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您当前的位置： 一种使用NFTh氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺的制作方法
2021-02-01 10:02:02|
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起点商标网 专利名称：一种使用NFTh氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种制备留体六位氟基的合成工艺，尤其是该工艺对留体的分子结构 要求较少。
背景技术：
在皮质激素的结构中引入6α F可以明显增加抗炎的作用，许多常用的皮质激素 都具有6α F的结构，如氟轻松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光学异构体，其合成具 有较大的难度。历史上许多科学家都在这方面进行了多项的研究，取得了一定的成果。上世纪 六十年代以来，科学家就通过各种合成方法得到留体6 α F物质。针对表皮质醇为起始物的6α F合成工艺中，李玉华等(李玉华，刘其明，林培宁， 等.肤轻松合成中氟化工艺改进.中国医药工业杂志，1982 ;13(4) :19 20)对反应的温 度、溶液ΡΗ、溶剂的极性等因素进行条件优化，使化合物7的收率由85%提高到92%。李金 禄等(李金禄，王福军，付锡珍.醋酸氟轻松6(1 的生产工艺方法丄附361110，2002)分析 了高氯酰氟通过产生F+对C6进行亲电加成的反应机理，针对高氯酰氟作为强氧化剂，易使 C6氧化生成6位羟基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易产生高氯酸，使体系PH降低影响 反应进行的缺点，在体系中加入(40 70) %的Na2HP04缓冲液，稳定了体系pH，从而提高 了的收率和质量，减少了杂质的含量。钱卫国等(钱卫国，侯炜.氟轻松中间体6aF的生 产工艺方法.CN1683388A，20(^)在李金禄的基础上进一步改进，在体系中加入(10 50) % 的NaHC03缓冲液来维持体系的pH，使反应可以在弱碱性下进行，同时在反应完毕后还加入 了 15%的亚硫酸钠水溶液破坏生成的强氧化剂高氯酸钠。孙长安等(孙长安，王联政，段凤辉.醋酸肤轻松中间体“9α-氟物”生产工艺改 革，中国医药工业杂志，1983 ;14(7) :5 7)提出可先转位，后溴羟环氧开环生成化合物10 的步骤调整为先溴羟环氧后转位开环。由于先形成的β环氧增加了留核位的空间位 阻，有利于6位的氟原子由留核位转为α-位，从而使转位产率提高。此外，转位使用 的氯化氢/氯仿反应体系可改变为氟化氢/ 二甲基甲酰胺，从而使转位、氟化氢开环两步反 应变成“一锅法”而缩短了反应步骤。当留体6位产生β位F，可以通过新型转位试剂转换为6aF，早期的转位一般选 择在合适的有机溶剂中使用盐酸或氢氧化钾来进行，反应条件剧烈，容易对体系中环氧、酯 基等造成影响。Da Col 才艮道(A process for the preparation of 6 α -fluoro steroids. W02003082896A2,2003)当起始物是纯6 β构型物或高比例6 β与6α异构体混合物时，在 非质子性溶剂中使用有机碱DBU或DBN作为转位试剂，条件温和，不影响敏感官能团，产物 的6α/6 β构型比例大于90 10。氟化反应所用的氟化试剂为高氯酰氟，它是一种爆炸性及腐蚀性的危险试剂，操 作要求严格并需要较长的反应时间，存在安全隐患。90年代初，出现了一类新型且安全的氟化试剂如klectfluor等，它们能够游离出F+离子，对体系中的负电中心进行亲电进攻。最 初这些氟化试剂被广泛应用于芳香环、烯烃、烯醇醚等有亲电中心的非留体化合物的氟化。美国专利US5631372公开了 一种新型亲电氟化剂1_氟_4_羟基_1，4_ 二氮二环 [2. 2. 2]辛烷双四氟硼酸盐(NFTh，商品名Accnfluor)分子式如下。
权利要求
1. 一种留体6α氟的制备方法，是以式(II)化合物和式(III)氟试剂在有机溶剂中反 应得到化合物⑴
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基优选 R1 = H、卤素，R2 = α -OH或α -C1^5的酰氧基， R3 = H或α、β甲基。 R2, R3 = α环氧、双键， R4 = H，α、β 羟基， & = H或α卤素，R4, R5 = α环氧、双键， R6= 1至4个碳的烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基更优选 R1 = H，R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α环氧、双键， R4 = α轻基， R5 = H,R4, R5 = α环氧、双键， R6= 1至4个碳的烷基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基进一步 优选R1 = H，R2 = α -OH,R3 = H或α、β甲基。R2, R3 = α环氧、双键，R4 = α轻基，R5 = H,R4, R5 = α 环氧， & =甲基。
5.如权利要求1至4中任一所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温 度下的液态的1-3个碳的含氯烷烃、3-6个碳的酮、1-3个碳的腈、1-4个碳的醇、1-4个碳的 甲酰胺、2-5个碳的醚中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温度下的液态 的氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N，N-二甲 基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环中的一种或几种。
7.如权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中加入有机碱。
8.如权利要求1至7任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中加入吡啶、三乙胺。
9.如权利要求1至8任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中通入氮气或氩气。
10.如权利要求1至9任一所述的制备方法，其特征在于反应过程温度为-20度至60
全文摘要
一种使用NFTh氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺，是以式(II)化合物和式(III)氟试剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)，R1＝H，卤素，OH；R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基；R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α环氧、双键；15，16为甾环15、16位的碳；其中M、Q分别为H或1至6个碳的烷基，例如甲基、环己基；M、Q还可以为含有一个O或N杂原子的五元环或六元环的杂环如呋喃、吡啶、哌啶等；R4＝H，或α、β羟基；R5＝H或α卤素；R4，R5＝β环氧、双键；R6＝H或1至4个碳的烷基，分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可；1，2位之间实、虚线为单键或双键。
文档编号C07J75/00GK102040646SQ20091007083
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司
技术领域：
本发明涉及一种制备留体六位氟基的合成工艺，尤其是该工艺对留体的分子结构 要求较少。
背景技术：
在皮质激素的结构中引入6α F可以明显增加抗炎的作用，许多常用的皮质激素 都具有6α F的结构，如氟轻松、二氟米松、氟替卡松等，但是由于是光学异构体，其合成具 有较大的难度。历史上许多科学家都在这方面进行了多项的研究，取得了一定的成果。上世纪 六十年代以来，科学家就通过各种合成方法得到留体6 α F物质。针对表皮质醇为起始物的6α F合成工艺中，李玉华等(李玉华，刘其明，林培宁， 等.肤轻松合成中氟化工艺改进.中国医药工业杂志，1982 ;13(4) :19 20)对反应的温 度、溶液ΡΗ、溶剂的极性等因素进行条件优化，使化合物7的收率由85%提高到92%。李金 禄等(李金禄，王福军，付锡珍.醋酸氟轻松6(1 的生产工艺方法丄附361110，2002)分析 了高氯酰氟通过产生F+对C6进行亲电加成的反应机理，针对高氯酰氟作为强氧化剂，易使 C6氧化生成6位羟基或酮基化合物，以及高氯酰氟遇水易产生高氯酸，使体系PH降低影响 反应进行的缺点，在体系中加入(40 70) %的Na2HP04缓冲液，稳定了体系pH，从而提高 了的收率和质量，减少了杂质的含量。钱卫国等(钱卫国，侯炜.氟轻松中间体6aF的生 产工艺方法.CN1683388A，20(^)在李金禄的基础上进一步改进，在体系中加入(10 50) % 的NaHC03缓冲液来维持体系的pH，使反应可以在弱碱性下进行，同时在反应完毕后还加入 了 15%的亚硫酸钠水溶液破坏生成的强氧化剂高氯酸钠。孙长安等(孙长安，王联政，段凤辉.醋酸肤轻松中间体“9α-氟物”生产工艺改 革，中国医药工业杂志，1983 ;14(7) :5 7)提出可先转位，后溴羟环氧开环生成化合物10 的步骤调整为先溴羟环氧后转位开环。由于先形成的β环氧增加了留核位的空间位 阻，有利于6位的氟原子由留核位转为α-位，从而使转位产率提高。此外，转位使用 的氯化氢/氯仿反应体系可改变为氟化氢/ 二甲基甲酰胺，从而使转位、氟化氢开环两步反 应变成“一锅法”而缩短了反应步骤。当留体6位产生β位F，可以通过新型转位试剂转换为6aF，早期的转位一般选 择在合适的有机溶剂中使用盐酸或氢氧化钾来进行，反应条件剧烈，容易对体系中环氧、酯 基等造成影响。Da Col 才艮道(A process for the preparation of 6 α -fluoro steroids. W02003082896A2,2003)当起始物是纯6 β构型物或高比例6 β与6α异构体混合物时，在 非质子性溶剂中使用有机碱DBU或DBN作为转位试剂，条件温和，不影响敏感官能团，产物 的6α/6 β构型比例大于90 10。氟化反应所用的氟化试剂为高氯酰氟，它是一种爆炸性及腐蚀性的危险试剂，操 作要求严格并需要较长的反应时间，存在安全隐患。90年代初，出现了一类新型且安全的氟化试剂如klectfluor等，它们能够游离出F+离子，对体系中的负电中心进行亲电进攻。最 初这些氟化试剂被广泛应用于芳香环、烯烃、烯醇醚等有亲电中心的非留体化合物的氟化。美国专利US5631372公开了 一种新型亲电氟化剂1_氟_4_羟基_1，4_ 二氮二环 [2. 2. 2]辛烷双四氟硼酸盐(NFTh，商品名Accnfluor)分子式如下。
权利要求
1. 一种留体6α氟的制备方法，是以式(II)化合物和式(III)氟试剂在有机溶剂中反 应得到化合物⑴
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基优选 R1 = H、卤素，R2 = α -OH或α -C1^5的酰氧基， R3 = H或α、β甲基。 R2, R3 = α环氧、双键， R4 = H，α、β 羟基， & = H或α卤素，R4, R5 = α环氧、双键， R6= 1至4个碳的烷基。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基更优选 R1 = H，R2 = α -OH, R3 = H或α、β甲基， R2, R3 = α环氧、双键， R4 = α轻基， R5 = H,R4, R5 = α环氧、双键， R6= 1至4个碳的烷基。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于式(I)和式(II)化合物各取代基进一步 优选R1 = H，R2 = α -OH,R3 = H或α、β甲基。R2, R3 = α环氧、双键，R4 = α轻基，R5 = H,R4, R5 = α 环氧， & =甲基。
5.如权利要求1至4中任一所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温 度下的液态的1-3个碳的含氯烷烃、3-6个碳的酮、1-3个碳的腈、1-4个碳的醇、1-4个碳的 甲酰胺、2-5个碳的醚中的一种或几种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶媒包括反应温度下的液态 的氯仿、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、丙酮、甲基异丁酮、乙腈、甲醇、乙醇、甲酰胺、N，N-二甲 基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃、1，4_ 二氧六环中的一种或几种。
7.如权利要求1至6任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中加入有机碱。
8.如权利要求1至7任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中加入吡啶、三乙胺。
9.如权利要求1至8任一所述的制备方法，其特征在于反应的过程中通入氮气或氩气。
10.如权利要求1至9任一所述的制备方法，其特征在于反应过程温度为-20度至60
全文摘要
一种使用NFTh氟化剂制备甾体六位氟基的合成工艺，是以式(II)化合物和式(III)氟试剂在有机溶剂中反应得到化合物(I)，R1＝H，卤素，OH；R2＝H，α-OH，或α-C1-5的酰氧基；R3＝H，OH，或α、βC1-3烷基；R2，R3＝α环氧、双键；15，16为甾环15、16位的碳；其中M、Q分别为H或1至6个碳的烷基，例如甲基、环己基；M、Q还可以为含有一个O或N杂原子的五元环或六元环的杂环如呋喃、吡啶、哌啶等；R4＝H，或α、β羟基；R5＝H或α卤素；R4，R5＝β环氧、双键；R6＝H或1至4个碳的烷基，分子式中的蛇形线表示为取代基α、β均可；1，2位之间实、虚线为单键或双键。
文档编号C07J75/00GK102040646SQ20091007083
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月16日 优先权日2009年10月16日
发明者孙亮, 赵琳, 陈松 申请人:天津金耀集团有限公司
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