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您当前的位置： 制备咪唑并吡啶衍生物的方法
2021-02-01 10:02:41|
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起点商标网 专利名称：制备咪唑并吡啶衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备如通式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物的新方法 其中R1表示氢或烷基，R2、R3和R4可以相同或各不相同，它们各代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或卤原子。
这些化合物可用作制备血管紧张素-Ⅱ-拮抗剂的中间体(EP-A-0456510)按照EP-A0456510在与4，6-二甲基-2，5-二(丙酰氨基)吡啶混合物中经用钯催化剂和氢气氢化含有2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶和2-氨基-5-硝基-4，6-二甲基吡啶的异构体混合物，随后分离生成的2，3-二氨基和2，5-二氨基异构体混合物以及在多磷酸存在下该异构体混合物经与丙酸缩合得到5，7-二甲基-2-乙基咪唑并[4，5b]吡啶，用柱色谱法分提纯所需的咪唑并吡啶。
通过硝化相应的氨基吡啶得到在EP-A0456510方法中使用的氨基硝基吡啶异构体混合物。
这一已知合成方法的明显缺点在于在整个过程中，伴同产生不需要的异构体，它在最终产物中形成难于分离的副产物。反应条件、特别是长达18小时的氢化时间使该方法在工业应用方面难于有吸引力。
因此本发明的任务在于提供一种简单的方法，以使能大规模制备如通式Ⅰ的咪唑并吡啶。
用权利要求1所述的方法可以解决本发明的任务。
R1至R4各个取代基所用的定义有如下意义。
烷基是指含有1～6个碳原子、最好是含1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
环烷基一般是指C3～C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基包括碳环芳基，适用的是苯基或萘基。
芳烷基表示芳基取代烷基，适用的有苯基取代的C1～C6烷基，特别是苄基。卤素是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素是氯。
上述取代基，特别是环状取代基可以是单取代或多取代的。合适的取代基是例如卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷基或烷酰基。
主要由通式Ⅳ的1，2-二氨基-2-硝基乙烯 与通式Ⅴ的1，3-二羰基化合物反应 得到通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶
通式Ⅱ和Ⅳ中的R2、R3和R4具有上述所表示的意义。
根据1，1-二氨基-2-硝基乙烯与乙酰丙酮反应生成2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶的事实，这个反应已由Troschutz等在Arch Pharm.325(1992)，pp785-789描述过，公布的产率为52%。
通过选择合适的溶剂可将产率提高到90%以上。反应最好在2-甲氧基乙醇中加热回流温度下进行。按照本发明方法产生相应的单一2-氨基-3-硝基吡啶，对反应产物不需进行附加的提纯。
按照本发明方法在通式Ⅲ的羧酸(其中R1与上述意义相同)和氢化催化剂存在下R1COOH Ⅲ用氢气氢化通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶，这时生成的氢化产物与通式Ⅲ的羧酸缩合形成最终产物。
最好以2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶为起始原料。
另外最好在催化量的酸存在下进行反应，这样反应速率较快，产率较高。
适用的酸例如是硫酸、磷酸或对-甲苯磺酸，优选的是1～20重量%的硫酸，特别优选的是约5重量%的硫酸(以使用的氨基硝基吡啶为基准)。
适宜用惰性载体上的氧化铂或钯作为氢化催化剂。
最好是使用负载在5～20%炭上的2～10重量%的钯。
适用作通式Ⅲ的羧酸有甲酸、乙酸、丙酸或丁酸，最好是用丙酸。
一般通式Ⅲ的羧酸同时起溶剂的作用。但是也可以加入一种惰性溶剂，如低级脂肪醇，或低级脂肪腈。
反应适宜于在1～30巴氢气压力和100～150℃反应温度下进行。一般反应大约2～10小时后经常规处理(包括分离催化剂、回收过量的羧酸和用合适的溶剂进行萃取)得到所需的高产率和高质量的咪唑并吡啶衍生物。
实施例1制备2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶将溶于40ml的2-甲氧基乙醇中的3g(29.1mmol)1，1-二氨基-2-硝基乙烯和11.6g(17.4mmol)乙酰丙酮回流6小时，然后真空除去溶剂，将残留物悬浮于20ml冰水中，进行过滤，过滤物干燥后得到4.52g(93%)标题产物。
熔点165℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm) 2.37(s，3H);
2.54(s，3H)6.38(bs，2H);
6.44(s，1H)实施例2制备5，7-二甲基-2-乙基咪唑并[4，5b]吡啶在高压釜中加入4g(23.9mmol)2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶和0.2g(5重量%)10%Pd/c和50ml丙酸，然后用20巴氢气加压，在130℃氢化7.5小时，接着解除压力，共沸蒸馏出15ml丙酸/水。再次用20巴氢气加压以及在130℃继续氢化5小时。将其冷却至20℃后解除压力，滤去催化剂。浓缩滤液，再将残留物与25ml水混和，用氢氧化钠调至pH9。用二氯甲烷萃取水相后，从有机萃取物中得到标题产物，粗产量为4.17g(84.3%)，GC含量为84.8%。用丙酮重结晶得到淡黄色结晶的纯产品。
熔点148-150℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm) 1.32(t，3H);
2.46(s，6H)2.83(q，2H);
6.84(s，1H)12.44(bs，1H)实施例3以类似于实施例2的方法进行操作，另外加入0.2g(5重量%)硫酸，氢化(7.5小时、20巴、130℃)后滤去催化剂，在140℃时将反应混合物搅拌3.5小时。共沸蒸去生成的水，按实施例2的后处理步骤得到标题产物，粗产量为4.21g(90%)，GC含量为89.6%。用丙酮重结晶得到含量为97.5%的纯产品。
熔点148℃-150℃
权利要求
1.制备如通式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物的方法 其中R1代表氢或烷基R2、R3和R4可以相同或各不相同，它们各代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或卤原子，其特征在于在如通式Ⅲ中的羧酸和氢化催化剂存在下用R1COOH Ⅲ氢气氢化通式Ⅱ中的2-氨基-3-硝基吡啶，同 时所生成的氢化产物与通式Ⅲ的羧酸缩合成最终产物(通式Ⅱ和Ⅲ中的R1、R2、R3和R4与通式Ⅰ中所代表的相同)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于附加在一种催化量的酸存在下进行反应。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，加入1～20重量%(以通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶为基准)的硫酸。
4.如权利要求1、2或3中所述的方法，其特征在于，用钯催化剂作氢化催化剂。
5.如权利要求1～4中任一所述的方法，其特征在于，在1-30巴氢气压力和100-150℃温度下进行反应。
6.如权利要求1～5中任一所述的方法，其特征在于，用丙酸作羧酸。
7.如权利要求1～6中任一所述的方法，其特征在于，用2-氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶作通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶。
全文摘要
公开一种制备如通式I的咪唑并吡啶衍生物的方法，在氢化催化剂存在下氢化2-氨基-3-硝基吡啶，氢化产物与同时存在于反应混合物中的羧酸缩合形成最终产物，咪唑并吡啶衍生物是制备血管紧张素-II-的拮抗剂的中间体。
文档编号C07D471/04GK1107848SQ94117829
公开日1995年9月6日 申请日期1994年12月1日 优先权日1993年12月1日
发明者D·L·郭, M·艾尔, J·P·罗杜伊特, A·韦林 申请人:瑞士隆萨股份公司
技术领域：
本发明涉及制备如通式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物的新方法 其中R1表示氢或烷基，R2、R3和R4可以相同或各不相同，它们各代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或卤原子。
这些化合物可用作制备血管紧张素-Ⅱ-拮抗剂的中间体(EP-A-0456510)按照EP-A0456510在与4，6-二甲基-2，5-二(丙酰氨基)吡啶混合物中经用钯催化剂和氢气氢化含有2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶和2-氨基-5-硝基-4，6-二甲基吡啶的异构体混合物，随后分离生成的2，3-二氨基和2，5-二氨基异构体混合物以及在多磷酸存在下该异构体混合物经与丙酸缩合得到5，7-二甲基-2-乙基咪唑并[4，5b]吡啶，用柱色谱法分提纯所需的咪唑并吡啶。
通过硝化相应的氨基吡啶得到在EP-A0456510方法中使用的氨基硝基吡啶异构体混合物。
这一已知合成方法的明显缺点在于在整个过程中，伴同产生不需要的异构体，它在最终产物中形成难于分离的副产物。反应条件、特别是长达18小时的氢化时间使该方法在工业应用方面难于有吸引力。
因此本发明的任务在于提供一种简单的方法，以使能大规模制备如通式Ⅰ的咪唑并吡啶。
用权利要求1所述的方法可以解决本发明的任务。
R1至R4各个取代基所用的定义有如下意义。
烷基是指含有1～6个碳原子、最好是含1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
环烷基一般是指C3～C6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
芳基包括碳环芳基，适用的是苯基或萘基。
芳烷基表示芳基取代烷基，适用的有苯基取代的C1～C6烷基，特别是苄基。卤素是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素是氯。
上述取代基，特别是环状取代基可以是单取代或多取代的。合适的取代基是例如卤素、硝基、氨基、烷氨基、二烷氨基、羟基、烷氧基、烷基或烷酰基。
主要由通式Ⅳ的1，2-二氨基-2-硝基乙烯 与通式Ⅴ的1，3-二羰基化合物反应 得到通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶
通式Ⅱ和Ⅳ中的R2、R3和R4具有上述所表示的意义。
根据1，1-二氨基-2-硝基乙烯与乙酰丙酮反应生成2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶的事实，这个反应已由Troschutz等在Arch Pharm.325(1992)，pp785-789描述过，公布的产率为52%。
通过选择合适的溶剂可将产率提高到90%以上。反应最好在2-甲氧基乙醇中加热回流温度下进行。按照本发明方法产生相应的单一2-氨基-3-硝基吡啶，对反应产物不需进行附加的提纯。
按照本发明方法在通式Ⅲ的羧酸(其中R1与上述意义相同)和氢化催化剂存在下R1COOH Ⅲ用氢气氢化通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶，这时生成的氢化产物与通式Ⅲ的羧酸缩合形成最终产物。
最好以2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶为起始原料。
另外最好在催化量的酸存在下进行反应，这样反应速率较快，产率较高。
适用的酸例如是硫酸、磷酸或对-甲苯磺酸，优选的是1～20重量%的硫酸，特别优选的是约5重量%的硫酸(以使用的氨基硝基吡啶为基准)。
适宜用惰性载体上的氧化铂或钯作为氢化催化剂。
最好是使用负载在5～20%炭上的2～10重量%的钯。
适用作通式Ⅲ的羧酸有甲酸、乙酸、丙酸或丁酸，最好是用丙酸。
一般通式Ⅲ的羧酸同时起溶剂的作用。但是也可以加入一种惰性溶剂，如低级脂肪醇，或低级脂肪腈。
反应适宜于在1～30巴氢气压力和100～150℃反应温度下进行。一般反应大约2～10小时后经常规处理(包括分离催化剂、回收过量的羧酸和用合适的溶剂进行萃取)得到所需的高产率和高质量的咪唑并吡啶衍生物。
实施例1制备2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶将溶于40ml的2-甲氧基乙醇中的3g(29.1mmol)1，1-二氨基-2-硝基乙烯和11.6g(17.4mmol)乙酰丙酮回流6小时，然后真空除去溶剂，将残留物悬浮于20ml冰水中，进行过滤，过滤物干燥后得到4.52g(93%)标题产物。
熔点165℃1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm) 2.37(s，3H);
2.54(s，3H)6.38(bs，2H);
6.44(s，1H)实施例2制备5，7-二甲基-2-乙基咪唑并[4，5b]吡啶在高压釜中加入4g(23.9mmol)2-氨基-3-硝基-4，6-二甲基吡啶和0.2g(5重量%)10%Pd/c和50ml丙酸，然后用20巴氢气加压，在130℃氢化7.5小时，接着解除压力，共沸蒸馏出15ml丙酸/水。再次用20巴氢气加压以及在130℃继续氢化5小时。将其冷却至20℃后解除压力，滤去催化剂。浓缩滤液，再将残留物与25ml水混和，用氢氧化钠调至pH9。用二氯甲烷萃取水相后，从有机萃取物中得到标题产物，粗产量为4.17g(84.3%)，GC含量为84.8%。用丙酮重结晶得到淡黄色结晶的纯产品。
熔点148-150℃1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm) 1.32(t，3H);
2.46(s，6H)2.83(q，2H);
6.84(s，1H)12.44(bs，1H)实施例3以类似于实施例2的方法进行操作，另外加入0.2g(5重量%)硫酸，氢化(7.5小时、20巴、130℃)后滤去催化剂，在140℃时将反应混合物搅拌3.5小时。共沸蒸去生成的水，按实施例2的后处理步骤得到标题产物，粗产量为4.21g(90%)，GC含量为89.6%。用丙酮重结晶得到含量为97.5%的纯产品。
熔点148℃-150℃
权利要求
1.制备如通式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物的方法 其中R1代表氢或烷基R2、R3和R4可以相同或各不相同，它们各代表氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或卤原子，其特征在于在如通式Ⅲ中的羧酸和氢化催化剂存在下用R1COOH Ⅲ氢气氢化通式Ⅱ中的2-氨基-3-硝基吡啶，同 时所生成的氢化产物与通式Ⅲ的羧酸缩合成最终产物(通式Ⅱ和Ⅲ中的R1、R2、R3和R4与通式Ⅰ中所代表的相同)。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于附加在一种催化量的酸存在下进行反应。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，加入1～20重量%(以通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶为基准)的硫酸。
4.如权利要求1、2或3中所述的方法，其特征在于，用钯催化剂作氢化催化剂。
5.如权利要求1～4中任一所述的方法，其特征在于，在1-30巴氢气压力和100-150℃温度下进行反应。
6.如权利要求1～5中任一所述的方法，其特征在于，用丙酸作羧酸。
7.如权利要求1～6中任一所述的方法，其特征在于，用2-氨基-4，6-二甲基-3-硝基吡啶作通式Ⅱ的2-氨基-3-硝基吡啶。
全文摘要
公开一种制备如通式I的咪唑并吡啶衍生物的方法，在氢化催化剂存在下氢化2-氨基-3-硝基吡啶，氢化产物与同时存在于反应混合物中的羧酸缩合形成最终产物，咪唑并吡啶衍生物是制备血管紧张素-II-的拮抗剂的中间体。
文档编号C07D471/04GK1107848SQ94117829
公开日1995年9月6日 申请日期1994年12月1日 优先权日1993年12月1日
发明者D·L·郭, M·艾尔, J·P·罗杜伊特, A·韦林 申请人:瑞士隆萨股份公司
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