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您当前的位置： 新的哌嗪衍生物的制作方法
2021-02-01 10:02:44|
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起点商标网 专利名称：新的哌嗪衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及新的哌嗪衍生物，其使用方法和包含它们的药物组合物。
本发明的化合物是炎症细胞和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)中趋化因子与其受体CCR1结合的有力的选择性抑制剂。CCR1受体有时也被称为CCCKR1受体。这些化合物还抑制由MIP-1α(及相关的已经表现出能与CCR1作用的趋化因子(例如RANTES和MCP-3))引起的THP-1细胞和人类白细胞的趋化性，并且有可能用于治疗和预防自免疫疾病(例如风湿性关节炎，I型糖尿病(最近发生的)，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎和脉管炎)，急性和慢性炎症(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎)，过敏症(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症有关的感染(例如病毒性炎症(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，组织移植排斥(慢性和急性的)，器官移植排斥(慢性和急性的)，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性(共同受体使用)，和肉芽肿病(包括结节病，麻疯病和结核)和与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。
MlP-1a和RANTES是由炎症细胞特别是CD8+淋巴细胞或多形核淋巴细胞(PMNs)和巨噬细胞生产的可溶性的趋化性多肽(趋化因子)，参见J.Biol.Chem.，270(30)，29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱发关键的炎症细胞和免疫调节细胞的迁移和活化而发挥作用。已经发现，在风湿性关节炎的病人的滑液中，在移植病人的慢性和急性排斥组织中和在暴露于过敏原后的过敏性鼻炎病人的鼻腔分泌物中，趋化因子的水平所有升高(Teran等人，J.Immunol.，1806-1812(1996)和Kuna等人，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。通过中和MlP1α或打断基因来干扰趋化因子/受体相互作用的抗体给MIP-1α和RANTES通过限制单核细胞和CD8+淋巴细胞的补充而在疾病中发挥作用提供了直接的证据(Smith等人，J.Immunol.，153，4704(1994)和Cook等人，Science，269，1583(1995))。这些数据一起表明，CCR1受体拮抗剂将是治疗几种基于免疫的疾病的一种有效的治疗剂。其中所述的化合物是CCR1受体的有力的选择性拮抗剂。
Y是CH2，或者如果e是0，则Y是CHR8，其中R8是氢，(C6-C10)芳基或NR9R10；Z是氧，NR9或CR11R12；每个R1独立地选自氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基氨基，(C3-C7)环烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)环烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)链烯基，(C2-C7)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；每个R2和R3独立地选自氧、卤素、(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，H-C(O)-，H-C(O)-(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，硫基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，迭氮基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R14R15N(C1-C6)烷基，其中R14和R15各自独立地为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；R4是(R5)f(R6)g(C6-C10)芳基，(R5)f(R6)g(C3-C10)环烷基，(R5)f(R7)h(C2-C9)杂芳基，或(R5)f(R7)h(C2-C9)杂环烷基，其中f是1，2，3或4；g和h各自独立地为0，1，2或3；R5为1-3个独立地选自下列的基团(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳基羰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基氨基烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)氨基，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(Cl-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基，R6是1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基氨基，(C3-C10)环烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，(羟基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，羟基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰氧基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羟基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，羟基脒基，胍基，脲基，(C1-C9)烷基脲基，(C6-C10)芳基脲基，((C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤代(C1-C6)烷基羰基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基脲基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(卤代(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，甘氨酰氨基，(C1-C6)烷基甘氨酰氨基，氨基羰基甘氨酰氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰氨基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基氨基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，甘氨酰氨基(C1-C6)烷基，丙氨酰氨基，(C1-C6)烷基丙氨酰氨基，丙氨酰氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基；R7为1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，氰基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基和甘氨酰氨基；R9和R10各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；以及
R11和R12各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
优选的式I化合物包括其中R1为氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，羟基或(C1-C6)烷基羰基氧基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R2和R3各自独立地为选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，氨基(C1-C6)烷基，氨基(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C3-C8)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CH2；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为2；Y为亚乙基；而e为0的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CH2；e为1；而Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CH2；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为2；Y为亚乙基；而e为0的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CH2；e为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CHR8，其中R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CHR8，R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为CR11R12，其中R11和R12为氢的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CHR8，其中R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CHR8，R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CHR8，其中R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为CR11R12，R11和R12为氢的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CHR8，其中R8是NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R4为(R5)f(R6)g(C6-C10)芳基或(R5)f(R7)h(C2-C9)杂芳基，f，g和h独立地为1或2的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳基羰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基或(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基。
其它优选的式I化合物包括其中R5为(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，或氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基或(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基或((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基或(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氰基(C1-C6)烷基氨基烷基或氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基或氰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基或氰基胍基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基或((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5氰基胍基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基或((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为卤代(C1-C6)烷基氨基羰基，羟基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R6和R7各自独立地为卤素，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，氨基羰基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基或甘酰氨(glycinamino)基的那些化合物。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的盐。用于制备本发明的上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是能形成无毒的酸加成盐，即包含药学上可接受的阴离子的那些盐例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，丁二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的那些酸。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可用作制备本性为酸性的式I化合物的药学上可接受的碱加成盐的试剂的化学碱是能与这样的化合物形成无毒的酸加成盐化合物的那些碱。这样的无毒的碱加成盐包括但是不限于从药学上可接受的阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)衍生得到的盐，铵盐或水溶性的胺加成盐例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺)，和低级链烷醇铵以及其它药学上可接受的有机胺的碱加成盐。
本发明的化合物还可以包含烯烃类双键。当存在这样的双键时，本发明的化合物以顺式和反式构型及其混合物形式存在。
本发明还涉及其中氢可以选择性地被氘取代的式I化合物。
除非另有指明，这里所说的烷基，链烯基和链炔基以及这里所说的其它基团(例如烷氧基)中的烷基可以是直链或支链的，并且也可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基)或者是直链或支链的并且包含环状基团。除非另有指明，卤素包括氟，氯，溴和碘。
这里所用的(C3-C10)环烷基是指不饱和度为0-2的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，1，3-环己二烯，环庚基，环庚烯基，双环[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。
这里所用的(C2-C9)杂环烷基是指吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基，吖啶基，环氧乙烷基，亚甲基二氧基，苯并吡喃基(chromenyl)，巴比妥基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢氮杂基，哌嗪基，苯并二氢吡喃基等。
这里所用的(C2-C9)杂芳基是指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，喋啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并[b]噻吩基，5，6，7，8-四氢喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基等。
这里所用的芳基是指苯基或萘基。
这里所用的术语″脲基″是指″氨基羰基氨基″。
这里所用的术语″乙酰基″是指″烷基羰基″，其中烷基如前面所定义。
这里所用的术语″氰基胍基″是指下式的一种官能团 或
这里所用的术语″(C2-C9)杂环烷基(C＝N-CN)氨基″是指下式的一种官能团 或 其中″HET″是指(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，而所说基团的氮原子是连接的位置。
这里所用的术语″巯基″是指一种″HS-″基团。
本发明的化合物包括式I化合物的所有的构型异构体(例如顺式和反式异构体)和旋光异构体(例如对映体和非对映异构体)及其外消旋体，非对映异构体和这些异构体的其它混合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防选自下列失调或疾病的药物组合物自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物还可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的药物组合物包含一定数量的能有效治疗或预防上述失调或疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗或预防可以通过抑制能与受体CCR1结合的趋化因子而得到治疗或预防的哺乳动物(优选人类)的失调或疾病的药物组合物，该组合物包一定数量的能有效治疗或预防这种疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。这种疾病的例子为前一段落中例举的那些疾病。
本发明还涉及一种用于治疗或预防下列失调或疾病的方法自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的方法包括给需要治疗或预防的哺乳动物服用一定数量的能有效治疗或预防上述失调或疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体而得到治疗或预防的哺乳动物(优选人类)的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物服用一定数量的能有效治疗或预防这种失调或疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗或预防下列失调或疾病的药物组合物自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的药物组合物包含有效量的能拮抗CCR1受体的一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体而得到治疗或预防的哺乳动物(优选人类)的失调或疾病的药物组合物，该药物组合物包含有效量的能拮抗CCR1受体的一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗或预防下列失调或疾病的方法自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的方法包括给需要治疗或预防的哺乳动物服用CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
发明的详细描述下列反应方案将说明本发明化合物的制备。除非另有说明，反应方案和随后讨论中的a，b，c，d，e，j，R1，R2，R3和R4的含义同上。
R16和R17与和它们相连的氮原子一起选自下列基团氨基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，(氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，羧基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羟基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C3-C10)环烷基氨基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，(C6-C10)芳基脲基，((C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤代(C1-C6)烷基羰基脲基，甘氨酰氨基，(C1-C6)烷基甘氨酰氨基，氨基羰基甘氨酰氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰氨基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基氨基羰基甘氨酰氨基和((C6-C10)芳基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基。
R18和R19与和它们相连的氮原子一起选自下列基团(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基-羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C3-C10)环烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，羟基(C1-C6)烷基氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，((C6-C10)芳基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(羧基(C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基，(羟基(C1-C6)烷基氨基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，(C6-C10)芳基脲基，(C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，(卤代(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基，和甘氨酰氨基。制备A 制备B 制备B(续) 制备C 方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7
在制备A的反应1中，通过使式XXXV的化合物与一种式(R3)j-乙二胺的乙二胺在一种非质子性溶剂例如乙醚中反应，把其中b为0，1或2的式XXXV的化合物转变为相应的式XXXIV的化合物。把反应混合物加热回流大约1小时至大约12小时。
在制备A的反应2中，通过在一种回流的质子性溶剂例如乙醇中，用一种还原剂例如硼氢化钠还原XXXIV，把式XXXIV的化合物转变为相应的式XXXIII的化合物。
在制备A的反应3中，通过使XXXIII与下式的一种苯甲醛化合物 在一种碱例如三乙胺和一种还原剂例如三(乙酰氧基)硼氢化钠的存在下，在一种非质子性溶剂例如1，2-二氯乙烷中反应，把式XXXIII的化合物转变为相应的式XXX的化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在制备B的反应1中，使XXIII与下式的一种苯甲醛化合物 在一种碱例如三乙胺，一种还原剂例如硼氢化钠和一种非质子性溶剂例如1，2-二氯乙烷中的存在下反应，把其中b为0，1或2的式XXII的化合物转变为相应的式XXI的化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在制备B的反应2中，通过先使其中j为0，1或2的下式的化合物 与4-甲基吗啉和异丁基氯代甲酸酯在一种极性的非质子性溶剂例如四氢呋喃中反应，然后使这样形成的中间体与式XXI的化合物反应，把式XXI的化合物转变为相应的式XX的化合物。在室温下搅拌这样形成的反应混合物过夜。
在制备B反应3中，通过用三氟乙酸在一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷中处理XX，把式XX化合物转变为相应的式XIX的哌嗪-2，5-二酮化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在制备B的反应4中，通过用一种还原剂例如氢化铝锂还原XIX，把式XIX的化合物转变为相应的式XVIII的化合物。反应在大约-10℃至10℃，优选大约0°的温度下进行大约10分钟至90分钟，优选进行大约40分钟。
在制备C的反应1中，通过使XXV与一种式NHR18R19的胺在一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷中反应，把式XXV的化合物转变为相应的式XXIV的化合物，其中R18和R19各自独立地选自氢，含氮的(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，或任选地被羟基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2羰基，羧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C6-C10)烷氧基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基和((C1-C6)烷基)2氰基胍基取代的(C1-C6)烷基，或者R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成一个(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约24小时，优选大约12小时。
在制备C的反应2中，使XXIV与苯硫酚在一种碱例如氢化钠和一种极性的非质子性溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下反应，把式XXIV的化合物转变为相应的式XXIII的化合物。把反应混合物加热回流大约1小时至大约10小时，优选大约4小时的时间。
在制备C的反应3中，通过使XXV与氢化钠在吡啶和一种极性的非质子性溶剂例如乙腈的存在下反应，把式XXV的化合物转变为相应的式XXXVIII的化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约2小时至大约18小时，优选大约10小时。然后加入一种式H2N-C(O)-NR18R19的胺，在室温下把这样形成的反应混合物搅拌大约2小时至大约24小时，优选大约8小时。
在制备C的反应4中，按照上述制备C的反应2中描述的方法，把式XXXVIII的化合物转变为相应的式XXXVII的化合物。
在方案1的反应1中，通过使XXX与一种其中A为氯或溴的式A-(X)c-(Y)d-A的化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，把式XXX的化合物转变为相应的式X的化合物。在大约-10℃至10℃的温度下搅拌反应混合物大约15分钟至大约90分钟，优选搅拌大约30分钟。
在方案1的反应2中，通过使X与一种其中e为1，而Z为氧的式H-(Z)e-R4的化合物在碳酸钾，碘化钾和一种非质子性溶剂例如丁酮的存在下反应，把式X的化合物转变为相应的式I化合物。把反应混合物加热回流大约4小时至8小时，优选6小时。
在方案2-的反应1中，通过使XXX与一种其中A为氯或溴的式A-(X)c-(Y)d-(Z)e-R4的化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，把式XXX的化合物转变为相应的式I化合物。在大约-10℃至10℃的温度下搅拌反应混合物大约15分钟至大约90分钟，优选搅拌大约30分钟。
在方案3的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XII的化合物。
在方案3的反应2中，通过使XII与氢氧化锂一水合物在甲醇，四氢呋喃和水的存在下反应，把式XII的化合物转变为相应的式XI的化合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。
在方案3的反应3中，通过使XI与一种胺在4-二甲基氨基吡啶，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷存在下反应，把式XI的化合物转变为相应的式II的化合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。
在方案4的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XV的化合物。
在方案4的反应2中，通过在一种催化剂例如铂/炭的存在下和一种极性的质子性溶剂例如乙醇的存在下氢化XV，把式XV的化合物转变为相应的式XIV的化合物。反应在大约30psi-大约40psi，优选大约35psi的压力下进行大约15分钟至大约1小时，优选30分钟的时间。
在方案4的反应3中，为了形成脲，通过先使XIV与氯代甲酸(4-硝基苯基)酯在一种碱例如吡啶和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，然后使这样形成的中间体与一种胺反应，把式XIV的化合物转变为相应的式V的化合物。在室温下搅拌这样形成的反应混合物过夜。为了形成磺酰胺，使式XIV的化合物与一种式R16-Cl的磺酰氯化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应。在室温下搅拌反应混合物过夜。为了形成氰基胍，先使式XIV的化合物与氢化钠在一种非质子性溶剂例如四氢呋喃中反应，然后使这样形成的中间体与N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯反应。把这样形成的反应混合物加热回流过夜。然后使N-氰基-S-甲基-异硫脲中间体与一种胺在极性的质子性溶剂例如甲醇的存在下反应。为了形成酰胺，使式XIV的化合物与一种酸例如3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在N-甲基吗啉，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应。
在方案5的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的其中k为0，1，2，3或4的式XVI的化合物。
在方案5的反应2中，通过使XVI与一种式R16R17N的胺在10∶1的二氯乙烷/乙酸溶液的存在下反应，把式XVI的化合物转变为相应的式VII的化合物，其中R16和R17各自独立地为氢，包含氮原子的(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，或任选地地被羟基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2羰基，羧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C6-C10)烷氧基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基和((C1-C6)烷基)2氰基胍基取代的(C1-C6)烷基。在室温下搅拌反应混合物大约30分钟至大约2小时，优选大约1小时。然后向混合物中加入一种还原剂例如氰基硼氢化钠，在室温下搅拌反应混合物过夜。当R16和/或R17为氢时，可以使式VII的化合物进一步按照上述方案4的反应3中描述的方法进行反应，得到脲，磺酰胺，氰基胍或酰胺。
在方案6的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XXXIX的化合物。
在方案6的反应2中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XXXX的化合物。
在方案7的反应1中，通过用纯粹的或溶于一种非质子性溶剂中的亚硫酰氯在室温下处理XXXVI大约1小时至24小时，优选大约1小时，把式XXXVI的酸化合物转变为相应的式XXXII的化合物。在一种碱例如三乙胺的存在下，把这样形成的酰氯溶于一种含有式(H3CO)(H3C)NH.HCl化合物的极性的非质子性溶剂中。在室温下搅拌反应混合物大约1小时至大约48小时，优选大约12小时。
在方案7的反应2中，通过使XXXII与一种(C2-C9)杂芳基锂试剂在一种极性的非质子性溶剂存在下，在大约-100℃至室温，优选-78℃的温度下反应，把式XXXII酰胺化合物转变为相应的式XXXI的化合物。在大约-78℃至大约50℃，优选大约20℃下搅拌所得的反应混合物大约1小时至大约24小时，优选大约12小时。
除非另有指明，上述每个反应的压力都不是关键的。一般来说，反应可以在大约1-3个大气压下，优选在环境压力(大约1个大气压)进行。
本性为碱性的式I化合物能与各种无机酸和有机酸形成很多种不同的盐。虽然用于给动物给药时这样的盐必须是药学上可接受的，但是通常在实践中，希望先以药学上不能接受的盐形式把式I的化合物从反应混合物中分离出来，然后通过用一种碱试剂处理把药学上不能接受的盐形式简单地转变恢复为化合物的游离碱形式，随后把游离碱转变为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐是通过用基本上等当量的选定的无机酸或有机酸在水性溶剂介质或一种合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理碱化合物而容易地制备的。小心地蒸去溶剂后，得到所要的固体盐。
用于制备本发明的碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是能形成无毒的酸加成盐，即包含药学上可接受的阴离子的盐例如例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，丁二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的那些酸。
本性也可以为酸性的式I化合物能与药学上可接受的各种阳离子形成碱加成盐。这种碱加成盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐，这些盐都可以通过常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱加成盐的试剂的化学碱是能与这里所述的式I的酸性化合物形成无毒的碱加成盐的那些化学碱。无毒的碱加成盐包括从这样的药学上可接受的阳离子衍生得到的盐钠，钾，钙和镁等。这些盐可以容易地通过用一种包含所要的药学上可接受的阳离子的溶液处理相应的酸性化合物，然后把所得的溶液蒸发(优选在减压下)至干而制得。另外，也可以通过把酸性化合物的低级链烷醇溶液与所要的碱金属烷氧化物一起混合，然后按照与前面所述相同的方式把所得的溶液蒸发至干而制得。无论在哪一种情况下，为了确保反应的完全和最大的产率，都优选使用化学计算量的试剂。
式I的化合物及其药学上可接受的盐(以后统称为″活性化合物″)是CCR1受体的有力的拮抗剂。活性化合物可用于治疗或预防自免疫疾病(例如风湿性关节炎，I型糖尿病(最近发生的)，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎和脉管炎)，急性和慢性炎症(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎)，过敏症(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症有关的感染(例如病毒性炎症(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，组织移植排斥(慢性和急性的)，器官移植排斥(慢性和急性的)，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性(共同受体使用)，和肉芽肿病(包括结节病，麻疯病和结核)。
本发明的化合物的活性可以按照本领域普通技术人员已知的方法进行评估。公认的用于测定CCR1诱发的迁移的方法例子可以在Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.所编的Current Protocols In Immunology6.12.1-6.12.3.(JohnWiley and Sons，NY，1991)中找到。下面详细描述怎样测定一种用于抑制迁移的化合物的活性的一个具体的例子。趋化性试验可以使用带有一个5μm聚碳酸酯过滤器的标准的48孔或96孔Boyden箱针对化合物在抑制各种趋化因子的趋化性方面的能力进行评价。所有的试剂和细胞都可以配制在添加有1mg/ml牛血清蛋白的标准的RPMI(BioWhitikker公司)组织培养基中。简言之，把MIP-1a(Peprotech，inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它试验激动剂放在Boyden箱的下层室中。然后使用聚碳酸酯过滤器，固定上层室。所选择的激动剂的量是经测定在该体系中能使趋化性达到最大值的那个量(例如，对于MIP-1α，1nM应当足够了)。
然后可以把三份通过标准的技术分离出来的THP-1细胞(ATCCTIB-202)，人类初级单核细胞或初级淋巴细胞与各种浓度的试验化合物一起加入上层中。可以使用标准的血清学技术来制备化合物的稀释液，并且在加入室中之前与细胞混合。
在37℃下培养合适的时间(例如对于THP-1细胞需要3.5小时，对于初级单核细胞需要90分钟)后，取出培养室，把上层室中的细胞抽吸出来，除去过滤器的上半部分，可以按照下列方法测定迁移的细胞的数量。
对于THP-1细胞，可以把培养室(Neuroprobe制造的一种96孔培养室)离心而把细胞从下层室中挤出，可以参照标准曲线，通过染料fluorocein二乙酸盐的颜色变化来定量测定细胞的数量。
对于人类初级单核细胞或淋巴细胞，可以用Dif Quik染料(American Scientific Products)对过滤膜进行染色，通过显微方法测定迁移的细胞数量。
用在化合物存在下的迁移细胞的数量除以对照孔(没有化合物)中迁移细胞的数量，比值是化合物的抑制％，然后可以使用标准的制图技术，用它针对所用化合物的浓度作图。然后通过对所有的试验浓度进行线性拟合来确定50％抑制的点。对所有的数据点所进行的线性拟合的相关系数(R平方)必须大于90％才能被认为是有效的的试验。
在趋化性试验中，所有经过试验的本发明的化合物的IC50值都小于25μM。
可以以常规方式，使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本发明的组合物。因此，可以配制本发明的活性化合物使其用于口服、面颊给药、鼻腔内给药、非肠胃给药(例如静脉内给药、肌肉内给药或皮下给药)或直肠给药，或者配制成适于吸入法或吹入法给药的剂型，也可以把本发明化合物配制成适于持续释放的制剂。
用于口服时，药物组合物可以以片剂或胶囊形式存在，它们可以通过常规手段使用药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠(glycolate))；或增湿剂(例如月桂基硫酸钠)进行制备。可以使用本领域中熟知的方法对片剂进行包衣。口服用的液体制剂可以以例如溶液、糖浆或悬浮液形式存在，或者可以以用于在使用前与水或其它合适的载体组配的干燥的产品形式存在。这样的液体制剂可以通过常规手段，使用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇浆液、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油脂或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)进行配制。
用于面颊给药时，组合物可以以按照常规方式配制的片剂或锭剂形式存在。
可以把本发明的活性化合物配制成通过注射包括使用常规的导管插入技术或输注法用于非肠胃给药的注射制剂，注射用制剂可以添加有防腐剂的以单剂量形式例如安瓿瓶或者以多剂量容器形式存在在。组合物可以以水相或油性载体的悬浮液、溶液或乳液形式存在，并且可以包含配方试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，在使用前，活性组份可以以用于与一种合适的载体例如无菌的不含热原的水组配的粉末形式存在。
还可以把本发明的活性化合物配制成直肠用组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂或滞留灌肠剂。
用于鼻腔内给药或通过吸入法给药时，本发明的活性化合物可以方便地以溶液或悬浮液形式，由病人通过挤压或泵送从一个泵喷容器输送，或者以气溶胶喷剂形式，使用一种合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从一个带压的容器或喷雾器输送。使用带压的气溶胶时，可以通过采用阀门进行定量输送来确定剂量单元。带压的容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。可以把用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)配制成包含一种本发明的化合物和一种合适的粉末状基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于给普通的成年人口服、非肠胃给药或面颊给药以治疗上述疾病(例如风湿性关节炎)的本发明的活性化合物的目的剂量为0.1-1000mg活性化合物/单位剂量，可以例如每日服药1-4次。
优选配制用于普通的成年人以治疗上述疾病(例如风湿性关节炎)的气溶胶制剂使得每次定量的气溶胶剂量或“一阵喷烟”包含20μg-1000μg本发明的化合物。气溶胶的每日总剂量将在0.1mg-1000mg的范围内，可以每日服药几次，例如2、3、4或8次，每次服用例如1、2或3倍剂量。
可以把活性试剂配制成用于按照本领域普通技术人员熟知的方法进行持续输送的制剂，这样的制剂可以在美国专利US3,538,214，4,060,598，4,173,626，3,119,742，和3,492,397中找到。
也可以把本发明的化合物与(不限于)其它治疗剂例如T-细胞免疫抑制剂(如雷帕霉素环孢菌素A和FK-506)、类固醇节制剂(例如Cellcept)或传统的消炎剂(例如环加氧酶/脂氧合酶抑制剂)(例如替尼达普、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、萘普生和吡罗昔康)组合用于治疗中。
下列实施例详细说明本发明的化合物的制备方法。把NMR数据记为百万份数(δ)，以样品溶剂(如果没有另外指明的话，就是氘代的氯仿)的氘锁信号为参照物。商购试剂可直接使用，不需要进一步纯化。THF是指四氢呋喃，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色谱是指使用32-63mm硅胶，在氮气压力(闪式色谱)条件下进行的柱色谱。低分辨率质谱(LRMS)是使用化学电离(铵)记录在Hewlett Packard 5989上，或使用含有0.1％的作为电离剂的甲酸的乙腈/水的50/50混合物记录在Fisons(或微量质谱)大气压化学电离(APCI)平台上。室温或环境温度是指20-25℃。为了方便和使产率最大化，所有的非水性反应都在氮气气氛下进行。本发明的化合物的名称是按照Beilstein informationssysteme GmbH(ISBN3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-batch版本产生的。实施例1 (2R，5S)-2-[4-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(R)-2-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯向(R)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(25g，179mmol)和4-氟苯甲醛(23ml，215mmol)的1，2-二氯乙烷(200ml)溶液中加入三乙胺(25ml，179mmol)。在室温下搅拌所得的混合物2小时，然后分四次加入乙酰氧基硼氢化钠(57g，268mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。用稀的氢氧化钠溶液中和反应混合物，用二氯甲烷(2X)萃取。合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(34.4g，产率91％)。(2R，5S)-2-[(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-(4-氟苄基)-氨基]-丙酸甲基酯在0℃下，向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(37g，195mmol)在干燥的四氢呋喃(250ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉(21.5ml，195mmol)然后加入氯代甲酸异丁基酯(25.3ml，195mmol)。把反应混合物反应温热到室温，然后搅拌2小时。然后加入(S)-2-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(34.4g，162mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。通过硅藻土过滤垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。让有机相通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(43.2g，产率70％)。(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮在0℃下，向(2R，5S)-2-[(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸甲酯(43g，382mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中加入三氟乙酸(60ml)。把反应混合物温热到室温，搅拌2小时。把反应混合物冷却到0℃，然后缓慢加入3N氢氧化钠水溶液进行淬灭，直到为碱性。用二氯甲烷(2X)萃取所得的混合物。让合并后的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到标题化合物(22g，产率78％)。(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪在0℃下，用40分钟的时间向(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮(22g，87.9mmol)在干燥的四氢呋喃(160ml)中的溶液中滴加氢化铝锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，373ml，373mmol)。然后回流反应混合物4小时，冷却到室温，然后缓慢地用水淬灭。通过硅藻土过滤垫过滤所得的混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。然后浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。把有机层分离出来，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物(17.7g，产率91％)。(2R，5S)-2-氯-1-[4-(4-氟o-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮在0℃下，向(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.5g，11.25mmmol)在干燥的二氯甲烷(11ml)中溶液中加入三乙胺(1.57ml，11.2mmol)f，然后加入氯代乙酰氯(0.858ml，11.2mmol)。搅拌所得的反应混合物30分钟。然后硅藻土过滤垫过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤，浓缩所得的滤液，得到一种黄色的油状物。通过硅胶色谱纯化。得到标题化合物(2.84g，产率86％)。
(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酸甲酯向(2R，5S)-2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.75g，9.2mmol)的丁酮(50ml)溶液中加入5-氯-2羟基苯甲酸甲酯(1.55g，9.2mmol)，碳酸钾(2.54g，18.4mmol)和碘化钾(1.52g，9.2mmol)。搅拌回流所得的混合物6小时。然后冷却反应反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。让有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到一种橙色的油状物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(4.1g，产率100％)。
(2R， 5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酸向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酸甲酯(4.12g，9.18mmol)在四氢呋喃(10ml)，甲醇(10ml)和水(4ml)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.93g，45.9mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。然后浓缩反应混合物，用1N盐酸稀释，用二氯甲烷(2X)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到一种白色泡沫。在二氯甲烷和乙醚中研制。得到标题化合物(1.38g，产率35％)。(2R，5S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸(0.10g，0.212mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.039g，0.318mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.061g，0.318mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁基酯(0.041g，0.222mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤。让有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到一种澄清的油状物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.110g，产率85％)。
(2R，5S)-2-[4-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮向(2R，5S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.182mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(0.080g，产率87％)。
按照与实施例1中所述相似的方式制得了实施例2-12的标题化合物。 实施例13 (2R)-3-氨基-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰胺[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯在室温下，向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1基]-乙酮(0.066g，0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.025mL，0.23mmol)，3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.044g，0.23mmol)和O-苯并三唑-1基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.076g，0.20mmol)。在室温下搅拌所得的溶液60小时，然后浓缩。通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.114g)。
(2R)-3-氨基-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯基)-丙酰胺向[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.110g，0.2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.50mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷萃取混合物，让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.069g)按照与实施例13中所述相似的方式制得了实施例14-19的标题化合物。 实施例20 (2R，5S)-1-(2-氨基乙基)-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲(2R，5S)-2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(2R，5S)-5-氯-2-{2-4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸甲酯(1.0g，3.35mmol)的丁酮(35ml)溶液中加入2-硝基-4-氯苯酚(0.639g，3.69mmol)，碳酸钾(0.925g，6.7mmol)和碘化钾(0.556g，3.35mmol)。加热回流反应混合物过夜。然后把反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到一种橙色的油状物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.35g，产率93％)。
(2R，5S)-2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在一个平底烧瓶中，向(2R，5S)-2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮(2.2g，5.05mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入5％铂/炭(2.2g)。氢化(35psi)反应混合物30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤。浓缩滤液，得到一种褐色的泡沫。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.42g，产率70％)。(2R，5S)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸-4-硝基-苯基酯向(2R，5S)-2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.150g，0.37mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入吡啶(0.066ml，0.82mmol)，然后加入氯代甲酸-4-硝基苯基酯(0.075g，0.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时。浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.153g，产率74％)。
(2R，5S)-1-(2-氨基-乙基)-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲向(2R，5S)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸-4-硝基苯基酯(0.206g，0.37mmol)在干燥的甲醇(6ml)中的溶液中加入乙二胺(0.05ml，0.814mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.115g，产率63％)。
按照与实施例20中所述相似的方式制得了实施例21-27的标题化合物。 实施例28
(2R)-2-氨基-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺在室温下，向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.050g，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(0.027mL，0.19mmol)和2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.045g，0.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。再加入三乙胺(0.027mL，0.19mmol)和2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.045g，0.17mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后加入三乙胺(0.055mL，0.34mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后再加入2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.090g，0.34mmol)。再搅拌1小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷(3X)萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.030g)。
(2R)-2-氨基-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺在室温下，向2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺(0.030g，0.048mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入肼水合物(0.025mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水稀释，用萃取二氯甲烷(2X)萃取。用饱和的盐水溶液洗涤合并后的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.014g)。
按照与实施例28中所述相似的方式制得了实施例29-34的标题化合物。
实施例35 (2R)-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氰基胍1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-氰基-S-甲基-异硫脲在室温下，向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基哌嗪-1基]-乙酮(0.30g，0.77mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(0.029g，1.22mmol)，搅拌反应混合物30分钟。加入N-氰基二硫代亚氨基碳酸-S，S1-二甲基酯(0.168，1.15mmol)，加热回流混合物过夜。冷却反应混合物，用饱和的氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，让合并后的有机层通过Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.350g)(2R)-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氰基胍向1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基1-2-氧代乙氧基}-苯基)-N-氰基-S-甲基-异硫脲(0.045g，0.092mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入氢氧化铵(0.100mL)，在60℃下摇荡所得的溶液过夜。让粗的反应混合物直接通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.027g)。
按照与实施例35中所述相似的方式制得了实施例36-38的标题化合物。 实施例39 (2R，5S)-2-{4-氯-2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.87g，9.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入5-氯水杨醛(1.65g，10.5mmol)，碳酸钾(2.64g，19.2mmol)和碘化钾(1.59g，9.6mmol)，把所得的混合物加热到100℃维持12小时。冷却反应混合物，用饱和的盐水溶液稀释，用乙酸乙酯(3X)萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤。在真空下浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，标题化合物(3.40g，产率85％)。
(2R，5S)-2-{4-氯-2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.100g，0.25mmol)在10∶1二氯乙烷/乙酸(2.2mL)中的溶液中加入(二乙基氨基)乙胺(0.088mL，0.625mmol)，在室温下搅拌所得的溶液1小时。加入氰基硼氢化钠(0.0094g，0.15mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完全后，加入水，用固体碳酸氢钠碱化(pH＞10)混合物。用二氯甲烷(2X)和乙醚(2X)萃取产物。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.039g，x30％产率)。
按照与实施例39中所述相似的方式制得了实施例40-62的标题化合物。
实施例63 N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苄基)-2-二乙基氨基-乙酰胺(2R，5S)-2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(1.86g，4.44mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酸铵(3.42g，44mmol)和氰基硼氢化钠(0.195g，3.1mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。用浓盐酸淬灭反应混合物，在真空下浓缩。把残留物溶于水中，用3N NaOH(pH＞10)碱化。用二氯甲烷(2X)和乙酸乙酯(2X)萃取产物。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.29g，产率69％)N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-2-二乙基氨基乙酰胺向N，N-二甲基甘氨酸(0.014g，0.13mmol)和(2R，5S)-2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.063g，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.034g，0.18mmol)，1-羟基苯并三唑(0.021g，0.15mmol)和三乙胺(0.036mL，0.36mmol)。搅拌反应混合物48小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释溶液，用二氯甲烷(3X)萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.063g，80％)。
按照与实施例63中所述相似的方式制得了实施例64-85的标题化合物。 实施例86 (2R，5S)-(N-{2-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌噻-1基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-脲基]-乙基}-乙酰胺向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄胺(0.200g，0.477mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡啶(0.077mL，0.954mmol)和氯代甲酸-4-硝基苯基酯(0.097g，0.525mmol)。在室温下搅拌所得的混合物1小时，然后在真空下浓缩。把残留物(0.055g，0.094mol)溶于甲醇(1mL)中。加入N-乙酰基乙二胺(0.019mL，0.188mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.019g，27％)。
按照与实施例86中所述相似的方式制得了实施例87-90的标题化合物。 实施例91 (2R，5S)-2-氨基-乙磺酸-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺(2R，5S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酸-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄胺(0.060g，0.143mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.043g，0.150mmol)和三乙胺(0.060mL，0.43mmol)，在室温下搅拌溶液1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.073g，77％)。
(2R，5S)-2-氨基-乙磺酸-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺向(2R，5S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺(0.073g，0.111mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入肼(35％水溶液，0.25mL，2.73mmol)，在室温下搅拌溶液过夜。通过多孔玻璃过滤器过滤，用乙醇洗涤。在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(0.056g，96％)按照与实施例91中所述相似的方式制得了实施例92-93的标题化合物。 实施例94 (2R)-N-(2-氨基-乙基)-N’-(5-氯-2-2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-氰基胍在一个摇动器的板上，在60℃下加热2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.025g，0.062mmol)和氰基甲亚胺酸二苯基酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.016g，0.068mmol)的乙醇(1mL)溶液。22小时后，加入乙二胺(0.008mL，0.123mmol)，在一个摇动器的板上在60℃下再加热所得的溶液21小时。把溶液冷却到室温，浓缩，使用径向色谱纯化，得到标题化合物(0.021g，67％)。
按照与实施例94中所述相似的方式制得了实施例95-96的标题化合物。 实施例97 (2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-苯磺酰胺5-氯-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺向5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氯(1.0g，4.15mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中鼓入甲胺气体直到饱和，用隔膜密封反应混合物，在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，在二氯甲烷和乙醚中研制，过滤并且干燥，得到1.05g(＞100％)上述标题化合物的白色固体。
5-氯-2-羟基-N-甲基-苯磺酰胺向氢化钠(60％的矿物油溶液，90.24mg，2.25mmol)在干燥的二甲基甲酰胺中的溶液中滴加苯硫酚(0.225ml，2.25mmol)。然后加入5-氯-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺(531mg，2.25mmol)，然后回流4小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N硫酸溶液洗涤。把有机层分离出来，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到上述标题化合物(320mg，产率53％)。
(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-N-甲基-苯磺酰胺向(2R，5S)-2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮(375mg，1.26mmol)的丁酮(12ml)溶液中加入5-氯-2-羟基-N-甲基-苯磺酰胺(280mg，1.26mol)，碳酸钾(348mg，2.52mmol)和碘化钾(209mg，1.26mol)。把所得的反应混合物回流4小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。把有机层分离出来，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到上述标题化合物(320mg，产率53％)。
按照与实施例97中所述相似的方式制得了实施例98-100的标题化合物。
权利要求
1.一种制备一种下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中a是1，2，3，4或5；b是0，1，2，3或4；c是0或1；d是1，2，3，4或5；e是0或1；j是1，2，3，或4；X是C(O)，C(S)或CH2；Y是CH2，或者如果e是0，则Y是CHR8，其中R8是氢，(C6-C10)芳基或NR9R10；Z是氧，NR9或CR11R12；每个R1独立地选自氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基氨基，(C3-C7)环烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)环烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)链烯基，(C2-C7)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；每个R2和R3独立地选自氧、卤素、(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，H-C(O)-，H-C(O)-(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，硫基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，迭氮基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R14R15N(C1-C6)烷基，其中R14和R15各自独立地为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；R4是(R5)f(R6)g(C6-C10)芳基，(R5)f(R6)g(C3-C10)环烷基，(R5)f(R7)h(C2-C9)杂芳基，或(R5)f(R7)h(C2-C9)杂环烷基，其中f是1，2，3或4；g和h各自独立地为0，1，2或3；R5为1-3个独立地选自下列的基团(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳基羰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基氨基烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)氨基，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基，R6是1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基氨基，(C3-C10)环烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，(羟基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(Cl-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，羟基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰氧基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羟基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，羟基脒基，胍基，脲基，(C1-C9)烷基脲基，(C6-C10)芳基脲基，((C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤代(C1-C6)烷基羰基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基脲基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(卤代(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，甘氨酰氨基，(C1-C6)烷基甘氨酰氨基，氨基羰基甘氨酰氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰氨基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基氨基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，甘氨酰氨基(C1-C6)烷基，丙氨酰氨基，(C1-C6)烷基丙氨酰氨基，丙氨酰氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基；R7为1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，氰基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基和甘氨酰氨基；R9和R10各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；以及而R11和R12各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；其中 其中，通过使X与一种其中e为1，而Z为氧的式H-(Z)e-R4的化合物在碳酸钾，碘化钾和一种非质子性溶剂例如丁酮的存在下反应，并把反应混合物加热回流大约4小时至8小时，把式X的化合物转变为相应的式I化合物。
2.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XXX与一种其中A为氯或溴的式A-(X)c-(Y)d-(Z)e-R4的化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，在大约-10℃至10℃的温度下搅拌反应混合物大约15分钟至大约90分钟，把式XXX的化合物转变为相应的式X的化合物。
3.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XI与一种胺在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷存在下反应，在室温下搅拌生成的反应混合物过夜，把式XI的化合物转变为相应的式II的化合物。
4.权利要求1的制备方法，其中 其中为了形成脲，通过先使XIV与氯代甲酸(4-硝基苯基)酯在一种碱例如吡啶和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，然后使这样形成的中间体与一种胺反应，把式XIV的化合物转变为相应的式V的化合物，在室温下搅拌这样形成的反应混合物过夜；为了形成磺酰胺，使式XIV的化合物与一种式R16-Cl的磺酰氯化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，在室温下搅拌反应混合物过夜；为了形成氰基胍，先使式XIV的化合物与氢化钠在一种非质子性溶剂例如四氢呋喃中反应，然后使这样形成的中间体与N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯反应，把这样形成的反应混合物加热回流过夜，然后使N-氰基-S-甲基-异硫脲中间体与一种胺在极性的质子性溶剂例如甲醇的存在下反应；为了形成酰胺，使式XIV的化合物与一种酸例如3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在N-甲基吗啉、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应。
5.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XVI与一种其中R16和R17各自独立地为氢，包含氮原子的(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，或选择性地被羟基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2羰基，羧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C6-C10)烷氧基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基和((C1-C6)烷基)2氰基胍基取代的(C1-C6)烷基的式R16R17N的胺在10∶1的二氯乙烷/乙酸溶液的存在下反应，在室温下搅拌反应混合物大约30分钟至大约2小时，然后向混合物中加入一种还原剂例如氰基硼氢化钠，在室温下搅拌反应混合物过夜，把式XVI的化合物转变为相应的式VII的化合物，当R16和/或R17为氢时，可以使式VII的化合物进一步按照前述权利要求中描述的方法进行反应，得到脲、磺酰胺、氰基胍或酰胺。
6.权利要求1的制备方法，其中 其中按照权利要求1的方法把式X的化合物转变为相应的式XXXX的化合物，或者按照权利要求1的方法把式X的化合物转变为相应的式XXXIX的化合物。
7.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XXXII与一种(C2-C9)杂芳基锂试剂在一种极性的非质子性溶剂存在下，在大约-100℃至室温的温度下反应，在大约-78℃至大约50℃的温度下搅拌所得的反应混合物大约1小时至大约24小时，把式XXXII酰胺化合物转变为相应的式XXXI的化合物。
全文摘要
其中a，b，c，d，e，j，R
文档编号C07D521/00GK1450999SQ01807616
公开日2003年10月22日 申请日期2001年3月14日 优先权日2000年3月31日
发明者L·C·布卢姆伯格, M·F·布朗, M·A·麦克林, C·S·波斯, R·P·格拉德 申请人:辉瑞产品公司
背景技术：
本发明涉及新的哌嗪衍生物，其使用方法和包含它们的药物组合物。
本发明的化合物是炎症细胞和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)中趋化因子与其受体CCR1结合的有力的选择性抑制剂。CCR1受体有时也被称为CCCKR1受体。这些化合物还抑制由MIP-1α(及相关的已经表现出能与CCR1作用的趋化因子(例如RANTES和MCP-3))引起的THP-1细胞和人类白细胞的趋化性，并且有可能用于治疗和预防自免疫疾病(例如风湿性关节炎，I型糖尿病(最近发生的)，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎和脉管炎)，急性和慢性炎症(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎)，过敏症(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症有关的感染(例如病毒性炎症(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，组织移植排斥(慢性和急性的)，器官移植排斥(慢性和急性的)，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性(共同受体使用)，和肉芽肿病(包括结节病，麻疯病和结核)和与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。
MlP-1a和RANTES是由炎症细胞特别是CD8+淋巴细胞或多形核淋巴细胞(PMNs)和巨噬细胞生产的可溶性的趋化性多肽(趋化因子)，参见J.Biol.Chem.，270(30)，29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱发关键的炎症细胞和免疫调节细胞的迁移和活化而发挥作用。已经发现，在风湿性关节炎的病人的滑液中，在移植病人的慢性和急性排斥组织中和在暴露于过敏原后的过敏性鼻炎病人的鼻腔分泌物中，趋化因子的水平所有升高(Teran等人，J.Immunol.，1806-1812(1996)和Kuna等人，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。通过中和MlP1α或打断基因来干扰趋化因子/受体相互作用的抗体给MIP-1α和RANTES通过限制单核细胞和CD8+淋巴细胞的补充而在疾病中发挥作用提供了直接的证据(Smith等人，J.Immunol.，153，4704(1994)和Cook等人，Science，269，1583(1995))。这些数据一起表明，CCR1受体拮抗剂将是治疗几种基于免疫的疾病的一种有效的治疗剂。其中所述的化合物是CCR1受体的有力的选择性拮抗剂。
Y是CH2，或者如果e是0，则Y是CHR8，其中R8是氢，(C6-C10)芳基或NR9R10；Z是氧，NR9或CR11R12；每个R1独立地选自氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基氨基，(C3-C7)环烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)环烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)链烯基，(C2-C7)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；每个R2和R3独立地选自氧、卤素、(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，H-C(O)-，H-C(O)-(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，硫基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，迭氮基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R14R15N(C1-C6)烷基，其中R14和R15各自独立地为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；R4是(R5)f(R6)g(C6-C10)芳基，(R5)f(R6)g(C3-C10)环烷基，(R5)f(R7)h(C2-C9)杂芳基，或(R5)f(R7)h(C2-C9)杂环烷基，其中f是1，2，3或4；g和h各自独立地为0，1，2或3；R5为1-3个独立地选自下列的基团(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳基羰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基氨基烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)氨基，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(Cl-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基，R6是1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基氨基，(C3-C10)环烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，(羟基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，羟基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰氧基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羟基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，羟基脒基，胍基，脲基，(C1-C9)烷基脲基，(C6-C10)芳基脲基，((C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤代(C1-C6)烷基羰基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基脲基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(卤代(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，甘氨酰氨基，(C1-C6)烷基甘氨酰氨基，氨基羰基甘氨酰氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰氨基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基氨基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，甘氨酰氨基(C1-C6)烷基，丙氨酰氨基，(C1-C6)烷基丙氨酰氨基，丙氨酰氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基；R7为1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，氰基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基和甘氨酰氨基；R9和R10各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；以及
R11和R12各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基。
优选的式I化合物包括其中R1为氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)烷基，羟基或(C1-C6)烷基羰基氧基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R2和R3各自独立地为选自(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，氨基(C1-C6)烷基，氨基(C3-C8)环烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C3-C8)环烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CH2；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为2；Y为亚乙基；而e为0的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CH2；e为1；而Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CH2；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为2；Y为亚乙基；而e为0的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CH2；e为1；Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CHR8，其中R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CHR8，R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为CR11R12，其中R11和R12为氢的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为C(O)；d为1；Y为CHR8，其中R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CHR8，R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为氧的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CHR8，其中R8为NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为CR11R12，R11和R12为氢的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中c为1；X为CH2；d为1；Y为CHR8，其中R8是NR9R10；R9和R10各自独立地为氢，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；e为1；而Z为NR9，其中R9为氢或(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R4为(R5)f(R6)g(C6-C10)芳基或(R5)f(R7)h(C2-C9)杂芳基，f，g和h独立地为1或2的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳基羰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基或(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基。
其它优选的式I化合物包括其中R5为(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，或氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基或(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基或((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基或(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氰基(C1-C6)烷基氨基烷基或氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基或氰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基或氰基胍基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基或((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5氰基胍基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基或((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R5为卤代(C1-C6)烷基氨基羰基，羟基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，和(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中R6和R7各自独立地为卤素，卤代(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，羟基，氨基羰基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基或甘酰氨(glycinamino)基的那些化合物。
本发明还涉及式I化合物的药学上可接受的盐。用于制备本发明的上述碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是能形成无毒的酸加成盐，即包含药学上可接受的阴离子的那些盐例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，丁二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的那些酸。
本发明还涉及式I的碱加成盐。可用作制备本性为酸性的式I化合物的药学上可接受的碱加成盐的试剂的化学碱是能与这样的化合物形成无毒的酸加成盐化合物的那些碱。这样的无毒的碱加成盐包括但是不限于从药学上可接受的阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)衍生得到的盐，铵盐或水溶性的胺加成盐例如N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺)，和低级链烷醇铵以及其它药学上可接受的有机胺的碱加成盐。
本发明的化合物还可以包含烯烃类双键。当存在这样的双键时，本发明的化合物以顺式和反式构型及其混合物形式存在。
本发明还涉及其中氢可以选择性地被氘取代的式I化合物。
除非另有指明，这里所说的烷基，链烯基和链炔基以及这里所说的其它基团(例如烷氧基)中的烷基可以是直链或支链的，并且也可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基)或者是直链或支链的并且包含环状基团。除非另有指明，卤素包括氟，氯，溴和碘。
这里所用的(C3-C10)环烷基是指不饱和度为0-2的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，1，3-环己二烯，环庚基，环庚烯基，双环[3.2.1]辛烷，降冰片烷基等。
这里所用的(C2-C9)杂环烷基是指吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢吡喃基，吡喃基，噻喃基，吖啶基，环氧乙烷基，亚甲基二氧基，苯并吡喃基(chromenyl)，巴比妥基，异噁唑烷基，1，3-噁唑烷-3-基，异噻唑烷基，1，3-噻唑烷-3-基，1，2-吡唑烷-2-基，1，3-吡唑烷-1基，哌啶基，硫代吗啉基，1，2-四氢噻嗪-2-基，1，3-四氢噻嗪-3-基，四氢噻二嗪基，吗啉基，1，2-四氢二嗪-2-基，1，3-四氢二嗪-1-基，四氢氮杂基，哌嗪基，苯并二氢吡喃基等。
这里所用的(C2-C9)杂芳基是指呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡咯基，三唑基，四唑基，咪唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，吡唑并[3，4-b]吡啶基，噌啉基，喋啶基，嘌呤基，6，7-二氢-5H-[1]吡啶基，苯并[b]噻吩基，5，6，7，8-四氢喹啉-3-基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并咪唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，异吲哚基，吲哚基，中氮茚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噁嗪基等。
这里所用的芳基是指苯基或萘基。
这里所用的术语″脲基″是指″氨基羰基氨基″。
这里所用的术语″乙酰基″是指″烷基羰基″，其中烷基如前面所定义。
这里所用的术语″氰基胍基″是指下式的一种官能团 或
这里所用的术语″(C2-C9)杂环烷基(C＝N-CN)氨基″是指下式的一种官能团 或 其中″HET″是指(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，而所说基团的氮原子是连接的位置。
这里所用的术语″巯基″是指一种″HS-″基团。
本发明的化合物包括式I化合物的所有的构型异构体(例如顺式和反式异构体)和旋光异构体(例如对映体和非对映异构体)及其外消旋体，非对映异构体和这些异构体的其它混合物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防选自下列失调或疾病的药物组合物自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物还可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的药物组合物包含一定数量的能有效治疗或预防上述失调或疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗或预防可以通过抑制能与受体CCR1结合的趋化因子而得到治疗或预防的哺乳动物(优选人类)的失调或疾病的药物组合物，该组合物包一定数量的能有效治疗或预防这种疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。这种疾病的例子为前一段落中例举的那些疾病。
本发明还涉及一种用于治疗或预防下列失调或疾病的方法自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的方法包括给需要治疗或预防的哺乳动物服用一定数量的能有效治疗或预防上述失调或疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体而得到治疗或预防的哺乳动物(优选人类)的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗或预防的哺乳动物服用一定数量的能有效治疗或预防这种失调或疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于治疗或预防下列失调或疾病的药物组合物自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的药物组合物包含有效量的能拮抗CCR1受体的一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗或预防可以通过拮抗CCR1受体而得到治疗或预防的哺乳动物(优选人类)的失调或疾病的药物组合物，该药物组合物包含有效量的能拮抗CCR1受体的一种式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于治疗或预防下列失调或疾病的方法自免疫疾病，风湿性关节炎，最近发生的I型糖尿病，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎，脉管炎，急性和慢性炎症，骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎，过敏症哮喘，特应性皮炎，与炎症有关的感染，病毒性炎症，流行性感冒，肝炎，急性感染性多神经炎，慢性支气管炎，异体移植，慢性和急性组织移植排斥，慢性和急性器官移植排斥，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性，肉芽肿病，结节病，麻疯病和结核以及与某些癌症例如多发性骨髓瘤有关的后遗症。该系列的化合物也可以因降低细胞的渗入而限制炎症部位的细胞因子的生产，这些细胞因子包括但是不限于TNF和IL-1，从而给与TNF和IL-1有关的疾病包括充血性心力衰竭，肺气肿或与其有关的呼吸困难，气肿；HIV-1，HIV-2，HIV-3；巨细胞病毒(CMV)，腺病毒，疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)的治疗带来益处。它们还可以给与能诱发有害的炎症细胞因子(例如TNF)的生产的感染有关的哺乳动物(优选人类)的后遗症，例如真菌性脑膜炎，关节组织损伤，增生，血管翳的形成和骨的再吸收或银屑性关节炎，肝衰竭，细菌性脑膜炎，川崎综合症，心肌梗塞，急性肝衰竭，莱姆病，脓毒性休克，癌症，外伤和疟疾的治疗带来益处。本发明的方法包括给需要治疗或预防的哺乳动物服用CCR1受体拮抗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
发明的详细描述下列反应方案将说明本发明化合物的制备。除非另有说明，反应方案和随后讨论中的a，b，c，d，e，j，R1，R2，R3和R4的含义同上。
R16和R17与和它们相连的氮原子一起选自下列基团氨基，氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，(氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，羧基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，羟基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C3-C10)环烷基氨基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，(C6-C10)芳基脲基，((C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤代(C1-C6)烷基羰基脲基，甘氨酰氨基，(C1-C6)烷基甘氨酰氨基，氨基羰基甘氨酰氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰氨基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基氨基羰基甘氨酰氨基和((C6-C10)芳基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基。
R18和R19与和它们相连的氮原子一起选自下列基团(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基-羰基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，羧基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，脲基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)，(C2-C9)杂环烷基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C3-C10)环烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，羟基(C1-C6)烷基氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，((C6-C10)芳基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(羧基(C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基，(羟基(C1-C6)烷基氨基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，(C6-C10)芳基脲基，(C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，(卤代(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基，和甘氨酰氨基。制备A 制备B 制备B(续) 制备C 方案1 方案2 方案3 方案4 方案5 方案6 方案7
在制备A的反应1中，通过使式XXXV的化合物与一种式(R3)j-乙二胺的乙二胺在一种非质子性溶剂例如乙醚中反应，把其中b为0，1或2的式XXXV的化合物转变为相应的式XXXIV的化合物。把反应混合物加热回流大约1小时至大约12小时。
在制备A的反应2中，通过在一种回流的质子性溶剂例如乙醇中，用一种还原剂例如硼氢化钠还原XXXIV，把式XXXIV的化合物转变为相应的式XXXIII的化合物。
在制备A的反应3中，通过使XXXIII与下式的一种苯甲醛化合物 在一种碱例如三乙胺和一种还原剂例如三(乙酰氧基)硼氢化钠的存在下，在一种非质子性溶剂例如1，2-二氯乙烷中反应，把式XXXIII的化合物转变为相应的式XXX的化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在制备B的反应1中，使XXIII与下式的一种苯甲醛化合物 在一种碱例如三乙胺，一种还原剂例如硼氢化钠和一种非质子性溶剂例如1，2-二氯乙烷中的存在下反应，把其中b为0，1或2的式XXII的化合物转变为相应的式XXI的化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在制备B的反应2中，通过先使其中j为0，1或2的下式的化合物 与4-甲基吗啉和异丁基氯代甲酸酯在一种极性的非质子性溶剂例如四氢呋喃中反应，然后使这样形成的中间体与式XXI的化合物反应，把式XXI的化合物转变为相应的式XX的化合物。在室温下搅拌这样形成的反应混合物过夜。
在制备B反应3中，通过用三氟乙酸在一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷中处理XX，把式XX化合物转变为相应的式XIX的哌嗪-2，5-二酮化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约4小时，优选大约2小时。
在制备B的反应4中，通过用一种还原剂例如氢化铝锂还原XIX，把式XIX的化合物转变为相应的式XVIII的化合物。反应在大约-10℃至10℃，优选大约0°的温度下进行大约10分钟至90分钟，优选进行大约40分钟。
在制备C的反应1中，通过使XXV与一种式NHR18R19的胺在一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷中反应，把式XXV的化合物转变为相应的式XXIV的化合物，其中R18和R19各自独立地选自氢，含氮的(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，或任选地被羟基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2羰基，羧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C6-C10)烷氧基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基和((C1-C6)烷基)2氰基胍基取代的(C1-C6)烷基，或者R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成一个(C2-C9)杂芳基或(C2-C9)杂环烷基。在室温下，把反应混合物搅拌大约1小时至大约24小时，优选大约12小时。
在制备C的反应2中，使XXIV与苯硫酚在一种碱例如氢化钠和一种极性的非质子性溶剂例如二甲基甲酰胺的存在下反应，把式XXIV的化合物转变为相应的式XXIII的化合物。把反应混合物加热回流大约1小时至大约10小时，优选大约4小时的时间。
在制备C的反应3中，通过使XXV与氢化钠在吡啶和一种极性的非质子性溶剂例如乙腈的存在下反应，把式XXV的化合物转变为相应的式XXXVIII的化合物。在室温下，把反应混合物搅拌大约2小时至大约18小时，优选大约10小时。然后加入一种式H2N-C(O)-NR18R19的胺，在室温下把这样形成的反应混合物搅拌大约2小时至大约24小时，优选大约8小时。
在制备C的反应4中，按照上述制备C的反应2中描述的方法，把式XXXVIII的化合物转变为相应的式XXXVII的化合物。
在方案1的反应1中，通过使XXX与一种其中A为氯或溴的式A-(X)c-(Y)d-A的化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，把式XXX的化合物转变为相应的式X的化合物。在大约-10℃至10℃的温度下搅拌反应混合物大约15分钟至大约90分钟，优选搅拌大约30分钟。
在方案1的反应2中，通过使X与一种其中e为1，而Z为氧的式H-(Z)e-R4的化合物在碳酸钾，碘化钾和一种非质子性溶剂例如丁酮的存在下反应，把式X的化合物转变为相应的式I化合物。把反应混合物加热回流大约4小时至8小时，优选6小时。
在方案2-的反应1中，通过使XXX与一种其中A为氯或溴的式A-(X)c-(Y)d-(Z)e-R4的化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，把式XXX的化合物转变为相应的式I化合物。在大约-10℃至10℃的温度下搅拌反应混合物大约15分钟至大约90分钟，优选搅拌大约30分钟。
在方案3的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XII的化合物。
在方案3的反应2中，通过使XII与氢氧化锂一水合物在甲醇，四氢呋喃和水的存在下反应，把式XII的化合物转变为相应的式XI的化合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。
在方案3的反应3中，通过使XI与一种胺在4-二甲基氨基吡啶，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷存在下反应，把式XI的化合物转变为相应的式II的化合物。在室温下搅拌反应混合物过夜。
在方案4的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XV的化合物。
在方案4的反应2中，通过在一种催化剂例如铂/炭的存在下和一种极性的质子性溶剂例如乙醇的存在下氢化XV，把式XV的化合物转变为相应的式XIV的化合物。反应在大约30psi-大约40psi，优选大约35psi的压力下进行大约15分钟至大约1小时，优选30分钟的时间。
在方案4的反应3中，为了形成脲，通过先使XIV与氯代甲酸(4-硝基苯基)酯在一种碱例如吡啶和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，然后使这样形成的中间体与一种胺反应，把式XIV的化合物转变为相应的式V的化合物。在室温下搅拌这样形成的反应混合物过夜。为了形成磺酰胺，使式XIV的化合物与一种式R16-Cl的磺酰氯化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应。在室温下搅拌反应混合物过夜。为了形成氰基胍，先使式XIV的化合物与氢化钠在一种非质子性溶剂例如四氢呋喃中反应，然后使这样形成的中间体与N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯反应。把这样形成的反应混合物加热回流过夜。然后使N-氰基-S-甲基-异硫脲中间体与一种胺在极性的质子性溶剂例如甲醇的存在下反应。为了形成酰胺，使式XIV的化合物与一种酸例如3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在N-甲基吗啉，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应。
在方案5的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的其中k为0，1，2，3或4的式XVI的化合物。
在方案5的反应2中，通过使XVI与一种式R16R17N的胺在10∶1的二氯乙烷/乙酸溶液的存在下反应，把式XVI的化合物转变为相应的式VII的化合物，其中R16和R17各自独立地为氢，包含氮原子的(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，或任选地地被羟基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2羰基，羧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C6-C10)烷氧基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基和((C1-C6)烷基)2氰基胍基取代的(C1-C6)烷基。在室温下搅拌反应混合物大约30分钟至大约2小时，优选大约1小时。然后向混合物中加入一种还原剂例如氰基硼氢化钠，在室温下搅拌反应混合物过夜。当R16和/或R17为氢时，可以使式VII的化合物进一步按照上述方案4的反应3中描述的方法进行反应，得到脲，磺酰胺，氰基胍或酰胺。
在方案6的反应1中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XXXIX的化合物。
在方案6的反应2中，按照上述方案1的反应2中描述的方法，把式X的化合物转变为相应的式XXXX的化合物。
在方案7的反应1中，通过用纯粹的或溶于一种非质子性溶剂中的亚硫酰氯在室温下处理XXXVI大约1小时至24小时，优选大约1小时，把式XXXVI的酸化合物转变为相应的式XXXII的化合物。在一种碱例如三乙胺的存在下，把这样形成的酰氯溶于一种含有式(H3CO)(H3C)NH.HCl化合物的极性的非质子性溶剂中。在室温下搅拌反应混合物大约1小时至大约48小时，优选大约12小时。
在方案7的反应2中，通过使XXXII与一种(C2-C9)杂芳基锂试剂在一种极性的非质子性溶剂存在下，在大约-100℃至室温，优选-78℃的温度下反应，把式XXXII酰胺化合物转变为相应的式XXXI的化合物。在大约-78℃至大约50℃，优选大约20℃下搅拌所得的反应混合物大约1小时至大约24小时，优选大约12小时。
除非另有指明，上述每个反应的压力都不是关键的。一般来说，反应可以在大约1-3个大气压下，优选在环境压力(大约1个大气压)进行。
本性为碱性的式I化合物能与各种无机酸和有机酸形成很多种不同的盐。虽然用于给动物给药时这样的盐必须是药学上可接受的，但是通常在实践中，希望先以药学上不能接受的盐形式把式I的化合物从反应混合物中分离出来，然后通过用一种碱试剂处理把药学上不能接受的盐形式简单地转变恢复为化合物的游离碱形式，随后把游离碱转变为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的酸加成盐是通过用基本上等当量的选定的无机酸或有机酸在水性溶剂介质或一种合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理碱化合物而容易地制备的。小心地蒸去溶剂后，得到所要的固体盐。
用于制备本发明的碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是能形成无毒的酸加成盐，即包含药学上可接受的阴离子的盐例如例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，丁二酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，蔗糖酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐)]的那些酸。
本性也可以为酸性的式I化合物能与药学上可接受的各种阳离子形成碱加成盐。这种碱加成盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐，这些盐都可以通过常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱加成盐的试剂的化学碱是能与这里所述的式I的酸性化合物形成无毒的碱加成盐的那些化学碱。无毒的碱加成盐包括从这样的药学上可接受的阳离子衍生得到的盐钠，钾，钙和镁等。这些盐可以容易地通过用一种包含所要的药学上可接受的阳离子的溶液处理相应的酸性化合物，然后把所得的溶液蒸发(优选在减压下)至干而制得。另外，也可以通过把酸性化合物的低级链烷醇溶液与所要的碱金属烷氧化物一起混合，然后按照与前面所述相同的方式把所得的溶液蒸发至干而制得。无论在哪一种情况下，为了确保反应的完全和最大的产率，都优选使用化学计算量的试剂。
式I的化合物及其药学上可接受的盐(以后统称为″活性化合物″)是CCR1受体的有力的拮抗剂。活性化合物可用于治疗或预防自免疫疾病(例如风湿性关节炎，I型糖尿病(最近发生的)，狼疮，炎症性肠病，眼部神经炎，牛皮癣，多发性硬化症，风湿性多肌痛，眼色素层炎和脉管炎)，急性和慢性炎症(例如骨关节炎，成年人呼吸窘迫综合症，婴儿呼吸窘迫综合症，局部缺血性再灌注损伤和肾小球肾炎)，过敏症(例如哮喘和特应性皮炎)，与炎症有关的感染(例如病毒性炎症(包括流行性感冒和肝炎)和急性感染性多神经炎)，慢性支气管炎，异体移植，组织移植排斥(慢性和急性的)，器官移植排斥(慢性和急性的)，动脉硬化症，再狭窄，HIV传染性(共同受体使用)，和肉芽肿病(包括结节病，麻疯病和结核)。
本发明的化合物的活性可以按照本领域普通技术人员已知的方法进行评估。公认的用于测定CCR1诱发的迁移的方法例子可以在Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.所编的Current Protocols In Immunology6.12.1-6.12.3.(JohnWiley and Sons，NY，1991)中找到。下面详细描述怎样测定一种用于抑制迁移的化合物的活性的一个具体的例子。趋化性试验可以使用带有一个5μm聚碳酸酯过滤器的标准的48孔或96孔Boyden箱针对化合物在抑制各种趋化因子的趋化性方面的能力进行评价。所有的试剂和细胞都可以配制在添加有1mg/ml牛血清蛋白的标准的RPMI(BioWhitikker公司)组织培养基中。简言之，把MIP-1a(Peprotech，inc.，P.O.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它试验激动剂放在Boyden箱的下层室中。然后使用聚碳酸酯过滤器，固定上层室。所选择的激动剂的量是经测定在该体系中能使趋化性达到最大值的那个量(例如，对于MIP-1α，1nM应当足够了)。
然后可以把三份通过标准的技术分离出来的THP-1细胞(ATCCTIB-202)，人类初级单核细胞或初级淋巴细胞与各种浓度的试验化合物一起加入上层中。可以使用标准的血清学技术来制备化合物的稀释液，并且在加入室中之前与细胞混合。
在37℃下培养合适的时间(例如对于THP-1细胞需要3.5小时，对于初级单核细胞需要90分钟)后，取出培养室，把上层室中的细胞抽吸出来，除去过滤器的上半部分，可以按照下列方法测定迁移的细胞的数量。
对于THP-1细胞，可以把培养室(Neuroprobe制造的一种96孔培养室)离心而把细胞从下层室中挤出，可以参照标准曲线，通过染料fluorocein二乙酸盐的颜色变化来定量测定细胞的数量。
对于人类初级单核细胞或淋巴细胞，可以用Dif Quik染料(American Scientific Products)对过滤膜进行染色，通过显微方法测定迁移的细胞数量。
用在化合物存在下的迁移细胞的数量除以对照孔(没有化合物)中迁移细胞的数量，比值是化合物的抑制％，然后可以使用标准的制图技术，用它针对所用化合物的浓度作图。然后通过对所有的试验浓度进行线性拟合来确定50％抑制的点。对所有的数据点所进行的线性拟合的相关系数(R平方)必须大于90％才能被认为是有效的的试验。
在趋化性试验中，所有经过试验的本发明的化合物的IC50值都小于25μM。
可以以常规方式，使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本发明的组合物。因此，可以配制本发明的活性化合物使其用于口服、面颊给药、鼻腔内给药、非肠胃给药(例如静脉内给药、肌肉内给药或皮下给药)或直肠给药，或者配制成适于吸入法或吹入法给药的剂型，也可以把本发明化合物配制成适于持续释放的制剂。
用于口服时，药物组合物可以以片剂或胶囊形式存在，它们可以通过常规手段使用药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉甘醇酸钠(glycolate))；或增湿剂(例如月桂基硫酸钠)进行制备。可以使用本领域中熟知的方法对片剂进行包衣。口服用的液体制剂可以以例如溶液、糖浆或悬浮液形式存在，或者可以以用于在使用前与水或其它合适的载体组配的干燥的产品形式存在。这样的液体制剂可以通过常规手段，使用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇浆液、甲基纤维素或氢化的可食用脂肪；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油脂或乙醇)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)进行配制。
用于面颊给药时，组合物可以以按照常规方式配制的片剂或锭剂形式存在。
可以把本发明的活性化合物配制成通过注射包括使用常规的导管插入技术或输注法用于非肠胃给药的注射制剂，注射用制剂可以添加有防腐剂的以单剂量形式例如安瓿瓶或者以多剂量容器形式存在在。组合物可以以水相或油性载体的悬浮液、溶液或乳液形式存在，并且可以包含配方试剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，在使用前，活性组份可以以用于与一种合适的载体例如无菌的不含热原的水组配的粉末形式存在。
还可以把本发明的活性化合物配制成直肠用组合物，例如栓剂或滞留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂或滞留灌肠剂。
用于鼻腔内给药或通过吸入法给药时，本发明的活性化合物可以方便地以溶液或悬浮液形式，由病人通过挤压或泵送从一个泵喷容器输送，或者以气溶胶喷剂形式，使用一种合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从一个带压的容器或喷雾器输送。使用带压的气溶胶时，可以通过采用阀门进行定量输送来确定剂量单元。带压的容器或喷雾器可以包含活性化合物的溶液或悬浮液。可以把用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制成)配制成包含一种本发明的化合物和一种合适的粉末状基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于给普通的成年人口服、非肠胃给药或面颊给药以治疗上述疾病(例如风湿性关节炎)的本发明的活性化合物的目的剂量为0.1-1000mg活性化合物/单位剂量，可以例如每日服药1-4次。
优选配制用于普通的成年人以治疗上述疾病(例如风湿性关节炎)的气溶胶制剂使得每次定量的气溶胶剂量或“一阵喷烟”包含20μg-1000μg本发明的化合物。气溶胶的每日总剂量将在0.1mg-1000mg的范围内，可以每日服药几次，例如2、3、4或8次，每次服用例如1、2或3倍剂量。
可以把活性试剂配制成用于按照本领域普通技术人员熟知的方法进行持续输送的制剂，这样的制剂可以在美国专利US3,538,214，4,060,598，4,173,626，3,119,742，和3,492,397中找到。
也可以把本发明的化合物与(不限于)其它治疗剂例如T-细胞免疫抑制剂(如雷帕霉素环孢菌素A和FK-506)、类固醇节制剂(例如Cellcept)或传统的消炎剂(例如环加氧酶/脂氧合酶抑制剂)(例如替尼达普、阿斯匹林、对乙酰氨基酚、萘普生和吡罗昔康)组合用于治疗中。
下列实施例详细说明本发明的化合物的制备方法。把NMR数据记为百万份数(δ)，以样品溶剂(如果没有另外指明的话，就是氘代的氯仿)的氘锁信号为参照物。商购试剂可直接使用，不需要进一步纯化。THF是指四氢呋喃，DMF是指N，N-二甲基甲酰胺。色谱是指使用32-63mm硅胶，在氮气压力(闪式色谱)条件下进行的柱色谱。低分辨率质谱(LRMS)是使用化学电离(铵)记录在Hewlett Packard 5989上，或使用含有0.1％的作为电离剂的甲酸的乙腈/水的50/50混合物记录在Fisons(或微量质谱)大气压化学电离(APCI)平台上。室温或环境温度是指20-25℃。为了方便和使产率最大化，所有的非水性反应都在氮气气氛下进行。本发明的化合物的名称是按照Beilstein informationssysteme GmbH(ISBN3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC-batch版本产生的。实施例1 (2R，5S)-2-[4-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(R)-2-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯向(R)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(25g，179mmol)和4-氟苯甲醛(23ml，215mmol)的1，2-二氯乙烷(200ml)溶液中加入三乙胺(25ml，179mmol)。在室温下搅拌所得的混合物2小时，然后分四次加入乙酰氧基硼氢化钠(57g，268mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。用稀的氢氧化钠溶液中和反应混合物，用二氯甲烷(2X)萃取。合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(34.4g，产率91％)。(2R，5S)-2-[(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-(4-氟苄基)-氨基]-丙酸甲基酯在0℃下，向(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(37g，195mmol)在干燥的四氢呋喃(250ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉(21.5ml，195mmol)然后加入氯代甲酸异丁基酯(25.3ml，195mmol)。把反应混合物反应温热到室温，然后搅拌2小时。然后加入(S)-2-(4-氟-苄基氨基)-丙酸甲酯(34.4g，162mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。通过硅藻土过滤垫过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。在真空下浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。让有机相通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(43.2g，产率70％)。(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮在0℃下，向(2R，5S)-2-[(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-丙酸甲酯(43g，382mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中加入三氟乙酸(60ml)。把反应混合物温热到室温，搅拌2小时。把反应混合物冷却到0℃，然后缓慢加入3N氢氧化钠水溶液进行淬灭，直到为碱性。用二氯甲烷(2X)萃取所得的混合物。让合并后的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到标题化合物(22g，产率78％)。(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪在0℃下，用40分钟的时间向(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-3，6-二甲基-哌嗪-2，5-二酮(22g，87.9mmol)在干燥的四氢呋喃(160ml)中的溶液中滴加氢化铝锂溶液(1M的四氢呋喃溶液，373ml，373mmol)。然后回流反应混合物4小时，冷却到室温，然后缓慢地用水淬灭。通过硅藻土过滤垫过滤所得的混合物，用乙酸乙酯洗涤滤饼。然后浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸钠水溶液洗涤。把有机层分离出来，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到标题化合物(17.7g，产率91％)。(2R，5S)-2-氯-1-[4-(4-氟o-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮在0℃下，向(2R，5S)-1-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪(2.5g，11.25mmmol)在干燥的二氯甲烷(11ml)中溶液中加入三乙胺(1.57ml，11.2mmol)f，然后加入氯代乙酰氯(0.858ml，11.2mmol)。搅拌所得的反应混合物30分钟。然后硅藻土过滤垫过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤，浓缩所得的滤液，得到一种黄色的油状物。通过硅胶色谱纯化。得到标题化合物(2.84g，产率86％)。
(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酸甲酯向(2R，5S)-2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.75g，9.2mmol)的丁酮(50ml)溶液中加入5-氯-2羟基苯甲酸甲酯(1.55g，9.2mmol)，碳酸钾(2.54g，18.4mmol)和碘化钾(1.52g，9.2mmol)。搅拌回流所得的混合物6小时。然后冷却反应反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。让有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩，得到一种橙色的油状物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(4.1g，产率100％)。
(2R， 5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酸向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酸甲酯(4.12g，9.18mmol)在四氢呋喃(10ml)，甲醇(10ml)和水(4ml)的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.93g，45.9mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。然后浓缩反应混合物，用1N盐酸稀释，用二氯甲烷(2X)萃取。合并有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到一种白色泡沫。在二氯甲烷和乙醚中研制。得到标题化合物(1.38g，产率35％)。(2R，5S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸(0.10g，0.212mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.039g，0.318mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.061g，0.318mmol)和1-哌嗪甲酸叔丁基酯(0.041g，0.222mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤。让有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到一种澄清的油状物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.110g，产率85％)。
(2R，5S)-2-[4-氯-2-(哌嗪-1-羰基)-苯氧基]-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮向(2R，5S)-4-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯甲酰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.110g，0.182mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三氟乙酸(5ml)。在室温下搅拌反应混合物2小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，用1N氢氧化钠水溶液洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到标题化合物(0.080g，产率87％)。
按照与实施例1中所述相似的方式制得了实施例2-12的标题化合物。 实施例13 (2R)-3-氨基-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰胺[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯在室温下，向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1基]-乙酮(0.066g，0.17mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.025mL，0.23mmol)，3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸(0.044g，0.23mmol)和O-苯并三唑-1基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.076g，0.20mmol)。在室温下搅拌所得的溶液60小时，然后浓缩。通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.114g)。
(2R)-3-氨基-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯基)-丙酰胺向[2-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-苯基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.110g，0.2mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(0.50mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释。用二氯甲烷萃取混合物，让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.069g)按照与实施例13中所述相似的方式制得了实施例14-19的标题化合物。 实施例20 (2R，5S)-1-(2-氨基乙基)-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲(2R，5S)-2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(2R，5S)-5-氯-2-{2-4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸甲酯(1.0g，3.35mmol)的丁酮(35ml)溶液中加入2-硝基-4-氯苯酚(0.639g，3.69mmol)，碳酸钾(0.925g，6.7mmol)和碘化钾(0.556g，3.35mmol)。加热回流反应混合物过夜。然后把反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到一种橙色的油状物。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.35g，产率93％)。
(2R，5S)-2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮在一个平底烧瓶中，向(2R，5S)-2-(4-氯-2-硝基-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮(2.2g，5.05mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入5％铂/炭(2.2g)。氢化(35psi)反应混合物30分钟。通过硅藻土过滤反应混合物，用乙醇洗涤。浓缩滤液，得到一种褐色的泡沫。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.42g，产率70％)。(2R，5S)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸-4-硝基-苯基酯向(2R，5S)-2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.150g，0.37mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液中加入吡啶(0.066ml，0.82mmol)，然后加入氯代甲酸-4-硝基苯基酯(0.075g，0.41mmol)。在室温下搅拌反应混合物3.5小时。浓缩反应混合物，然后通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.153g，产率74％)。
(2R，5S)-1-(2-氨基-乙基)-3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基哌嗪-1基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲向(2R，5S)-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氨基甲酸-4-硝基苯基酯(0.206g，0.37mmol)在干燥的甲醇(6ml)中的溶液中加入乙二胺(0.05ml，0.814mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.115g，产率63％)。
按照与实施例20中所述相似的方式制得了实施例21-27的标题化合物。 实施例28
(2R)-2-氨基-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺在室温下，向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.050g，0.13mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(0.027mL，0.19mmol)和2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.045g，0.17mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。再加入三乙胺(0.027mL，0.19mmol)和2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.045g，0.17mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后加入三乙胺(0.055mL，0.34mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后再加入2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.090g，0.34mmol)。再搅拌1小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷(3X)萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.030g)。
(2R)-2-氨基-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺在室温下，向2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酸(5-氯-2-{2-[4-(4-氟苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-酰胺(0.030g，0.048mmol)的EtOH(1mL)溶液中加入肼水合物(0.025mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后用水稀释，用萃取二氯甲烷(2X)萃取。用饱和的盐水溶液洗涤合并后的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.014g)。
按照与实施例28中所述相似的方式制得了实施例29-34的标题化合物。
实施例35 (2R)-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氰基胍1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-氰基-S-甲基-异硫脲在室温下，向2-(2-氨基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基哌嗪-1基]-乙酮(0.30g，0.77mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氢化钠(0.029g，1.22mmol)，搅拌反应混合物30分钟。加入N-氰基二硫代亚氨基碳酸-S，S1-二甲基酯(0.168，1.15mmol)，加热回流混合物过夜。冷却反应混合物，用饱和的氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物，让合并后的有机层通过Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.350g)(2R)-N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-氰基胍向1-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基1-2-氧代乙氧基}-苯基)-N-氰基-S-甲基-异硫脲(0.045g，0.092mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入氢氧化铵(0.100mL)，在60℃下摇荡所得的溶液过夜。让粗的反应混合物直接通过径向色谱(2mm板)纯化，得到标题化合物(0.027g)。
按照与实施例35中所述相似的方式制得了实施例36-38的标题化合物。 实施例39 (2R，5S)-2-{4-氯-2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛向2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(2.87g，9.6mmol)的DMF(20mL)溶液中加入5-氯水杨醛(1.65g，10.5mmol)，碳酸钾(2.64g，19.2mmol)和碘化钾(1.59g，9.6mmol)，把所得的混合物加热到100℃维持12小时。冷却反应混合物，用饱和的盐水溶液稀释，用乙酸乙酯(3X)萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤。在真空下浓缩滤液，得到粗产物。通过硅胶色谱纯化(15％EtOAc/己烷)，标题化合物(3.40g，产率85％)。
(2R，5S)-2-{4-氯-2-[(2-二乙基氨基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(0.100g，0.25mmol)在10∶1二氯乙烷/乙酸(2.2mL)中的溶液中加入(二乙基氨基)乙胺(0.088mL，0.625mmol)，在室温下搅拌所得的溶液1小时。加入氰基硼氢化钠(0.0094g，0.15mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。反应完全后，加入水，用固体碳酸氢钠碱化(pH＞10)混合物。用二氯甲烷(2X)和乙醚(2X)萃取产物。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.039g，x30％产率)。
按照与实施例39中所述相似的方式制得了实施例40-62的标题化合物。
实施例63 N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}苄基)-2-二乙基氨基-乙酰胺(2R，5S)-2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(1.86g，4.44mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入乙酸铵(3.42g，44mmol)和氰基硼氢化钠(0.195g，3.1mmol)。在室温下搅拌所得的混合物过夜。用浓盐酸淬灭反应混合物，在真空下浓缩。把残留物溶于水中，用3N NaOH(pH＞10)碱化。用二氯甲烷(2X)和乙酸乙酯(2X)萃取产物。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(1.29g，产率69％)N-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-2-二乙基氨基乙酰胺向N，N-二甲基甘氨酸(0.014g，0.13mmol)和(2R，5S)-2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.063g，0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.034g，0.18mmol)，1-羟基苯并三唑(0.021g，0.15mmol)和三乙胺(0.036mL，0.36mmol)。搅拌反应混合物48小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释溶液，用二氯甲烷(3X)萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.063g，80％)。
按照与实施例63中所述相似的方式制得了实施例64-85的标题化合物。 实施例86 (2R，5S)-(N-{2-[3-(5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌噻-1基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-脲基]-乙基}-乙酰胺向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄胺(0.200g，0.477mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入吡啶(0.077mL，0.954mmol)和氯代甲酸-4-硝基苯基酯(0.097g，0.525mmol)。在室温下搅拌所得的混合物1小时，然后在真空下浓缩。把残留物(0.055g，0.094mol)溶于甲醇(1mL)中。加入N-乙酰基乙二胺(0.019mL，0.188mmol)，在室温下搅拌反应混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.019g，27％)。
按照与实施例86中所述相似的方式制得了实施例87-90的标题化合物。 实施例91 (2R，5S)-2-氨基-乙磺酸-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺(2R，5S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酸-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺向(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄胺(0.060g，0.143mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酰氯(0.043g，0.150mmol)和三乙胺(0.060mL，0.43mmol)，在室温下搅拌溶液1小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。让合并后的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.073g，77％)。
(2R，5S)-2-氨基-乙磺酸-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺向(2R，5S)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-乙磺酸5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基酰胺(0.073g，0.111mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入肼(35％水溶液，0.25mL，2.73mmol)，在室温下搅拌溶液过夜。通过多孔玻璃过滤器过滤，用乙醇洗涤。在真空下浓缩滤液，得到标题化合物(0.056g，96％)按照与实施例91中所述相似的方式制得了实施例92-93的标题化合物。 实施例94 (2R)-N-(2-氨基-乙基)-N’-(5-氯-2-2-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-苄基)-氰基胍在一个摇动器的板上，在60℃下加热2-(2-氨基甲基-4-氯-苯氧基)-1-[4-(4-氟-苄基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-乙酮(0.025g，0.062mmol)和氰基甲亚胺酸二苯基酯(diphenyl cyanocarbonimidate)(0.016g，0.068mmol)的乙醇(1mL)溶液。22小时后，加入乙二胺(0.008mL，0.123mmol)，在一个摇动器的板上在60℃下再加热所得的溶液21小时。把溶液冷却到室温，浓缩，使用径向色谱纯化，得到标题化合物(0.021g，67％)。
按照与实施例94中所述相似的方式制得了实施例95-96的标题化合物。 实施例97 (2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-苯磺酰胺5-氯-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺向5-氯-2-甲氧基-苯磺酰基氯(1.0g，4.15mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液中鼓入甲胺气体直到饱和，用隔膜密封反应混合物，在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，在二氯甲烷和乙醚中研制，过滤并且干燥，得到1.05g(＞100％)上述标题化合物的白色固体。
5-氯-2-羟基-N-甲基-苯磺酰胺向氢化钠(60％的矿物油溶液，90.24mg，2.25mmol)在干燥的二甲基甲酰胺中的溶液中滴加苯硫酚(0.225ml，2.25mmol)。然后加入5-氯-2-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺(531mg，2.25mmol)，然后回流4小时。冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用1N硫酸溶液洗涤。把有机层分离出来，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到上述标题化合物(320mg，产率53％)。
(2R，5S)-5-氯-2-{2-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代乙氧基}-N-甲基-苯磺酰胺向(2R，5S)-2-氯-1-[4-(4-氟-苄基)-2，5-二甲基-哌嗪-1基]-乙酮(375mg，1.26mmol)的丁酮(12ml)溶液中加入5-氯-2-羟基-N-甲基-苯磺酰胺(280mg，1.26mol)，碳酸钾(348mg，2.52mmol)和碘化钾(209mg，1.26mol)。把所得的反应混合物回流4小时。冷却，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。把有机层分离出来，通过硫酸镁干燥，过滤，在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化，得到上述标题化合物(320mg，产率53％)。
按照与实施例97中所述相似的方式制得了实施例98-100的标题化合物。
权利要求
1.一种制备一种下式的化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中a是1，2，3，4或5；b是0，1，2，3或4；c是0或1；d是1，2，3，4或5；e是0或1；j是1，2，3，或4；X是C(O)，C(S)或CH2；Y是CH2，或者如果e是0，则Y是CHR8，其中R8是氢，(C6-C10)芳基或NR9R10；Z是氧，NR9或CR11R12；每个R1独立地选自氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C5)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟甲基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟甲氧基，(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C7)环烷基氨基，(C3-C7)环烷基氨基(C1-C6)烷基，((C3-C7)环烷基)((C1-C6)烷基)氨基，((C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C7)链烯基，(C2-C7)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷羰基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；每个R2和R3独立地选自氧、卤素、(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，H-C(O)-，H-C(O)-(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，羟基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基，硫基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，迭氮基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，羧基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R14R15N(C1-C6)烷基，其中R14和R15各自独立地为(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基羰基；R4是(R5)f(R6)g(C6-C10)芳基，(R5)f(R6)g(C3-C10)环烷基，(R5)f(R7)h(C2-C9)杂芳基，或(R5)f(R7)h(C2-C9)杂环烷基，其中f是1，2，3或4；g和h各自独立地为0，1，2或3；R5为1-3个独立地选自下列的基团(C2-C9)杂环烷基羰基，(C2-C9)杂芳基羰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基，脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基，羟基(C1-C6)烷基脲基，氨基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基脲基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基脲基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基脲基，氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基脲基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基脲基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基氰基胍基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基氰基胍基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基氨基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基氨基烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氰基胍基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氧基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，乙酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(乙酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氰基胍基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基(氰基胍基)氨基，(C2-C9)杂芳基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基(氰基胍基)(C1-C6)烷基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基磺酰基，氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氨基磺酰基，羟基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基氧基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氨基羰基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，氰基胍基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基氨基磺酰基，(C2-C9)杂环烷基氨基磺酰基，R6是1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，羟基磺酰基，卤素，(C1-C6)烷基，巯基，巯基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷基硫基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧基，卤代(C1-C6)烷基，三氟(C1-C6)烷基，甲酰基，甲酰基(C1-C6)烷基，硝基，亚硝基，氰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷氧基，三氟(C1-C6)烷氧基，氨基(C1-C6)烷氧基，(C3-C10)环烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基氨基，(C3-C10)环烷基氨基(C1-C6)烷基，氰基(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C2-C6)链烯基，羟基(C1-C6)烷基，(羟基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链烯基，羟基(C2-C6)链炔基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，芳基氧基(C1-C6)烷基，(C6C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，氨基(C1-C6)烷基氨基，(C2-C9)杂环烷基氨基，(C2-C9)杂芳基氨基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，(C3-C10)环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(Cl-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基磺酰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，羟基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基烷氧基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰氧基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)氨基羰基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基，(氨基(C1-C6)烷基)氨基羰基，(羟基(C1-C6)烷基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，脒基，羟基脒基，胍基，脲基，(C1-C9)烷基脲基，(C6-C10)芳基脲基，((C6-C10)芳基)2脲基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基，卤代(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)((C6-C10)芳基)脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，卤代(C1-C6)烷基羰基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基脲基(C1-C6)烷基，((C6-C10)芳基)2脲基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基，(卤代(C1-C6)烷基)((C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基)脲基(C1-C6)烷基，甘氨酰氨基，(C1-C6)烷基甘氨酰氨基，氨基羰基甘氨酰氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基甘氨酰氨基，(氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，(C6-C10)芳基氨基羰基甘氨酰氨基，((C6-C10)芳基氨基羰基)((C1-C6)烷基)甘氨酰氨基，甘氨酰氨基(C1-C6)烷基，丙氨酰氨基，(C1-C6)烷基丙氨酰氨基，丙氨酰氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基和(C2-C9)杂环烷基(C1-C6)烷基；R7为1-3个独立地选自下列基团的基团氢，羟基，卤素，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C6-C10)芳基磺酰基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基，甲酰基，硝基，氰基，卤代(C1-C6)烷氧基，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)链炔基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C6-C10)芳基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C2-C6)链烯基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，((C1-C6)烷氧基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基，(C6-C10)芳基氨基羰基，氨基羰基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氨基羰基(C1-C6)烷基，胍基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，脲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基和甘氨酰氨基；R9和R10各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基羰基，(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基和(C1-C6)烷氧基羰基；以及而R11和R12各自独立地为选自下列的基团氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，羟基，(C1-C6)烷氧基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基羰基氨基，(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C6-C10)芳基羰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基，((C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C3-C8)环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂环烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C2-C9)杂芳基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基氨基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基(C1-C6)烷基，氨基羰基氨基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基，氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，卤代(C1-C6)烷基氨基羰基氨基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基)2氨基(C1-C6)烷基，羧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，氨基羰基(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基；其中 其中，通过使X与一种其中e为1，而Z为氧的式H-(Z)e-R4的化合物在碳酸钾，碘化钾和一种非质子性溶剂例如丁酮的存在下反应，并把反应混合物加热回流大约4小时至8小时，把式X的化合物转变为相应的式I化合物。
2.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XXX与一种其中A为氯或溴的式A-(X)c-(Y)d-(Z)e-R4的化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，在大约-10℃至10℃的温度下搅拌反应混合物大约15分钟至大约90分钟，把式XXX的化合物转变为相应的式X的化合物。
3.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XI与一种胺在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷存在下反应，在室温下搅拌生成的反应混合物过夜，把式XI的化合物转变为相应的式II的化合物。
4.权利要求1的制备方法，其中 其中为了形成脲，通过先使XIV与氯代甲酸(4-硝基苯基)酯在一种碱例如吡啶和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，然后使这样形成的中间体与一种胺反应，把式XIV的化合物转变为相应的式V的化合物，在室温下搅拌这样形成的反应混合物过夜；为了形成磺酰胺，使式XIV的化合物与一种式R16-Cl的磺酰氯化合物在一种碱例如三乙胺和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应，在室温下搅拌反应混合物过夜；为了形成氰基胍，先使式XIV的化合物与氢化钠在一种非质子性溶剂例如四氢呋喃中反应，然后使这样形成的中间体与N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯反应，把这样形成的反应混合物加热回流过夜，然后使N-氰基-S-甲基-异硫脲中间体与一种胺在极性的质子性溶剂例如甲醇的存在下反应；为了形成酰胺，使式XIV的化合物与一种酸例如3-叔丁氧基羰基氨基丙酸在N-甲基吗啉、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和一种极性的非质子性溶剂例如二氯甲烷的存在下反应。
5.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XVI与一种其中R16和R17各自独立地为氢，包含氮原子的(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，或选择性地被羟基，氨基羰基，(C1-C6)烷基氨基羰基，((C1-C6)烷基)2羰基，羧基，(C1-C6)烷基磺酰基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，氨基磺酰基，(C1-C6)烷基氨基磺酰基，((C1-C6)烷基)2氨基磺酰基，(C6-C10)烷氧基，(C2-C9)杂芳基，(C2-C9)杂环烷基，(C1-C6)烷基羰基氨基，((C1-C6)烷基羰基)((C1-C6)烷基)氨基，氰基，脲基，(C1-C6)烷基脲基，((C1-C6)烷基)2脲基，氰基胍基，(C1-C6)烷基氰基胍基和((C1-C6)烷基)2氰基胍基取代的(C1-C6)烷基的式R16R17N的胺在10∶1的二氯乙烷/乙酸溶液的存在下反应，在室温下搅拌反应混合物大约30分钟至大约2小时，然后向混合物中加入一种还原剂例如氰基硼氢化钠，在室温下搅拌反应混合物过夜，把式XVI的化合物转变为相应的式VII的化合物，当R16和/或R17为氢时，可以使式VII的化合物进一步按照前述权利要求中描述的方法进行反应，得到脲、磺酰胺、氰基胍或酰胺。
6.权利要求1的制备方法，其中 其中按照权利要求1的方法把式X的化合物转变为相应的式XXXX的化合物，或者按照权利要求1的方法把式X的化合物转变为相应的式XXXIX的化合物。
7.权利要求1的制备方法，其中 其中通过使XXXII与一种(C2-C9)杂芳基锂试剂在一种极性的非质子性溶剂存在下，在大约-100℃至室温的温度下反应，在大约-78℃至大约50℃的温度下搅拌所得的反应混合物大约1小时至大约24小时，把式XXXII酰胺化合物转变为相应的式XXXI的化合物。
全文摘要
其中a，b，c，d，e，j，R
文档编号C07D521/00GK1450999SQ01807616
公开日2003年10月22日 申请日期2001年3月14日 优先权日2000年3月31日
发明者L·C·布卢姆伯格, M·F·布朗, M·A·麦克林, C·S·波斯, R·P·格拉德 申请人:辉瑞产品公司
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