.5ml二氯甲烷中的被搅拌悬浮液中加入0.42gDMAP(溶于1ml二氯甲烷中)。该悬浮液被冷至0℃，在此之后，加入0.41ml异丁酸酐。在0℃下放置几分钟后，让反应混合物在室温下继续放置一夜。然后将该混合物过滤到装有硅胶和3%干燥甲醇氯仿的快速色谱分离柱中，并用该同样的溶剂体系洗脱，随后用5%干燥甲醇氯仿洗脱。合并含产物的级分，经浓缩后得到1.09g油。使用醚-盐酸沉淀出盐酸盐，得到0.65g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(丙烷-2-基羰基)雪花胺，m.p.137-140℃。
分析按C29H42N2O5·HCl计 65.09%C 8.10%H 5.23%N算:
实测:65.15%C8.27%H5.08%N
实施例15盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-O-(叔丁基羰基)雪花胺一水合物经注射器向0.95g6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)雪花胺(实施例9)加入10ml二氯甲烷。该溶液在室温下搅拌几分钟，之后，加入0.40ml三乙胺，随后加入0.29ml三甲基乙酰氯和0.06g DMAP(溶于2ml二氯甲烷)。在室温下搅拌4 1/2 小时后，将该悬浮液过滤到装有硅胶和3%甲醇氯仿的快速色谱分离柱中，并用该同样的溶剂洗脱，接着用5%甲醇氯仿洗脱。合并含有产物的级分并经浓缩后得到1.12g黄色油。将该油溶于乙醚，通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到0.93g盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正辛基氨基羰基)-3-(三甲基乙酰基羰基)雪花胺一水合物，m.p.138-140℃。
分析按C30H46N2O6·HCl计 63.53%C 8.35%H 4.94%N算:
实测:63.66%C8.00%H5.35%N
实施例167-溴-6-O-脱甲基雪花胺向1.38ml(0.966g)叔丁胺在36ml在-20～-30℃下共沸干燥过的甲苯中的被搅拌溶液滴加0.34ml(1.05g)溴，以使温度保持在-20℃～-30℃。然后将该溶液冷至-70～-75℃，用注射器缓慢加入3.0g6-O-脱甲基雪花胺在15ml DMF中的溶液，以使得温度不致于升到-70℃以上。该溶液在-70～-78℃下搅拌2小时，随后经过6小时让其缓慢地温热至室温。将该溶液再冷至0℃，倾入冰/NaHCO3/水中，并用氯仿萃取。水相级分用NaCl饱和，并且氯仿萃取3次。氯仿萃取液被干燥(用Na2SO4)、过滤和浓缩，得到一种油，它被HPLC提纯，使用Waters Prep 500仪器，然后用3%甲醇/氯仿洗脱，随后用5%甲醇/氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，并经浓缩后得到1.83g(以6-O-脱甲基雪花胺为基础是47.3%，以溴为基础是78.9%，极限试剂)。从丙酮中结晶得到分析纯7-溴-6-O-脱甲基雪花胺，m.p.138-141℃。
分析按C16H18BrNO3计算: 54.56%C 5.15%H 3.58%N实测:54.62%C5.50%H3.61%N
实施例17盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正十五烷基氨基羰基)雪花胺向0.80g6-O-脱甲基雪花胺在10ml干燥二氯甲烷中的被搅拌悬浮液中加入0.50g羰基二咪唑。该混合物在室温下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却，之后，加入0.57ml乙酸和0.79g十五烷基胺。该反应混合物在室温下搅拌4.5小时，倾入到冷的NaHCO3饱和溶液中，并用氯仿萃取。用水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩后得到黄色油。将该油溶于氯仿中并经移液管转移到装有硅胶和3%甲醇氯仿的快速色谱分离柱中。该柱用同样的溶剂体系洗脱，接着用5%甲醇氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，并经浓缩后得一黄色油，重量0.72g。将该油溶于乙醚中，通过加入醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到盐酸6-O-脱甲基-6-O-(正十五烷基氨基羰基)雪花胺，m.p.188-191℃。
分析按C32H50N2O4·HCl计 68.24%C 9.13%H 4.97%N算:
实测:67.91%C9.08%H5.08%N实施例18
盐酸6-O-脱甲基-6-O-(二甲基氨基羰基)雪花胺向0.81g6-O-脱甲基雪花胺，8.1ml干燥氯仿和0.29ml的二甲基氨基甲酰氯的被搅拌悬浮液加入0.44ml 1，8-二氮杂-双环[5.4.0]-十一碳-7-烯。让该混合物在室温下搅拌过夜，之后，将其过滤到装有硅胶和3%甲醇氯仿的快速色谱分离柱中，并用该同样的溶剂体系洗脱，接着用5%甲醇氯仿洗脱。合并纯净的含有产物的级分，经浓缩得到0.56g近于纯白色的固体。使用环已烷醚将该固体重结晶，接着使用醚-HCl而沉淀出盐酸盐，得到盐酸6-O-脱甲基-6-O-(二甲基氨基羰基)雪花胺，m.p.270-272℃d。
分析按C19H24N2O4·HCl计 59.92%C 6.62%H 7.36%N算:
实测:59.72%C6.61%H7.23%N应该明白，本说明书和实施例是为了说明而不是限制，在不脱离由所附权利要求限定的本发明的精神和范围的前提下可作各种各样的改进和变化。
权利要求
1.一种结构式(Ⅱ)的化合物 其中R1是H，(C1-C12)烷基羰基，(C1-C12)烷氧基羰基，单(C1-C12)烷基氨基羰基，或二(C1-C12)烷基氨基羰基；R2是单(C1-C18)烷基氨基羰氧基，二(C1-C8)烷基氨基羰氧基，或芳基(C1-C4烷基氨基羰氧基；R3是H，卤素或(C1-C4)烷基；或其药物学上可接受的酸加成盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H，单(C1-C12)烷基氨基羰基，(C1-C12)烷基羰基或(C1-C12)烷氧基羰基;R2是单(C1-C12)烷基氨基羰氧基或苯基(C1-C3)烷基氨基羰氧基;和R3是H或卤素;或其药物学上可接受的酸加成盐。
3.权利要求2的化合物，其中R1是H，(C1-C6)烷基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基;R2是单(C1-C10)烷基氨基羰氧基，或苯基(C1-C2)烷基氨基羰氧基，R3是H;或其药物学上可接受的酸加成盐。
4.权利要求3的化合物，其中R1是H，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基，正庚基羰基或叔丁氧基羰基;R2是甲基氨基羰氧基，异丙基氨基羰氧基，叔丁基氨基羰氧基，正戊基氨基羰氧基，正已基氨基羰氧基，正庚基氨基羰氧基，正辛基氨基羰氧基或正壬基氨基羰氧基;和R3是H;或其药物学上可接受的酸加成盐。
5.如权利要求1中所定义的化合物，它是6-O-脱甲基-6-O-(甲基氨基羰基)雪花胺或其药物上可接受的酸加成盐。
6.如权利要求1中所定义的化合物，它是6-O-脱甲基-6-O-甲基氨基羰基-3-O-(2-丙基羰基)雪花胺或其药物上可接受的酸加成盐。
7.一种药物组合物，它包括按照权利要求1中所定义的结构式Ⅱ的化合物和药物上可接受的载体。
8.按照权利要求1中所定义的结构式Ⅱ的化合物在制备药剂方面的用途，该药剂用来治疗特征在于减弱了的胆碱功能的记忆障碍。
全文摘要
本申请涉及以下结构式的化合物，其中R
文档编号C07D491/06GK1108658SQ9411706
公开日1995年9月20日 申请日期1994年10月14日 优先权日1993年10月15日
发明者R·W·科斯雷, L·戴维斯, V·泰伯纳 申请人:赫彻斯特-柔斯尔药物有限公司
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