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2021-02-01 11:02:42|
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起点商标网 专利名称：雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
本申请涉及下式的化合物 其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;
R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基;及R3为氢，卤素或(C1～C4)烷基;或它的一种药学上可接受的加成盐;
条件是R2为羟基时，R1和R3不能都是氢。
这些化合物用于减轻各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍，如早老性痴呆(Alzheimer's disease)。
本发明还提供了一种可用于减轻各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍的药物组合物，该组合物包括用量足以影响胆碱功能的本发明的一种化合物和一种药学上可接受的载体。
除非另有陈述或表示，以下定义均通用于本说明书和所附权利要求书。
术语“烷基”应指碳原子数目一定的直链或支化烷基。实例包括(但不局限于)甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，及直链和支链戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。
术语“卤代”应指氯代、氟代、溴代和碘代。
术语“芳基”应指具有0、1、2或3个独立地选自于(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷基羰基、卤素或三氟甲基的取代基的苯基。
本发明的一个实施方案是式(Ⅱ)所示的化合物
其中R1是氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;
R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基;
R3为氢或卤素;和药学上可接受的加成盐;
条件上R2为羟基时，R1和R3不能都为氢。
在一个优选实施方案的式Ⅱ化合物中，R1为氢，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基;R2为(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C6)烷氧基;及R3是氢或卤素。
更优选的是，R1为氢，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧基羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3为氢或溴。
最优选的是，R1为氢，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，异丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氢或溴。
本实施方案的另一类型化合物是R1为氢、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基，R2为(C1～C12)烷氧基羰氧基，及R3为氢或溴的式Ⅱ的化合物。
更优选R1为氢，(C1～C10)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2为(C1～C6)烷氧基羰氧基;及R3为氢或溴。
最优选R1为氢，甲基羰基或叔丁氧基羰基;R2为甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基或叔丁氧基羰氧基;及R3为氢。
本实施方案的又一类型化合物是R1为氢、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基，R2为(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基，及R3为氢或溴的式Ⅱ的化合物。
本发明的化合物由如下充分描述且示于反应历程1的雪花胺的合适旋光异构体制备。
反应历程1
式Ⅳ所示的中间体6-脱甲基雪花胺是一种已知化合物，由一种新颖方法，即用乙硫醇的强碱盐，例如用EtSLi，EtSNa或EtSK处理式Ⅲ的雪花胺而制备。该反应一般在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如丁醇或戊醇中进行，反应温度为约80℃至约135℃，优选约90℃至约125℃。
R4为烷基或芳烷基的式Ⅴ化合物按如下方法制备在碱如4-二甲氨基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在下使式Ⅳ或Ⅳa的化合物与一当量适当酐反应。该反应一般在非质子有机溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。
R4为烷氧基的式Ⅴ化合物通过式Ⅳ或Ⅳa的化合物与适当的氯代甲酸酯或碳酸酯反应而制备。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中于约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。
R5为烷基或芳基时，式Ⅴ的化合物一般在碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下与一适当羧酸酐或在碱如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与羧酰氯反应。这些反应一般在非质子溶剂如氯仿中，在约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。
当R5为烷氧基时，式Ⅴ的化合物与适当的氯代甲酸酯在胺如三乙胺存在下反应;或与适当的碳酸酯在胺如DMAP存在下反应。这些反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，于约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃下进行。
式Ⅵ的化合物可由式Ⅴ的化合物制备。当R6为烷基氨基或芳基氨基时，将适当的异氰酸酯和化合物V于非质子溶剂如四氢呋喃中形成的溶液置入一密封管中，在约55℃至约85℃下反应约24小时至约120小时，优选在约60℃至约70℃下反应约60小时至约80小时。另一方面，当R4和R5相同时，按如上所述在密封管中使用超过二摩尔的适当异氰酸酯由式Ⅳ的化合物制得化合物Ⅵ。
当X为Br时，式Ⅳ的化合物在胺如叔丁胺存在下用溴处理得到溴化了的化合物。首先在约-20℃至约-30℃下把溴加到叔丁胺中，然后将混合物冷却到约-70℃至约-78℃，然后加入雪花胺化合物，在6至10小时内，优选约8小时，加热混合物至室温。该反应一般在非极性有机溶剂如甲苯中，在约-80℃至约室温下进行约6小时至约10小时，优选约8小时。
本发明式Ⅰ的化合物可用来治疗各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍，如早老性痴呆。本发明的化合物是有利的，因为其毒性比本领域已知的同类化合物小，且比这些同类化合物对大脑乙酰胆碱酯酶更有特效。此外，本发明的6-O-脱甲基酯和碳酸酯衍生物可分解产生6-O-脱甲基雪花胺-一种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
这种有用性由这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶，从而增加大脑中乙酰胆碱含量的能力得到证明。
抑制乙酰胆碱酯酶的能力按Ellman等的光度法测定(Biochem.pharmacol.7，88(1961))。本发明的某些化合物抑制乙酰胆碱酯酶的结果和参照化合物抑制乙酰胆碱酯酶的结果一并列于表Ⅰ中。
表Ⅰ
这种有用性还可通过测定这些化合物在逃避黑暗试验(Dark Avoidance Assay)中恢复胆碱功能缺乏记忆的能力而确定。在这种试验中，在24小时内测试老鼠记住不愉快刺激的能力。将一只老鼠置入一含有暗箱的室中;用强炽光线把它赶进暗箱中，在暗箱中通过底板上的金属片施以电击。将该动物从测试装置中取出，24小时后再一次测试其记住电击的能力。
如果把莨菪胺-一种具有抗胆碱功能的、能引起记忆减退的化合物在动物首次进入测试室之前施入，则该动物在置入测试室24小时之后立即重新进入暗箱。用一种活性试验化合物中断莨菪胺的作用，结果在重新进入暗箱之前出现较大的时间间隔。
试验结果以莨菪胺的作用被中断的一组动物的百分数表示，表现为在置入测试室和重新进入暗箱之间的增加的时间间隔。本发明的某些化合物的逃避黑暗试验结果连同参照化合物的结果一并示于表Ⅱ。
表Ⅱ 有效量的本发明的化合物可以通过各种不同方法施给患者，例如以胶囊或片剂经口施药、以无菌溶液或悬浮液形成肠胃外给药、及在某些情况下以无菌溶液形式静脉内给药。本身有效的最终的游离碱产品可以以其药学上可接受的酸加成盐的形式配制和施药，以达到稳定、便于结晶、增加溶解性等目的。
在制备本发明的药学上可接受的酸加成盐中有用的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，及有机酸，如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物可以经口施药，例如用一种惰性稀释剂或用一种可食载体，或把它们包入胶囊，或把它们压成片剂。为了达到经口施药的目的，本发明的活性化合物可以混入赋形剂中，以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖等形式使用。这些制剂应至少含0.5%活性化合物，但可根据特殊形式而变化，且可适宜地在每单位重量5%至约70%之间。这种组合物中活性化合物的量应足以获得合适剂量。优选的本发明组合物和制剂应制备成经口剂量单位样本中含1.0-200毫克活性化合物。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有下列成分粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶，赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂和藻酸、Primogel.玉米淀粉等，润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex，glidant如胶体二氧化硅，和香化剂如蔗糖或糖精，或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂。当剂量单位样本为胶囊时，除以上类型物质之外，可含有液态载体如脂油。其他剂量单位样本可含有改良剂量样本外观的其他不同物质，如涂盖层。因此，片剂或丸剂可用糖类、紫胶、或其他肠内涂层剂涂盖。糖浆除活性化合物外可含有蔗糖作香化剂及一定的防腐剂、染料、着色剂和调料。用于制备这些不同制剂的物质应该是药用纯的，且在使用量下无毒。
为达到肠胃外施药目的，本发明的活性化合物可掺入溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1%活性化合物，但可在其重量的0.5～约30%之间变化。此种组合物中活性化合物的量应足以获得合适剂量。优选的本发明组合物和制剂应制备成胃肠外剂量单位含0.5～100毫克活性化合物。
该溶液或悬浮液还可包括如下成分无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂如苄醇或methylParabens，抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂如乙二胺四乙酸，缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，及张力调节剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外多重药剂瓶可以是玻璃或塑料制的。
下表Ⅲ和实施例将进一步说明本发明，但决不是限制本发明。表Ⅲ列出了本发明的典型化合物。除非另有所指，熔点均为盐酸盐的熔点。紧接着表Ⅲ，描述了本发明的代表性化合物的制备。
＊m.p.220-222(文献值)a分离为游离碱实施例16-O-脱甲基雪花胺将0.57ml(0.48g)乙硫醇加到在氮气气氛下于-40℃搅拌的20ml无水DMF溶液中。混合物在-40℃至-30℃下搅拌几分钟，然后在-40℃至-50℃下用注射器缓慢加入2.84ml 2.5M的丁基锂(BuLi)已烷溶液。然后在15分钟内把溶液加热至室温，在真空吸气器下加热至50℃，再冷却至30℃。往该溶液中加入0.57g雪花胺于5.7ml无水DMF中的溶液。在95-100℃下搅拌该溶液2小时，随后在100-105℃下搅拌3小时，将其冷却至室温，并浓缩成油。将该油溶于氯仿中，用NH4Cl振摇，并用NaHCO3水溶液调成碱性，用CHCl3萃取四次。然后用NH4OH把水层PH调至9-10，再用氯仿萃取四次。用Na2SO4干燥混合的有机萃取液，过滤并浓缩成油。将该油溶于脱气的5%甲醇/氯仿中，在硅胶上快速层析，先用同种溶剂体系洗脱，然后用10%甲醇/氯仿洗脱，得到一米黄色固体。将该物质溶于丙酮，过夜结晶得到0.298g(6-O-脱甲基)雪花胺，m.p.225-229℃。
分析分析:
C16H19NO3的计算值: 70.31%C 7.01%H 5.12%N实测值:70.14%C7.29%H4.96%N
实施例26-O-脱甲基-[3-O，6-O-双(1-甲基乙基)羰基]雪花胺水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(1.2g)加到6-O-脱甲基雪花胺(0.5g)于125ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入异丁酸酐(1.0ml)于5.0ml二氯甲烷的溶液。在0℃搅拌1小时后，然后在室温下搅拌1小时，将该溶液蒸发成油，将油溶于乙酸乙酯中，用水、碳酸钠、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后蒸除溶剂得到油(0.7g)，将该油经HPLC在硅胶柱上用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一黄色稠油(0.5g)，将该油溶于乙醚，用醚-HCL将PH调至1。收集产生的沉淀并干燥，得到灰白色固体，该固体在甲醇/乙醚(1∶10)中重结晶得到0.35g产物，m.p.225℃(分解)。
分析C24H3NO5·HCl·H2O的计 61.59%C 7.32%H 2.99%N算值:
实测值:61.53%C7.34%H2.97%N实施例36-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐将0.74ml(0.68g)三甲基乙酸酐、然后是45mg4-二甲基氨基吡啶加入搅拌的1.0g6-O-脱甲基雪花胺于6.5ml氯仿的悬浮液中。室温搅拌混合物4小时。将该溶液注入填充了3%甲醇/氯仿的快速色谱柱上，用同种溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的级分并浓缩，得到一白色固体(定量产量)。在环已烷中重结晶该物质，过滤，干燥，溶于乙醚，加入醚-HCl后盐酸盐沉淀下来。过滤分离该盐并干燥得到0.421g6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.250-251℃。
分析C21H27NO4·HCl计算值: 64.03%C 7.16%H 3.56%N实测值:63.99%C7.21%H3.44%N实施例46-O-脱甲基-[3-O，6-O-双(乙基羰基)]雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(3.5g)加入6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于100ml二氯甲烷的冷溶液中，然后缓慢加入丙酸酐(2.4ml)于10ml二氯甲烷的溶液。在室温搅拌1小时后，蒸后混合物得到黄色油，将该油溶于乙酸乙酯中。用水、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤该溶液，然后用无水MgSO4干燥。过滤后蒸除溶剂得到黄色油2.0g，该油通过快速色谱在硅胶柱上用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，蒸发得一黄色稠油1.8g。将该油溶于乙醚中，用醚-HCl将PH调为1。收集产生的沉淀并干燥，得到1.8产物，m.p.170-172℃。
分析C22H27NO5·HCl的计算值: 62.62%C 6.69%H 3.32%N实测值:62.19%C6.65%H3.16%N实施例56-O-脱甲基-6-O-(乙酰基)雪花胺盐酸盐将0.35ml乙酸酐，然后是45.5mg溶于0.5ml氯仿的DMAP用注射器加入搅拌的1.02g6-O-脱甲基雪花胺于6.0ml氯仿的悬浮液中。室温下搅拌该悬浮液3.5小时，然后将其过滤至一快速色谱柱上，该柱用浸入5%甲醇/氯仿的硅胶填充，并用同种溶剂体系洗脱。混合含产物的级分并浓缩得到一黄色油，将该油在乙醚中结晶，得到0.44g白色固体。固体溶于氯仿中，用乙醚稀释，加入醚-HCl使盐酸盐沉淀，得到0.47g6-O-脱甲基-6-O-(乙酰基)雪花胺盐酸盐，在乙腈中重结晶，m.p.244-246℃(分解)。
分析
C18H21NO4·HCl计算 61.45%C 6.30%H 3.98%N值:
实测值:60.97%C6.34%H3.86%N实施例66-O-脱甲基-3-O，6-O-双(乙酰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(4.6g)、然后是乙酸酐(2.3ml)溶液加入6-O-脱甲基雪花胺(2.0g)于75ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌5小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分，然后蒸发得到一黄色稠油(2.1g)。将0.5g该油样品溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH为1;然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到0.4g，m.p.142℃(分解)。
分析C20H23NO5·HCl计算值: 60.99%C 6.14%H 3.56%N实测值:60.78%C6.08%H3.48%N实施例76-O-脱甲基-3-O-(乙酰基)雪花胺盐酸盐将5ml饱和碳酸氢钠溶液加入1.5g6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(乙酰基)雪花胺(实施例6)于30ml甲醇的溶液中。室温搅拌20小时后，将混合物倾入100ml水中，搅拌5分钟，然后用二氯甲烷萃取。用水、饱和Nacl溶液洗涤二氯甲烷层，然后用无水MgSO4干燥。过滤后蒸除溶剂得到一褐色固体，1.35g，215℃分解。该物质溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH为1;随后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.0g产物，m.p.162℃(分解)。
分析C18H21NO4·HCl计算值: 61.44%C 6.30%H 3.98%N实测值:61.53%C6.56%H4.21%N实施例86-O-脱甲基-[3-O，6-O-双(叔丁基羰基)]雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(3.5g)、然后是三甲基乙酸酐(3.8ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于100ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌1小时后，蒸后该溶液得到一黄色油。用水、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤该油和乙酸乙酯的溶液，然后用无水MgSO4干燥。过滤后，蒸发溶剂得到一黄色固体，该固体经快速色谱在硅胶柱上用2%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，蒸发得一白色固体1.6g，m.p.117-119℃。用醚-HCl把该固体和乙醚的溶液调至PH为1，收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.4g产物，m.p.265℃(分解)。
分析C26H35NO5·HCl计算值: 65.33%C 7.59%H 2.93%N实测值:64.85%C7.67%H2.68%N实施例96-O-脱甲基-6-O-(丙-2-基-氧羰基)雪花胺盐酸盐将三乙胺(0.8ml)、然后是氯代甲酸异丙酯溶液(1.0M甲苯中的溶液，5.5ml)加到1.5g6-O-脱甲基雪花胺于60ml二氯甲烷的冷溶液中。0℃下搅拌1小时后，室温搅拌混合物20小时。将混合物加到快速硅胶柱上，用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，蒸发得一黄色稠油0.5g。该油溶于甲醇/乙醚(1∶10)中，然后用醚-HCl酸化至PH为1。收集产生的白色沉淀并干燥，得到0.4g产物，m.p.218℃(分解)。
分析C20H25NO5·HCl计算值: 60.67%C 6.62%H 3.54%N实测值:61.15%C6.56%H3.44%N
实施例106-O-脱甲基-3-O-(丙-2-基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.9g)、然后是异丁酸酐溶液(1.2ml于10ml二氯甲烷中)加到6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(实施例9)(2.6g)于100ml二氯甲烷的溶液中。室温搅拌20小时后，将混合物加到硅胶柱上，经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，然后蒸发得一纯净稠油(2.0g)。用醚-HCl将该油的乙醚溶液调至PH为1。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.8g产物，m.p.248℃(分解)。
分析C25H33NO5·HCl计算值: 62.29%C 7.53%H 2.91%N实测值:62.42%C7.32%H2.76%N实施例116-O-脱甲基-6-O-(苯甲酰基)雪花胺将0.44ml1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯加到搅拌的0.8g6-O-脱甲基雪花胺、8ml氯仿和0.72g苯甲酸酐的悬浮液中。室温搅拌混合物4小时，然后倾入用浸于3%甲醇/氯仿中的硅胶填充的快速色谱柱上。先用同种溶剂体系，然后用5%甲醇/氯仿洗脱该柱。混合含有产物的级分，浓缩得到油，该油在乙醚中结晶得到0.45g6-O-脱甲基-6-O-苯甲酰基雪花胺，m.p.144-145℃。
分析C23H23NO4计算值: 73.19%C 6.14%H 3.71%N实测值:73.29%C6.11%H3.79%N实施例126-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)-3-O-(正庚基羰基)雪花胺半水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(1.0g)、然后是正辛酸酐(2.4ml)于10ml二氯甲烷的溶液加入2.6g6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(实施例11)于100ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌20小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该混合物。混合期望级分，然后蒸发得到纯净稠油，将其冷却固化得到3.0g白色固体，m.p.为27℃。将该固体溶于甲醇，用醚-HCl把溶液的PH调至1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到2.0g产物，m.p.为185-187℃。
分析C29H41NO5·HCl·0.5H2O计算 65.83%C 8.19%H 2.65%N值:
实测值:65.98%C8.13%H2.65%N实施例136-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正庚基羰基)雪花胺半水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(3.5g)、然后是辛酸酐(5.6ml)于25ml二氯甲烷的溶液加到1.5g6-O-脱甲基雪花胺于75ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌20小时后经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱混合物。混合期望级分，然后蒸发得到一黄色稠油2.3g。该油溶于甲醇中，用醚-HCl把PH调至1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到2.0g产物，m.p.为215℃(分解)。
分析C32H47NO5·HCl· 67.28%C 8.65%H 2.45%N0.5H2O计算值:
实测值:67.01%C8.91%H2.25%N
实施例146-O-脱甲基-3-O，6-O-双(叔丁氧基羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(2.3g)、然后是碳酸氢二叔丁酯(2.9ml)于20ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.0g于50ml二氯甲烷中)的冷溶液中。室温搅拌40小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱混合物。混合期望级分，然后蒸发得一黄色稠油1.3g。该油溶于甲醇中，用醚-HCl调PH至1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.2产物，m.p.为154℃(分解)。
分析C26H35NO7·HCl计算值: 61.23%C 7.12%H 2.75%N实测值:60.83%C7.10%H2.72%N实施例157-溴-6-O-脱甲基雪花胺
7-溴-6-O-脱甲基雪花胺将0.34ml(1.05g)溴滴加到搅拌的1.38ml(0.966g)叔丁胺于36ml在-20℃至-30℃恒沸的干燥甲苯的溶液中，以使温度维持在-20℃至-30℃。然后冷却该溶液到-70℃至-75℃，缓慢加入3.0g6-脱甲基雪花胺于15mlDMF的溶液，以使温度不升至-70℃以上。在-70℃至-78℃下搅拌溶液2小时，随后在6小时内缓慢加热至室温。再将溶液冷却至0℃，倾入冰/NaHCO3/水中，用氯仿萃取。水相部分用NaCL饱和，用氯仿萃取三次。氯仿萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油，用HPLC纯化该油，使用仪器为Water Prep 500 Imstrument，先用3%甲醇/氯仿洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分并浓缩，得到1.83g(基于6-脱甲基雪花胺为47.3%，基于溴为78.9%，极限试剂)产物。在丙酮中结晶得到分析纯的7-溴-6-O-脱甲基雪花胺，m.p.为138-141℃。
分析C16H18BrNO3计算值: 54.56%C 5.15%H 3.98%N实测值:54.62%C5.50%H3.61%N实施例167-溴-6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐将0.37ml(0.34g)新戊酸酐，然后是23mgDMAP加到搅拌的、由约0.528g7-溴-6-O-脱甲基雪花胺和93.2mg 6-O-脱甲基雪花胺于4ml氯仿的混合物形成的悬浮液中。室温搅拌混合物5小时。将溶液倾入用3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱中，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的级分，浓缩成白色固体。该物质溶于乙醚，倾析，加入醚-HCl使盐酸盐沉淀。过滤分离该物质，并在80℃真空干燥，得到0.315g 7-溴-6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺，m.p.为275-278℃。
分析C21H26BrNO4计算值: 53.35%C 5.76%H 2.96%N实测值:53.37%C5.41%H2.79%N实施例176-O-脱甲基-6-O-(乙基羰基)雪花胺盐酸盐将0.47ml丙酸酐、然后是45.2mg溶于0.5ml氯仿的DMAP加到搅拌的1.00g6-O-脱甲基雪花胺于6.5ml氯仿的悬浮液中。室温搅拌该悬浮液一液，过滤到填充有硅胶和3%甲醇/氯仿的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的级分，并浓缩，得到一黄色固体。在环已烷中重结晶得到0.70g。使用醚-HCl使盐酸盐沉淀，得到0.74g6-O-脱甲基-6-O-(乙基羰基)雪花胺盐酸盐，该盐于乙腈中重结晶，m.p.221-223℃。
分析C19H23NO4·HCl计算值: 62.38%C 6.61%H 3.83%N实测值:62.32%C6.67%H3.89%N实施例186-O-乙酰基-7-溴-6-O-脱甲基雪花胺盐酸盐将0.227ml(0.245g)乙酸酐，然后是29.6mg4-二甲氨基吡啶加到搅拌的0.851g7-溴-6-脱甲基雪花胺于2ml氯仿的溶液中。室温搅拌该溶液3小时。然后把混合物倾入用浸入3%甲醇/氯仿的硅胶填充的快速硅胶柱中。用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分，浓缩成油并在乙醚中结晶得到0.455g无色晶体。将该物质溶于氯仿/乙醚中，加入醚-HCl使盐酸盐沉淀，过滤分离并干燥，得到335mg6-O-乙酰基-7-溴-6-O-脱甲基雪花胺盐酸盐，m.p.为236-238℃。
分析
C18H20BrNO4计算值: 50.19%C 4.91%H 3.25%N实测值:49.83%C4.65%H3.09%N实施例196-O-脱甲基-6-O-(甲氧羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二甲酯(0.6ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌4小时之后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分，然后蒸发得一纯净稠油1.0g。该油溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH为1，再用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.0g产物，195℃分解。
分析C18H21NO5·HCl计算值: 58.77%C 6.03%H 3.81%N实测值:58.54%C6.20%H3.74%N实施例206-O-脱甲基-6-O-(乙氧羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二乙酯(0.8ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌4小时之后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分，然后蒸发得一白色固体，1.8g，m.p.139-141℃。该物质溶于甲醇，然后用醚-HCl酸化至PH为1，再用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.3g产物，208℃分解。
分析C19H23NO5·HCl计算值: 59.76%C 6.33%H 3.67%N实测值:59.74%C6.32%H3.44%N实施例216-O-脱甲基-6-O-(叔丁氧基羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二叔丁酯(1.3ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌4小时之后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分并蒸发得一白色固体，1.9g，m.p.147-149℃。该固体溶于甲醇，用醚-HCl酸化至PH为1，再用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.3g产物，237℃分解。
分析C21H27NO5·HCl计算值: 61.53%C 6.88%H 3.42%N实测值:61.62%C6.49%H3.36%N实施例226-O-脱甲基-6-O-(正庚基羰基)雪花胺盐酸盐将13.5ml无水THF加到0.80g(2.93mmol)6-O-脱甲基雪花胺和0.82g(5.92mmol)磨碎的碳酸钾的混合物中。将该悬浮液冷却至0℃，之后加入1.10ml(3.70mmol)辛酸酐。反应混合物于0℃下搅拌0.5小时，再在室温下搅拌3小时，之后将悬浮液过滤到填充有硅胶和3%甲醇/氯仿的快速色谱柱上，用相同溶剂体系洗脱、然后用5%无水甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分并浓缩，得到0.88g(2.20mmol;75.3%)油状游离碱。该油溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得0.51g6-O-脱甲基-6-O-(正庚基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.158-161℃。
分析C24H33NO4·HCl计算值: 66.12%C 7.86%H 3.21%N实测值:66.01%C7.75%H3.07%N
实施例236-O-脱甲基-6-O-(正丁基羰基)雪花胺盐酸盐将0.45g(3.66mmol)4-二甲氨基吡啶溶于6.0ml氯仿的溶液用注射器加到搅拌的1.00g(3.6mmol)6-O-脱甲基雪花胺溶于10.0ml氯仿的悬浮液中，然后用注射器加入0.69ml(3.49mmol)戊酸酐(溶于4.0ml氯仿)。室温搅拌反应混合物0.5小时，然后将它注入用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩成黄色纯净油。该油溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.73g(1.85mmol;51%)6-O-脱甲基-6-O-(正丁基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.208-210℃。
分析C21H28NO4·HCl计算值: 64.03%C 7.16%H 3.56%N实测值:63.91%C7.25%H3.48%N实施例246-O-脱甲基-6-O-(正戊基羰基)雪花胺盐酸盐将0.45g(3.67mmol)4-二甲氨基吡啶(溶于4.0ml氯仿)用注射器加到搅拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10.0ml氯仿的溶液中，然后用注射器加入0.80ml(0.74mmol)已酸酐(溶于6.0ml氯仿)。室温搅拌混合物3.5小时，将其倾入用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩至黄色油，重1.26g(3.39mmol;92%)。该油溶于乙醚中，用醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.77g(1.87mmol;51%)6-O-脱甲基-6-O-(正戊基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.212-215℃。
分析C22H29NO4·HCl计算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N实测值:64.66%C7.25%H3.37%N实施例256-O-脱甲基-6-O-(正已基羰基)雪花胺盐酸盐将0.45g(3.69mmol)4-二甲氨基吡啶(溶于4.0ml氯仿)用注射器加到搅拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10.0ml氯仿的溶液中，室温搅拌20分钟后用注射器加入0.91ml(3.47mmol)正庚酸酐(溶于6.0ml氯仿)。室温搅拌反应混合物0.5小时，将其倾入用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分并浓缩至黄色油，重114g(2.95mmol;81%)。该油溶于乙醚中，用醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.74g(1.75mmol;48%)6-O-脱甲基-6-O-(正已基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.178-180℃。
分析C23H31NO4·HCl计算值: 65.47%C 7.64%H 3.32%N实测值:65.18%C7.88%H3.18%N实施例266-O-脱甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基-氧基羰基]-6-O-(乙酰基)雪花胺水合盐酸盐将碳酸氢二叔戊酯(2.2ml，0.009mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基-6-O-(甲基羰基)雪花胺(实施例5，2.8g，0.009mol)和4-二甲氨基吡啶(1.1g，0.009mol)于80ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌20小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该混合物。混合期望级分并蒸发至纯净稠油，2.7g(69%)。将0.4g油样品溶于甲醇，用醚-HCl调PH为1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到0.3g(70%)产物-无色固体，m.p.178-180℃(分解)。
分析
C24H31NO6·HCl·H2O计算值: 59.56%C 7.08%H 2.89%N实测值:59.84%C7.01%H3.02%N实施例276-O-脱甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基氧基羰基]雪花胺将5ml饱和NaHCO3水溶液加到6-O-脱甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基氧基羰基]-6-O-(乙酰基)雪花胺(实施例26，2.0g，0.0047mol)于25ml甲醇的溶液中。
室温搅拌4小时后，混合物倾入100ml水中，搅拌5分钟;然后用二氯甲烷萃取(3×100ml)。二氯甲烷溶液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水MgSO4干燥。
过滤后，将滤液加到硅胶柱中，经HPLC用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分并蒸发至灰白色固体，将其用热乙醚研制;得到白色固体产物，0.4g(22%)，m.p.175℃(分解)。
分析C22H29NO5计算值: 68.19%C 7.54%H 3.62%N实测值:67.99%C7.50%H3.52%N
实施例283-O-[2-甲基丁烷-2-基氧基羰基]雪花胺水合盐酸盐将碳酸氢二叔丁酯(2.4ml，0.01mol)于15ml二氯甲烷的溶液滴加到雪花胺(3.0g，0.01mol)和4-二甲氨基吡啶(1.2g，0.01mol)于80ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌48小时后，混合物经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分并蒸发得到一纯净稠油，1.1g(28%)。该油溶于甲醇中，用醚-HCl调PH至1，然后用乙醚稀释。收集沉淀并干燥，得到0.70g(15%)无色固体产物，m.p.167℃(分解)。
分析C23H34NO5·H2O·HCl计算值: 60.58%C 7.52%H 3.07%N实测值:60.68%C7.28%H3.48%N实施例296-O-脱甲基-6-O-[(乙氧羰基)甲基]雪花胺将5.00g(18.29mmol)6-O-脱甲基雪花胺于17.5mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液在5-10分钟内加到0.70g(17.45mmol)氢化钠(于60%矿物油中)于12.5ml四氢呋喃的室温悬浮液中。在冰浴中冷却该混合物，并在0℃搅拌20分钟，之后缓慢加入2.03ml(18.29mmol)溴乙酸乙酯于5ml四氢呋喃的溶液，室温搅拌1小时。将所得混合物倾入冰水中并用氯仿萃取两次。混合有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到一棕色油。将该油溶于氯仿中，用Waters Prep 500HPLC进行色谱分析，用2%甲醇/氯仿洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的纯净级分并浓缩得到红色油-6-O-脱甲基-6-O-(乙氧羰基)甲基雪花胺，2.60g。
分析C20H25NO5计算值: 66.84%C 7.01%H 3.90%N实测值:66.56%C6.86%H3.85%N实施例306-O-脱甲基-6-O-[2-(甲基)丁烷-2-基-氧羰基]雪花胺盐酸盐将碳酸氢二叔戊酯(0.7ml，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌8小时后，将混合物加到硅胶柱上经HPLC用3%甲醇/氯仿洗脱。真空蒸发期望级分。得到白色固体，2.2g(85%)，m.p.129-130℃。
将该物质溶于乙醚中，用醚-HCl调PH至1，得到白色固体，1.8g(63%)，m.p.205℃(分解)。
分析C22H29NO5·HCl计算值: 62.33%C 7.13%H 3.34%N实测值:62.49%C7.16%H3.35%N实施例316-O-脱甲基-6-O-(2，6-二甲苯基羰基)雪花胺盐酸盐将2，6-二甲苯甲酰氯(1.2g，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)、三乙胺(1.0ml，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌20小时后，将混合物加到硅胶柱中，经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分并真空蒸发，得一白色固体，2.7g(95%)，m.p.159-161℃。
将1.5g该物质的样品溶于乙酸乙酯中，用醚-HCl调PH为1，得一白色固体，1.1g(81%)，m.p.207℃(分解)。
分析C25H27NO4·HCl计算值: 67.94%C 6.39%H 3.17%N实测值:67.58%C6.63%H3.11%N实施例326-O-脱甲基-6-O-(2-甲苯基羰基)雪花胺盐酸盐将邻甲苯甲酰氯(0.9ml，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)、三乙胺(1.0g，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g，0.0001mol)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌3小时后，将混合物加到硅胶柱中经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分然后蒸发，得一白色固体，1.7g(63%)，m.p.148-150℃。
该固体的乙酸乙酯溶液用醚-HCl调PH至1，收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.2g(40%)产物，m.p.255℃(分解)。
分析:
C24H25NO4·HCl计算值: 67.36%C 6.12%H 3.27%N
实测值:67.62%C6.49%H3.09%N实施例336-O-脱甲基-6-O-(2，2-二甲基丙基羰基)雪花胺盐酸盐将0.55ml(3.67mmol)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯用注射器加到搅拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10.00ml氯仿的悬浮液中。冰浴中搅拌混合物10-15分钟，之后用注射器加入0.55ml(3.99mmol)乙酸叔丁酯。加完后将悬浮液升至室温并在该温度下搅拌0.5小时，注入50ml冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。水层中加入氯化钠，用氯仿萃取两次。用硫酸钠干燥混合有机层，过滤，浓缩得黄色油。该油溶于氯仿中，过滤到用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，先用同样溶剂体系洗脱，再用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得到0.61g(1.64mmol，45%)白色固体。该固体溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-(2，2-二甲基丙基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.234-236℃(分解)。
分析C22H29NO4·HCl计算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N
实测值:64.60%C7.65%H3.39%N实施例346-O-脱甲基-6-O-[(2-甲基)戊烷-2-基羰基]雪花胺盐酸盐将0.75g(3.66mmol)1，3-二环已基碳二亚胺(溶于0.7ml氯仿)加到搅拌的0.48g(3.67mmol)2，2-二甲基戊酸于2.5ml氯仿的悬浮液中，然后加入1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺(于2.0ml氯仿中)和0.45g(3.67mmol)4-二甲氨基吡啶(于0.2ml氯仿中)。室温搅拌悬浮液6小时，然后将它过滤到用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同种溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得0.68g(1.78mmol，49%)黄色油。该油溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-[[(2-甲基)戊烷-2-基]羰基]雪花胺盐酸盐，m.p.254-256℃(分解)。
分析C23H31NO4·HCl计算值: 65.47%C 7.64%H 3.32%N实测值:65.60%C7.61%H3.32%N
实施例356-O-脱甲基-6-O-[2-(甲基)丙基羰基]雪花胺盐酸盐将0.44ml(2.94mmol)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯用注射器加入搅拌的0.80g(2.91mmol)6-O-脱甲基雪花胺于8ml氯仿的悬浮液中。在冰浴中冷却悬浮液10分钟，之后用注射器加入0.38ml(3.12mmol)异戊酰氯。反应混合物升至室温，在该温度下搅拌2小时后注入冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。水层用氯化钠处理，并用氯仿萃取两次。混合有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得一黄色油。该油溶于氯仿中，吸移到用浸于3%甲醇/氯仿的硅胶填充的快速色谱柱中，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得到0.76g(2.13mmol;73%)油。该油溶于乙醚和氯仿中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-[2-(甲基)丙基羰基]雪花胺盐酸盐，m.p.209-211℃(分解)。
分析C21H27NO5·HCl计算值: 64.03% 7.16%H 3.56%N实测值:63.79%C7.04%H3.45%N
实施例366-O-脱甲基-6-O-(正壬基羰基)雪花胺盐酸盐将1.62g(13.23mmol)4-二甲基氨基吡啶(溶于1.0ml二氯甲烷)加到搅拌的1.99g(7.29mmol)6-O-脱甲雪花胺于5.0ml二氯甲烷的混合物中。冷却混合物至0℃，之后加入3.13g(9.50mmol)癸酸酐(溶于0.5ml二氯甲烷)。室温搅拌所得混合物1.5小时，之后在冰浴中冷却1.5小时，温度升至室温，过滤到用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得到产物和稍高级的洗脱杂质的油状混合物。将该油在硅胶上层析，用3%甲醇/氯仿洗脱。混合含有期望产物的级分并浓缩，得到稍微不纯的油，用Waters Prep 500 HPLC仪器纯化，用2%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的纯净级分并浓缩，得到1.78g(4.16mmol，57%)油。使用醚-HCl沉淀盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-(正壬基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.162-164℃。
分析C26H37NO4·HCl计算值: 67.30%C 8.25%H 3.02%N实测值:67.28%C8.18%H2.84%N
实施例376-O-脱甲基-6-O-(正辛氧基羰基)雪花胺盐酸盐将0.49ml(0.55g，3.65mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]+一烷-7-烯(DBU)加到搅拌的处于冰浴的1.0g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10ml氯仿的悬浮液中。用注射器向该溶液中加入0.72ml氯代甲酸正辛酯。冰浴中搅拌该溶液4.5小时，倾入冷却的饱和碳酸氢钠中，用乙醚萃取，用氯化钠处理水层，并用乙醚萃取两次。混合乙醚萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油，该油在硅胶上快速层析而纯化，用氯仿，然后是3%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的纯净级分并浓缩成油(0.44g，0.102mmol，27.9%)，将该油溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐。在80℃真空干燥白色固体得到0.27g6-O-脱甲基-6-O-(正辛氧基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.171-174℃。
分析C25H35NO5·HCl计算值: 64.43%C 7.79%H 3.01%N实测值:64.12%C7.86%H3.03%N实施例386-O-脱甲基-3-O-(叔丁氧基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)加到6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(2.2g，0.0062mol)于75ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入碳酸二叔丁酯(1.5ml，0.0062mol)于10ml二氯甲烷的溶液。
室温搅拌40小时后，将混合物加到硅胶柱上，经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发期望级分，得黄色稠油，1.7g(60%);将其溶于甲醇，用醚-HCl酸化至PH为1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.1g产物，m.p.194℃(分解)。
分析C26H35NO6·HCl计算值: 63.21%C 7.35%H 2.84%N实测值:63.47%H7.42%H2.83%N实施例396-O-脱甲基-6-O-(4-三氟甲基苯基羰基)雪花胺将三乙胺(0.9ml，0.0062mol)和4-二甲氨基吡啶(0.1g，0.001mol)加到6-O-脱甲基雪花胺(1.7g，0.0062mol)于60ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.9ml，0.0062mol)于10ml二氯甲烷的溶液。
室温搅拌20小时后，将混合物加到硅胶柱上，用3%甲醇/二氯甲烷经HPLC洗脱。混合期望级分并蒸发，得到白色固体产物，2.6g(90%)，m.p.148-150℃。
分析C24H22F3NO4计算值: 64.71%C 4.98%H 3.15%N实测值:64.45%C4.99%H3.02%N实施例406-O-脱甲基-6-O-(2-甲基丁烷-2-基羰基)雪花胺盐酸盐将1.01g(3.70mmol)6-O-脱甲基雪花胺加到搅拌的0.46ml(3.68mmol)2，2-二甲丁酸于3.7ml无水氯仿的溶液中，然后加入0.76g(3.67mmol)1，3-二环已基碳二亚胺和0.45g(3.68mmol)二甲氨基吡啶。室温搅拌反应混合物23小时，然后过滤到用浸于3%甲醇/氯仿中的硅胶填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合期望级分并浓缩，得到1.07g近于黄色的固体。将该固体溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，干燥后得到m.p.为235-238℃(分解)的物质。
分析C22H29NO4·HCl计算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N实测值:64.63%C7.70%H3.54%N实施例416-O-脱甲基-6-O-(2-羟乙基)雪花胺半水合盐酸盐将1.1g(3.07mmol)6-O-脱甲基-6-O-(乙氧羰基甲基)雪花胺于10.0ml四氢呋喃的溶液用注射器于0℃下加到4.6ml(4.6mmol)氢化铝锂(1M，于四氢呋喃中)溶液中。室温搅拌该溶液1小时，再冷却到0℃10分钟，用1.0ml蒸馏水骤冷两次，然后用1.0ml15%氢氧化钠骤冷。用氯仿萃取骤冷的反应混合物3次。混合有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成白色固体。将该固体溶于氯仿中，过滤到用浸于5%甲醇/氯仿的硅胶填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱。混合适当级分并浓缩成白色固体(0.67g)。将该固体溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.44g产物，m.p.210-212℃(分解)。
分析C18H23NO4·HCl计算值: 59.58%C 6.94%H 3.86%N实测值:59.13%C6.81%H3.81%N
应该理解的是本说明书通过实施例而得到说明，且没有任何限制，在不背离所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围的前提下可作各种修改和变化。
权利要求
1.一种式(Ⅱ)的化合物 其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基；R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羟基或羟基(C1～C10)烷氧基；R3为氢，卤素或(C1～C4)烷基；和它的一种药学上可接受的加成盐；条件是R2为羟基时，R1和R3不能都是氢。
2.按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R3为氢或卤素。
3.按权利要求2所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基;R2为(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基;或羟基(C1-C6)烷氧基;条件是R2为羟基时，R1和R3不都为氢。
4.按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R1是氢，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氢或溴。
5.按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R1是氢，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，异丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基，苯基羰氧基，三氟甲基苯基羰氧基，甲基苯基羰氧基，二甲苯基羰氧基或羟基;及R3为氢或溴。
6.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物，该化合物为6-O-脱甲基-6-O-(三甲基乙酰基)雪花胺或其药学上可接受的酸加成盐。
7.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物，该化合物是6-O-脱甲基-6-O-(2-丙氧基羰基)雪花胺或其药学上可接受的酸加成盐。
8.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物，该化合物为6-O-脱甲基-3-O-(2-丙氧基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺或其药学上可接受的酸加成盐。
9.一种药物组合物，它包括按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物和一种药学上可接受的载体。
10.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍。
全文摘要
本申请涉及下式的化合物其中R
文档编号C07D223/02GK1108657SQ9411706
公开日1995年9月20日 申请日期1994年10月14日 优先权日1993年10月15日
发明者R·W·科斯雷, L·戴维斯, V·泰伯纳 申请人:赫彻斯特－柔斯特尔药物有限公司
本申请涉及下式的化合物 其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;
R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基;及R3为氢，卤素或(C1～C4)烷基;或它的一种药学上可接受的加成盐;
条件是R2为羟基时，R1和R3不能都是氢。
这些化合物用于减轻各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍，如早老性痴呆(Alzheimer's disease)。
本发明还提供了一种可用于减轻各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍的药物组合物，该组合物包括用量足以影响胆碱功能的本发明的一种化合物和一种药学上可接受的载体。
除非另有陈述或表示，以下定义均通用于本说明书和所附权利要求书。
术语“烷基”应指碳原子数目一定的直链或支化烷基。实例包括(但不局限于)甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，及直链和支链戊基、已基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基和十五烷基。
术语“卤代”应指氯代、氟代、溴代和碘代。
术语“芳基”应指具有0、1、2或3个独立地选自于(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、(C1～C6)烷基羰基、卤素或三氟甲基的取代基的苯基。
本发明的一个实施方案是式(Ⅱ)所示的化合物
其中R1是氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基;
R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基;
R3为氢或卤素;和药学上可接受的加成盐;
条件上R2为羟基时，R1和R3不能都为氢。
在一个优选实施方案的式Ⅱ化合物中，R1为氢，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基;R2为(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C6)烷氧基;及R3是氢或卤素。
更优选的是，R1为氢，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧基羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3为氢或溴。
最优选的是，R1为氢，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，异丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氢或溴。
本实施方案的另一类型化合物是R1为氢、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧羰基，R2为(C1～C12)烷氧基羰氧基，及R3为氢或溴的式Ⅱ的化合物。
更优选R1为氢，(C1～C10)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2为(C1～C6)烷氧基羰氧基;及R3为氢或溴。
最优选R1为氢，甲基羰基或叔丁氧基羰基;R2为甲氧基羰氧基，乙氧基羰氧基或叔丁氧基羰氧基;及R3为氢。
本实施方案的又一类型化合物是R1为氢、(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基，R2为(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基或羟基(C1～C10)烷氧基，及R3为氢或溴的式Ⅱ的化合物。
本发明的化合物由如下充分描述且示于反应历程1的雪花胺的合适旋光异构体制备。
反应历程1
式Ⅳ所示的中间体6-脱甲基雪花胺是一种已知化合物，由一种新颖方法，即用乙硫醇的强碱盐，例如用EtSLi，EtSNa或EtSK处理式Ⅲ的雪花胺而制备。该反应一般在极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮或质子溶剂如丁醇或戊醇中进行，反应温度为约80℃至约135℃，优选约90℃至约125℃。
R4为烷基或芳烷基的式Ⅴ化合物按如下方法制备在碱如4-二甲氨基吡啶、三乙胺或1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯存在下使式Ⅳ或Ⅳa的化合物与一当量适当酐反应。该反应一般在非质子有机溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。
R4为烷氧基的式Ⅴ化合物通过式Ⅳ或Ⅳa的化合物与适当的氯代甲酸酯或碳酸酯反应而制备。该反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中于约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。
R5为烷基或芳基时，式Ⅴ的化合物一般在碱如4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下与一适当羧酸酐或在碱如1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)存在下与羧酰氯反应。这些反应一般在非质子溶剂如氯仿中，在约0℃至约50℃，优选约15℃至约30℃下进行。
当R5为烷氧基时，式Ⅴ的化合物与适当的氯代甲酸酯在胺如三乙胺存在下反应;或与适当的碳酸酯在胺如DMAP存在下反应。这些反应一般在惰性有机溶剂如二氯甲烷中，于约-10℃至约50℃，优选约0℃至约30℃下进行。
式Ⅵ的化合物可由式Ⅴ的化合物制备。当R6为烷基氨基或芳基氨基时，将适当的异氰酸酯和化合物V于非质子溶剂如四氢呋喃中形成的溶液置入一密封管中，在约55℃至约85℃下反应约24小时至约120小时，优选在约60℃至约70℃下反应约60小时至约80小时。另一方面，当R4和R5相同时，按如上所述在密封管中使用超过二摩尔的适当异氰酸酯由式Ⅳ的化合物制得化合物Ⅵ。
当X为Br时，式Ⅳ的化合物在胺如叔丁胺存在下用溴处理得到溴化了的化合物。首先在约-20℃至约-30℃下把溴加到叔丁胺中，然后将混合物冷却到约-70℃至约-78℃，然后加入雪花胺化合物，在6至10小时内，优选约8小时，加热混合物至室温。该反应一般在非极性有机溶剂如甲苯中，在约-80℃至约室温下进行约6小时至约10小时，优选约8小时。
本发明式Ⅰ的化合物可用来治疗各种以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍，如早老性痴呆。本发明的化合物是有利的，因为其毒性比本领域已知的同类化合物小，且比这些同类化合物对大脑乙酰胆碱酯酶更有特效。此外，本发明的6-O-脱甲基酯和碳酸酯衍生物可分解产生6-O-脱甲基雪花胺-一种已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂。
这种有用性由这些化合物抑制乙酰胆碱酯酶，从而增加大脑中乙酰胆碱含量的能力得到证明。
抑制乙酰胆碱酯酶的能力按Ellman等的光度法测定(Biochem.pharmacol.7，88(1961))。本发明的某些化合物抑制乙酰胆碱酯酶的结果和参照化合物抑制乙酰胆碱酯酶的结果一并列于表Ⅰ中。
表Ⅰ
这种有用性还可通过测定这些化合物在逃避黑暗试验(Dark Avoidance Assay)中恢复胆碱功能缺乏记忆的能力而确定。在这种试验中，在24小时内测试老鼠记住不愉快刺激的能力。将一只老鼠置入一含有暗箱的室中;用强炽光线把它赶进暗箱中，在暗箱中通过底板上的金属片施以电击。将该动物从测试装置中取出，24小时后再一次测试其记住电击的能力。
如果把莨菪胺-一种具有抗胆碱功能的、能引起记忆减退的化合物在动物首次进入测试室之前施入，则该动物在置入测试室24小时之后立即重新进入暗箱。用一种活性试验化合物中断莨菪胺的作用，结果在重新进入暗箱之前出现较大的时间间隔。
试验结果以莨菪胺的作用被中断的一组动物的百分数表示，表现为在置入测试室和重新进入暗箱之间的增加的时间间隔。本发明的某些化合物的逃避黑暗试验结果连同参照化合物的结果一并示于表Ⅱ。
表Ⅱ 有效量的本发明的化合物可以通过各种不同方法施给患者，例如以胶囊或片剂经口施药、以无菌溶液或悬浮液形成肠胃外给药、及在某些情况下以无菌溶液形式静脉内给药。本身有效的最终的游离碱产品可以以其药学上可接受的酸加成盐的形式配制和施药，以达到稳定、便于结晶、增加溶解性等目的。
在制备本发明的药学上可接受的酸加成盐中有用的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和高氯酸，及有机酸，如酒石酸、柠檬酸、乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和草酸。
本发明的活性化合物可以经口施药，例如用一种惰性稀释剂或用一种可食载体，或把它们包入胶囊，或把它们压成片剂。为了达到经口施药的目的，本发明的活性化合物可以混入赋形剂中，以片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸、口香糖等形式使用。这些制剂应至少含0.5%活性化合物，但可根据特殊形式而变化，且可适宜地在每单位重量5%至约70%之间。这种组合物中活性化合物的量应足以获得合适剂量。优选的本发明组合物和制剂应制备成经口剂量单位样本中含1.0-200毫克活性化合物。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可含有下列成分粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶，赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂和藻酸、Primogel.玉米淀粉等，润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex，glidant如胶体二氧化硅，和香化剂如蔗糖或糖精，或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂。当剂量单位样本为胶囊时，除以上类型物质之外，可含有液态载体如脂油。其他剂量单位样本可含有改良剂量样本外观的其他不同物质，如涂盖层。因此，片剂或丸剂可用糖类、紫胶、或其他肠内涂层剂涂盖。糖浆除活性化合物外可含有蔗糖作香化剂及一定的防腐剂、染料、着色剂和调料。用于制备这些不同制剂的物质应该是药用纯的，且在使用量下无毒。
为达到肠胃外施药目的，本发明的活性化合物可掺入溶液或悬浮液中。这些制剂应含有至少0.1%活性化合物，但可在其重量的0.5～约30%之间变化。此种组合物中活性化合物的量应足以获得合适剂量。优选的本发明组合物和制剂应制备成胃肠外剂量单位含0.5～100毫克活性化合物。
该溶液或悬浮液还可包括如下成分无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、固定油类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂，抗菌剂如苄醇或methylParabens，抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠，螯合剂如乙二胺四乙酸，缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，及张力调节剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外多重药剂瓶可以是玻璃或塑料制的。
下表Ⅲ和实施例将进一步说明本发明，但决不是限制本发明。表Ⅲ列出了本发明的典型化合物。除非另有所指，熔点均为盐酸盐的熔点。紧接着表Ⅲ，描述了本发明的代表性化合物的制备。
＊m.p.220-222(文献值)a分离为游离碱实施例16-O-脱甲基雪花胺将0.57ml(0.48g)乙硫醇加到在氮气气氛下于-40℃搅拌的20ml无水DMF溶液中。混合物在-40℃至-30℃下搅拌几分钟，然后在-40℃至-50℃下用注射器缓慢加入2.84ml 2.5M的丁基锂(BuLi)已烷溶液。然后在15分钟内把溶液加热至室温，在真空吸气器下加热至50℃，再冷却至30℃。往该溶液中加入0.57g雪花胺于5.7ml无水DMF中的溶液。在95-100℃下搅拌该溶液2小时，随后在100-105℃下搅拌3小时，将其冷却至室温，并浓缩成油。将该油溶于氯仿中，用NH4Cl振摇，并用NaHCO3水溶液调成碱性，用CHCl3萃取四次。然后用NH4OH把水层PH调至9-10，再用氯仿萃取四次。用Na2SO4干燥混合的有机萃取液，过滤并浓缩成油。将该油溶于脱气的5%甲醇/氯仿中，在硅胶上快速层析，先用同种溶剂体系洗脱，然后用10%甲醇/氯仿洗脱，得到一米黄色固体。将该物质溶于丙酮，过夜结晶得到0.298g(6-O-脱甲基)雪花胺，m.p.225-229℃。
分析分析:
C16H19NO3的计算值: 70.31%C 7.01%H 5.12%N实测值:70.14%C7.29%H4.96%N
实施例26-O-脱甲基-[3-O，6-O-双(1-甲基乙基)羰基]雪花胺水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(1.2g)加到6-O-脱甲基雪花胺(0.5g)于125ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入异丁酸酐(1.0ml)于5.0ml二氯甲烷的溶液。在0℃搅拌1小时后，然后在室温下搅拌1小时，将该溶液蒸发成油，将油溶于乙酸乙酯中，用水、碳酸钠、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后蒸除溶剂得到油(0.7g)，将该油经HPLC在硅胶柱上用10%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到一黄色稠油(0.5g)，将该油溶于乙醚，用醚-HCL将PH调至1。收集产生的沉淀并干燥，得到灰白色固体，该固体在甲醇/乙醚(1∶10)中重结晶得到0.35g产物，m.p.225℃(分解)。
分析C24H3NO5·HCl·H2O的计 61.59%C 7.32%H 2.99%N算值:
实测值:61.53%C7.34%H2.97%N实施例36-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐将0.74ml(0.68g)三甲基乙酸酐、然后是45mg4-二甲基氨基吡啶加入搅拌的1.0g6-O-脱甲基雪花胺于6.5ml氯仿的悬浮液中。室温搅拌混合物4小时。将该溶液注入填充了3%甲醇/氯仿的快速色谱柱上，用同种溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的级分并浓缩，得到一白色固体(定量产量)。在环已烷中重结晶该物质，过滤，干燥，溶于乙醚，加入醚-HCl后盐酸盐沉淀下来。过滤分离该盐并干燥得到0.421g6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.250-251℃。
分析C21H27NO4·HCl计算值: 64.03%C 7.16%H 3.56%N实测值:63.99%C7.21%H3.44%N实施例46-O-脱甲基-[3-O，6-O-双(乙基羰基)]雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(3.5g)加入6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于100ml二氯甲烷的冷溶液中，然后缓慢加入丙酸酐(2.4ml)于10ml二氯甲烷的溶液。在室温搅拌1小时后，蒸后混合物得到黄色油，将该油溶于乙酸乙酯中。用水、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤该溶液，然后用无水MgSO4干燥。过滤后蒸除溶剂得到黄色油2.0g，该油通过快速色谱在硅胶柱上用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，蒸发得一黄色稠油1.8g。将该油溶于乙醚中，用醚-HCl将PH调为1。收集产生的沉淀并干燥，得到1.8产物，m.p.170-172℃。
分析C22H27NO5·HCl的计算值: 62.62%C 6.69%H 3.32%N实测值:62.19%C6.65%H3.16%N实施例56-O-脱甲基-6-O-(乙酰基)雪花胺盐酸盐将0.35ml乙酸酐，然后是45.5mg溶于0.5ml氯仿的DMAP用注射器加入搅拌的1.02g6-O-脱甲基雪花胺于6.0ml氯仿的悬浮液中。室温下搅拌该悬浮液3.5小时，然后将其过滤至一快速色谱柱上，该柱用浸入5%甲醇/氯仿的硅胶填充，并用同种溶剂体系洗脱。混合含产物的级分并浓缩得到一黄色油，将该油在乙醚中结晶，得到0.44g白色固体。固体溶于氯仿中，用乙醚稀释，加入醚-HCl使盐酸盐沉淀，得到0.47g6-O-脱甲基-6-O-(乙酰基)雪花胺盐酸盐，在乙腈中重结晶，m.p.244-246℃(分解)。
分析
C18H21NO4·HCl计算 61.45%C 6.30%H 3.98%N值:
实测值:60.97%C6.34%H3.86%N实施例66-O-脱甲基-3-O，6-O-双(乙酰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(4.6g)、然后是乙酸酐(2.3ml)溶液加入6-O-脱甲基雪花胺(2.0g)于75ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌5小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分，然后蒸发得到一黄色稠油(2.1g)。将0.5g该油样品溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH为1;然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到0.4g，m.p.142℃(分解)。
分析C20H23NO5·HCl计算值: 60.99%C 6.14%H 3.56%N实测值:60.78%C6.08%H3.48%N实施例76-O-脱甲基-3-O-(乙酰基)雪花胺盐酸盐将5ml饱和碳酸氢钠溶液加入1.5g6-O-脱甲基-3-O，6-O-双(乙酰基)雪花胺(实施例6)于30ml甲醇的溶液中。室温搅拌20小时后，将混合物倾入100ml水中，搅拌5分钟，然后用二氯甲烷萃取。用水、饱和Nacl溶液洗涤二氯甲烷层，然后用无水MgSO4干燥。过滤后蒸除溶剂得到一褐色固体，1.35g，215℃分解。该物质溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH为1;随后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.0g产物，m.p.162℃(分解)。
分析C18H21NO4·HCl计算值: 61.44%C 6.30%H 3.98%N实测值:61.53%C6.56%H4.21%N实施例86-O-脱甲基-[3-O，6-O-双(叔丁基羰基)]雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(3.5g)、然后是三甲基乙酸酐(3.8ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于100ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌1小时后，蒸后该溶液得到一黄色油。用水、碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤该油和乙酸乙酯的溶液，然后用无水MgSO4干燥。过滤后，蒸发溶剂得到一黄色固体，该固体经快速色谱在硅胶柱上用2%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，蒸发得一白色固体1.6g，m.p.117-119℃。用醚-HCl把该固体和乙醚的溶液调至PH为1，收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.4g产物，m.p.265℃(分解)。
分析C26H35NO5·HCl计算值: 65.33%C 7.59%H 2.93%N实测值:64.85%C7.67%H2.68%N实施例96-O-脱甲基-6-O-(丙-2-基-氧羰基)雪花胺盐酸盐将三乙胺(0.8ml)、然后是氯代甲酸异丙酯溶液(1.0M甲苯中的溶液，5.5ml)加到1.5g6-O-脱甲基雪花胺于60ml二氯甲烷的冷溶液中。0℃下搅拌1小时后，室温搅拌混合物20小时。将混合物加到快速硅胶柱上，用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，蒸发得一黄色稠油0.5g。该油溶于甲醇/乙醚(1∶10)中，然后用醚-HCl酸化至PH为1。收集产生的白色沉淀并干燥，得到0.4g产物，m.p.218℃(分解)。
分析C20H25NO5·HCl计算值: 60.67%C 6.62%H 3.54%N实测值:61.15%C6.56%H3.44%N
实施例106-O-脱甲基-3-O-(丙-2-基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.9g)、然后是异丁酸酐溶液(1.2ml于10ml二氯甲烷中)加到6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(实施例9)(2.6g)于100ml二氯甲烷的溶液中。室温搅拌20小时后，将混合物加到硅胶柱上，经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分，然后蒸发得一纯净稠油(2.0g)。用醚-HCl将该油的乙醚溶液调至PH为1。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.8g产物，m.p.248℃(分解)。
分析C25H33NO5·HCl计算值: 62.29%C 7.53%H 2.91%N实测值:62.42%C7.32%H2.76%N实施例116-O-脱甲基-6-O-(苯甲酰基)雪花胺将0.44ml1.8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯加到搅拌的0.8g6-O-脱甲基雪花胺、8ml氯仿和0.72g苯甲酸酐的悬浮液中。室温搅拌混合物4小时，然后倾入用浸于3%甲醇/氯仿中的硅胶填充的快速色谱柱上。先用同种溶剂体系，然后用5%甲醇/氯仿洗脱该柱。混合含有产物的级分，浓缩得到油，该油在乙醚中结晶得到0.45g6-O-脱甲基-6-O-苯甲酰基雪花胺，m.p.144-145℃。
分析C23H23NO4计算值: 73.19%C 6.14%H 3.71%N实测值:73.29%C6.11%H3.79%N实施例126-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)-3-O-(正庚基羰基)雪花胺半水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(1.0g)、然后是正辛酸酐(2.4ml)于10ml二氯甲烷的溶液加入2.6g6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(实施例11)于100ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌20小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该混合物。混合期望级分，然后蒸发得到纯净稠油，将其冷却固化得到3.0g白色固体，m.p.为27℃。将该固体溶于甲醇，用醚-HCl把溶液的PH调至1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到2.0g产物，m.p.为185-187℃。
分析C29H41NO5·HCl·0.5H2O计算 65.83%C 8.19%H 2.65%N值:
实测值:65.98%C8.13%H2.65%N实施例136-O-脱甲基-3-O，6-O-双(正庚基羰基)雪花胺半水合盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(3.5g)、然后是辛酸酐(5.6ml)于25ml二氯甲烷的溶液加到1.5g6-O-脱甲基雪花胺于75ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌20小时后经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱混合物。混合期望级分，然后蒸发得到一黄色稠油2.3g。该油溶于甲醇中，用醚-HCl把PH调至1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到2.0g产物，m.p.为215℃(分解)。
分析C32H47NO5·HCl· 67.28%C 8.65%H 2.45%N0.5H2O计算值:
实测值:67.01%C8.91%H2.25%N
实施例146-O-脱甲基-3-O，6-O-双(叔丁氧基羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(2.3g)、然后是碳酸氢二叔丁酯(2.9ml)于20ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.0g于50ml二氯甲烷中)的冷溶液中。室温搅拌40小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱混合物。混合期望级分，然后蒸发得一黄色稠油1.3g。该油溶于甲醇中，用醚-HCl调PH至1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.2产物，m.p.为154℃(分解)。
分析C26H35NO7·HCl计算值: 61.23%C 7.12%H 2.75%N实测值:60.83%C7.10%H2.72%N实施例157-溴-6-O-脱甲基雪花胺
7-溴-6-O-脱甲基雪花胺将0.34ml(1.05g)溴滴加到搅拌的1.38ml(0.966g)叔丁胺于36ml在-20℃至-30℃恒沸的干燥甲苯的溶液中，以使温度维持在-20℃至-30℃。然后冷却该溶液到-70℃至-75℃，缓慢加入3.0g6-脱甲基雪花胺于15mlDMF的溶液，以使温度不升至-70℃以上。在-70℃至-78℃下搅拌溶液2小时，随后在6小时内缓慢加热至室温。再将溶液冷却至0℃，倾入冰/NaHCO3/水中，用氯仿萃取。水相部分用NaCL饱和，用氯仿萃取三次。氯仿萃取物用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油，用HPLC纯化该油，使用仪器为Water Prep 500 Imstrument，先用3%甲醇/氯仿洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分并浓缩，得到1.83g(基于6-脱甲基雪花胺为47.3%，基于溴为78.9%，极限试剂)产物。在丙酮中结晶得到分析纯的7-溴-6-O-脱甲基雪花胺，m.p.为138-141℃。
分析C16H18BrNO3计算值: 54.56%C 5.15%H 3.98%N实测值:54.62%C5.50%H3.61%N实施例167-溴-6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐将0.37ml(0.34g)新戊酸酐，然后是23mgDMAP加到搅拌的、由约0.528g7-溴-6-O-脱甲基雪花胺和93.2mg 6-O-脱甲基雪花胺于4ml氯仿的混合物形成的悬浮液中。室温搅拌混合物5小时。将溶液倾入用3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱中，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的级分，浓缩成白色固体。该物质溶于乙醚，倾析，加入醚-HCl使盐酸盐沉淀。过滤分离该物质，并在80℃真空干燥，得到0.315g 7-溴-6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺，m.p.为275-278℃。
分析C21H26BrNO4计算值: 53.35%C 5.76%H 2.96%N实测值:53.37%C5.41%H2.79%N实施例176-O-脱甲基-6-O-(乙基羰基)雪花胺盐酸盐将0.47ml丙酸酐、然后是45.2mg溶于0.5ml氯仿的DMAP加到搅拌的1.00g6-O-脱甲基雪花胺于6.5ml氯仿的悬浮液中。室温搅拌该悬浮液一液，过滤到填充有硅胶和3%甲醇/氯仿的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的级分，并浓缩，得到一黄色固体。在环已烷中重结晶得到0.70g。使用醚-HCl使盐酸盐沉淀，得到0.74g6-O-脱甲基-6-O-(乙基羰基)雪花胺盐酸盐，该盐于乙腈中重结晶，m.p.221-223℃。
分析C19H23NO4·HCl计算值: 62.38%C 6.61%H 3.83%N实测值:62.32%C6.67%H3.89%N实施例186-O-乙酰基-7-溴-6-O-脱甲基雪花胺盐酸盐将0.227ml(0.245g)乙酸酐，然后是29.6mg4-二甲氨基吡啶加到搅拌的0.851g7-溴-6-脱甲基雪花胺于2ml氯仿的溶液中。室温搅拌该溶液3小时。然后把混合物倾入用浸入3%甲醇/氯仿的硅胶填充的快速硅胶柱中。用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分，浓缩成油并在乙醚中结晶得到0.455g无色晶体。将该物质溶于氯仿/乙醚中，加入醚-HCl使盐酸盐沉淀，过滤分离并干燥，得到335mg6-O-乙酰基-7-溴-6-O-脱甲基雪花胺盐酸盐，m.p.为236-238℃。
分析
C18H20BrNO4计算值: 50.19%C 4.91%H 3.25%N实测值:49.83%C4.65%H3.09%N实施例196-O-脱甲基-6-O-(甲氧羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二甲酯(0.6ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌4小时之后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分，然后蒸发得一纯净稠油1.0g。该油溶于甲醇中，然后用醚-HCl酸化至PH为1，再用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.0g产物，195℃分解。
分析C18H21NO5·HCl计算值: 58.77%C 6.03%H 3.81%N实测值:58.54%C6.20%H3.74%N实施例206-O-脱甲基-6-O-(乙氧羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二乙酯(0.8ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌4小时之后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分，然后蒸发得一白色固体，1.8g，m.p.139-141℃。该物质溶于甲醇，然后用醚-HCl酸化至PH为1，再用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.3g产物，208℃分解。
分析C19H23NO5·HCl计算值: 59.76%C 6.33%H 3.67%N实测值:59.74%C6.32%H3.44%N实施例216-O-脱甲基-6-O-(叔丁氧基羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.7g)、然后是焦碳酸二叔丁酯(1.3ml)于10ml二氯甲烷的溶液加到6-O-脱甲基雪花胺(1.5g)于60ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌4小时之后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该溶液。混合期望级分并蒸发得一白色固体，1.9g，m.p.147-149℃。该固体溶于甲醇，用醚-HCl酸化至PH为1，再用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.3g产物，237℃分解。
分析C21H27NO5·HCl计算值: 61.53%C 6.88%H 3.42%N实测值:61.62%C6.49%H3.36%N实施例226-O-脱甲基-6-O-(正庚基羰基)雪花胺盐酸盐将13.5ml无水THF加到0.80g(2.93mmol)6-O-脱甲基雪花胺和0.82g(5.92mmol)磨碎的碳酸钾的混合物中。将该悬浮液冷却至0℃，之后加入1.10ml(3.70mmol)辛酸酐。反应混合物于0℃下搅拌0.5小时，再在室温下搅拌3小时，之后将悬浮液过滤到填充有硅胶和3%甲醇/氯仿的快速色谱柱上，用相同溶剂体系洗脱、然后用5%无水甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分并浓缩，得到0.88g(2.20mmol;75.3%)油状游离碱。该油溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得0.51g6-O-脱甲基-6-O-(正庚基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.158-161℃。
分析C24H33NO4·HCl计算值: 66.12%C 7.86%H 3.21%N实测值:66.01%C7.75%H3.07%N
实施例236-O-脱甲基-6-O-(正丁基羰基)雪花胺盐酸盐将0.45g(3.66mmol)4-二甲氨基吡啶溶于6.0ml氯仿的溶液用注射器加到搅拌的1.00g(3.6mmol)6-O-脱甲基雪花胺溶于10.0ml氯仿的悬浮液中，然后用注射器加入0.69ml(3.49mmol)戊酸酐(溶于4.0ml氯仿)。室温搅拌反应混合物0.5小时，然后将它注入用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩成黄色纯净油。该油溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.73g(1.85mmol;51%)6-O-脱甲基-6-O-(正丁基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.208-210℃。
分析C21H28NO4·HCl计算值: 64.03%C 7.16%H 3.56%N实测值:63.91%C7.25%H3.48%N实施例246-O-脱甲基-6-O-(正戊基羰基)雪花胺盐酸盐将0.45g(3.67mmol)4-二甲氨基吡啶(溶于4.0ml氯仿)用注射器加到搅拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10.0ml氯仿的溶液中，然后用注射器加入0.80ml(0.74mmol)已酸酐(溶于6.0ml氯仿)。室温搅拌混合物3.5小时，将其倾入用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩至黄色油，重1.26g(3.39mmol;92%)。该油溶于乙醚中，用醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.77g(1.87mmol;51%)6-O-脱甲基-6-O-(正戊基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.212-215℃。
分析C22H29NO4·HCl计算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N实测值:64.66%C7.25%H3.37%N实施例256-O-脱甲基-6-O-(正已基羰基)雪花胺盐酸盐将0.45g(3.69mmol)4-二甲氨基吡啶(溶于4.0ml氯仿)用注射器加到搅拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10.0ml氯仿的溶液中，室温搅拌20分钟后用注射器加入0.91ml(3.47mmol)正庚酸酐(溶于6.0ml氯仿)。室温搅拌反应混合物0.5小时，将其倾入用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含产物的纯净级分并浓缩至黄色油，重114g(2.95mmol;81%)。该油溶于乙醚中，用醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.74g(1.75mmol;48%)6-O-脱甲基-6-O-(正已基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.178-180℃。
分析C23H31NO4·HCl计算值: 65.47%C 7.64%H 3.32%N实测值:65.18%C7.88%H3.18%N实施例266-O-脱甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基-氧基羰基]-6-O-(乙酰基)雪花胺水合盐酸盐将碳酸氢二叔戊酯(2.2ml，0.009mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基-6-O-(甲基羰基)雪花胺(实施例5，2.8g，0.009mol)和4-二甲氨基吡啶(1.1g，0.009mol)于80ml二氯甲烷的冷溶液中。室温搅拌20小时后，经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱该混合物。混合期望级分并蒸发至纯净稠油，2.7g(69%)。将0.4g油样品溶于甲醇，用醚-HCl调PH为1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到0.3g(70%)产物-无色固体，m.p.178-180℃(分解)。
分析
C24H31NO6·HCl·H2O计算值: 59.56%C 7.08%H 2.89%N实测值:59.84%C7.01%H3.02%N实施例276-O-脱甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基氧基羰基]雪花胺将5ml饱和NaHCO3水溶液加到6-O-脱甲基-3-O-[2-(甲基)丁烷-2-基氧基羰基]-6-O-(乙酰基)雪花胺(实施例26，2.0g，0.0047mol)于25ml甲醇的溶液中。
室温搅拌4小时后，混合物倾入100ml水中，搅拌5分钟;然后用二氯甲烷萃取(3×100ml)。二氯甲烷溶液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，用无水MgSO4干燥。
过滤后，将滤液加到硅胶柱中，经HPLC用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分并蒸发至灰白色固体，将其用热乙醚研制;得到白色固体产物，0.4g(22%)，m.p.175℃(分解)。
分析C22H29NO5计算值: 68.19%C 7.54%H 3.62%N实测值:67.99%C7.50%H3.52%N
实施例283-O-[2-甲基丁烷-2-基氧基羰基]雪花胺水合盐酸盐将碳酸氢二叔丁酯(2.4ml，0.01mol)于15ml二氯甲烷的溶液滴加到雪花胺(3.0g，0.01mol)和4-二甲氨基吡啶(1.2g，0.01mol)于80ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌48小时后，混合物经HPLC在硅胶柱上用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分并蒸发得到一纯净稠油，1.1g(28%)。该油溶于甲醇中，用醚-HCl调PH至1，然后用乙醚稀释。收集沉淀并干燥，得到0.70g(15%)无色固体产物，m.p.167℃(分解)。
分析C23H34NO5·H2O·HCl计算值: 60.58%C 7.52%H 3.07%N实测值:60.68%C7.28%H3.48%N实施例296-O-脱甲基-6-O-[(乙氧羰基)甲基]雪花胺将5.00g(18.29mmol)6-O-脱甲基雪花胺于17.5mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液在5-10分钟内加到0.70g(17.45mmol)氢化钠(于60%矿物油中)于12.5ml四氢呋喃的室温悬浮液中。在冰浴中冷却该混合物，并在0℃搅拌20分钟，之后缓慢加入2.03ml(18.29mmol)溴乙酸乙酯于5ml四氢呋喃的溶液，室温搅拌1小时。将所得混合物倾入冰水中并用氯仿萃取两次。混合有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到一棕色油。将该油溶于氯仿中，用Waters Prep 500HPLC进行色谱分析，用2%甲醇/氯仿洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的纯净级分并浓缩得到红色油-6-O-脱甲基-6-O-(乙氧羰基)甲基雪花胺，2.60g。
分析C20H25NO5计算值: 66.84%C 7.01%H 3.90%N实测值:66.56%C6.86%H3.85%N实施例306-O-脱甲基-6-O-[2-(甲基)丁烷-2-基-氧羰基]雪花胺盐酸盐将碳酸氢二叔戊酯(0.7ml，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌8小时后，将混合物加到硅胶柱上经HPLC用3%甲醇/氯仿洗脱。真空蒸发期望级分。得到白色固体，2.2g(85%)，m.p.129-130℃。
将该物质溶于乙醚中，用醚-HCl调PH至1，得到白色固体，1.8g(63%)，m.p.205℃(分解)。
分析C22H29NO5·HCl计算值: 62.33%C 7.13%H 3.34%N实测值:62.49%C7.16%H3.35%N实施例316-O-脱甲基-6-O-(2，6-二甲苯基羰基)雪花胺盐酸盐将2，6-二甲苯甲酰氯(1.2g，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)、三乙胺(1.0ml，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌20小时后，将混合物加到硅胶柱中，经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分并真空蒸发，得一白色固体，2.7g(95%)，m.p.159-161℃。
将1.5g该物质的样品溶于乙酸乙酯中，用醚-HCl调PH为1，得一白色固体，1.1g(81%)，m.p.207℃(分解)。
分析C25H27NO4·HCl计算值: 67.94%C 6.39%H 3.17%N实测值:67.58%C6.63%H3.11%N实施例326-O-脱甲基-6-O-(2-甲苯基羰基)雪花胺盐酸盐将邻甲苯甲酰氯(0.9ml，0.007mol)于10ml二氯甲烷的溶液滴加到6-O-脱甲基雪花胺(2.0g，0.007mol)、三乙胺(1.0g，0.007mol)和4-二甲氨基吡啶(0.01g，0.0001mol)于70ml二氯甲烷的冷溶液中。
室温搅拌3小时后，将混合物加到硅胶柱中经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。混合期望级分然后蒸发，得一白色固体，1.7g(63%)，m.p.148-150℃。
该固体的乙酸乙酯溶液用醚-HCl调PH至1，收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.2g(40%)产物，m.p.255℃(分解)。
分析:
C24H25NO4·HCl计算值: 67.36%C 6.12%H 3.27%N
实测值:67.62%C6.49%H3.09%N实施例336-O-脱甲基-6-O-(2，2-二甲基丙基羰基)雪花胺盐酸盐将0.55ml(3.67mmol)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯用注射器加到搅拌的1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10.00ml氯仿的悬浮液中。冰浴中搅拌混合物10-15分钟，之后用注射器加入0.55ml(3.99mmol)乙酸叔丁酯。加完后将悬浮液升至室温并在该温度下搅拌0.5小时，注入50ml冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。水层中加入氯化钠，用氯仿萃取两次。用硫酸钠干燥混合有机层，过滤，浓缩得黄色油。该油溶于氯仿中，过滤到用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，先用同样溶剂体系洗脱，再用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得到0.61g(1.64mmol，45%)白色固体。该固体溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-(2，2-二甲基丙基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.234-236℃(分解)。
分析C22H29NO4·HCl计算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N
实测值:64.60%C7.65%H3.39%N实施例346-O-脱甲基-6-O-[(2-甲基)戊烷-2-基羰基]雪花胺盐酸盐将0.75g(3.66mmol)1，3-二环已基碳二亚胺(溶于0.7ml氯仿)加到搅拌的0.48g(3.67mmol)2，2-二甲基戊酸于2.5ml氯仿的悬浮液中，然后加入1.00g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺(于2.0ml氯仿中)和0.45g(3.67mmol)4-二甲氨基吡啶(于0.2ml氯仿中)。室温搅拌悬浮液6小时，然后将它过滤到用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同种溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得0.68g(1.78mmol，49%)黄色油。该油溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-[[(2-甲基)戊烷-2-基]羰基]雪花胺盐酸盐，m.p.254-256℃(分解)。
分析C23H31NO4·HCl计算值: 65.47%C 7.64%H 3.32%N实测值:65.60%C7.61%H3.32%N
实施例356-O-脱甲基-6-O-[2-(甲基)丙基羰基]雪花胺盐酸盐将0.44ml(2.94mmol)1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一烷-7-烯用注射器加入搅拌的0.80g(2.91mmol)6-O-脱甲基雪花胺于8ml氯仿的悬浮液中。在冰浴中冷却悬浮液10分钟，之后用注射器加入0.38ml(3.12mmol)异戊酰氯。反应混合物升至室温，在该温度下搅拌2小时后注入冷却的饱和碳酸氢钠溶液中，用氯仿萃取。水层用氯化钠处理，并用氯仿萃取两次。混合有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得一黄色油。该油溶于氯仿中，吸移到用浸于3%甲醇/氯仿的硅胶填充的快速色谱柱中，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得到0.76g(2.13mmol;73%)油。该油溶于乙醚和氯仿中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-[2-(甲基)丙基羰基]雪花胺盐酸盐，m.p.209-211℃(分解)。
分析C21H27NO5·HCl计算值: 64.03% 7.16%H 3.56%N实测值:63.79%C7.04%H3.45%N
实施例366-O-脱甲基-6-O-(正壬基羰基)雪花胺盐酸盐将1.62g(13.23mmol)4-二甲基氨基吡啶(溶于1.0ml二氯甲烷)加到搅拌的1.99g(7.29mmol)6-O-脱甲雪花胺于5.0ml二氯甲烷的混合物中。冷却混合物至0℃，之后加入3.13g(9.50mmol)癸酸酐(溶于0.5ml二氯甲烷)。室温搅拌所得混合物1.5小时，之后在冰浴中冷却1.5小时，温度升至室温，过滤到用硅胶和3%甲醇/氯仿填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合适当级分并浓缩，得到产物和稍高级的洗脱杂质的油状混合物。将该油在硅胶上层析，用3%甲醇/氯仿洗脱。混合含有期望产物的级分并浓缩，得到稍微不纯的油，用Waters Prep 500 HPLC仪器纯化，用2%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的纯净级分并浓缩，得到1.78g(4.16mmol，57%)油。使用醚-HCl沉淀盐酸盐，得到6-O-脱甲基-6-O-(正壬基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.162-164℃。
分析C26H37NO4·HCl计算值: 67.30%C 8.25%H 3.02%N实测值:67.28%C8.18%H2.84%N
实施例376-O-脱甲基-6-O-(正辛氧基羰基)雪花胺盐酸盐将0.49ml(0.55g，3.65mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]+一烷-7-烯(DBU)加到搅拌的处于冰浴的1.0g(3.66mmol)6-O-脱甲基雪花胺于10ml氯仿的悬浮液中。用注射器向该溶液中加入0.72ml氯代甲酸正辛酯。冰浴中搅拌该溶液4.5小时，倾入冷却的饱和碳酸氢钠中，用乙醚萃取，用氯化钠处理水层，并用乙醚萃取两次。混合乙醚萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油，该油在硅胶上快速层析而纯化，用氯仿，然后是3%甲醇/氯仿洗脱。混合含有产物的纯净级分并浓缩成油(0.44g，0.102mmol，27.9%)，将该油溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐。在80℃真空干燥白色固体得到0.27g6-O-脱甲基-6-O-(正辛氧基羰基)雪花胺盐酸盐，m.p.171-174℃。
分析C25H35NO5·HCl计算值: 64.43%C 7.79%H 3.01%N实测值:64.12%C7.86%H3.03%N实施例386-O-脱甲基-3-O-(叔丁氧基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺盐酸盐将4-二甲氨基吡啶(0.85g，0.007mol)加到6-O-脱甲基-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺(2.2g，0.0062mol)于75ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入碳酸二叔丁酯(1.5ml，0.0062mol)于10ml二氯甲烷的溶液。
室温搅拌40小时后，将混合物加到硅胶柱上，经HPLC用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。蒸发期望级分，得黄色稠油，1.7g(60%);将其溶于甲醇，用醚-HCl酸化至PH为1，然后用乙醚稀释。收集产生的白色沉淀并干燥，得到1.1g产物，m.p.194℃(分解)。
分析C26H35NO6·HCl计算值: 63.21%C 7.35%H 2.84%N实测值:63.47%H7.42%H2.83%N实施例396-O-脱甲基-6-O-(4-三氟甲基苯基羰基)雪花胺将三乙胺(0.9ml，0.0062mol)和4-二甲氨基吡啶(0.1g，0.001mol)加到6-O-脱甲基雪花胺(1.7g，0.0062mol)于60ml二氯甲烷的冷溶液中，然后加入4-三氟甲基苯甲酰氯(0.9ml，0.0062mol)于10ml二氯甲烷的溶液。
室温搅拌20小时后，将混合物加到硅胶柱上，用3%甲醇/二氯甲烷经HPLC洗脱。混合期望级分并蒸发，得到白色固体产物，2.6g(90%)，m.p.148-150℃。
分析C24H22F3NO4计算值: 64.71%C 4.98%H 3.15%N实测值:64.45%C4.99%H3.02%N实施例406-O-脱甲基-6-O-(2-甲基丁烷-2-基羰基)雪花胺盐酸盐将1.01g(3.70mmol)6-O-脱甲基雪花胺加到搅拌的0.46ml(3.68mmol)2，2-二甲丁酸于3.7ml无水氯仿的溶液中，然后加入0.76g(3.67mmol)1，3-二环已基碳二亚胺和0.45g(3.68mmol)二甲氨基吡啶。室温搅拌反应混合物23小时，然后过滤到用浸于3%甲醇/氯仿中的硅胶填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱，然后用5%甲醇/氯仿洗脱。混合期望级分并浓缩，得到1.07g近于黄色的固体。将该固体溶于乙醚中，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，干燥后得到m.p.为235-238℃(分解)的物质。
分析C22H29NO4·HCl计算值: 64.78%C 7.41%H 3.43%N实测值:64.63%C7.70%H3.54%N实施例416-O-脱甲基-6-O-(2-羟乙基)雪花胺半水合盐酸盐将1.1g(3.07mmol)6-O-脱甲基-6-O-(乙氧羰基甲基)雪花胺于10.0ml四氢呋喃的溶液用注射器于0℃下加到4.6ml(4.6mmol)氢化铝锂(1M，于四氢呋喃中)溶液中。室温搅拌该溶液1小时，再冷却到0℃10分钟，用1.0ml蒸馏水骤冷两次，然后用1.0ml15%氢氧化钠骤冷。用氯仿萃取骤冷的反应混合物3次。混合有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成白色固体。将该固体溶于氯仿中，过滤到用浸于5%甲醇/氯仿的硅胶填充的快速色谱柱上，用同样溶剂体系洗脱。混合适当级分并浓缩成白色固体(0.67g)。将该固体溶于乙醚，加入醚-HCl沉淀出盐酸盐，得到0.44g产物，m.p.210-212℃(分解)。
分析C18H23NO4·HCl计算值: 59.58%C 6.94%H 3.86%N实测值:59.13%C6.81%H3.81%N
应该理解的是本说明书通过实施例而得到说明，且没有任何限制，在不背离所附权利要求书所定义的本发明的精神和范围的前提下可作各种修改和变化。
权利要求
1.一种式(Ⅱ)的化合物 其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基，(C1～C12)烷氧基羰基，芳基(C1～C12)烷基氨基羰基，单(C1～C18)烷基氨基羰基或二(C1～C8)烷基氨基羰基；R2是(C1～C12)烷基羰氧基，芳基(C1～C4)烷基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，芳基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧羰基(C1～C6)烷氧基或羟基或羟基(C1～C10)烷氧基；R3为氢，卤素或(C1～C4)烷基；和它的一种药学上可接受的加成盐；条件是R2为羟基时，R1和R3不能都是氢。
2.按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R3为氢或卤素。
3.按权利要求2所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R1为氢，(C1～C12)烷基羰基或(C1～C12)烷氧基羰基;R2为(C1～C12)烷基羰氧基，苯基羰氧基，(C1～C12)烷氧基羰氧基，羟基，(C1～C6)烷氧基羰基(C1～C6)烷氧基;或羟基(C1-C6)烷氧基;条件是R2为羟基时，R1和R3不都为氢。
4.按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R1是氢，(C1～C8)烷基羰基或(C1～C6)烷氧羰基;R2是(C1～C10)烷基羰氧基或苯基羰氧基;及R3是氢或溴。
5.按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物，其中R1是氢，甲基羰基，乙基羰基，异丙基羰基，叔丁基羰基或正庚基羰基;R2是甲基羰氧基，乙基羰氧基，异丙基羰氧基，叔丁基羰氧基，正庚基羰氧基，苯基羰氧基，三氟甲基苯基羰氧基，甲基苯基羰氧基，二甲苯基羰氧基或羟基;及R3为氢或溴。
6.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物，该化合物为6-O-脱甲基-6-O-(三甲基乙酰基)雪花胺或其药学上可接受的酸加成盐。
7.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物，该化合物是6-O-脱甲基-6-O-(2-丙氧基羰基)雪花胺或其药学上可接受的酸加成盐。
8.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物，该化合物为6-O-脱甲基-3-O-(2-丙氧基羰基)-6-O-(叔丁基羰基)雪花胺或其药学上可接受的酸加成盐。
9.一种药物组合物，它包括按权利要求1所定义的一种式Ⅱ的化合物和一种药学上可接受的载体。
10.按权利要求1所定义的式Ⅱ的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗以胆碱功能降低为特征的记忆机能障碍。
全文摘要
本申请涉及下式的化合物其中R
文档编号C07D223/02GK1108657SQ9411706
公开日1995年9月20日 申请日期1994年10月14日 优先权日1993年10月15日
发明者R·W·科斯雷, L·戴维斯, V·泰伯纳 申请人:赫彻斯特－柔斯特尔药物有限公司
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