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2021-02-01 10:02:17|
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起点商标网 专利名称：吡咯并哒嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐、含有吡咯并哒嗪衍生物作为有效成分的药物组合物(尤其溃疡性疾病的预防剂或治疗用组合物)、吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐在制造药物组合物(尤其溃疡性疾病的预防剂或治疗用组合物)中的用途、或涉及预防或治疗疾病(尤其溃疡性疾病)的方法，所述方法包括对温血动物(尤其人)施用药理上有效量的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐。
背景技术：
人们已经认为对胃粘膜的攻击因子和防御因子之间失衡时会发生消化性溃疡。抑制作为攻击因子的胃酸分泌对于预防和治疗溃疡是有用的。作为抑制胃酸分泌的有效药剂，临床上已经广泛使用了抗胆碱能剂、西咪替丁等组胺H2受体拮抗剂、奥美拉唑等质子泵抑制剂。虽然上述药剂对溃疡性疾病具有优异的治疗效果，但是治疗中断后溃疡又可能复发。最近有报导说溃疡复发与幽门螺杆菌(HelicobacterPylori)有关。实际上，人们已经尝试采用胃酸分泌抑制剂和抗菌剂的组合来治疗这种疾病。
因此，人们期望一种能强烈抑制作为攻击因子的胃酸分泌、对胃粘膜具有保护作用，而且对幽门螺杆菌具有抗菌作用的化合物作为优异的药物(尤其溃疡疾病的预防剂或治疗剂)。
已经知道，某些吡咯并哒嗪衍生物具有胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用(例如，WO 91/17164、WO 92/06979和WO 93/08190等号公报)。也已知道，某些吡咯并哒嗪衍生物的抗幽门螺杆菌活性(例如，特开平7-247285号公报等)。
发明内容
本发明者等为了开发一种能强烈抑制作为攻击因子的胃酸分泌、保护胃粘膜、而且对幽门螺杆菌具有优异抗菌作用的药物(尤其抗溃疡剂)，对吡咯并哒嗪衍生物的合成及其药理活性进行了长期深入的研究，结果发现，3-位上有特定取代基的某些吡咯并哒嗪衍生物具有强烈的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，以及幽门螺杆菌的优异的抗菌作用，从而完成了本发明。
本发明的吡咯并哒嗪衍生物具有如下结构通式 (I)式中R1代表C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；R2代表C1-C6烷基；R3代表羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳氧羰基；R4代表可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基；A代表亚氨基、氧原子或硫原子。
在上述通式(I)中，R2定义中的C1-C6烷基或R1、R3或R4定义中所包含的C1-C6烷基部分是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，最优选甲基。
R1定义中的C2-C6链烯基或卤代C2-C6链烯基中的C2-C6链烯基部分是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基或2-己烯基，优选C2-C4链烯基，更优选C3-C4链烯基，特别优选2-丙烯基或2-丁烯基，最优选2-丁烯基。
R1定义中的卤代C2-C6链烯基的具体例子是例如2，2-二氟乙烯基、3-氟-2-丙烯基、3-氯-2-丙烯基、3-溴-2-丙烯基、3-碘-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、2，3-二氯-2-丙烯基、2，3-二溴-2-丙烯基、3，3-二溴-2-丙烯基、4，4，4-三氟-2-丁烯基、5-氟-2-戊烯基或6-氟-2-己烯基，优选3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基或4，4，4-三氟-2-丁烯基，更优选3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基或3，3-二氯-2-丙烯基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基部分或R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基中的C3-C7环烷基部分是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选C3-C6环烷基，更优选环丙基、环戊基或环己基，最优选环丙基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基的具体例子是例如环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、2-丙基环丙基、2-己基环丙基、环丁基、2-甲基环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、2-乙基环戊基、环己基、2-甲基环己基或环庚基，优选环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基或2-甲基环己基，更优选环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基或2-甲基环己基，最优选环丙基或2-甲基环丙基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基的具体例子是例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-甲基环丙基甲基、2-(2-甲基环丙基)乙基、3-(2-甲基环丙基)丙基、6-(2-甲基环丙基)己基、2-乙基环丙基甲基、2-丙基环丙基甲基、2-己基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、2-甲基环戊基甲基、2-(2-甲基环戊基)乙基、2-乙基环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基、2-甲基环己基甲基、2-(2-甲基环己基)乙基或环庚基甲基，优选环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-甲基环丙基甲基、2-(2-甲基环丙基)乙基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、2-甲基环戊基甲基、环己基甲基或2-甲基环己基甲基，更优选环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基，再更优选环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基，特别优选环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基，最优选2-甲基环丙基甲基。
R3定义中的C2-C6脂族酰氧甲基中的C2-C6脂族酰基部分是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或己酰基，优选C2-C4脂族酰基，更优选C2-C3脂族酰基，最优选乙酰基。
R3和R4定义中作为芳基部分的取代基的C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基中的C1-C6烷氧基部分或R3定义中的C1-C6烷氧羰氧甲基中和R3定义中的C1-C6烷氧羰基中的C1-C6烷氧基部分是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基，最优选甲氧基。
R1、R3和R4中包含的卤原子是例如氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子，更优选氟或氯原子。
R3中包含的可任选地被取代C6-C10芳基部分或R4定义中的可任选地被取代C6-C10芳基中的C6-C10芳基部分是例如苯基或萘基，优选苯基。
被取代的芳基上取代基的数目是例如1-5个，优选1-3个，更优选1-2个，最优选1个。
R3中包含的可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C1-C10芳基部分，优选的是苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更优选的是苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基或氯苯基，最优选的是苯基或甲基苯基。
R4定义中的可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基，优选的是苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、三氟苯基、三氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更优选的是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-或2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-或2，6-二氯苯基、2，4，6-三氟苯基或2，4，6-三氯苯基，特别优选的是4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基，最优选的是4-氟苯基、2，4-二氟苯基或4-氯苯基。
A优选是氧原子或硫原子，更优选是氧原子。
在本发明的化合物(I)中存在基于不对称碳原子的旋光异构体或基于双键或环结构的几何异构体时，本发明包含这些单个的异构体以及这些异构体的混合物。
本发明化合物(I)的药理上可接受的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等；硝酸盐；过氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；碳酸盐；可任选地被氟取代的C1-C6烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、五氟乙磺酸盐、丙磺酸盐、丁磺酸盐、戊磺酸盐和己磺酸盐等；C6-C10芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；羧酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和丙二酸盐等；或氨基酸盐，如谷氨酸盐或天冬氨酸盐等，优选盐酸盐、硫酸盐或羧酸盐，特别优选盐酸盐。
另外，本发明的化合物(I)或其盐可以以水合物的形式存在。因此，本发明也包含这样的水合物。
优选的通式(I)化合物是(1)如下定义的化合物，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基；(2)如下定义的化合物，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；
(3)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；(4)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；(5)如下定义的化合物，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；(6)R2是C1-C4烷基的化合物；(7)R2是C1-C2烷基的化合物；(8)R2是甲基的化合物；(9)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基；(10)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基；(11)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基；(12)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基；(13)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基或乙酰氧基甲基；(14)如下定义的化合物，其中R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；(15)如下定义的化合物，其中R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；(16)如下定义的化合物，其中R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；(17)如下定义的化合物，其中R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；(18)A是硫原子的化合物；(19)A是氧原子的化合物。
在上述(1)-(5)、(6)-(8)、(9)-(13)、(14)-(17)或(18)-(19)各组中，编号越大，化合物就越优选(以下的组(20)-(24)也类似这样)。从(1)-(5)、(6)-(8)、(9)-(13)、(14)-(17)和(18)-(19)各组中分别选择R1、R2、R3、R4和A，将它们任意组合而得到的化合物也是优选的。例如，可以是下列化合物(20)如下定义的化合物，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基；R2是C1-C4烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基；R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；A是氧原子或硫原子；(21)如下定义的化合物，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；R2是C1-C4烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基；R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基A是氧原子或硫原子；
(22)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；R2是C1-C2烷基；R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基；R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；A是氧原子；(23)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；R2是C1-C2烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基；R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；A是氧原子；(24)如下定义的化合物，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；R2是甲基；R3是羟甲基或乙酰氧基甲基；R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；A是氧原子。
优选的式(I)化合物可具体地示于下表1中。
表1 (I)
上表中缩略号表示下述基团Ac 乙酰基Bu 丁基Buc 环丁基Bur 丁酰基Et 乙基Hxc 环己基Me 甲基Pnc 环戊基Ph 苯基Pr 丙基Prp丙酰基Prc 环丙基。上述表1中，优选的是下列化合物
例示化合物序号(No.)2、4、8、9、17、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、56、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、82、90、93、95、105、106、114、116、120、121、129、132、134、138、140、142、144、146、167、178、188、192、196、200、216、225、233、237、241、245、264、277、286、290、294、298、306、307、310、311、317、323、326、329、332、345、351、357、360、363、366、373、377、381、383、385、387、394、411、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、430、433、436、439、442、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、461、467、470、473、476、478、480、481、482、483、484、485、486、487、488、492、494、496、498、503、504、505、506、507、508、512、514、516、518、539、542、548、558、562、564、566、583、585、589、592、594、595、596、597、598、600、602、604、606、607、608、625、626、627、633、634、665、666、667、668、669、670、671、672、675、676、681、682、683、684、685、686、702、703、704、705、706、707、723、724、725、726、727、728、834、846、858、862、889、901、930、939、990、1014、1018、1072、1090、1094、1113、1117、1133、1136、1148、1149、1159、1163、1164、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1181、1185、1189或1193。
更优选的是下列化合物例示化合物序号(No.)9、19、20、22、25、32、33、40、41、43、47、48、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、82、93、95、105、106、114、116、120、121、134、138、142、146、167、178、311、317、416、417、420、421、427、436、439、442、450、451、454、455、461、485、506、508、589、592、594、595、596、602、606、625、633、665、666、681、682、834、846、889、1090、1113、1133、1163、1164、1165、1167、1169、1171、1173、1175或1177。
再更优选的是下列化合物例示化合物序号(No.)9、20、22、32、33、41、43、47、48、61、63、65、69、71、73、95、106、121、421、427、455、5 89、594、602、606、625、1165或1169。
特别优选的是例示化合物序号22、33、43、48、106、121、421、455或594的化合物。
最优选的是下列化合物例示化合物序号221-(2-丁烯基)-7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号337-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号431-(2-丁烯基)-7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号487-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号1063-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；或例示化合物序号1213-乙酰氧甲基-7-(2，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪。
此外，上述化合物中1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕衍生物也是优选的。
本发明的吡咯并哒嗪衍生物(I)可按以下所示方法制造。 (II) (Ia) (Ic)上述反应式中，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
步骤1是制造通式(Ia)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(II)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如硝酸铈(IV)铵、乙酸锰(III)或二氧化硒等能将甲基转变为羟甲基的氧化剂，优选硝酸铈(IV)铵。氧化剂的用量相对于1摩尔化合物(II)而言，通常是1.5-10摩尔，优选2-6摩尔。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；乙酸、乙酸酐、丙酸、苯甲酸等羧酸或羧酸酐；水；或其混合物，优选羧酸；羧酸酐；含水羧酸；或羧酸与羧酸酐的混合物，特别优选乙酸、乙酸酐、含水乙酸或乙酸和乙酸酐的混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为30分钟～20小时，优选1-10小时。
在本反应中，当使用羧酸或羧酸酐作为惰性溶剂时，在某些情况下可得到化合物(Ia)的羟甲基被羧酸酯化的产物。该酯化的化合物按照通常的方法进行水解得到式(Ia)化合物。例如，使该酯化的化合物在含水惰性溶剂(例如含水甲醇、含水乙醇等含水的醇)中，与碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物或碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化锂)在0℃-100℃(优选10℃-50℃)反应10分钟-10小时(优选20分钟-5小时)，得到式(Ia)化合物。
此外，通过将化合物(Ia)进行酰基化可以制造化合物(I)中R3是C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基或C1-C6烷氧羰氧甲基的化合物(Id) (Id)式(Id)中，R5代表C2-C6脂族酰基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基或C1-C6烷氧羰基，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
所使用的酰化剂是例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、异丁酰氯、戊酰氯、己酰氯等C2-C6脂族酰基卤；乙酸酐、丙酸酐、己酸酐等C2-C6脂族羧酸酐；苯甲酰氯、苯甲酰溴、甲苯甲酰氯、甲苯甲酰溴、甲氧基苯甲酰氯、氯苯甲酰氯、氟苯甲酰氯、萘甲酰氯等可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基卤；或甲氧羰基氯、乙氧羰基氯、乙氧羰基溴、丙氧羰基氯、丁氧羰基氯、戊氧羰基氯、己氧羰基氯等C1-C6烷氧羰基卤，优选C2-C6脂族酰基氯、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基氯或C1-C6烷氧羰基氯。
所使用的碱是例如氨基锂、氨基钠、氨基钾等碱金属氨化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；或三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机胺，优选有机胺，特别优选三乙胺或吡啶。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选卤代烃类或醚类，特别优选的是二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃。
反应温度通常为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为10分钟～100小时，优选30分钟-5小时。
步骤2是制造通式(Ib)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(Ia)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如二氧化锰、氯铬酸吡啶(PCC)、二铬酸吡啶(PDC)或二甲基亚砜与酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐等可任选地被卤素取代的脂族羧酸酐，优选乙酸酐或三氟乙酸酐)的混合物等能将羟甲基转变成甲酰基的氧化剂，优选二氧化锰。氧化剂的用量，相对于1摩尔化合物(Ia)而言，通常为1-50摩尔，优选2-30摩尔。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选卤代烃类(尤其二氯甲烷)。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为30分钟～40小时，优选1-20小时。
步骤3是制造通式(Ic)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(Ib)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂的存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如氧化银、氯铬酸吡啶(PCC)或二铬酸吡啶(PDC)等能将甲酰基转变成羧基的氧化剂，优选氧化银。氧化剂的用量，相对于1摩尔化合物(Ib)而言，通常为1-20摩尔，优选2-10摩尔。此外，在用氧化银作为氧化剂的情况下，优选使用从硝酸银和碱金属氢氧化物(尤其氢氧化钠)新制备的氧化银，以便更好地进行反应。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇等醇类；乙酸、丙酸、苯甲酸等羧酸类；水；或这些溶剂的混合物，优选醇类、含水醇类、羧酸类、含水羧酸类或水，更优选含水醇类(尤其含水乙醇)。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为1～72小时，优选12-48小时。
此外，通过将化合物(Ic)酯化，可以制造化合物(I)中R3为C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基的化合物(Ie) (Ie)式(Ie)中R6代表C1-C6烷基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
该酯化反应例如可通过使化合物(Ic)与卤化剂在惰性溶剂中进行反应，得到羧酰卤，然后使该羧酰卤在惰性溶剂中在碱的存在下与相应的醇或苯酚衍生物反应来完成。这2个反应通常在同一反应器中进行，其中根据需要使化合物(Ic)与卤化剂反应，并根据需要从反应混合物中除去溶剂。
所使用的卤化剂是例如亚硫酰氯、亚硫酰溴等亚硫酰卤或三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、磷酰溴等卤化磷化合物，优选亚硫酰氯或磷酰氯。
在化合物(Ic)与卤化剂的反应中所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选醚类，特别优选的是乙醚或四氢呋喃。
反应温度通常为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为10分钟～10小时，优选30分钟-5小时。
羧酰卤与相应醇或苯酚衍生物的反应所使用的溶剂与上述化合物(Ic)与卤化剂的反应所使用的溶剂相同。此外，本反应的反应温度和反应所需的时间也与上述化合物(Ic)与卤化剂的反应相同。
上述记载的各步骤中，各反应的目的化合物可按照常规方法从反应混合物中分离出来。例如，在存在不溶物的情况下适宜通过过滤，然后蒸出溶剂，或者在蒸出溶剂后往残留物中加水，用适当的与水不混溶的溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等进行干燥，然后蒸出溶剂，得到目的化合物，此外，如有必要，可按照常规方法，例如重结晶、柱色谱等进行精制。
化合物(I)按照常规方法用酸进行处理，可以转变成药理上可接受的盐。例如在惰性溶剂(优选乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇等醇类；或二氯甲烷、氯仿等卤代烃类)中使其与酸在室温下反应5分钟至1小时，然后蒸出溶剂就可得到所需的盐。
本方法的原料化合物(II)是公知的化合物，或者可以按照已知的方法很容易地从吡咯衍生物(III)与式R1-X(IV)的化合物制得(例如特开平7-247285号公报) (III) 式中R7代表C1-C6烷基，R2与前述含义相同。式R1-X中，X代表卤原子，优选氯或溴原子，R1与前述含义相同。
此外，化合物(III)和化合物(IV)也是公知的，或者可按已知方法容易地制得〔例如特开平7-247285号公报，Monatschefte furChemie(1973)，104，925，J.Chem.Soc.，Perkin.Trasn.II(1979)287等〕。
此外，在化合物(I)、(IV)等具有旋光性的情况下，通过将外消旋体(1S，2S-异构体与1R，2R-异构体的混合物)进行光学拆开就可制得所希望的相应的旋光异构体(例如1S，2S-异构体)。作为光学拆开的方法，可以对常用的方法，例如利用光学拆开柱的柱色谱法、优先晶析法和非对映异构体盐的拆开法等方法进行适当选择。
产业上利用的可能性本发明的式(I)化合物或其药理上可接受的盐具有优异的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，并对幽门螺杆菌具有优异的抗菌作用，此外，作为药品，还具有优异的物性，因此，可有效地用作消化性溃疡、急性或慢性胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸过多症、Zollinger-Ellison综合征等溃疡性疾病的预防药和治疗药，或幽门螺杆菌感染症的预防药和治疗药。
当本发明的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐用作上述疾病的治疗药或预防药时，这些化合物或其盐可以单独给药，或用它们与适当的药物上可接受的赋形剂和稀释剂等的混合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂等剂型通过口服给药或者以注射剂等剂型通过非经肠给药。
这些剂型可用各种添加剂，例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂和注射用溶剂等按公知的方法制造。
赋形剂是例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖类衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；金合欢；葡聚糖；支链淀粉等有机赋形剂；以及轻质无水硅酸、合成硅酸铝、或偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等无机赋形剂。
粘结剂是例如上述赋形剂之一，明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂是例如上述赋形剂之一，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学改性的淀粉或纤维素衍生物。
润滑剂是例如滑石粉；硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸；或己二酸等羧酸；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐；赖氨酸；十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述赋形剂中的淀粉衍生物之一等。
稳定剂是例如对羟基苯甲酸甲酯和对苯基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇等醇类；氯化苄烷铵；苯酚或甲酚等苯酚衍生物；乙基汞硫代水杨酸钠；脱水乙酸；以及山梨酸等。
矫味矫臭剂是例如通常使用的甜味剂、酸味剂或香料等。
注射用溶剂是例如水、乙醇、甘油等。
本发明的通式(I)化合物及其药物上可接受的盐的剂量依患者的症状和年龄等因素而异。口服给药时，合适的剂量是成年人日剂量每次下限为1mg(优选5mg)，上限为1000mg(优选500mg)。静脉内给药时，合适的剂量是成年人日剂量每次下限为0.1mg(优选1mg)，上限为500mg(优选300mg)，根据患者的症状、每日可给药1-6次。
实施本发明的最佳方式下面列举的实施例、参考例、试验例及制剂例用来更详细地说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例13-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在室温下往7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪0.679g(2.00mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入硝酸铈(IV)铵6.58g(12.0mmol)，然后在60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)，所得油状物用己烷进行结晶，得到淡黄色结晶标题化合物0.225g(28％)。
熔点122-123℃质谱(CI，m/z)398(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.13-0.20(m，1H)，0.37-0.44(m，1H)，0.61-0.68(m，1H)，0.84-0.91(m，1H)，0.90(d；J＝5.9Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.48(s，3H)，4.14(dd；J＝14.6Hz，7.3Hz，1H)，4.31(dd；J＝14.6Hz，6.3Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.65(d；J＝12.0Hz，1H)，5.70(d；J＝12.0Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，9.12(s，1H)。
实施例27-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在室温下往7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪67.9g(200mmol)的乙酸(800ml)溶液中加入硝酸铈(IV)铵329g(600mmol)，然后在55℃搅拌8小时。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，往残留物中加入甲醇(500ml)和2N氢氧化锂水溶液(160ml)，在室温下搅拌40分钟。反应混合物用1N盐酸中和，减压蒸出甲醇，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，所得结晶用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色结晶标题化合物24.6g(35％)。
熔点128-129℃质谱(CI，m/z)356(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.10-0.16(m，1H)，0.34-0.40(m，1H)，0.58-0.68(m，1H)，0.77-0.86(m，1H)，0.87(d；J＝5.9Hz，3H)，2.44(s，3H)，4.09(dd；J＝14.6Hz，7.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝14.6Hz，6.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，5.57(d；J＝11.7Hz，1H)，5.62(d；J＝11.7Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.47(dd；J＝8.8Hz，5.4Hz，2H)，9.07(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+18.2°(C＝1.00，MeOH)。
实施例37-(4-氟苄氧基)-3-甲酰基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在室温下往7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪64.3g(181mmol)的二氯甲烷(900ml)溶液中加入活化二氧化锰472g(5.43mol)，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过Celite(商品名)过滤，将滤液减压浓缩，所得粗结晶(45.7g)用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到淡黄色结晶标题化合物44.3g(69％)。
熔点138.5-139.5℃质谱(CI，m/z)354(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.19-0.26(m，1H)，0.40-0.47(m，1H)，0.71-0.78(m，1H)，0.84-0.91(m，1H)，0.92(d；J＝5.9Hz，3Hz)，2.75(s，3Hz)，4.19(dd；J＝14.6Hz，7.1Hz，1H)，4.35(dd；J＝14.6Hz，6.6Hz，1H)，5.67(d；J＝12.0Hz，1H)，5.73(d；J＝12.0Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.51(dd；J＝8.5Hz，5.Hz，2H)，9.63(s，1H)，10.22(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+20.4°(C＝1.00，MeOH)。
实施例43-羧基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪往硝酸银0.85g(5mmol)的水(2.5ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(3ml)，然后加入7-(4-氟苄氧基)-3-甲酰基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪0.177g(0.5mmol)的乙醇(10ml)溶液，在室温下搅拌48小时。往反应混合物中加入1N盐酸(3ml)，反应混合物用Celite过滤，用乙醇(30ml)洗涤该Celite，将滤液和洗涤液合并，加水，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂氯仿/异丙醇＝19/1)，得到淡黄色结晶标题化合物0.094g(51％)。
熔点170-225℃质谱(CI，m/z)370(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.20-0.25(m，1H)，0.40-0.46(m，1H)，0.63-0.69(m，1H)，0.86-0.92(m，1H)，0.91(d；J＝5.9Hz，3H)，2.86(s，3H)，3.60(bs，1H)，4.26(dd；J＝14.7Hz，7.3Hz，1H)，4.40(dd；J＝14.7Hz，6.8Hz，1H)，5.67(d；J＝11.7Hz，1H)，5.72(d；J＝11.7Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.53(dd；J＝8.8Hz，5.4Hz，2H)，9.88(bs，1H)。
旋光度[α]D20＝+15.8°(C＝1.00，MeOH)。
参考例17-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪(a)3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯往3-甲酰基-4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯5.79g(31.9mmol)和18-冠醚-6 0.41g(1.55mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液中加入叔丁醇钾3.94g(35.1mmol)，在室温下搅拌1小时。然后在50℃用30分钟时间滴加(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴5.71g(38.3mmol)，在回流下加热3小时。然后再加入叔丁醇钾0.36g(3.22mmol)和(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴0.48g(3.21mmol)，再加热1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，得到淡茶色油状标题化合物8.26g(100％)。
质谱(CI，m/z)250(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm0.25(dt；J＝8Hz.8Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.71-0.80(m，1H)，0.82-0.89(m，1H)，1.00(d；J＝6Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，3.89(s，3H)，4.25(d；J＝7Hz，2H)，10.43(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.6°(C＝1.02，EtOH)。
(b)2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮在室温下往3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯7.96g(31.9mmol)的乙酸(38ml)溶液中加入水合肼1.92g(38.4mmol)，在90℃搅拌1小时。反应完毕后将反应混合物冷却至室温，然后将其倒入到冰水中。过滤收集生成的粗结晶，用水洗涤后将其溶解在氯仿/甲醇(＝9/1)溶液中。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。往浓缩液中加入甲基/己烷，过滤收集析出的结晶，得到淡黄白色粉末结晶标题化合物7.02g(95.0％)。
质谱(CI，m/z)232(M++1)。
NMR光谱(CDl3，δppm)0.22(dt；J＝8Hz，5Hz，1H，0.64(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.86-0.95(m，2H)，0.98(d；J＝5Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，4.44(d；J＝7Hz，2H)，8.05(s，1H)，9.97(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+11.2°(C＝0.50，EtOH)。
(c)7-氯-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪往2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮6.95g(30.1mmol)中加入磷酰氯55ml(590mmol)，在90℃加热搅拌3.5小时。反应完毕后将反应混合物冷却至室温，然后将其滴加到冰水中。该水溶液用5N氢氧化钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液水洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。往浓缩液中加入己烷，过滤收集析出的结晶，得到淡黄色粉末结晶标题化合物6.90g(92.0％)。
质谱(CI，m/z)250(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.29(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.54(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.73-1.02(m，5H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.44(d；J＝6Hz，2H)，9.15(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+12.3°(C＝1.01，EtOH)。
(d)7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪往氢化钠0.26g(10.8mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中滴加对氟苄基醇1.45g(11.5mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。接着，在室温下滴加7-氯-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪2.50g(10.0mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液，在回流下加热3小时。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后往所得浓缩液中加入己烷，过滤收集析出的结晶，得到粗结晶。使该粗结晶从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到淡褐色结晶标题化合物2.25g(66.4％)。
熔点114-115℃质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.9(C＝0.50，EtOH)。
参考例23-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯(a)4，5-二甲基-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯往4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯25.02g(163mmol)和18-冠醚-6 3.19g(12.1mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入叔丁醇钾18.33g(164mmol)，在室温下搅拌1小时。然后加入(E)-2-甲基环丙基甲基溴(外消旋体)12.70g(85.2mmol)，在回流下加热7小时。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后残留物用柱色谱进行精制(溶剂甲苯)，得到茶色油状标题化合物(外消旋体)13.50g(71.6％)。
质谱(CI，m/z)222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.67-0.93(m，2H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
(b)4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯在下列条件下将4，5-二甲基-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯10.00g进行高压液体色谱，得到标题化合物〔(S，S)异构体〕3.33g及其对映体〔(R，R)异构体〕3.97g。
分离条件柱CHIRALCEL OJ(50×500mm，Daicel化学公司制)。
溶剂己烷/2-丙醇(1000/1)。
流量25ml/分钟。
标题化合物〔(S，S)异构体〕质谱(CI，m/z)222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.6°(C＝1.00，EtOH)。
对映体〔(R，R)异构体〕质谱(CI，m/z)222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.20(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.77(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度[α]D20＝-17.0°(C＝1.01，EtOH)。
(c)3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯往二甲基甲酰胺1.10g(15.0mmol)的甲苯(2ml)溶液中磷酰氯2.15g(14.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着加入4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯2.21g(10.0mmol)的甲苯(6ml)溶液，在80℃加热10小时。反应完毕后将反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后将各层分离，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用柱色谱进行精制(溶剂乙酸乙酯/己烷＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物1.95g(78.2％)。
参考例37-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪(a)7-(4-氟苄氧基)-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪(外消旋体)用(E)-2-甲基环丙基甲基溴(外消旋体)代替(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴，其它与实施例1相同，进行反应，得到标题化合物，收率56％。
熔点120-122℃质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
(b)7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在下列条件下将7-(4-氟苄氧基)-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪(外消旋体)25.00g进行高压液体色谱，再用乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物〔(S，S)异构体〕8.54g及其对映体〔(R，R)异构体〕7.60g。
分离条件柱CHIRALCEL OJ(50×500mm，Daicel化学公司制)。
溶剂己烷/乙醇(90/10)。
流量25ml/分钟。
标题化合物〔(S，S)异构体〕熔点114-115℃。
质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12.2Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+19.0°(C＝0.99，MeOH)。
对映体〔(R，R)异构体〕熔点114-115℃。
质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.15(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.58-0.66(m，1H)，0.78-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，8.97(s，1H)。
旋光度[α]D20＝-18.8°(C＝0.98，MeOH)。
试验例1质子·钾-腺苷三磷酸酶(H+·K+-ATPase)活性试验用按照Sachs等人的方法〔J.Bio.Chem.，251，7690(1976)〕通过将新鲜的猪胃粘膜层进行均化，然后将均化物进行密度梯度超离心而制备的微粒体作为质子·钾-腺苷三磷酸酶标本。往按蛋白质浓度计算，含30-80μg/ml酶标本的0.75ml 70mM三盐酸缓冲液(5mM氯化镁，20mM氯化钾，pH＝6.85)中加入10μl试验化合物溶于二甲基亚砜中的溶液。所得混合物在200次/分钟的振荡条件下在37℃孵育45分钟。加入0.25ml 8mM的腺苷三磷酸二钠溶液使酶催反应开始。在该酶催反应进行20分钟后，加入1ml 10％三氯乙酸-活性炭(100mg)溶液，使反应停止。将反应液进行离心分离(4℃，3000rpm，15分钟)。将上清液中的腺苷三磷酸进行水解，所形成的无机磷酸按Yoda等人的方法〔Biochem.Biophys.Res.Commun.，40，880(1970)〕进行比色定量分析。此外，也同样测定不含氯化钾的反应液中无机磷酸的含量。通过从存在氯化钾时的无机磷酸的量减去不存在氯化钾时的无机磷酸的量来确定质子·钾-腺苷三磷酶(H+·K+-ATPase)活性。从对照样的活性值和各种浓度被测化合物的活性值求出抑制率(％)，从而求得对质子·钾-腺苷三磷酸的50％抑制浓度(IC50μg/ml)。结果表明实施例2的化合物显示出IC50为0.015μg/ml的优异活性。
试验例2对鼠中胃酸分泌的抑制试验在鼠禁食一晚后用乙醚将其麻醉。从其腹部正中切开，札紧幽门。将胃及十二指肠回复到体内原来的位置，然后将腹部切开部缝上。将试验化合物(0.3-10mg/ml)悬浮于含有0.5％羧甲基纤维素钠和0.4％吐温-80(商品名)的水溶液中。所得悬浮液用胃管按每kg重量1ml的比例经口对鼠给药。
结札4小时后让鼠吸入CO2气，使之安乐死。将腹部切开，取出胃。将胃中内容物收集在玻璃制的刻度离心管中，进行离心分离。测定上清液的体积(ml)和沉淀物的体积(ml)。超过0.5ml的沉淀物的量被视为粪便，并从数据中排除。
将100μl上清液倒入试管中，加入4ml蒸馏水，用0.01N氢氧化钠滴定至pH＝7.0。另外，在100μl 0.1N盐酸中加入4ml蒸馏水，并进行同样的滴定，作为标准酸浓度溶液。
按下列公式计算各参数(1)胃液酸浓度(mEq/l)
(2)胃酸排出量(AO)(μEq/hr)＝胃液中上清液量(ml)×胃液酸浓度(mEq/l)/4(3)抑制率(％) 根据最小二乘方作出各剂量的抑制率对对数剂量的剂量-抑制率曲线，从该曲线上计算出50％抑制剂量(ID50)。此外，根据Fieller公式求出95％可靠度极限。结果表明，实施例2的化合物显示出ID50小于10mg/kg的优异活性。
试验例3对幽门螺杆菌的抗菌活性通过用幽门螺杆菌9470、9472和9474菌株测定本发明化合物对幽门螺杆菌的MIC(最小发育抑制浓度)值来评价本发明化合物的抗菌活性。
在平板培养基上将幽门螺杆菌培养4天。使用由下述方法制得的培养基将脑心浸液琼脂〔Brain Heart Infusion Agar(Difco公司制)〕溶解在规定量的蒸馏水中，在高压釜中灭菌后加入马血(日本生物材料公司制)，使其浓度为7％，然后使该混合物凝固。
在微需氧条件下将在37℃已培养4天的幽门螺杆菌悬浮于生理食盐水中，使其菌量约为108CFU/ml。将该悬浮液稀释100倍，取其中的约10μl接种在MIC测定用的培养基中。所用MIC测定用培养基的组成与前述培养基的组成相同。将本发明的化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，用灭菌蒸馏水稀释成2倍系列的稀释液。按1∶99的比例将该溶液与培养基混合，混合物在陪替氏培养皿中凝固后用作MIC测量用培养基。
按与前述培养相同的方式，将幽门螺杆菌在微需氧条件下在37℃培养3天。培养完毕后用肉眼观察接种部分的细菌生长情况。能使细菌不生长的本发明化合物的最小浓度规定为MIC(μg/ml)。其结果表明，实施例2的化合物显示出MIC小于12.5μg/ml的优异的抗菌活性。
制剂例1片剂实施例2的化合物30.0mg乳糖 144.0mg玉米淀粉 25.0mg硬脂酸镁上1.0mg200.0mg将上述处方的粉末混合，用压片机压成每片200mg的片剂。必要时可对该片剂施涂糖衣或涂层。
发明效果本发明的式(I)化合物或其药理上可接受的盐具有优异的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，并对幽门螺杆菌具有优异的抗菌作用，此外，作为药品，还具有优异的物性，因此，可有效地用作药物，尤其可有效地用作消化性溃疡、急性或慢性胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸过多症、Zollinger-Ellison综合征等溃疡性疾病的预防药和治疗药，或幽门螺杆菌感染症的预防药和治疗药。
权利要求
1.如下通式所示的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐 式中R1代表C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；R2代表C1-C6烷基；R3代表羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳氧羰基；R4代表可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基；A代表亚氨基、氧原子或硫原子。
2.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基。
3.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基。
4.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基。
5.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基。
6.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基。
7.权利要求1-6记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是C1-C4烷基。
8.权利要求1-6记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是C1-C2烷基。
9.权利要求1-6记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是甲基。
10.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基。
11.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基。
12.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基。
13.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基。
14.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基或乙酰氧基甲基。
15.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基。
16.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基。
17.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基。
18.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基。
19.权利要求1-18记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中A是氧原子或硫原子。
20.权利要求1-18记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中A是氧原子。
21.选自下列一组的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐1-(2-丁烯基)-7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪；7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；1-(2-丁烯基)-7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-d]哒嗪；7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；3-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；和3-乙酰氧甲基-7-(2，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪。
22.含有权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。
23.权利要求22记载的药物组合物，其中该药物组合物是溃疡性疾病的预防或治疗用的组合物。
24.权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐用于制造药物组合物的用途。
25.权利要求24记载的用途，其中该药物组合物是溃疡性疾病的预防或治疗用的组合物。
26.疾病的预防或治疗方法，包括对温血动物给药有效量的权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐。
27.权利要求26记载的方法，其中所述疾病是溃疡性疾病。
28.权利要求26或27中任何一项记载的方法，其中所述温血动物是人。
全文摘要
通式(I)代表的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，式(I)中R
文档编号C07D207/00GK1422272SQ01807651
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月6日 优先权日2000年2月10日
发明者岩渕晴男, 萩原昌彦, 柴川信彦, 松言圭二, 藤原宽 申请人:三共株式会社, 宇部兴产株式会社
技术领域：
本发明涉及吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐、含有吡咯并哒嗪衍生物作为有效成分的药物组合物(尤其溃疡性疾病的预防剂或治疗用组合物)、吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐在制造药物组合物(尤其溃疡性疾病的预防剂或治疗用组合物)中的用途、或涉及预防或治疗疾病(尤其溃疡性疾病)的方法，所述方法包括对温血动物(尤其人)施用药理上有效量的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐。
背景技术：
人们已经认为对胃粘膜的攻击因子和防御因子之间失衡时会发生消化性溃疡。抑制作为攻击因子的胃酸分泌对于预防和治疗溃疡是有用的。作为抑制胃酸分泌的有效药剂，临床上已经广泛使用了抗胆碱能剂、西咪替丁等组胺H2受体拮抗剂、奥美拉唑等质子泵抑制剂。虽然上述药剂对溃疡性疾病具有优异的治疗效果，但是治疗中断后溃疡又可能复发。最近有报导说溃疡复发与幽门螺杆菌(HelicobacterPylori)有关。实际上，人们已经尝试采用胃酸分泌抑制剂和抗菌剂的组合来治疗这种疾病。
因此，人们期望一种能强烈抑制作为攻击因子的胃酸分泌、对胃粘膜具有保护作用，而且对幽门螺杆菌具有抗菌作用的化合物作为优异的药物(尤其溃疡疾病的预防剂或治疗剂)。
已经知道，某些吡咯并哒嗪衍生物具有胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用(例如，WO 91/17164、WO 92/06979和WO 93/08190等号公报)。也已知道，某些吡咯并哒嗪衍生物的抗幽门螺杆菌活性(例如，特开平7-247285号公报等)。
发明内容
本发明者等为了开发一种能强烈抑制作为攻击因子的胃酸分泌、保护胃粘膜、而且对幽门螺杆菌具有优异抗菌作用的药物(尤其抗溃疡剂)，对吡咯并哒嗪衍生物的合成及其药理活性进行了长期深入的研究，结果发现，3-位上有特定取代基的某些吡咯并哒嗪衍生物具有强烈的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，以及幽门螺杆菌的优异的抗菌作用，从而完成了本发明。
本发明的吡咯并哒嗪衍生物具有如下结构通式 (I)式中R1代表C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；R2代表C1-C6烷基；R3代表羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳氧羰基；R4代表可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基；A代表亚氨基、氧原子或硫原子。
在上述通式(I)中，R2定义中的C1-C6烷基或R1、R3或R4定义中所包含的C1-C6烷基部分是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，优选C1-C4烷基，更优选甲基或乙基，最优选甲基。
R1定义中的C2-C6链烯基或卤代C2-C6链烯基中的C2-C6链烯基部分是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基或2-己烯基，优选C2-C4链烯基，更优选C3-C4链烯基，特别优选2-丙烯基或2-丁烯基，最优选2-丁烯基。
R1定义中的卤代C2-C6链烯基的具体例子是例如2，2-二氟乙烯基、3-氟-2-丙烯基、3-氯-2-丙烯基、3-溴-2-丙烯基、3-碘-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、2，3-二氯-2-丙烯基、2，3-二溴-2-丙烯基、3，3-二溴-2-丙烯基、4，4，4-三氟-2-丁烯基、5-氟-2-戊烯基或6-氟-2-己烯基，优选3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基或4，4，4-三氟-2-丁烯基，更优选3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基或3，3-二氯-2-丙烯基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基中的C3-C7环烷基部分或R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基中的C3-C7环烷基部分是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选C3-C6环烷基，更优选环丙基、环戊基或环己基，最优选环丙基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基的具体例子是例如环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、2-丙基环丙基、2-己基环丙基、环丁基、2-甲基环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、2-乙基环戊基、环己基、2-甲基环己基或环庚基，优选环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基或2-甲基环己基，更优选环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基或2-甲基环己基，最优选环丙基或2-甲基环丙基。
R1定义中的可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基的具体例子是例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-甲基环丙基甲基、2-(2-甲基环丙基)乙基、3-(2-甲基环丙基)丙基、6-(2-甲基环丙基)己基、2-乙基环丙基甲基、2-丙基环丙基甲基、2-己基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、2-甲基环戊基甲基、2-(2-甲基环戊基)乙基、2-乙基环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基、2-甲基环己基甲基、2-(2-甲基环己基)乙基或环庚基甲基，优选环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-甲基环丙基甲基、2-(2-甲基环丙基)乙基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、2-甲基环戊基甲基、环己基甲基或2-甲基环己基甲基，更优选环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基，再更优选环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基，特别优选环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基，最优选2-甲基环丙基甲基。
R3定义中的C2-C6脂族酰氧甲基中的C2-C6脂族酰基部分是例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或己酰基，优选C2-C4脂族酰基，更优选C2-C3脂族酰基，最优选乙酰基。
R3和R4定义中作为芳基部分的取代基的C1-C6烷氧基或卤代C1-C6烷氧基中的C1-C6烷氧基部分或R3定义中的C1-C6烷氧羰氧甲基中和R3定义中的C1-C6烷氧羰基中的C1-C6烷氧基部分是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基，优选C1-C4烷氧基，更优选甲氧基或乙氧基，最优选甲氧基。
R1、R3和R4中包含的卤原子是例如氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴原子，更优选氟或氯原子。
R3中包含的可任选地被取代C6-C10芳基部分或R4定义中的可任选地被取代C6-C10芳基中的C6-C10芳基部分是例如苯基或萘基，优选苯基。
被取代的芳基上取代基的数目是例如1-5个，优选1-3个，更优选1-2个，最优选1个。
R3中包含的可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C1-C10芳基部分，优选的是苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更优选的是苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟苯基或氯苯基，最优选的是苯基或甲基苯基。
R4定义中的可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基，优选的是苯基、甲基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、二氟苯基、氯氟苯基、二氯苯基、三氟苯基、三氯苯基、萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、氟萘基、氯萘基或溴萘基，更优选的是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-、3-或4-氟苯基、2-、3-或4-氯苯基、4-溴苯基、2，4-或2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-或2，6-二氯苯基、2，4，6-三氟苯基或2，4，6-三氯苯基，特别优选的是4-氟苯基、4-氯苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2，4-二氯苯基或2，6-二氯苯基，最优选的是4-氟苯基、2，4-二氟苯基或4-氯苯基。
A优选是氧原子或硫原子，更优选是氧原子。
在本发明的化合物(I)中存在基于不对称碳原子的旋光异构体或基于双键或环结构的几何异构体时，本发明包含这些单个的异构体以及这些异构体的混合物。
本发明化合物(I)的药理上可接受的盐是酸加成盐，例如氢卤酸盐如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐等；硝酸盐；过氯酸盐；硫酸盐；磷酸盐；碳酸盐；可任选地被氟取代的C1-C6烷基磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、五氟乙磺酸盐、丙磺酸盐、丁磺酸盐、戊磺酸盐和己磺酸盐等；C6-C10芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐等；羧酸盐，如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和丙二酸盐等；或氨基酸盐，如谷氨酸盐或天冬氨酸盐等，优选盐酸盐、硫酸盐或羧酸盐，特别优选盐酸盐。
另外，本发明的化合物(I)或其盐可以以水合物的形式存在。因此，本发明也包含这样的水合物。
优选的通式(I)化合物是(1)如下定义的化合物，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基；(2)如下定义的化合物，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；
(3)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；(4)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；(5)如下定义的化合物，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；(6)R2是C1-C4烷基的化合物；(7)R2是C1-C2烷基的化合物；(8)R2是甲基的化合物；(9)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基；(10)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基；(11)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基；(12)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基；(13)如下定义的化合物，其中R3是羟甲基或乙酰氧基甲基；(14)如下定义的化合物，其中R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；(15)如下定义的化合物，其中R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；(16)如下定义的化合物，其中R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；(17)如下定义的化合物，其中R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；(18)A是硫原子的化合物；(19)A是氧原子的化合物。
在上述(1)-(5)、(6)-(8)、(9)-(13)、(14)-(17)或(18)-(19)各组中，编号越大，化合物就越优选(以下的组(20)-(24)也类似这样)。从(1)-(5)、(6)-(8)、(9)-(13)、(14)-(17)和(18)-(19)各组中分别选择R1、R2、R3、R4和A，将它们任意组合而得到的化合物也是优选的。例如，可以是下列化合物(20)如下定义的化合物，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基；R2是C1-C4烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基；R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基；A是氧原子或硫原子；(21)如下定义的化合物，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；R2是C1-C4烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基；R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基A是氧原子或硫原子；
(22)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基；R2是C1-C2烷基；R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基；R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；A是氧原子；(23)如下定义的化合物，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；R2是C1-C2烷基；R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基；R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；A是氧原子；(24)如下定义的化合物，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基；R2是甲基；R3是羟甲基或乙酰氧基甲基；R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基；A是氧原子。
优选的式(I)化合物可具体地示于下表1中。
表1 (I)
上表中缩略号表示下述基团Ac 乙酰基Bu 丁基Buc 环丁基Bur 丁酰基Et 乙基Hxc 环己基Me 甲基Pnc 环戊基Ph 苯基Pr 丙基Prp丙酰基Prc 环丙基。上述表1中，优选的是下列化合物
例示化合物序号(No.)2、4、8、9、17、19、20、21、22、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、56、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、82、90、93、95、105、106、114、116、120、121、129、132、134、138、140、142、144、146、167、178、188、192、196、200、216、225、233、237、241、245、264、277、286、290、294、298、306、307、310、311、317、323、326、329、332、345、351、357、360、363、366、373、377、381、383、385、387、394、411、414、415、416、417、418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、430、433、436、439、442、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、461、467、470、473、476、478、480、481、482、483、484、485、486、487、488、492、494、496、498、503、504、505、506、507、508、512、514、516、518、539、542、548、558、562、564、566、583、585、589、592、594、595、596、597、598、600、602、604、606、607、608、625、626、627、633、634、665、666、667、668、669、670、671、672、675、676、681、682、683、684、685、686、702、703、704、705、706、707、723、724、725、726、727、728、834、846、858、862、889、901、930、939、990、1014、1018、1072、1090、1094、1113、1117、1133、1136、1148、1149、1159、1163、1164、1165、1167、1169、1171、1173、1175、1177、1181、1185、1189或1193。
更优选的是下列化合物例示化合物序号(No.)9、19、20、22、25、32、33、40、41、43、47、48、59、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、82、93、95、105、106、114、116、120、121、134、138、142、146、167、178、311、317、416、417、420、421、427、436、439、442、450、451、454、455、461、485、506、508、589、592、594、595、596、602、606、625、633、665、666、681、682、834、846、889、1090、1113、1133、1163、1164、1165、1167、1169、1171、1173、1175或1177。
再更优选的是下列化合物例示化合物序号(No.)9、20、22、32、33、41、43、47、48、61、63、65、69、71、73、95、106、121、421、427、455、5 89、594、602、606、625、1165或1169。
特别优选的是例示化合物序号22、33、43、48、106、121、421、455或594的化合物。
最优选的是下列化合物例示化合物序号221-(2-丁烯基)-7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号337-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号431-(2-丁烯基)-7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号487-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；例示化合物序号1063-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；或例示化合物序号1213-乙酰氧甲基-7-(2，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪。
此外，上述化合物中1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕衍生物也是优选的。
本发明的吡咯并哒嗪衍生物(I)可按以下所示方法制造。 (II) (Ia) (Ic)上述反应式中，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
步骤1是制造通式(Ia)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(II)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如硝酸铈(IV)铵、乙酸锰(III)或二氧化硒等能将甲基转变为羟甲基的氧化剂，优选硝酸铈(IV)铵。氧化剂的用量相对于1摩尔化合物(II)而言，通常是1.5-10摩尔，优选2-6摩尔。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；乙酸、乙酸酐、丙酸、苯甲酸等羧酸或羧酸酐；水；或其混合物，优选羧酸；羧酸酐；含水羧酸；或羧酸与羧酸酐的混合物，特别优选乙酸、乙酸酐、含水乙酸或乙酸和乙酸酐的混合物。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为30分钟～20小时，优选1-10小时。
在本反应中，当使用羧酸或羧酸酐作为惰性溶剂时，在某些情况下可得到化合物(Ia)的羟甲基被羧酸酯化的产物。该酯化的化合物按照通常的方法进行水解得到式(Ia)化合物。例如，使该酯化的化合物在含水惰性溶剂(例如含水甲醇、含水乙醇等含水的醇)中，与碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物或碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，优选碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化锂)在0℃-100℃(优选10℃-50℃)反应10分钟-10小时(优选20分钟-5小时)，得到式(Ia)化合物。
此外，通过将化合物(Ia)进行酰基化可以制造化合物(I)中R3是C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基或C1-C6烷氧羰氧甲基的化合物(Id) (Id)式(Id)中，R5代表C2-C6脂族酰基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基或C1-C6烷氧羰基，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
所使用的酰化剂是例如乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁酰氯、异丁酰氯、戊酰氯、己酰氯等C2-C6脂族酰基卤；乙酸酐、丙酸酐、己酸酐等C2-C6脂族羧酸酐；苯甲酰氯、苯甲酰溴、甲苯甲酰氯、甲苯甲酰溴、甲氧基苯甲酰氯、氯苯甲酰氯、氟苯甲酰氯、萘甲酰氯等可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基卤；或甲氧羰基氯、乙氧羰基氯、乙氧羰基溴、丙氧羰基氯、丁氧羰基氯、戊氧羰基氯、己氧羰基氯等C1-C6烷氧羰基卤，优选C2-C6脂族酰基氯、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基氯或C1-C6烷氧羰基氯。
所使用的碱是例如氨基锂、氨基钠、氨基钾等碱金属氨化物；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐；或三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-乙基吗啉、吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有机胺，优选有机胺，特别优选三乙胺或吡啶。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选卤代烃类或醚类，特别优选的是二氯甲烷、氯仿、乙醚或四氢呋喃。
反应温度通常为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为10分钟～100小时，优选30分钟-5小时。
步骤2是制造通式(Ib)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(Ia)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如二氧化锰、氯铬酸吡啶(PCC)、二铬酸吡啶(PDC)或二甲基亚砜与酸酐(例如乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐等可任选地被卤素取代的脂族羧酸酐，优选乙酸酐或三氟乙酸酐)的混合物等能将羟甲基转变成甲酰基的氧化剂，优选二氧化锰。氧化剂的用量，相对于1摩尔化合物(Ia)而言，通常为1-50摩尔，优选2-30摩尔。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选卤代烃类(尤其二氯甲烷)。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为30分钟～40小时，优选1-20小时。
步骤3是制造通式(Ic)化合物的步骤，该步骤是通过使通式(Ib)化合物与氧化剂在惰性溶剂中，在氧化剂的存在下进行反应来完成的。
所使用的氧化剂是例如氧化银、氯铬酸吡啶(PCC)或二铬酸吡啶(PDC)等能将甲酰基转变成羧基的氧化剂，优选氧化银。氧化剂的用量，相对于1摩尔化合物(Ib)而言，通常为1-20摩尔，优选2-10摩尔。此外，在用氧化银作为氧化剂的情况下，优选使用从硝酸银和碱金属氢氧化物(尤其氢氧化钠)新制备的氧化银，以便更好地进行反应。
所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；甲醇、乙醇等醇类；乙酸、丙酸、苯甲酸等羧酸类；水；或这些溶剂的混合物，优选醇类、含水醇类、羧酸类、含水羧酸类或水，更优选含水醇类(尤其含水乙醇)。
反应温度通常为0℃-150℃，优选室温-100℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为1～72小时，优选12-48小时。
此外，通过将化合物(Ic)酯化，可以制造化合物(I)中R3为C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰基的化合物(Ie) (Ie)式(Ie)中R6代表C1-C6烷基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基，R1、R2、R4和A具有前述相同的含义。
该酯化反应例如可通过使化合物(Ic)与卤化剂在惰性溶剂中进行反应，得到羧酰卤，然后使该羧酰卤在惰性溶剂中在碱的存在下与相应的醇或苯酚衍生物反应来完成。这2个反应通常在同一反应器中进行，其中根据需要使化合物(Ic)与卤化剂反应，并根据需要从反应混合物中除去溶剂。
所使用的卤化剂是例如亚硫酰氯、亚硫酰溴等亚硫酰卤或三氯化磷、五氯化磷、磷酰氯、磷酰溴等卤化磷化合物，优选亚硫酰氯或磷酰氯。
在化合物(Ic)与卤化剂的反应中所使用的惰性溶剂，只要不阻碍反应并能使起始物质溶解至某种程度，就没有特别的限制。这样的溶剂是例如苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚类；或这些溶剂的混合物，优选醚类，特别优选的是乙醚或四氢呋喃。
反应温度通常为0℃-100℃，优选10℃-50℃。反应所需的时间随反应温度等因素而异，但通常为10分钟～10小时，优选30分钟-5小时。
羧酰卤与相应醇或苯酚衍生物的反应所使用的溶剂与上述化合物(Ic)与卤化剂的反应所使用的溶剂相同。此外，本反应的反应温度和反应所需的时间也与上述化合物(Ic)与卤化剂的反应相同。
上述记载的各步骤中，各反应的目的化合物可按照常规方法从反应混合物中分离出来。例如，在存在不溶物的情况下适宜通过过滤，然后蒸出溶剂，或者在蒸出溶剂后往残留物中加水，用适当的与水不混溶的溶剂进行萃取，用无水硫酸镁等进行干燥，然后蒸出溶剂，得到目的化合物，此外，如有必要，可按照常规方法，例如重结晶、柱色谱等进行精制。
化合物(I)按照常规方法用酸进行处理，可以转变成药理上可接受的盐。例如在惰性溶剂(优选乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；甲醇、乙醇、丙醇等醇类；或二氯甲烷、氯仿等卤代烃类)中使其与酸在室温下反应5分钟至1小时，然后蒸出溶剂就可得到所需的盐。
本方法的原料化合物(II)是公知的化合物，或者可以按照已知的方法很容易地从吡咯衍生物(III)与式R1-X(IV)的化合物制得(例如特开平7-247285号公报) (III) 式中R7代表C1-C6烷基，R2与前述含义相同。式R1-X中，X代表卤原子，优选氯或溴原子，R1与前述含义相同。
此外，化合物(III)和化合物(IV)也是公知的，或者可按已知方法容易地制得〔例如特开平7-247285号公报，Monatschefte furChemie(1973)，104，925，J.Chem.Soc.，Perkin.Trasn.II(1979)287等〕。
此外，在化合物(I)、(IV)等具有旋光性的情况下，通过将外消旋体(1S，2S-异构体与1R，2R-异构体的混合物)进行光学拆开就可制得所希望的相应的旋光异构体(例如1S，2S-异构体)。作为光学拆开的方法，可以对常用的方法，例如利用光学拆开柱的柱色谱法、优先晶析法和非对映异构体盐的拆开法等方法进行适当选择。
产业上利用的可能性本发明的式(I)化合物或其药理上可接受的盐具有优异的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，并对幽门螺杆菌具有优异的抗菌作用，此外，作为药品，还具有优异的物性，因此，可有效地用作消化性溃疡、急性或慢性胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸过多症、Zollinger-Ellison综合征等溃疡性疾病的预防药和治疗药，或幽门螺杆菌感染症的预防药和治疗药。
当本发明的通式(I)化合物或其药物上可接受的盐用作上述疾病的治疗药或预防药时，这些化合物或其盐可以单独给药，或用它们与适当的药物上可接受的赋形剂和稀释剂等的混合物以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂或糖浆剂等剂型通过口服给药或者以注射剂等剂型通过非经肠给药。
这些剂型可用各种添加剂，例如赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味矫臭剂、稀释剂和注射用溶剂等按公知的方法制造。
赋形剂是例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖类衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精或羧甲基淀粉等淀粉衍生物；结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；金合欢；葡聚糖；支链淀粉等有机赋形剂；以及轻质无水硅酸、合成硅酸铝、或偏硅酸铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸钙等磷酸盐衍生物；碳酸钙等碳酸盐衍生物；硫酸钙等硫酸盐衍生物等无机赋形剂。
粘结剂是例如上述赋形剂之一，明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂是例如上述赋形剂之一，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯基吡咯烷酮等化学改性的淀粉或纤维素衍生物。
润滑剂是例如滑石粉；硬脂酸；硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；胶体二氧化硅；蜂蜡或鲸蜡等蜡类；硼酸；乙二醇；富马酸；或己二酸等羧酸；苯甲酸钠等羧酸钠盐；硫酸钠等硫酸盐；赖氨酸；十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述赋形剂中的淀粉衍生物之一等。
稳定剂是例如对羟基苯甲酸甲酯和对苯基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苯甲醇和苯乙醇等醇类；氯化苄烷铵；苯酚或甲酚等苯酚衍生物；乙基汞硫代水杨酸钠；脱水乙酸；以及山梨酸等。
矫味矫臭剂是例如通常使用的甜味剂、酸味剂或香料等。
注射用溶剂是例如水、乙醇、甘油等。
本发明的通式(I)化合物及其药物上可接受的盐的剂量依患者的症状和年龄等因素而异。口服给药时，合适的剂量是成年人日剂量每次下限为1mg(优选5mg)，上限为1000mg(优选500mg)。静脉内给药时，合适的剂量是成年人日剂量每次下限为0.1mg(优选1mg)，上限为500mg(优选300mg)，根据患者的症状、每日可给药1-6次。
实施本发明的最佳方式下面列举的实施例、参考例、试验例及制剂例用来更详细地说明本发明，但不限制本发明的范围。
实施例13-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在室温下往7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪0.679g(2.00mmol)的乙酸(40ml)溶液中加入硝酸铈(IV)铵6.58g(12.0mmol)，然后在60℃搅拌3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂己烷/乙酸乙酯＝1/1)，所得油状物用己烷进行结晶，得到淡黄色结晶标题化合物0.225g(28％)。
熔点122-123℃质谱(CI，m/z)398(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.13-0.20(m，1H)，0.37-0.44(m，1H)，0.61-0.68(m，1H)，0.84-0.91(m，1H)，0.90(d；J＝5.9Hz，3H)，2.05(s，3H)，2.48(s，3H)，4.14(dd；J＝14.6Hz，7.3Hz，1H)，4.31(dd；J＝14.6Hz，6.3Hz，1H)，5.27(s，2H)，5.65(d；J＝12.0Hz，1H)，5.70(d；J＝12.0Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，9.12(s，1H)。
实施例27-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在室温下往7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪67.9g(200mmol)的乙酸(800ml)溶液中加入硝酸铈(IV)铵329g(600mmol)，然后在55℃搅拌8小时。往反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，往残留物中加入甲醇(500ml)和2N氢氧化锂水溶液(160ml)，在室温下搅拌40分钟。反应混合物用1N盐酸中和，减压蒸出甲醇，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂乙酸乙酯和乙酸乙酯/甲醇＝9/1)，所得结晶用乙酸乙酯洗涤，得到淡黄色结晶标题化合物24.6g(35％)。
熔点128-129℃质谱(CI，m/z)356(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.10-0.16(m，1H)，0.34-0.40(m，1H)，0.58-0.68(m，1H)，0.77-0.86(m，1H)，0.87(d；J＝5.9Hz，3H)，2.44(s，3H)，4.09(dd；J＝14.6Hz，7.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝14.6Hz，6.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，5.57(d；J＝11.7Hz，1H)，5.62(d；J＝11.7Hz，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.47(dd；J＝8.8Hz，5.4Hz，2H)，9.07(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+18.2°(C＝1.00，MeOH)。
实施例37-(4-氟苄氧基)-3-甲酰基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在室温下往7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪64.3g(181mmol)的二氯甲烷(900ml)溶液中加入活化二氧化锰472g(5.43mol)，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过Celite(商品名)过滤，将滤液减压浓缩，所得粗结晶(45.7g)用乙酸乙酯和己烷洗涤，得到淡黄色结晶标题化合物44.3g(69％)。
熔点138.5-139.5℃质谱(CI，m/z)354(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.19-0.26(m，1H)，0.40-0.47(m，1H)，0.71-0.78(m，1H)，0.84-0.91(m，1H)，0.92(d；J＝5.9Hz，3Hz)，2.75(s，3Hz)，4.19(dd；J＝14.6Hz，7.1Hz，1H)，4.35(dd；J＝14.6Hz，6.6Hz，1H)，5.67(d；J＝12.0Hz，1H)，5.73(d；J＝12.0Hz，1H)，7.07-7.14(m，2H)，7.51(dd；J＝8.5Hz，5.Hz，2H)，9.63(s，1H)，10.22(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+20.4°(C＝1.00，MeOH)。
实施例43-羧基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪往硝酸银0.85g(5mmol)的水(2.5ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(3ml)，然后加入7-(4-氟苄氧基)-3-甲酰基-2-甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪0.177g(0.5mmol)的乙醇(10ml)溶液，在室温下搅拌48小时。往反应混合物中加入1N盐酸(3ml)，反应混合物用Celite过滤，用乙醇(30ml)洗涤该Celite，将滤液和洗涤液合并，加水，用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱色谱进行精制(溶剂氯仿/异丙醇＝19/1)，得到淡黄色结晶标题化合物0.094g(51％)。
熔点170-225℃质谱(CI，m/z)370(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.20-0.25(m，1H)，0.40-0.46(m，1H)，0.63-0.69(m，1H)，0.86-0.92(m，1H)，0.91(d；J＝5.9Hz，3H)，2.86(s，3H)，3.60(bs，1H)，4.26(dd；J＝14.7Hz，7.3Hz，1H)，4.40(dd；J＝14.7Hz，6.8Hz，1H)，5.67(d；J＝11.7Hz，1H)，5.72(d；J＝11.7Hz，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.53(dd；J＝8.8Hz，5.4Hz，2H)，9.88(bs，1H)。
旋光度[α]D20＝+15.8°(C＝1.00，MeOH)。
参考例17-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪(a)3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯往3-甲酰基-4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯5.79g(31.9mmol)和18-冠醚-6 0.41g(1.55mmol)的四氢呋喃(130ml)溶液中加入叔丁醇钾3.94g(35.1mmol)，在室温下搅拌1小时。然后在50℃用30分钟时间滴加(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴5.71g(38.3mmol)，在回流下加热3小时。然后再加入叔丁醇钾0.36g(3.22mmol)和(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴0.48g(3.21mmol)，再加热1小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水及饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，得到淡茶色油状标题化合物8.26g(100％)。
质谱(CI，m/z)250(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm0.25(dt；J＝8Hz.8Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.71-0.80(m，1H)，0.82-0.89(m，1H)，1.00(d；J＝6Hz，3H)，2.20(s，3H)，2.26(s，3H)，3.89(s，3H)，4.25(d；J＝7Hz，2H)，10.43(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.6°(C＝1.02，EtOH)。
(b)2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮在室温下往3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯7.96g(31.9mmol)的乙酸(38ml)溶液中加入水合肼1.92g(38.4mmol)，在90℃搅拌1小时。反应完毕后将反应混合物冷却至室温，然后将其倒入到冰水中。过滤收集生成的粗结晶，用水洗涤后将其溶解在氯仿/甲醇(＝9/1)溶液中。分离出有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。往浓缩液中加入甲基/己烷，过滤收集析出的结晶，得到淡黄白色粉末结晶标题化合物7.02g(95.0％)。
质谱(CI，m/z)232(M++1)。
NMR光谱(CDl3，δppm)0.22(dt；J＝8Hz，5Hz，1H，0.64(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.86-0.95(m，2H)，0.98(d；J＝5Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.35(s，3H)，4.44(d；J＝7Hz，2H)，8.05(s，1H)，9.97(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+11.2°(C＝0.50，EtOH)。
(c)7-氯-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪往2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕-6，7-二氢吡咯并[2，3-d]哒嗪-7-酮6.95g(30.1mmol)中加入磷酰氯55ml(590mmol)，在90℃加热搅拌3.5小时。反应完毕后将反应混合物冷却至室温，然后将其滴加到冰水中。该水溶液用5N氢氧化钠水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将萃取液水洗，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。往浓缩液中加入己烷，过滤收集析出的结晶，得到淡黄色粉末结晶标题化合物6.90g(92.0％)。
质谱(CI，m/z)250(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.29(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.54(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.73-1.02(m，5H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.44(d；J＝6Hz，2H)，9.15(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+12.3°(C＝1.01，EtOH)。
(d)7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪往氢化钠0.26g(10.8mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中滴加对氟苄基醇1.45g(11.5mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液，在室温下搅拌30分钟。接着，在室温下滴加7-氯-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪2.50g(10.0mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液，在回流下加热3小时。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后往所得浓缩液中加入己烷，过滤收集析出的结晶，得到粗结晶。使该粗结晶从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到淡褐色结晶标题化合物2.25g(66.4％)。
熔点114-115℃质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.9(C＝0.50，EtOH)。
参考例23-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯(a)4，5-二甲基-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯往4，5-二甲基吡咯-2-羧酸甲酯25.02g(163mmol)和18-冠醚-6 3.19g(12.1mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入叔丁醇钾18.33g(164mmol)，在室温下搅拌1小时。然后加入(E)-2-甲基环丙基甲基溴(外消旋体)12.70g(85.2mmol)，在回流下加热7小时。反应完毕后将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂后残留物用柱色谱进行精制(溶剂甲苯)，得到茶色油状标题化合物(外消旋体)13.50g(71.6％)。
质谱(CI，m/z)222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.67-0.93(m，2H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
(b)4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯在下列条件下将4，5-二甲基-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯10.00g进行高压液体色谱，得到标题化合物〔(S，S)异构体〕3.33g及其对映体〔(R，R)异构体〕3.97g。
分离条件柱CHIRALCEL OJ(50×500mm，Daicel化学公司制)。
溶剂己烷/2-丙醇(1000/1)。
流量25ml/分钟。
标题化合物〔(S，S)异构体〕质谱(CI，m/z)222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.20(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.76(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+17.6°(C＝1.00，EtOH)。
对映体〔(R，R)异构体〕质谱(CI，m/z)222(M++1)。
NMR光谱(CDCl3，δppm)0.20(dt，J＝8Hz，5Hz，1H)，0.48(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.66-0.80(m，1H)，0.82-0.91(m，1H)，0.98(d；J＝6Hz，3H)，2.01(s，3H)，2.18(s，3H)，3.77(s，3H)，4.21(d；J＝7Hz，2H)，6.76(s，1H)。
旋光度[α]D20＝-17.0°(C＝1.01，EtOH)。
(c)3-甲酰基-4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯往二甲基甲酰胺1.10g(15.0mmol)的甲苯(2ml)溶液中磷酰氯2.15g(14.0mmol)，在室温下搅拌30分钟。接着加入4，5-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯-2-羧酸甲酯2.21g(10.0mmol)的甲苯(6ml)溶液，在80℃加热10小时。反应完毕后将反应混合物倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后将各层分离，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，残留物用柱色谱进行精制(溶剂乙酸乙酯/己烷＝10/1)，得到淡黄色油状标题化合物1.95g(78.2％)。
参考例37-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪(a)7-(4-氟苄氧基)-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪(外消旋体)用(E)-2-甲基环丙基甲基溴(外消旋体)代替(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基溴，其它与实施例1相同，进行反应，得到标题化合物，收率56％。
熔点120-122℃质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
(b)7-(4-氟苄氧基)-2，3-二甲基-1-〔(1S，2S)-2-甲基环丙基甲基〕吡咯并[2，3-d]哒嗪在下列条件下将7-(4-氟苄氧基)-1-〔(E)-2-甲基环丙基甲基〕-2，3-二甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪(外消旋体)25.00g进行高压液体色谱，再用乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物〔(S，S)异构体〕8.54g及其对映体〔(R，R)异构体〕7.60g。
分离条件柱CHIRALCEL OJ(50×500mm，Daicel化学公司制)。
溶剂己烷/乙醇(90/10)。
流量25ml/分钟。
标题化合物〔(S，S)异构体〕熔点114-115℃。
质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.14(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.59-0.65(m，1H)，0.76-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12.2Hz，1H)，7.05-7.12(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，8.96(s，1H)。
旋光度[α]D20＝+19.0°(C＝0.99，MeOH)。
对映体〔(R，R)异构体〕熔点114-115℃。
质谱(CI，m/z)340(M++1)。
1H-NMR光谱(CDCl3，δppm)0.15(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.39(dt；J＝8Hz，5Hz，1H)，0.58-0.66(m，1H)，0.78-0.85(m，1H)，0.89(d；J＝6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.37(s，3H)，4.13(dd；J＝15Hz，7Hz，1H)，4.27(dd；J＝15Hz，6Hz，1H)，5.63(d；J＝12Hz，1H)，5.68(d；J＝12Hz，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.49-7.52(m，2H)，8.97(s，1H)。
旋光度[α]D20＝-18.8°(C＝0.98，MeOH)。
试验例1质子·钾-腺苷三磷酸酶(H+·K+-ATPase)活性试验用按照Sachs等人的方法〔J.Bio.Chem.，251，7690(1976)〕通过将新鲜的猪胃粘膜层进行均化，然后将均化物进行密度梯度超离心而制备的微粒体作为质子·钾-腺苷三磷酸酶标本。往按蛋白质浓度计算，含30-80μg/ml酶标本的0.75ml 70mM三盐酸缓冲液(5mM氯化镁，20mM氯化钾，pH＝6.85)中加入10μl试验化合物溶于二甲基亚砜中的溶液。所得混合物在200次/分钟的振荡条件下在37℃孵育45分钟。加入0.25ml 8mM的腺苷三磷酸二钠溶液使酶催反应开始。在该酶催反应进行20分钟后，加入1ml 10％三氯乙酸-活性炭(100mg)溶液，使反应停止。将反应液进行离心分离(4℃，3000rpm，15分钟)。将上清液中的腺苷三磷酸进行水解，所形成的无机磷酸按Yoda等人的方法〔Biochem.Biophys.Res.Commun.，40，880(1970)〕进行比色定量分析。此外，也同样测定不含氯化钾的反应液中无机磷酸的含量。通过从存在氯化钾时的无机磷酸的量减去不存在氯化钾时的无机磷酸的量来确定质子·钾-腺苷三磷酶(H+·K+-ATPase)活性。从对照样的活性值和各种浓度被测化合物的活性值求出抑制率(％)，从而求得对质子·钾-腺苷三磷酸的50％抑制浓度(IC50μg/ml)。结果表明实施例2的化合物显示出IC50为0.015μg/ml的优异活性。
试验例2对鼠中胃酸分泌的抑制试验在鼠禁食一晚后用乙醚将其麻醉。从其腹部正中切开，札紧幽门。将胃及十二指肠回复到体内原来的位置，然后将腹部切开部缝上。将试验化合物(0.3-10mg/ml)悬浮于含有0.5％羧甲基纤维素钠和0.4％吐温-80(商品名)的水溶液中。所得悬浮液用胃管按每kg重量1ml的比例经口对鼠给药。
结札4小时后让鼠吸入CO2气，使之安乐死。将腹部切开，取出胃。将胃中内容物收集在玻璃制的刻度离心管中，进行离心分离。测定上清液的体积(ml)和沉淀物的体积(ml)。超过0.5ml的沉淀物的量被视为粪便，并从数据中排除。
将100μl上清液倒入试管中，加入4ml蒸馏水，用0.01N氢氧化钠滴定至pH＝7.0。另外，在100μl 0.1N盐酸中加入4ml蒸馏水，并进行同样的滴定，作为标准酸浓度溶液。
按下列公式计算各参数(1)胃液酸浓度(mEq/l)
(2)胃酸排出量(AO)(μEq/hr)＝胃液中上清液量(ml)×胃液酸浓度(mEq/l)/4(3)抑制率(％) 根据最小二乘方作出各剂量的抑制率对对数剂量的剂量-抑制率曲线，从该曲线上计算出50％抑制剂量(ID50)。此外，根据Fieller公式求出95％可靠度极限。结果表明，实施例2的化合物显示出ID50小于10mg/kg的优异活性。
试验例3对幽门螺杆菌的抗菌活性通过用幽门螺杆菌9470、9472和9474菌株测定本发明化合物对幽门螺杆菌的MIC(最小发育抑制浓度)值来评价本发明化合物的抗菌活性。
在平板培养基上将幽门螺杆菌培养4天。使用由下述方法制得的培养基将脑心浸液琼脂〔Brain Heart Infusion Agar(Difco公司制)〕溶解在规定量的蒸馏水中，在高压釜中灭菌后加入马血(日本生物材料公司制)，使其浓度为7％，然后使该混合物凝固。
在微需氧条件下将在37℃已培养4天的幽门螺杆菌悬浮于生理食盐水中，使其菌量约为108CFU/ml。将该悬浮液稀释100倍，取其中的约10μl接种在MIC测定用的培养基中。所用MIC测定用培养基的组成与前述培养基的组成相同。将本发明的化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，用灭菌蒸馏水稀释成2倍系列的稀释液。按1∶99的比例将该溶液与培养基混合，混合物在陪替氏培养皿中凝固后用作MIC测量用培养基。
按与前述培养相同的方式，将幽门螺杆菌在微需氧条件下在37℃培养3天。培养完毕后用肉眼观察接种部分的细菌生长情况。能使细菌不生长的本发明化合物的最小浓度规定为MIC(μg/ml)。其结果表明，实施例2的化合物显示出MIC小于12.5μg/ml的优异的抗菌活性。
制剂例1片剂实施例2的化合物30.0mg乳糖 144.0mg玉米淀粉 25.0mg硬脂酸镁上1.0mg200.0mg将上述处方的粉末混合，用压片机压成每片200mg的片剂。必要时可对该片剂施涂糖衣或涂层。
发明效果本发明的式(I)化合物或其药理上可接受的盐具有优异的胃酸分泌抑制作用和胃粘膜保护作用，并对幽门螺杆菌具有优异的抗菌作用，此外，作为药品，还具有优异的物性，因此，可有效地用作药物，尤其可有效地用作消化性溃疡、急性或慢性胃溃疡、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾病、消化不良、胃酸过多症、Zollinger-Ellison综合征等溃疡性疾病的预防药和治疗药，或幽门螺杆菌感染症的预防药和治疗药。
权利要求
1.如下通式所示的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐 式中R1代表C2-C6链烯基、卤代C2-C6链烯基、可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基或可任选地被C1-C6烷基取代的C3-C7环烷基-C1-C6烷基；R2代表C1-C6烷基；R3代表羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基羰氧甲基、C1-C6烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基或可任选地被选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳氧羰基；R4代表可任选地被选自C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基和卤素的取代基取代的C6-C10芳基；A代表亚氨基、氧原子或硫原子。
2.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是C2-C4链烯基、被氟或氯取代的C3-C4链烯基，可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基或可任选地被C1-C2烷基取代的C3-C6环烷基-C1-C2烷基。
3.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是C3-C4链烯基、3-氯-2-丙烯基、3，3-二氟-2-丙烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、环丙基、2-甲基环丙基、2-乙基环丙基、环丁基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-甲基环丙基甲基、2-乙基环丙基甲基、环丁基甲基、2-甲基环丁基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基。
4.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环戊基、2-甲基环戊基、环己基、2-甲基环己基、环丙基甲基、2-环丙基甲基、环戊基甲基或2-甲基环己基甲基。
5.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丙烯基、2-丁烯基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基。
6.权利要求1记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R1是2-丁烯基、环丙基甲基或2-甲基环丙基甲基。
7.权利要求1-6记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是C1-C4烷基。
8.权利要求1-6记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是C1-C2烷基。
9.权利要求1-6记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R2是甲基。
10.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯甲酰氧基甲基、C1-C4烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基或可任选地被甲基、甲氧基、氟或氯取代的苯氧羰基。
11.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、苯甲酰氧基甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基、C1-C2烷氧羰基或苯氧羰基。
12.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C4脂族酰氧甲基、C1-C2烷氧羰氧甲基、甲酰基、羧基或C1-C2烷氧羰基。
13.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基、C2-C6脂族酰氧甲基、甲酰基或羧基。
14.权利要求1-9记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R3是羟甲基或乙酰氧基甲基。
15.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是被1-3个选自C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基。
16.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是被1-3个选自甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟、氯和溴的取代基取代的苯基。
17.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是苯基的2-、4-或6-位中的1-2个位置被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基。
18.权利要求1-14记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中R4是苯基的4-位、2，4-位或2，6-位被1-2个选自氟和氯的取代基取代的苯基。
19.权利要求1-18记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中A是氧原子或硫原子。
20.权利要求1-18记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，其中A是氧原子。
21.选自下列一组的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐1-(2-丁烯基)-7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基吡咯并[2，3-d]哒嗪；7-(4-氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；1-(2-丁烯基)-7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-吡咯并[2，3-d]哒嗪；7-(2，4-二氟苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；3-乙酰氧甲基-7-(4-氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪；和3-乙酰氧甲基-7-(2，4-二氟苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基环丙基甲基)吡咯并[2，3-d]哒嗪。
22.含有权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。
23.权利要求22记载的药物组合物，其中该药物组合物是溃疡性疾病的预防或治疗用的组合物。
24.权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐用于制造药物组合物的用途。
25.权利要求24记载的用途，其中该药物组合物是溃疡性疾病的预防或治疗用的组合物。
26.疾病的预防或治疗方法，包括对温血动物给药有效量的权利要求1-21中任何一项记载的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐。
27.权利要求26记载的方法，其中所述疾病是溃疡性疾病。
28.权利要求26或27中任何一项记载的方法，其中所述温血动物是人。
全文摘要
通式(I)代表的吡咯并哒嗪衍生物或其药理上可接受的盐，式(I)中R
文档编号C07D207/00GK1422272SQ01807651
公开日2003年6月4日 申请日期2001年2月6日 优先权日2000年2月10日
发明者岩渕晴男, 萩原昌彦, 柴川信彦, 松言圭二, 藤原宽 申请人:三共株式会社, 宇部兴产株式会社
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