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2021-02-01 09:02:14|
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起点商标网 专利名称：新的双噁二唑烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物，尤其可用作降血糖药(胰岛素增敏药)的新的双噁二唑烷衍生物和其药学上可接受的盐类，以及涉及含有它们的药物组合物。现有技术目前磺酰脲类化合物和双胍化合物是临床用作治疗糖尿病的合成降血糖药。然而，双胍化合物几乎不使用，因为它会诱发乳酸中毒，因此其应用受到限制。另一方面，磺酰脲类化合物的降血糖作用可靠并且几乎不产生副作用，但是在使用时必须非常小心，因为它们有时会导致血糖过低。
近年来，通过提高在外周组织中的胰岛素敏感度显示出降血糖作用的胰岛素增敏药作为上述合成降血糖药的替代物已经引起人们的注意。
具有胰岛素增敏作用的化合物已合成，例如在国际专利公开No.92/03425册(1992)中所揭示的。
在此情况下，本发明的发明者以前发现双噁或噻唑烷衍生物具有优良的胰岛素增敏作用，并递交了专利申请〔参阅国际专利申请No.93/03021册(1993)〕。发明内容本发明的发明者对具有胰岛素增敏作用的化合物进行了广泛的研究并且发现由下列通式(I)表示的双噁二唑烷衍生物具有优良的胰岛素增敏作用，由此完成了本发明。
因此，本发明提供一种由下面通式(I)所表示的双噁二唑烷衍生物 (式中的符号具有下列含义 或 相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基团，(3)由式—S(O)n—表示的基团，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，或者(7)由式 表示的基团，R1氢原子或低级烷基，n0、1或2，R2氢原子或低级烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示
(1)氧原子(2)由式 表示的基团(R1定义如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基团(n定义如前)，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团(R2定义如前)，(6)亚烷基、亚链烯基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，以及 环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被取代〕，或者其药学上可接受的盐类。
本发明的化合物是一种新的化合物，其结构与任何具有胰岛素增敏作用的现有化合物完全不同，因为它具有独特的(1，3，4-噁二唑烷-3，5-二酮-2-基)甲基与连接基团 的两端相连R双式化学结构。
下面详细叙述本发明的化合物。
除非另有说明，在通式的定义中所用的术语“低级”是指含有1至6个碳原子的直或分支碳链。
因此，“低级烷基”的说明性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。
术语“可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被取代的亚烷基或亚链烯基”是指所有未取代的亚烷基、未取代的亚链烯基、取代的亚烷基、取代的亚链烯基、未取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚烷基、未取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚链烯基、取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚烷基和取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚链烯基，术语“被氧原子和/或硫原子间隔”不但指在亚烷基或亚链烯基链之间存在氧原子和/或硫原子的基团，例如—L3—X1—L4—、—L3—X1—L4—X2—L5—等等(在这些式中，X1和X2可以相同或互不相同，各表示氧原子或硫原子，L3、L4和L5可以相同或互不相同，各表示亚烷基或亚链烯基)，而且还指氧原子和/或硫原子直接连至 或 环，例如—X1—L3—、—L3—X1—、—X1—L3—X2—L4、—L3—X1—L4—X2—、—X1—L3—X2—L2—X3—等等(在这些式中，X1、X2、L3和L4的定义如上，X3可以与X1和X2相同或不相同，表示氧原子或硫原子)。
较好的是，这些亚烷基和亚链烯基为含有1(对亚链烯基而言则为2)至12个碳原子的直链基团或用低级烷基取代的支链基团，这些亚烷基的说明性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、戊亚甲基、1，2，3或4-甲基四亚甲基、1，2或3乙基三亚甲基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基三亚甲基、己亚甲基、1，2，3，4或5-甲基戊亚甲基、1，2，3或4-乙基四亚甲基、1，1-、1，2-、1，3-、1，4-、2，2-、2，3-、2，4-、3，3-、3，4-或4，4-二甲基四亚甲基、庚亚甲基、1，2，3，4，5或6-甲基六亚甲基、辛亚甲基、1，2，3，4，5，6或7-甲基七亚甲基、九亚甲基、1，2，3，4，5，6，7或8甲基八亚甲基、十亚甲基、1，2，3，4，5，6，7，8或9-甲基九亚甲基、十一亚甲基、1，2，3，4，5，6，7，8，9或10甲基十亚甲基、十二亚甲基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11-甲基十一亚甲基等等，亚链烯基的说明性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1，3-亚丁二烯基、1-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、亚戊烯基、1-甲基亚丁烯基、1-甲基-2-亚丁烯基、1-甲基-3-亚丁烯基、1，1-二甲基-2-亚丙烯基、亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基、1，3-亚己二烯基、1，3，5-亚己三烯基、1-甲基-2-亚戊烯基、1-甲基-3-亚戊烯基、1，1-二甲基-2-亚丁烯基、1，1-二甲基-3-亚丁烯基、亚庚烯基、2-亚庚烯基、3-亚庚烯基、4-亚庚烯基、5-亚庚烯基、6-亚庚烯基、1，1-二甲基-2-亚戊烯基、1，1-二甲基-3-亚戊烯基、1，1-二甲基-4-亚戊烯基、2-亚辛烯基、4-亚辛烯基、7-亚辛烯基、1，3，5，7-亚辛四烯基、1，1-二甲基-2-亚己烯基、1，1-二甲基-3-亚己烯基、1，1-二甲基-5-亚己烯基、2-亚壬烯基、4-亚壬烯基、5-亚壬烯基、8-亚壬烯基、1，1-二甲基-2-亚庚烯基、1，1-二甲基-3-亚庚烯基、1，1-二甲基-4-亚庚烯基、1，1-二甲基-6-亚庚烯基、2-亚癸烯基、5-亚癸烯基、9-亚癸烯基、1，1-二甲基-2-亚辛烯基、1，1-二甲基-4-亚辛烯基、1，1-二甲基-7-亚辛烯基、2-亚十一碳烯基、5-亚十一碳烯基、6-亚十一碳烯基、10-亚十一碳烯基、1，1-二甲基-2-亚壬烯基、1，1-二甲基-4-亚壬烯基、1，1-二甲基-5-亚壬烯基、1，1-二甲基-8-亚壬烯基、2-亚十二碳烯基、6-亚十二碳烯基、11-亚十二碳烯基、1，1-二甲基-2-亚癸烯基、1，1-二甲基-5-亚癸烯基、1，1-二甲基-9-亚癸烯基等等。
可以取代在这些亚烷基和亚链烯基上的较好的取代基为卤原子，这些卤原子的说明性实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等。可以含有一个或两个取代基。
术语“可以分别被取代的环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)”用-A-表示，是指所有未取代的环烷二基(cycloalkanediyl)、未取代的亚芳基、未取代的吡啶二基(pyridinediyl)、取代的环烷二基(cycloalkanediyl)、取代的亚芳基和取代的吡啶二基(pyridinediyl)，环烷二基(cycloalkanediyl)的较好实例包括含有3至7个碳原子的那些，例如环丁二基、环戊二基、环己二基、环庚二基等等，这些环烷二基(cycloalkanediyl)中的每一个都可以带有1个或2个低级烷基作为其较好的取代基，这些低级烷基包括在前面低级烷基的说明性实例中所述的那些。
亚芳基的例子包括芳族碳环二价基团，例如亚苯基、萘二基(naphthalenediyl)、蒽二基、菲二基等等。
对于可以在亚芳基、吡啶二基(pyridinediyl)或者—B1—或—B2—的亚芳基上取代的取代基没有特别的限制，只要是在现有技术中用作芳族碳环和吡啶环的取代基的那些，其较好实例包括卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基等等，以及可以分别用低级烷基取代的氨基或氨基甲酰基。
“卤原子”和“低级烷基”的说明性实例如前所述，术语“卤代低级烷基”是指上述低级烷基中的氢原子任选地被1个或多个卤原子取代的基团。当氟原子用作卤原子的实例时，卤代低级烷基的说明性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基等等。
“低级烷氧基”的说明性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等术语“可以用低级烷基取代的氨基”是指未取代的氨基和用上述说明性的低级烷基单取代或二取代的氨基，低级烷基取代的氨基的说明性实例包括单一低级烷基氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、己氨基等等，以及对称的或不对称的二低级烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、乙基甲氨基、甲基丙氨基等等。
术语“可以用低级烷基取代的氨基甲酰基”同样是指未取代的氨基甲酰基和用上述说明性的低级烷基取代的单取代或二取代的氨基甲酰基，低级烷基取代的氨基甲酰基的说明性实例包括一低级烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等等，以及对称的或不对称的二低级烷基氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基-氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲酰基等等。
由于本发明的化合物(I)在其噁二唑烷环上带有酸性质子，因此它能与碱生成盐。化合物(I)的药学上可接受的盐类包括在本发明中，这些盐类的实例包括与无机碱形成的盐类，这些无机碱的实例有碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁和钙)和三价金属(例如铝)，以及与有机碱形成的盐类，这些有机碱包括甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、赖氨酸、鸟氨酸等等。
由于本发明的化合物具有噁二唑烷二酮，因此存在其互变异构体。同时由于某些取代基含有双键或不对称的碳原子，因此存在其几何异构体和光学异构体。所有这些单独的异构体和其混合物均包括在发明化合物范围内。
另外，由于本发明的化合物(I)及其盐类在某些情况下被离析成水合物或各种溶剂化物或者作为多晶型物，因此本发明也包括这些水合物、各种药学上可接受的溶剂化物例如与乙醇的溶剂化物等以及多晶型物。本发明的化合物的特别好的实例是可以在 和 上具有单或多取代基的取代化合物，这些取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基，以及可以取代于L1和L2的亚烷基和亚链烯基上的取代基为一个或多个卤原子。更好的实例是其中 和 可以相同或互不相同，各表示可以用一个或多个取代基取代的亚苯基的那些化合物，这些取代基选自卤原子、低级烷基和卤代低级烷基，L为(1)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被一个或多个卤原子取代，或者(2)由 表示的基团，其中L1和L2分别为亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被一个或多个卤原子取代， 为环烷二基、亚芳基或吡啶二基，它们可以分别被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基。
下面是本发明最优选的化合物实例。
(1)1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯或其药学上可接受的盐。
(2)1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯或其药学上可接受的盐(尤其是其(Z)型)。
(3)1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷或其药学上可接受的盐。
(制备方法)本发明的化合物可以采用各种合成方法利用其基本结构或取代基的特性进行制备。下面叙述制备方法的典型实例。第一种制备方法 (上式中， 和L的定义如上，Y1和Y2可以相同或互不相同，各表示卤原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基。)本发明的化合物(I)通过使由通式(II)所表示的二(N-氨基甲酰基-N-羟氨基甲基)衍生物与由通式(III)表示的羰基化合物反应而制备的。
在此情况下，由Y1和Y2表示的卤原子的实例定义如前，虽然对于烷氧基没有特别的限制，通常使用低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)作为烷氧基。对于芳氧基和芳基烷氧基没有特别的限制，如果它们是芳族碳环-氧基或芳族碳环-烷氧基，一般可以使用苯氧基、苄氧基等等。
有利的是在化合物(II)与2mol或超过当量mol的化合物(III)之间进行反应，较好的是，该反应在下列条件下进行，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等等)的存在下，温度为0℃至150℃，在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(一甘醇二甲醚)、二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、甲醇、乙醇、溶纤剂(商品名，2-乙氧基乙醇)、甲基溶纤剂(商品名，2-甲氧基乙醇)、二甲亚砜、四氢噻吩砜等等或其混合物。
与此相关，如下面的反应图解所示，原料化合物(II)可以容易地通过下面的方法得到(1)还原相应的二(甲酰)化合物(IV)以得到二(羟甲基)化合物卤化该产物以得到二(卤代甲基)化合物，使该卤代化合物与保护的羟基-脲反应得到二(N-保护的羟基-N-氨基甲酰基氨基甲基)化合物(VI)，然后消去保护基，或者(2)用还原剂使相应的甲酰化合物(IV)与羟胺进行还原胺化得到二(羟氨基甲基)化合物(VII)并使如此得到的化合物在水的存在下与碱金属氰酸盐反应。 (上式中， 和L的定义如前，Y3表示卤原子，R3为能容易除去的羟基保护基，M表示碱金属。)在此情况中，卤原子和碱金属的定义如前，羟基保护基的实例包括能容易消去的那些，例如芳烷基(如苄基和对甲氧基苄基)、低级烷基(如叔丁基)和酰基(如乙酰基、三氟乙酰基和苄氧基羰基)。
每一步反应可以采用通常所用的方法进行。例如从二(甲酰基)化合物(IV)制备二(卤代甲基)化合物(V)的反应较好的是可以在例如醇类(如甲醇)、醚类(如四氢呋喃)或其混合物的惰性有机溶剂中通过用常用于从—CHO制备—CH2OH的还原剂(例如硼氢化钠等等)还原原料化合物并使该还原产物与卤化剂(例如卤化氢)反应而进行的。同样，从化合物(V)制备二〔N-(保护的羟基)-N-氨基甲酰基氨基甲基〕化合物的反应可以通过使化合物(V)在N-烷基化反应中常用的惰性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺等等)中，并较好的是在N-烷基化反应中常用的碱(例如氢化钠、碳酸钾等等)的存在下与保护的羟基脲反应而进行的。保护基的消去，虽然因保护基的类型而异，可以通过在羟基保护基的消去中常用的三氟乙酸等酸处理该化合物而进行，或者当保护基为例如苄基时，通过例如在催化剂(例如Pd—C等)的存在下进行催化还原使其还原而进行的。
用于从化合物(IV)制备二(羟甲基)化合物(VII)的反应可以通过使化合物(IV)与羟胺或其盐在惰性溶剂(例如有机溶剂如甲醇和乙醇等醇或芳族烃类如苯、甲苯和二甲苯等有机溶剂，或者在水或其混溶剂)中，必要时，在催化剂(例如乙酸钠、对甲苯磺酸等)的存在下，及使用共沸脱水装置或脱水剂进行反应，并用在还原性胺化反应中常用的还原剂(例如甲硼烷-吡啶复合物和硼氢化钠)还原所生成的希夫碱。希夫碱可以不经分离直接用于还原步骤。
用于从化合物(VII)制备化合物(II)的反应可以通过在惰性有机溶剂(例如醇类如甲醇和乙醇，醚类如四氢呋喃或其混合物)中，如果需要，在酸性催化剂(例如盐酸等)的存在下使化合物(VII)与碱金属氰酸盐反应而进行的。
考虑到 的类型，二(甲酰)化合物(IV)可以用各种方法进行制备，例如，通过在碱的存在下使相应的卤化物或磺酸酯与酚或苯硫酚反应的醚化或硫醚化反应，或者通过使用还原剂(例如二异丁基氢化铝等)还原相应的二(腈)化合物(VIII)。当使用二(甲苯基)化合物(IX)作为原料时，也可通过使该原料与卤化剂反应制备二(卤代甲基)化合物(V)。
第二种制备方法 或Y5CONHCOY6(XI) (上式中， 和L的定义如前，Y4表示卤原子或烷氧基，Y5和Y6可以相同或互不相同，各表示卤原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基。)
本发明的化合物(I)也可以通过使用相应的二(羟氨基甲基)化合物(VIII)作为原料，使其与由通式(X)表示的异氰酸酯(X)或N-酰基酰亚胺(XI)反应而制备。
卤原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基的说明性实例定义如前。
虽然因原料的类型而异，但是使化合物(VII)与2mol或超过当量mol的化合物(X)或(XI)进行反应是有利的，该反应在冷却温度至室温，情性溶剂例如四氢呋喃、二噁烷、醚类(如乙醚)、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂或其混合物溶剂中，如果需要，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、三甲胺、三乙胺等等)的存在下进行。第三种制备方法 (上式中， 、L和Y5的定义如前。)本发明的化合物(I)也可通过用碱处理使相应的二(N-羟基-N-酰氨基羰基氨基甲基)化合物(XII)环化而制备。
在第三种制备方法中使用的碱也可用在该反应中，化合物(XII)是第三种制备方法中的中间体，因为它是在第三种制备方法中通过在无碱存在条件下使化合物(VII)与化合物(X)反应而形成。
因此，碱处理反应用与第三种制备方法中所述相同的方法进行。第四种制备方法本发明的部分L、L1和/或L2为-SO-或-SO2—的化合物也可通过氧化相应的带有-S-或-SO-的化合物进行制备。
氧化反应可用常用的方法进行，较好的是使用如有机过酸类(例如过甲酸、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过苯二甲酸)或过氧化氢等氧化剂。其它制备方法由于本发明的化合物具有醚(硫醚)、酰胺、亚氨及类似结构，因此可以通过采用常用的方法例如前已述及的醚化、硫醚化、酰胺化、N-烷基化、还原胺化等进行制备。
将用此方法制备的本发明的化合物分离并纯化为游离化合物或其盐、水合物或各种溶剂化物。本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐类可以通过常用的成盐反应进行制备。
分离和纯化采用常用的化学技术进行，例如萃取、分级结晶、各种分离色谱法等等。
互变异构体和几何异构体可以通过选择适宜的原料或利用异构体之间物化性能的差别进行分离。
同样，光学异构体可以通过选择适宜的原料或外消旋化合物的外消旋拆分(例如，将一种化合物用常用的光学活性碱转化成非对映体盐然后进行光学拆分的方法)成为立体化学纯异构体。工业实用性因为本发明的化合物(I)及其盐类等由于其胰岛素增敏作用而具有优良的降血糖作用，毒性低、几乎没有副作用，因此它们作为预防和治疗糖尿病，特别是不依赖于胰岛素的糖尿病(II型)，以及各种糖尿病的并发症的药物以及作为与胰岛素结合使用的药物是有用的。
本发明的化合物由于其胰岛素增敏作用而具有的优良的降血糖作用通过下面的测试方法得到证实。降血糖作用从CLEA Japan Inc.购得4至5周龄的雄性kk小鼠。对这些动物分别用高热量食物(CMF，由Oriental Yeast生产)进行饲养，将其中体重超过40g的动物用于测试。
如下测定血糖含量，从尾静脉采集10μl血液，用100μl0.33N的高氯酸处理样品以去除蛋白质，离心后，用葡萄糖氧化酶法测定上清液中葡萄糖含量。在测试中，血糖高于200mg/dl的每6个小鼠为一组。
每种药用0.5％的甲基纤维素悬溶，并每日口服，连服四天。在给药第五天前或第五天当天，由尾静脉采集血样。用前述方法测定血糖浓度。
以降低的血糖浓度与服药前的血糖浓度之比表示降血糖活性，并以p＝0.05为一显著性阈值进行统计学评价。
*＝p＜0.05**＝p＜0.01***＝p＜0.001结果，本发明的化合物表现出优良的降血糖作用。例如，实施例6的化合物，以30mg/天的剂量给药，显示出53％***的血糖下降比。而且，通过毒性试验已证明本发明化合物的低毒性。
制备以由通式(I)表示的一种或多种化合物及其药学上可接受的盐类为活性组分的药剂组合物，利用常用的药剂载体、赋形剂和其它附加剂将其制成各种剂型，如片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、针剂、栓剂等等，通过口服给药或非肠道给药。
本发明化合物用于人体时的临床剂量取决于每个病人的症状、体重、年龄、性别等等，通常成人的口服剂量为每天1—2,000mg，上述的每日剂量可以一天服一次或每天服几次。由于剂量随各种不同的情况而变化，在某些病例中，比上述范围小的剂量也可能获得理想的疗效。
以片剂、粉剂、颗粒剂等作为本发明的口服固体组合物。在这些固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂混合，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁等。除惰性稀释剂外，该组合物还可含有其它常用的非活性附加剂，它们包括润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如甘醇酸钙、稳定剂如乳糖以及增溶或助溶剂如谷氨酸或天冬氨酸。必要时，片剂或丸剂可以包胃溶膜或肠溶膜，如蔗糖，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸酯等。
口服液体组合物的实例包括药学上可接受的乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆，酏剂等，它们一般都含有常用的惰性稀释剂，如纯水，乙醇等。除惰性稀释剂外，该组合物还可能含有增溶或助溶剂，助剂(例如润湿剂)，混悬剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂等。
用于非肠道给药的针剂的实例包括无菌水性或非水溶液，混悬液或乳浊液。水溶液和混悬液的稀释剂包括注射用水和生理盐水。用于非水溶液和混悬液的稀释剂实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)，醇类(例如乙醇)和Polysolvate 80(商品名)。这类组合物还可含有诸如强壮剂(tonicity agent)，防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(如乳糖)，增溶或助溶剂等附加剂。这些附加剂需灭菌，如通过除菌滤器，加杀菌剂或辐射法灭菌。或者，可以先生产一种无菌的固体组合物，然后用前将其溶于灭菌水或灭菌的注射溶剂中。
本发明最好的实施方式下面的实施例用于对本发明作进一步的详述。
由于原料中包括新的化合物，因此有关其制备的实施例参见下面的参照实施例。参照实施例1将1，3-二(4-甲酰苯氧基)苯(6.36g)溶于30ml甲醇和60ml四氢呋喃混合溶剂中，用冰浴冷却下，随后加入0.76g硼氢化钠。冰浴冷却下搅拌30分钟之后，将该溶液与80ml 1N盐酸混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。将所得残留物溶于4N氯化氢-1，4-二噁烷溶液中，室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，所得残余物进行硅胶柱色谱层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到6.0g1，3-二〔(4-氯甲基)苯氧基〕苯。熔点37—39℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.76(4H，s， ×2)，6.67(1H，t，J＝2.4Hz， 6.79(2H，dd，J＝2.4 and 8.3Hz， 7.05(4H，d，J＝8.3Hz， ×2)，
7.40(1H，t，J＝8.3Hz， 7.46(4H，d，J＝8.3Hz， ×2)参照实施例2将2，7-二(4-甲酰苯氧基)萘(2.24g，6.09mmol)溶于甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)混合溶剂中，用冰浴冷却下，随后加入硼氢化钠(0.576g，15.2mmol)。室温搅拌1小时之后，将该溶液与1N盐酸(60ml)混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。
将所得残余物(1.7g)加至4N氯化氢-1，4-二噁烷溶液(20ml)中，室温搅拌3小时。反应完全后，蒸去溶剂，用水和乙醚洗涤所得粉末，然后干燥，得到2，7-二(4-氯甲基-苯氧基)萘(1.41g，57％)。熔点95—97℃质谱数据(m/z)409(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.78(4H，s， ×2)，
7.07(4H，d，J＝8.8Hz， ×2)，7.22(2H，dd，J＝2.44Hz， 7.38(2H，d，J＝2.44Hz， 7.47(2H，d，J＝8.8Hz， ×2)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)， 用与参照实施例1和2所述的相同方法得到下列化合物。
二〔(4-氯甲基)-苯基〕醚；二((4-氯甲基)-苯基〕甲烷；1，4-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕苯；1，5-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕戊烷；反式-1，4-二〔〔(4-氯甲基)-苯氧基〕甲基〕环己烷；顺式-1，3-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕环己烷；1，2-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕苯。参照实施例3将二甲基甲酰胺(150ml)加至21.3g 1，9-二溴壬烷、19.8g 4-羟基苯甲醛和21.7g碳酸钾中，该混合物在90℃下搅拌1.5小时。冷却至室温并倾入水中，用水洗涤如此生成的沉淀，然后减压干燥，得到26.9g 1，9-二(4-甲酰基苯氧基)壬烷。质谱数据(m/z)368(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.30(10H，m)，1.65—1.80(4H，m)，4.07(4H，t)7.11(4H，d)，7.86(4H，d)，9.86(2H，s)用与参照实施例3中所述的相同方法得到下面的化合物。参照实施例4(Z)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯质谱数据(m/z)296(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.78(4H，d)，5.97(2H，t)7.02(4H，d)，7.84(4H，d)9.90(2H，s)参照实施例51，6-二(4-甲酰基苯氧基)己烷质谱数据(m/z)326(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.75—1.55(4H，m)，1.75—1.85(4H，m)，4.10(4H，t)，7.1 2(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例61，4-二(4-甲酰基苯氧基)丁烷质谱数据(m/z)299((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.70—1.55(4H，m)，4.14(4H，m)，7.00(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例7(E)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯质谱数据(m/z)297((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.68(4H，dd)，6.11(2H，m)，7.03(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例81，7-二(4-甲酰基苯氧基)庚烷质谱数据(m/z)340((M)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.10—2.10(10H，m)，4.05(4H，t)，6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例91，3-二〔(4-甲酰基苯氧基)甲基〕苯质谱数据(m/z)346(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.17(4H，s)，7.07(4H，d)，7.30—7.70(4H，m)，7.74(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例101，5-二(4-甲酰基苯氧基)-3，3-二甲基戊烷质谱数据(m/z)340(M)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.09(6H，s)，1.87(4H，t)，4.16(4H，t)，6.97(4H，t)，7.87(4H，t)，9.88(2H，s)参照实施例11顺式-1，3-二(4-甲酰基苯氧基)环戊烷质谱数据(m/z)311((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.70—7.50(6H，m)，4.90—5.20(2H，m)，6.98(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例12反式-1，3-二(4-甲酰基苯氧基)环戊烷质谱数据(m/z)311((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.10—2.25(5H，m)，2.51—2.58(1H，m)，4.88—4.95(2H，m)，6.97(4H，d)8.82(4H，d)，9.87(2H，s)用与参照实施例4中所述的相同方法得到下面的化合物。参照实施例131，8-二(4-甲酰基苯氧基)辛烷质谱数据(m/z)354(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90-2.00(12H，m)，
4.04(4H，t)，6.99(4H，d)，7.83(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例142，2′-二(4-甲酰基苯氧基)乙基醚质谱数据(m/z)314(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.80—4.10(4H，m)，4.10—4.25(4H，m)，7.02(4H，d)，7.85(4H，d)，9.87(2H，s)参照实施例151，2-二(4-甲酰基苯氧基)乙烷质谱数据(m/z)271((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.45(4H，m)，7.06(4H，d)，7.86(4H，d)，9.91(2H，s)参照实施例161，3-二(4-甲酰基苯氧基)丙烷质谱数据(m/z)285((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.34(2H，五重峰)，4.27(4H，t)，7.01(4H，d)，7.83(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例171，10-二(4-甲酰基苯氧基)癸烷质谱数据(m/z)383((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90—2.00(16H，m)，4.04(4H，t)，
6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.87(2H，s)参照实施例181，11-二(4-甲酰基苯氧基)十一烷质谱数据(m/z)397((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90—2.00(18H，m)，4.04(4H，t)，7.00(4H，d)，7.84(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例191，12-二(4-甲酰基苯氧基)十二烷质谱数据(m/z)411((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90—2.00(20H，m)，4.04(4H，t)，6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.87(2H，s)参照实施例201，5-二(4-甲酰基苯氧基)-2，2，3，3，4，4-六氟戊烷质谱数据(m/z)421((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.58(4H，s)，7.08(4H，d)，7.91(4H，d)，9.93(2H，s)参照实施例21将对氟苯甲醛(7.7g)，5.9g 5-氯间苯二酚和12.3g无水碳酸钾加入到50ml二甲基亚砜中，100℃搅拌12小时。反应完成后，加入100ml水和200ml乙酸乙酯进行相分离。用50ml 10％氯化钠水溶液洗涤三次之后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。所得油状物进行硅胶柱色谱层析(己烷∶乙酸乙酯(7∶1))得到3.5g 1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-氯苯。质谱数据(m/z)352(M+)(GC-MS)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.69(1H，t，苯基)，6.88(1H，d，苯基)，7.14(4H，d，苯基)，7.90(4H，d，苯基)，9.95(2H，s，—CHO)参照实施例22(a)将3，5-二羟基甲苯(3.72g)和7.62g 4-氟苄腈溶于50ml二甲基亚砜，随后加入2.52g 60％氢化钠。60℃搅拌4小时之后，加入冰水和乙酸乙酯以分离有机相。用10％碳酸钾水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。将所得残余物在异丙醇中重结晶得到5.5g 1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯。质谱数据(m/z)326(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.35(3H，s， 6.50-6.80(3H，m，
7.04(4H，d， ×2)，7.62(4H，d， ×2)(b)将1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯(7.06g)溶于150ml二氯甲烷，在冰浴冷却下向该溶液滴加53.1ml二异丁基氢化铝(1.02M甲苯溶液)。冰浴冷却下搅拌30分钟后，加入100ml饱和氯化铵水溶液和5％硫酸，分离所得有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。向如此得到的残余物中加入二异丙基醚，过滤收集生成的晶体得到6.5g 1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-甲基苯。质谱数据(m/z)332(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.34(3H，s， 6.70-6.90(3H，m， 7.21(4H，d， ×2)，
7.94(4H，d， ×2)，9.95(2H，s， ×2)参照实施例23(a)将40％氟化钾-氧化铝(3g)和0.4g 18-冠醚-6加入至50ml含有1.55g间苯二酚和5.34g 4-氟-3-三氟甲基苄腈的乙腈溶液中。回流加热该反应混合物过夜后，过滤分离不溶物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，将得到的残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到2.40g 1，3-二(4-氰基-2-三氟甲基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)499((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.88(1H，t)，6.98—7.03(4H，m)，7.51(1H，t)，7.77(2H，d)，7.99(2H，d)，(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到1，3-二(4-甲酰基-2-三氟甲基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)455((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.90(1H，t)，6.99—7.02(2H，m)，7.07(2H，d)，7.50(1H，t)，
8.01(2H，d)，8.22(2H，d)9.98(2H，s)参照实施例24(a)将无水三氟乙酸(20ml)加入至20ml含有1.53g 3-(4-氰基苯氧基)苯胺的二氯甲烷溶液中，室温搅拌该反应混合物30分钟。减压蒸去溶剂，将如此得到的残余物溶解在40ml 2-丁酮中。然后，加入3.14g碘甲烷和2.09g碳酸钾。回流加热反应混合物3小时，过滤分离不溶物，减压蒸去溶剂。向如此得到的残余物中加入30ml甲醇、20ml水和1.10g碳酸钾。回流加热反应混合物2小时，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱层析纯化(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到1.52g 3-(4-氰基苯氧基)-N-甲基苯胺。质谱数据(m/z)224(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.82(3H，s)，3.86(1H，s)，6.29(1H，t)，6.36(1H，d)6.46(1H，d)，7.02(2H，d)，7.18(1H，t)，7.58(2H，d)(b)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基苯胺。原料化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)325(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.37(3H，s)，6.83—6.91(4H，m)，7.04—7.06(3H，m)，7.42(1H，t)，7.47(2H，d)，7.63(2H，d)
(c)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3-(4-甲酰基苯氧基)-N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基苯胺。原料化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)331(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.41(3H，s)，6.88—6.97(4H，m)，7.07—7.12(3H，m)，7.44(1H，t)，7.72(2H，d)，7.86(2H，d)，9.79(1H，s)，9.94(1H，s)参照实施例25(a)用与参照实施例23(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)苯。质谱数据(m/z)385((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.78—6.81(2H，m)，6.95(1H，t)，7.35(1H，t)，8.07(4H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基-2，6-二氟苯氧基)苯。质谱数据(m/z)391((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.64—6.71(3H，m)，7.24(1H，t)，7.57(4H，d)，9.93(2H，s)参照实施例26(a)用与参照实施例23(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)449((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.16—7.20(3H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.60—7.64(3H，m)，8.16(2H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基-3-三氟苯氧基)苯。质谱数据(m/z)455((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.85(1H，t)，6.98—7.01(2H，m)，7.22—7.27(2H，m)，7.37(2H，d)，7.51(1H，t)，8.14(2H，d)，10.30(2H，s)用与参照实施例3中所述的相同方法得到下面的化合物参照实施例271，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-硝基苯质谱数据(m/z)363(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8(6H，m)，7.8—8.0(4H，m)，8.14(1H，d)，9.95(1H，s)，9.98(1H，s)参照实施例282，6-二(4-甲酰基苯氧基)苄腈质谱数据(m/z)342((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.81(2H，d)，7.25(4H，d)，7.52(1H，t)，7.96(4H，d)，10.00(2H，s)参照实施例292，4-二(4-甲酰基苯氧基)苄腈质谱数据(m/z)343(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.72(1H，d)，6.89(2H，dd)，7.19(2H，d)，7.21(2H，d)，7.71(1H，d)，7.94(4H，d)9.96(2H，s)参照实施例30(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲氧基苯。质谱数据(m/z)342(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.78(3H，s)，6.34(1H，t)，6.45(2H，d)，7.06(4H，d)，7.63(4H，d)，(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-甲氧基苯。质谱数据(m/z)348(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.78(3H，s)，6.39(1H，t)，6.48(2H，d)，7.1 3(4H，d)，7.87(4H，d)，9.94(2H，s)，参照实施例31(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)—5—氟苯。质谱数据(m/z)330(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.54(2H，m)，6.65(1H，d)，7.10(4H，d)，7.67(4H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-氟苯。质谱数据(m/z)337((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.57(2H，m)，6.67(1H，d)，7.16(4H，d)，7.91(4H，d)，9.96(2H，s)参照实施例32(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4-溴苯。质谱数据(m/z)392((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—7.4(6H，m)，7.6—7.7(5H，m)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-溴苯。质谱数据(m/z)396((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—7.0(2H，m)，7.0-7.3(4H，m)，7.68(1H，d)，7.8—8.0(4H，m)，9.94(2H，s)参照实施例33(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-氰基苯氧基)-N，N-二甲基苯胺。质谱数据(m/z)355(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.94(3H，s)，6.05(1H，t)6.23(2H，d)，7.04(4H，d)，7.60(4H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-甲酰基苯氧基)-N，N-二甲基苯胺。质谱数据(m/z)361(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.95(3H，s)，6.11(1H，t)，6.27(2H，d)，7.10(4H，d)，7.84(4H，d)，9.92(2H，s)，参照实施例34(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)—4—氯苯。质谱数据(m/z)346(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—7.2(6H，m)，7.6-7.8(5H，m)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)—4—氯苯。质谱数据(m/z)352(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.9—7.2(6H，m)，7.52(1H，d)，7.8—8.0(4H，m)，9.94(2H，s)参照实施例35用与参照实施例22(a)所述的相同处理方法，然后用与参照实施例22(b)相同的处理方法不分离1，3-二(4-氰基-2-氟苯氧基)苯，得到下面的化合物1，3-二(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)354(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—6.95(3H，m)，7.10(2H，d)，7.39(1H，t)，7.6—7.8(4H，d)9.92(2H，d)参照实施例36(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(2-氯-4-氰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)381(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.72—6.91(3H，m)，6.99(2H，d)，7.5(1H，m)，7.52(2H，dd)，7.77(2H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(2—氯-4-甲酰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)387(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.78(1H，t)，6.90(2H，dd)，7.06(2H，d)，7.43(1H，t)，7.74(2H，dd)，7.99(2H，d)，9.91(2H，s)参照实施例37(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(3-氯-4-氰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)381(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.81(1H，t)，6.92(2H，d)，6.97(2H，dd)，7.10(2H，d)，7.45(1H，t)，7.63(2H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(3-氯-4-甲酰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)387(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.7—7.1(7H，m)，7.47(1H，t)，7.92(2H，d)，10.35(2H，s)参照实施例38(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4，6-二氯苯。质谱数据(m/z)380(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.20(4H，d， ×2)，7.43(1H，s，
7.85(4H，d， ×2)，8.09(1H，s， (b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4，6-二氯苯。质谱数据(m/z)386(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.20(4H，d， ×2)，7.40(1H，s， 7.93(4H，d， ×2)，8.10(1H，s， 9.93(2H，s，-CHO×2)参照实施例39(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4-乙基苯。质谱数据(m/z)340(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.19(3H，t，—CH2CH3)，2.58(2H，q，—CH2CH3)，6.65—7.70(11H，m，苯基)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-47乙基苯。质谱数据(m/z)346(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.20(3H，t，—CH2CH3)，2.61(2H，q，—CH2CH3)，6.70—8.00(11H，m，苯基)，9.91(2H，s，—CHO×2)参照实施例40(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酰胺。质谱数据(m/z)355(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.14-7.25(1H， 7.24(4H，d， ×2)，7.49(2H，d， 7.88(4H，d， ×2)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺。质谱数据(m/z)362((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.10-7.40(1H， 7.26(4H，d， ×2)，
7.50(2H，d， 7.97(4H，d， ×2)，9.96(2H，s，-CHO×2)参照实施例41在室温下，将11.4g溶解在二甲基亚砜中的4-甲基氨基苄腈滴加至11.6g叔丁氧钾和100ml二甲基亚砜的混合物中。搅拌20分钟之后，向该反应混合物中加入10.5g氟苄腈，并在室温下继续搅拌30分钟。将该混合物全部注入水中，过滤收集如此生成的沉淀物，依次用水和乙醇洗涤，然后干燥，得到17.5g N，N-二(4-氰基苯氧基)甲基胺。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.42(3H，s)，7.10(4H，d)，7.58(4H，d)参照实施例42将浓盐酸(45ml)和冰加入至21.7g 4，4′-硫代二苯胺中，然后在冰冷却下用30分钟向其中滴加50ml硝酸钠(15.2g)水溶液。五分钟后，用碳酸钠中和该反应混合物并滴加含有22.4g氰化铜(I)和38.2g氰化钾的250ml冰冷却的水-苯(3∶2)溶液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌2小时，然后与乙酸乙酯混合过滤除去不溶物。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得到的有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化，从氯仿洗脱部分得到11.7g二(4-氰基苯基)硫醚。质谱数据(m/z)236(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.39(4H，d)，7.53(4H，d)实施例1(a)用无水己烷洗涤氢化钠(2.77g，60％油分散体)并使其悬浮在200ml二甲基甲酰胺中，然后在室温下分次加入15.6g苄氧基脲。用油浴加热，在内部温度100℃下搅拌该混合物20分钟。冷却至室温后，滴加8.4g溶解在100ml二甲基甲酰胺中的二〔(4-氯甲基)苯基〕醚。将该反应混合物再加热并在内部温度为100℃下搅拌30分钟，冰冷却，然后与100ml1N盐酸混合。该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁进行干燥。蒸去溶剂，得到15.4g粗晶体。用30ml乙醇重结晶得到8.5g二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-苄氧基氨基)甲基)苯基〕醚。质谱数据(m/z)527((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.49(4H，s， ×2)，4.74(4H，s，苄基)，6.55(4H，brs，—NH2)，6.90—6.94(4H，m，苯基)，7.26—7.28(4H，m，苯基)，7.33—7.40(10H，m，苯基)(b)将二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-苄氧基氨基)甲基)苯基〕醚(5g)溶解在200ml乙醇中，然后加入0.5g 10％钯碳。在室温下，分次加入9.58g甲酸铵。搅拌2小时之后，用硅藻土过滤该反应混合物，用少量二甲基甲酰胺洗涤该残余物若干次，然后合并滤液和洗涤液并蒸去溶剂使生成粗晶体，随后用乙醇洗涤得到2.93g二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-羟基氨基)甲基)苯基〕醚。质谱数据(m/z)347((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.48(4H，s， ×2)，6.35(4H，s，—NH2×2)，6.93—6.96(4H，m，苯基)，7.27—7.30(4H，m，苯基)，9.30—9.40(2H，brs，N—OH)(c)将二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-羟基氨基)甲基)苯基〕醚(2.93g)悬浮在100ml四氢呋喃中，在冰冷却下向该悬浮液缓慢加入25ml 2N氢氧化钠水溶液。当其成为均匀溶液时，滴加2.75g氯甲酸乙酯，室温搅拌该混合物13小时。在冰冷却下加入9ml 6N盐酸之后，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取该反应溶液并用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁进行干燥。蒸去溶剂，得到2.77g粗晶体。用30ml乙醇和5ml二噁烷的混合溶剂重结晶得到1.63g二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕醚。熔点175—178℃元素分析(对C18H14N4O7)C(％)H(％)N(％)计算 54.283.54 14.07实测 53.963.69 13.59质谱数据(m/z)397((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.78(4H，s， 7.03—7.05(4H，m，苯基)，7.63—7.38(4H，m，苯基)，12.40—1 2.50(2H，brs， ×2)，下面实施例2至8中的化合物用与实施例1相同的方法合成。实施例2(a)二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯基〕甲烷。
(b)二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯基〕甲烷。质谱数据(m/z)345((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.88(2H，s， ×2)，4.45(4H，s， ×2)，6.30(4H，s，—NH2×2)，7.18(8H，s，苯基)，9.27(2H，s，—OH×2)(c)二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕甲烷。熔点179—180℃元素分析(对C19H16N4O6)C(％)H(％) N(％)计算57.584.0714.14实测57.114.0913.08质谱数据(m/z)395((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.94(24H，s， 4.74(4H，s， 7.23—7.27(8H，m)，12.4—12.45(2H，brs， ×2)，实施例3(a)2，7-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕萘。熔点109—113℃质谱数据(m/z)669((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.52(4H，s， 4.76(4H，s 7.25(2H，d，J＝2.4Hz， (b)2，7-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕萘。熔点188—192℃质谱数据(m/z)489((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.51(4H，s， 7.26(2H，d，J＝2.4Hz， (c)2，7-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕萘。熔点174—176℃质谱数据(m/z)539((M-H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标) 7.38(4H，d，J＝8.23Hz， 7.37—7.39(2H，m， 7.98(2H，d，J＝8.80Hz， 12.40—12.55(2H，brs)实施例4(a)1，4-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。熔点118-122℃质谱数据(m/z)619((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.49(4H，s，
4.75(4H，s 7.30—7.45(10H，m)(b)1，4-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。熔点188—192℃质谱数据(m/z)439((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.49(4H，s
7.29(4H，d，J＝8.3Hz， (c)1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。质谱数据(m/z)489((M-H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标) 实施例5(a)1，5-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕戊烷。质谱数据(m/z)613((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.50—1.58(2H，m， 1.70—1.79(4H，m， 3.94(4H，t， 4.44(4H，s， 4.72(4H，s， 7.30—7.43(10H，m， ×2)(b)1，5-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕戊烷。质谱数据(m/z)433((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.45—1.90(6H，m， 3.97(4H，t， 4.43(4H，s， ×2)， (c)1，5-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕戊烷。原料化合物1，5-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基苯氧基〕戊烷。熔点156—157℃元素分析(对C23H24N4O8)C(％)H(％)N(％)计算57.024.99 11.56
实测56.824.9411.62质谱数据(m/z)483((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.53—1.60(2H，m， 1.73—1.81(4H，m， 3.99(4H，t， 4.71(4H，s， 6.93(4H，d，苯基)，7.24(4H，d，苯基)实施例6(a)1，3-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。质谱数据(m/z)619((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.60(4H，s， ×2)，4.71(4H，s， ×2)，6.60—7.42(18H，m，苯基)(b)1，3-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(c)1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。原料化合物1，3-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基甲基〕苯氧基〕苯。熔点174—175℃元素分析(对C24H18N4O8)C(％)H(％)N(％)计算58.783.70 11.42实测58.693.73 11.13质谱数据(m/z)489((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.78(4H，s， 6.50—7.42(4H，m， ×2)，7.07(4H，d，苯基)，7.37(4H，d，苯基)实施例7(a)反式-1，4-二〔〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。质谱数据(m/z)653((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00—1.90(10H，m， 3.75(4H，d， 4.44(4H，s， ×2)，4.72(4H，s， ×2)， (b)反式-1，4-二〔〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。质谱数据(m/z)473((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00—1.90(10H，m， 3.77(4H，d， 4.42(4H，s， 6.85(4H，d， ×2)，7.7(4H，d， ×2)(c)反式-1，4-二〔〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。原料化合物反式-1，4-二〔〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。熔点175—176℃元素分析(对C26H28N4O8)C(％)H(％) N(％)计算59.545.3810.68
实测59.675.4810.07质谱数据(m/z)523((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.00—2.00(10H，m， 3.79(4H，d， 4.70(4H，s， 6.93(4H，d，苯基)实施例8(a)顺式-1，3-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕环己烷。
(b)顺式-1，3-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕环己烷。
(c)顺式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕环己烷。原料化合物顺式-1，3-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基甲基〕苯氧基〕环己烷。非晶型质谱数据(m/z)495((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.20—2.50(8H，m，环己基)，4.39—4.50(2H，m， 4.70(4H，s， 6.98(4H，d，苯基)，实施例9
(a)1，2-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(b)1，2-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(c)1，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。熔点105—112℃元素分析(对C24H18N4O8·1.4H2O)C(％)H(％)N(％)计算55.904.07 10.87实测56.143.95 10.53质谱数据(m/z)487((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.73(s，4H， 6.85—6.88(m，4H，苯基)，7.16—7.19(m，2H，苯基)，7.24—7.29(m，6H，苯基)，12.0—13.0(brs，2H， 实施例10(a)将水甲醇(12∶88)(225ml)加入到(Z)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯(9.85g)、盐酸胲(6.91g)和乙酸钠(8.20g)的混合物中，回流该加热混合物0.5小时，减压蒸去溶剂，然后用水稀释如此得到的残余物并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸去溶剂，得到(Z)-1，4-二(4-(N-羟基亚氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯的粗晶体(10.4g)。将如此得到的粗晶体(1.74g)溶解在乙醇-四氢呋喃(1∶2)(60ml)中，在冰冷却下，向该溶液中加入甲硼烷-吡啶复合物(1.1ml)搅拌1.25小时。向该反应混合物滴加10％盐酸(12ml)，然后在冰冷却下搅拌该混合物0.5小时及在室温下搅拌4.5小时，然后与饱和碳酸钾水溶液混合。减压蒸去溶剂，用水稀释如此得到的残余物并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥随后减压蒸去溶剂。所得到的残余物进行硅胶柱色谱层析，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱得到(Z)-1，4-二(4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.86g)。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.79(4H，s)，4.69(4H，d)，5.8—5.9(4H，m)，6.88(4H，d)，7.24(4H，d)(b)将浓盐酸(1ml)滴加至(Z)-1，4-二(4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.86g)的甲醇-四氢呋喃(1∶1)的溶液中(40ml)，向该混合物中加入1N氰酸钾水溶液(7.5ml)，然后在室温下搅拌1.25小时。减压蒸去溶剂，加1N氢氧化钠水溶液调节所得残余物至pH1并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥，随后减压蒸去溶剂得到(Z)-1，9-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基)苯氧基)-2-丁烯的粗晶体(1.02g)。
(c)向(Z)-1，9-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.75g)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入2N氢氧化钠水溶液(6.9ml)，然后，在冰冷却下，向该混合物滴加氯甲酸乙酯(0.66ml)。室温搅拌49小时之后，用6N盐酸将反应混合物调节至pH1并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥随后减压蒸去溶剂。所得残余物进行硅胶柱色谱层析，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱得到的粗品为(Z)-1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯(0.31g)。产物(b)质谱数据(m/z)417((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.43(4H，s)，4.70(4H，d)，5.87(2H，t)，6.52(4H，s)，6.89(4H，d)，7.20(4H，d)，9.24(2H，s)产物(c)熔点139—144℃元素分析(对C22H20N4O8)C(％)H(％)N(％)计算56.414.30 11.96实测56.254.24 11.85质谱数据(m/z)467((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.73(4H，d)，5.87(2H，t)，6.98(4H，d)，7.26(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例11(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。1，9-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基)〕壬烷，原料化合物1，9-二(甲酰基苯氧基)壬烷质谱数据(m/z)403((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.25-1.45(10H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.33(2H，s)，
3.77(4H，s)，3.92(4H，t)，6.85(4H，d)，7.29(4H，d)(b)将1，9-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基)〕壬烷(1.07g)溶于75ml四氢呋喃-二甲基甲酰胺(4∶1)中，在氩气氛中冰冷却下，向该溶液滴加0.75ml乙酯基异氰酸酯。搅拌10分钟之后，在冰冷却下，向该反应混合物滴加1N氢氧化钠水溶液，然后室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，所得残余物与1N盐酸混合，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。随后减压蒸去溶剂。所得残余物进行硅胶柱色谱层析，从氯仿-甲醇(40∶1)洗脱液部分得到的0.78g粗品用甲醇重结晶得到0.69g 1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷。熔点149-151℃元素分析(对C27H32N4O8)C(％)H(％)N(％)计算59.995.97 10.36实测60.005.98 10.36质谱数据(m/z)541((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.25—1.45(14H，m)，3.95(4H，t)，4.70(9H，s)，6.92(4H，d)，7.23(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例12(a)将1，4-二(4-甲酰基苯氧基)丁烷(3.98g)溶于10.5ml四氢呋喃-甲醇(5∶1)中，在冰水冷却下，向该溶液中加1.23g硼氢化钠，室温搅拌1.5小时。然后加入100ml 1N盐酸，并在室温下再次搅拌该混合物过滤收集如此生成的沉淀物。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤所得粗品，减压干燥得到3.38g 1，4-二(4-羟基甲基苯氧基)丁烷。
(b)将1，4-二(4-羟基甲基苯氧基)丁烷(1.78g)加入到25ml 4N盐酸-二噁烷溶液中。65℃搅拌0.5小时，减压蒸去溶剂。然后，依次用水和甲醇洗涤所得残余物并减压干燥得到1.95g 1，4-二(4-氯甲基苯氧基)丁烷。产物(a)质谱数据(m/z)302(M+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.80—4.20(4H，m)，4.39(4H，d)，5.01(2H，t)，6.87(4H，d)，7.20(4H，d)产物(b)质谱数据(m/z)338(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.85—2.15(4H，m)，3.97—4.10(4H，m)，4.56(4H，s)，6.85(4H，d)，7.29(4H，d)(c)将60％氢化钠(0.41g)和1.71g苄氧基脲加入至20ml二甲基甲酰胺中，80℃搅拌该混合物7.5小时。在室温下向该反应混合物中加入1，4-二(4-氯甲基苯氧基)丁烷(1.74g)，于95℃搅拌该混合物0.5小时。将反应产物冷却至室温，倒入冰水，与1N盐酸混合，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所该有机相并用无水硫酸镁进行干燥，随后减压蒸去溶剂。用乙酸乙酯洗涤所的粗品，得到1.94g 1，4-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷。
(d)将1，4-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷(1.94g)溶于45ml二甲基甲酰胺-乙醇(8∶1)，与0.29g 10％钯碳混合，然后于室温在氢气气氛中搅拌该混合物22小时。用硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂得到0.84g 1，4-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷产物(c)质谱数据(m/z)399((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.78—1.90(4H，m)，3.90—4.00(4H，m)，4.43(4H，s)，4.72(4H，s)，6.49(4H，2)，6.68(4H，d)，7.18(4H，d)7.33—7.39(10H，m)产物(d)质谱数据(m/z)419((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.78—1.90(4H，m)，3.95—4.05(4H，m)，4.43(4H，s)，6.29(4H，s)，6.87(4H，d)，7.18(4H，d)，9.26(2H，s)(e)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基〕丁烷。原料化合物1，4-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷熔点188-192℃质谱数据(m/z)469((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.80-1.95(4H，m)，
3.90-4.10(4H，m)，4.71(4H，s)，6.94(4H，d)，7.24(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例13(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕己烷。质谱数据(m/z)360(M+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.20-1.80(8H，m)，3.65—4.10(8H，m)，5.85(2H，t)，6.85(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，6-二〔4-〔(羟基脲基)甲基〕苯氧基〕己烷。质谱数据(m/z)447((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.20-2.00(8H，m)，3.94(4H，t)，4.43(4H，s)，6.24(4H，s)，6.85(4H，d)，7.18(4H，d)，9.25(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。1，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕己烷。熔点171—176℃元素分析(对C24H26N4O8)C(％)H(％)N(％)计算57.835.26 11.24实测57.525.23 10.96质谱数据(m/z)497((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.40-1.50(4H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.97(4H，t)，4.71(4H，s)，6.93(4H，d)，7.24(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例14(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-2-丁烯。质谱数据(m/z)331((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.79(4H，m)，4.57(4H，s)，5.85(2H，brs)，6.03—6.05(2H，m)，6.87(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-〔(羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯。质谱数据(m/z)417((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.44(4H，m)，4.58(4H，s)，6.05(2H，s)，6.31(4H，s)，6.88(4H，d)，7.19(4H，d)，9.68(2H，brs)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯。熔点184—189℃元素分析(对C22H20N4O8)C(％)H(％)N(％)
计算56.414.3011.96实测56.184.4611.74质谱数据(m/z)467((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.60(4H，t)，4.71(4H，s)，6.06(2H，s)，6.96(4H，d)，7.26(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例15(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，7-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕庚烷。质谱数据(m/z)374(M+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.30-1.50(6H，m)，1.65—1.85(4H，m)，3.92-3.98(8H，m)，6.89(4H，d)，7.30(4H，d)，9.10(2H，brs)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。1，7-二〔4-〔(羟基脲基)甲基〕苯氧基〕庚烷。质谱数据(m/z)461((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.30—1.50(6H，m)，1.65—1.85(4H，m)，3.95(4H，t)，4.42(4H，s)，6.29(2H，s)，6.86(4H，d)，7.17(4H，d)，9.25(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，7-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕庚烷。熔点136—139℃元素分析(对C25H28N4O8)C(％)H(％) N(％)计算58.595.5110.93实测58.345.5310.79质谱数据(m/z)511((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.30—1.50(6H，m)，1.60—1.85(4H，m)，3.97(4H，t)，4.71(4H，s)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.40(2H，brs)实施例16(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕甲基〕苯。质谱数据(m/z)381((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.78(4H，s)，5.10(4H，s)，5.86(2H，s)，6.95(4H，d)，7.23(4H，d)，7.40(3H，s)，7.52(1H，s)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕甲基〕苯。质谱数据(m/z)461((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.44(4H，s)，5.12(4H，s)，6.30(4H，s)，6.95(4H，d)，7.20(4H，d)，7.40(3H，s)，7.53(1H，s)，9.51(2H，brs)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕苯。熔点189—193℃元素分析(对C26H22N4O8·0.5H2O)C(％)H(％) N(％)计算59.204.3910.62实测59.164.2910.47质谱数据(m/z)517((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.69(4H，s)，5.12(4H，s)7.01(4H，d)，7.26(4H，d)，7.41(3H，s)，7.54(1H，s)实施例17(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，5-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-3，3′-二甲基戊烷。质谱数据(m/z)375((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.04(6H，s)，1.79(4H，t)，3.92(4H，s)，4.02(4H，t)，6.83(4H，d)，7.21(4H，d)，7.26(2H，s)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-3，3′-二甲基戊烷。质谱数据(m/z)511((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.07(6H，s)，1.81(4H，t)，4.06(4H，t)，4.73(4H，s)，6.81(4H，d)，7.24(4H，d)实施例18(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。顺式-1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-环戊烷。质谱数据(m/z)345((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.75—1.90(2H，m)，2.05—2.25(4H，m)，3.32(4H，s)，3.77(4H，s)，4.95(2H，s)，5.84(2H，brs)，6.84(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
顺式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-环戊烷。熔点151—159℃元素分析(对C23H22N4O8)C(％)H(％) N(％)计算57.264.6011.61实测57.354.7011.30质谱数据(m/z)481((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.75—1.90(2H，m)，
2.05—2.30(4H，m)，4.71(4H，s)，4.90—5.05(2H，m)，6.93(4H，d)，7.24(2H，brs)，12.42(2H，brs)实施例19(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
反式-1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—环庚烷。质谱数据(m/z)344(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.95—2.20(6H，m)，3.91(4H，s)，3.95—4.15(2H，m)，4.70—4.85(2H，m)，6.82(4H，d)，7.18(4H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
反式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-环戊烷。质谱数据(m/z)481((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.74—1.78(2H，m)，1.80—1.95(2H，m)，1.95—2.10(2H，m)，4.30(4H，s)，4.75—4.85(2H，m)，6.84(4H，d)，7.16(4H，d)实施例20(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，8-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—辛烷。质谱数据(m/z)389((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.25—1.50(8H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.78(4H，s)，3.92(4H，t)，6.83(4H，d)，7.21(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，8-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—辛烷。熔点160—163℃元素分析(对C26H30N4O8)C(％)H(％) N(％)计算59.315.7410.64实测59.225.8810.29质谱数据(m/z)525((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.25—1.45(8H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.95(4H，t)，4.70(4H，s)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.40(2H，brs)实施例21(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，2-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕乙基醚。质谱数据(m/z)349((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.74—3.82(4H，m)，3.78(4H，s)，4.07(4H，t)，
5.84(2H，s)，6.87(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
2，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—乙基醚。熔点92—95℃元素分析(对C22H22N4O9)C(％)H(％) N(％)计算54.344.9410.56实测54.054.9110.51质谱数据(m/z)485((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(4H，t)，4.11(4H，t)4.71(4H，s)，6.95(4H，d)，7.25(4H，d)，12.45(2H，brs)实施例22(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，2-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-乙烷。质谱数据(m/z)305((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.97(4H，s)，4.10—4.50(2H，m)，4.30(4H，s)，6.95(4H，d)，7.34(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-乙烷。熔点203—206℃元素分析(对C20H18N4O8)C(％)H(％) N(％)计算54.304.1012.66实测54.094.1312.55质谱数据(m/z)441((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.32(4H，s)，4.72(4H，s)，6.99(4H，d)，7.27(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例23(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-丙烷。质谱数据(m/z)319((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.16(2H，五峰)，3.99(4H，s)，3.90—4.20(6H，m)，6.91(4H，d)，7.31(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—丙烷。熔点176—178℃元素分析(对C21H20N4O8)C(％)H(％)N(％)计算55.264.4212.28
实测55.10 4.3312.05质谱数据(m/z)455((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.16(2H，五峰)，4.13(4H，t)，4.71(4H，t)，4.71(4H，s)，6.96(4H，d)，7.25(4H，d)，12.41(2H，brs)实施例24(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，10-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-癸烷。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90—1.90(12H，m)，2.40—2.60(4H，m)，3.80(4H，m)，3.60—4.35(6H，m)，6.83(4H，s)，6.83(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
1，10-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—癸烷。熔点153—158℃元素分析(对C28H34N4O8)C(％)H(％)N(％)计算60.646.18 10.10实测60.556.22 9.59质谱数据(m/z)553((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.40(12H，m)，1.60—1.75(4H，m)，3.95(4H，t)，4.70(4H，t)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.41(2H，brs)实施例25(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，11-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-十一烷。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90—1.90(14H，m)，2.40—2.65(4H，m)，3.83(4H，s)，3.60—4.20(6H，m)，6.84(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，11-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-十一烷。熔点122—125℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.45(14H，m)，1.60—1.75(4H，m)，3.94(4H，t)，4.69(4H，s)，6.91(4H，d)，7.23(4H，d)实施例26(a)下面的化合物是用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，1 2-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-十二烷。质谱数据(m/z)445((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00—1.90(20H，m)，3.60—4.10(10H，m)，6.86(4H，d)，7.27(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，12-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-十二烷。熔点220—228℃质谱数据(m/z)558((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.45(16H，m)，1.63—1.75(4H，m)，3.93(4H，t)，4.52(4H，s)，6.83(4H，d)，7.20(4H，d)实施例27(a)下面的化合物是用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，5-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—2，2，3，3，4，4-六氟戊烷。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(4H，s)，4.72(4H，t)，5.89(4H，s)，6.99(4H，d)，7.28(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，5-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2，2，3，3，4，4-六氟戊烷。熔点128—131℃质谱数据(m/z)591((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.74(4H，s)，4.78(4H，t)，7.08(4H，d)，7.30(4H，d)，12.44(2H，brs)实施例28(a)在-70℃冷却下，将24ml 1.6M丁基锂-己烷溶液滴加入40ml含有6.48g 4-溴甲苯的四氢呋喃溶液中。-70℃搅拌1小时后，向该反应混合物中滴加20ml含有4.33g N，N-二甲基-N′，N′-二甲氧基异邻苯二甲酰胺的四氢呋喃溶液。-70℃搅拌2小时后，用1N盐酸稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到3.18g 1，3-二苯甲酰苯。质谱数据(m/z)315((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.42(6H，s)，7.39(4H，d)，7.71(4H，d)，7.76(1H，t)，7.95—8.02(3H，m)(b)向60ml含有1.82g 1，3-二苯甲酰苯的四氯化碳溶液中加2.27g N-溴琥珀酰亚胺和0.15g偶氮异丁苄腈。回流加热该反应混合物2天，然后过滤除去不溶物。减压蒸去溶剂，所得残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到1.63g 1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯。质谱数据(m/z)471((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.80(4H，s)，7.65(4H，d)，7.76—7.86(5H，m)，7.99—8.08(3H，m)(c)下面的化合物用与实施例12(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯质谱数据(m/z)643((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.71—4.72(4H，m)，4.75—4.77(4H，m)，7.28—7.49(14H，m)，7.60—7.74(5H，m)，7.98—8.18(3H，m)实施例29(a)下面的化合物用与实施例12(c)中所述的相同方法得到。
1-苄氧基-1-(4-硝基苄基)脲原料化合物4-硝基苄基溴，苄氧基脲质谱数据(m/z)302((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.71(2H，s)，4.76(2H，s)，5.24(2H，brs)，7.27—7.40(5H，m)，7.47(2H，d)，8.18(2H，d)(b)将10％钯碳(0.3g)加入到80ml含有4.76g 1-苄氧基-1-(4-硝基苄基)脲的乙酸乙酯溶液中。在氢气气氛中常压搅拌该反应混合物过夜，然后过滤除去不溶物。减压蒸去溶剂后，对所得残余物用硅胶柱色谱层析纯化(洗脱液氯仿∶甲醇＝10∶1)得到1.82g 1-(4-氨基苄基)-1-苄氧基脲。质谱数据(m/z)272((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.54(2H，s)，4.65(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.65(2H，d)，
7.17(2H，d)，7.26—7.29(2H，m)，7.33—7.37(3H，m)(c)在冰冷却下，将15ml含有0.70g间苯二酸二氯化物的二氯甲烷溶液滴加至30ml含有1.79g 1-(4-氨基苄基)-1-苄氧基脲和0.71g三乙胺的二氯甲烷溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后与1N盐酸混合。过滤收集所得结晶，用水和二氯甲烷洗涤，然后干燥得到1.54g N，N′-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺。质谱数据(m/z)673((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.51(4H，s)，4.75(4H，s)，6.53(4H，s)，7.27(4H，d)，7.33—7.42(10H，m)，7.68(1H，t)，8.12(2H，d)，8.51(1H，s)，10.40(2H，s)(d)将甲酸铵(2g)和0.3g 10％钯碳加入至30ml二甲基甲酰胺和30ml含有1.53g N，N′-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺的乙醇溶液中。将该反应混合物室温搅拌过夜，然后过滤除去不溶物。减压蒸去溶剂，将水加至所得残余物中。过滤收集生成的不溶物，用水和乙醚洗涤，然后干燥得到0.52g N，N′-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺。质谱数据(m/z)493((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.45(4H，s)，6.35(4H，s)，7.28(4H，d)，7.67—7.75(5H，m)，8.14(2H，d)，8.53(1H，s)，9.33(2H，s)，10.40(2H，s)
(e)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。N，N′-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺原料化合物N，N′-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺熔点300℃(分解)质谱数据(m/z)543((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.78(4H，s)，7.35(4H，d)，7.70(1H，t)，7.81(4H，d)，8.14(2H，d)，8.5 3(1H，s)，10.50(2H，s)，12.44(2H，s)实施例30(a)下面的化合物用与实施例12(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔〔1-(4-甲氧基苄氧基)脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯，4-甲氧基苄氧基脲质谱数据(m/z)703((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.73(6H，s)，4.62(4H，s)，4.71(4H，s)，6.58(4H，s)，6.90(4H，d)，7.32(4H，d)，7.43(4H，d)，7.74—7.75(5H，m)，7.98—8.02(3H，m)(b)在冰冷却下，将10ml茴香醚和40ml三氟乙酸加至1.47g1，3-二〔4-〔〔1-(4-甲氧基苄氧基)脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯中。在冰冷却下将该反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6小时。减压蒸去溶剂并将所得残余物与乙醚混合。过滤收集生成的结晶并干燥，得到0.79g 1，3-二〔4-〔〔1-(4-羟基脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯。质谱数据(m/z)463((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.63(4H，s)，6.44(4H，s)，7.48(4H，d)，7.76—7.79(5H，m)，7.99—8.04(3H，m)，9.48(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯熔点183—185℃质谱数据(m/z)513((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.93(4H，s)，7.56(4H，d)，7.79(1H，t)，7.83(4H，d)，8.01—8.06(3H，m)，12.52(2H，s)实施例31(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-硝基苯。原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)—4—硝基苯质谱数据(m/z)398((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.82(4H，br)，6.25(1H，d)，6.58(1H，dd)，6.84(2H，d)，6.86(2H，d)，7.13(2H，d)，7.20(2H，d)，7.89(1H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯。原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-硝基苯质谱数据(m/z)484((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.51(2H，s)，4.52(2H，s)，6.38(4H，s)，6.58(1H，d)，6.76(1H，dd)，7.11(2H，d)，7.12(2H，d)，7.33(2H，d)，7.35(2H，d)，8.14(1H，d)，9.36(1H，s)，9.38(1H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯熔点187—189℃元素分析(对C24H17N5O10)C(％)H(％) N(％)计算53.843.2013.08实测53.833.2612.95质谱数据(m/z)534((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.79(2H，s)，4.81(2H，s)，6.70(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.12(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40(2H，d)，7.43(2H，d)，8.17(1H，d)实施例32
(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-氯苯。原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-5-氯苯质谱数据(m/z)387((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(4H，s)，6.52(1H，t)，6.78(2H，d)，7.04(4H，d)，7.40(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯。原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—5—氯苯质谱数据(m/z)473((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.52(4H，s)，6.38(4H，s)，6.35(1H，t)，6.69(2H，d)，7.07(4H，d)，7.34(4H，d)，9.37(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯熔点84＝86℃，i—Pr2O元素分析(对C24H17N4O8Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)计算53.103.53 10.326.53实测53.083.47 10.146.40质谱数据(m/z)523((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.79(4H，s)，6.61(1H，t)，6.80(2H，d)，7.13(4H，d)，7.40(4H，d)实施例33(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苄腈原料化合物2，6-二〔4-(甲酰基苯氧基)苄腈核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.91(4H，s)，6.56(2H，d)，7.15(4H，d)，7.30(1H，m)，7.46(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苄腈原料化合物，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苄腈熔点173—175℃.EtOH-H2O元素分析(对C25H17N5O8·1/2H2O)C(％)H(％) N(％)计算57.263.4613.35实测57.203.4713.13质谱数据(m/z)514((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.84(4H，s)，6.66(2H，d)，7.25(4H，d)，7.47(4H，d)，7.57(1H，t)实施例34下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
2，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苄腈原料化合物2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苄腈熔点175-177℃，EtOH—H2O质谱数据(m/z)514((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.80(2H，s)，4.81(2H，s)，7.53(1H，s)，6.78(1H，d)，7.16(2H，d)，7.20(2H，d)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)，7.89(1H，d)实施例35(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-甲氧基苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-5-甲氧基苯质谱数据(m/z)348(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.73(3H，s)，3.96(4H，s)，6.29(3H，m)，7.00(4H，d)，7.30(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕—5—甲氧基苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-甲氧基苯非晶型质谱数据(m/z)519((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.82(3H，s)，4.76(4H，s)，6.18(1H，s)，6.36(2H，s)，6.97(2H，d)，7.29(2H，d)实施例36(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-氟苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-5-氟苯质谱数据(m/z)371((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.86(4H，s)，6.35(1H，m)，6.44(1H，d)，6.56(1H，d)，7.03(4H，d)，7.39(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—5—氟苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-氟苯熔点182—184℃，MeOH元素分析(对C24H17N4O8)C(％)H(％) N(％)F(％)计算56.703.3711.023.74实测56.583.5110.973.72质谱数据(m/z)507((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.79(4H，s)，6.44(1H，s)，
6.62(2H，d)，7.12(4H，d)，7.39(4H，d)，12.45(2H，brs)实施例37下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—4—溴苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-溴苯非晶型质谱数据(m/z)5 68((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.76(4H，brs)，6.74(1H，s)，6.79(1H，dd)，7.00(2H，d)，7.08(2H，d)，7.36(2H，d)，7.36(2H，d)，7.73(1H，d)实施例38(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-N，N′-二甲基苯胺核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.88(6H，s)，3.90(4H，s)，5.84(1H，t)，6.14(2H，d)，6.93(4H，d)，7.21(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺非晶型质谱数据(m/z)534((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.84(6H，s)，4.38(4H，s)，5.81(1H，s)，6.11(2H，s)，6.95(4H，d)，7.28(4H，d)实施例39(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-吡啶原料化合物2，6-二〔4-(甲酰基苯氧基)-吡啶质谱数据(m/z)354((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(4H，s)，6.56(2H，d)，7.04(4H，d)，7.35(4H，d)，7.82(1H，t)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
2，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—吡啶原料化合物2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-吡啶非晶型质谱数据(m/z)490((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ4.47(4H，s)，6.59(2H，d)，7.08(4H，d)，7.31(4H，d)，7.84(1H，t)实施例40(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-氯苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-4-氯苯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.99(4H，brs)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(4H，d-like)，7.22-7.53(5H，m)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-氯苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-氯苯非晶型质谱数据(m/z)523((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.40(4H，s)，6.72(1H，d)，6.78(1H，dd)，6.95(2H，d)，7.02(2H，d)，7.31(2H，d)，7.56(1H，d)实施例41
(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氟-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-苯质谱数据(m/z)389((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(4H，s)，6.54(1H，s)，6.61(2H，d)，7.1 5-7.21(4H，m)，7.33(1H，t)，7.36(2H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氟-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔2-氟-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯熔点160—162℃，CH3CN—H2O元素分析(对C24H16N4F2O8·1/4H2O)C(％)H(％) N(％)F(％)计算54.303.1310.557.16实测54.493.3010.346.89质谱数据(m/z)525((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.81(4H，s)，6.65(1H，s)，6.70(2H，d)，7.21-7.28(4H，m)，7.33(1H，t)，7.40(2H，d)实施例42
(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(2-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.96(4H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.00(2H，d)，7.15-7.33(3H，m)，7.43(2H，s)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氯-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔2-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯非晶型质谱数据(m/z)558((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.46(4H，s)，6.58(1H，t)，6.62(2H，dd)，7.16(2H，d)，7.30-7.36(3H，m)，7.50(1H，s)实施例43(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔3-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(3-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯质谱数据(m/z)421(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ4.10(4H，s)，6.6-7.1(7H，m)，7.22(1H，m)，7.34(2H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔3-氯-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔3-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯非晶型质谱数据(m/z)558((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.49(4H，d)，6.80(1H，s)，6.83(2H，d)，7.06(2H，dd)，7.16(2H，d)，7.42(1H，t)，7.48(2H，d)实施例44(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-羟基氨基甲基苯氧基)-5-甲基苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-甲基苯质谱数据(m/z)366((M－H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ2.24(3H，s，-CH3)，3.94(4H，s， ×2)，6.25-6.60(3H，m， 6.94(4H，d， ×2)，7.26(4H，d ×2)(b)下面的化合物用与实施例10(b)所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基苯原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-5-甲基苯元素分析(对C25H20N4O8)C(％)H(％)N(％)计算59.524.00 11.11实测59.424.00 11.06质谱数据(m/z)503((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.25(3H，s，-CH3)，4.77(4H，s， ×2)，6.40-6.70(3H，m， 7.05(4H，d， ×2)，7.37(4H，d， ×2)实施例45(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-羟基氨基甲基苯氧基)-4，6-二氯苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4，6-二氯苯质谱数据(m/z)421((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(4H，s， ×2)，6.67(1H，s，
6.93(4H，d， ×2)，7.31(4H，d， ×2)，7.95(1H，s， (b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4，6-二氯苯原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-4，6-二氯苯熔点217—218℃质谱数据(m/z)557((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.76(4H，s， ×2)，6.93(1H，s， 7.02(4H，d， ×2)，
7.34(4H，d， ×2)，7.99(1H，s， 实施例46(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-4-乙基苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-乙基苯质谱数据(m/z)381((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.19(3H，t，-CH2CH3)，2.62(2H，q，-CH2CH3)，3.90(4H，s， ×2)，6.25-7.50(11H，m，苯基)(b)下面的化合物是用与实施例10(b)中所述的相同方法得到的。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-乙基苯原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-4-乙基苯质谱数据(m/z)517((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ1.13(3H，t，-CH2CH3)，2.54(2H，q，-CH2CH3)，4.75(4H，s， ×2)，6.50-7.40(1H，m，苯基)实施例47(a)下面的化合物是用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)苯甲酰胺原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺质谱数据(m/z)396((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(4H，s， ×2)，6.70-6.73(1H，m， 7.03(4H，d， ×2)，
7.22(2H，d， 7.38(4H，d， (b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯甲酰胺原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)苯甲酰胺质谱数据(m/z)532((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.47(4H，s， ×2)，6.79(1H，t， 7.05(4H，d， ×2)，7.25(2H，d， 7.34(4H，d， ×2)实施例48(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-2-三氟甲基苯氧基)苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基-2-三氟甲基苯氧基)苯质谱数据(m/z)489((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.02(4H，s)，6.50(1H，t)，6.80(2H，d)，6.96(2H，d)，7.31(1H，t)，7.45(2H，d)，7.63(2H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕-2-三氟甲基苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-2-三氟甲基苯氧基〕苯质谱数据(m/z)625((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.88(4H，s)，6.83(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18 (2H，d)，7.47(1H，t)，7.65(2H，d)，7.76(2H，s)，12.50(2H，brs)实施例49(a)用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的羟胺化合物，根据与实施例11(b)中所述的步骤得到下面的化合物。1，3-二〔2，6-二氟-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基)苯原料化合物1，3-二(2，6-二氟-4-甲酰基苯氧基)苯熔点＞300℃(分解)质谱数据(m/z)561((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.46(4H，s)，6.60(2H，dd)，6.67(1H，t)，7.23(4H，d)，7.31(1H，t)实施例50(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-3-三氟甲基苯氧基)苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基-3-三氟甲基苯氧基)苯质谱数据(m/z)489((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.17(4H，s)，6.55(1H，d)，6.80(2H，d)，7.14(2H，d)，7.31-7.35(3H，m)，7.55(2H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕-3-三氟甲基苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-3-三氟甲基苯氧基〕苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.61(4H，s)，6.87-6.90(3H，m)，7.36-7.39(4H，m)，7.46(1H，t)，7.69(2H，d)实施例51(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
3-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基-N-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯基〕-N-甲基苯胺原料化合物3-(4-甲酰基苯氧基)-4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)366((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.26(3H，s)，3.95(4H，s)，6.43(1H，s)，6.53(1H，d)，6.65(1H，d)，6.95(2H，d)，7.02(2H，d)，7.15-7.30(5H，m)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
3-〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-N-3-〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕-N-甲基苯胺原料化合物3-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕-N-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯基〕-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)502((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ3.25(3H，s)，4.70(2H，s)，4.73(2H，s)，6.51(1H，d)，6.62(1H，t)，6.74(1H，d)，7.01(2H，d)，7.09(2H，d)，7.23-7.27(3H，m)，7.33(2H，d)实施例52(a)以下化合物以与实施例10(a)中所述相同的方法得到1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)苯熔点110—114℃质谱分析数据(m/z)353((M＋1)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.84(4H，s)，5.98(2H，s)，6.55(1H，t，J＝2.44Hz)，6.69(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz)，6.99(4H，d，J＝8.28Hz)，7.24(2H，s)，7.34(1H，d，J＝8.32Hz)，7.35(4H，d，J＝8.28Hz)(b)将1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯(0.704克)溶于21ml四氢呋喃，然后在氩气中，边用冰冷却，加滴加0.352ml含氯羰基异氰酯。相同温度下搅拌10分钟后，再继续室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，对所得残余物进行硅胶柱层析，从氯仿-甲醇(30∶1)洗出液中得到0.44克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。
物理化学性质表明该化合物与实施例55b的产物相同。
实施例53将1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯(1.76克)溶于35ml四氢呋喃，然后在氩气中，加冰冷却的同时滴加1.65克N-丁氧基羰基异氰酸酯。相同温度下搅拌30分钟后，滴加1N氢氧化钠水溶液，并在室温下继续搅拌30分钟。加入1N盐酸后，蒸去溶剂，所得残渣进行硅胶柱层析，从部分氯仿-甲醇(30∶1)洗出液中得到1.0克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基〕甲基〕苯氧基〕苯物理化学性质表明化合物与实施例44(b)的产物相同。实施例54将苯酚(3.76克)溶于15ml四氢呋喃，并在氩气中、室温下滴加1.24克乙氧基羰基异氰酸酯。相同温度下搅拌3小时后，加入1.41克1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯，继续搅拌1小时。加3滴三乙胺后再60℃搅拌16小时，用冰冷却的同时向反应混合物滴加1N氢氧化钠水溶液，然后室温搅拌1小时。再与1N盐酸混合，蒸去溶剂，然后加水于所得残留物中得0.8克粗结晶。进一步用二乙醚和乙醇洗涤结晶，得0.4克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。
物理化学性质表明该化合物与实施例55b的产物相同。实施例55(a)将1，3-二〔4-(N-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯(1.06克)溶于10ml四氢呋喃，然后在氩气中，用冰冷却的同时，滴加0.68ml乙氧基羰基异氰酸酯。室温搅拌2小时30分钟后，过滤收集由此形成的结晶并用乙醚和乙醇洗涤结晶，得1.09克1，3-二〔4-〔1-(3-乙氧基羰基-1-羟基亚脲基)甲基〕苯氧基〕苯。熔点145—148℃质谱分析数据(m/z)583((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准δ1.20(6H，t，J＝6.84Hz， ×2)，4.10(4H，q，J＝6.84Hz， ×2)，4.59(4H，s， ×2)，6.59(1H，t，J＝2.44Hz， 6.71(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz， 7.03(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.31(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.32-7.38(1H，m)，9.14(2H，s)，9.95(2H，s)(b)将1，3-二〔4-〔1-(3-乙氧基羰基-1-羟基亚脲基)甲基〕苯氧基〕苯(0.85克)分散于8.5ml四氢呋喃，用冰冷却的同时，滴加1N氢氧化钠水溶液，再室温搅拌30分钟。加入1N盐酸后，减压蒸去溶剂，加水于残留物中。过滤收集由此形成的结晶，用乙酸重结晶，得0.35克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。熔点182—184℃元素分析(C23H18N4O8)C(％)H(％) N(％)计算值58.783.70 11.42测定值58.773.83 11.37质谱分析数据(m/z)489((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.78(4H，s， ×2)，6.66(1H，t，J＝2.44Hz， 6.77(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz， ×2)，7.07(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.37(4H，d，J＝8.28，Hz， ×2)，
7.40(1H，d，J＝8.32Hz， 12.45(2H，brs， 实施例56(a)根据参考实施例22(b)所述相同的方法制得以下化合物二(4-甲酰基苯基)甲胺质谱分析数据(m/z)240((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.49(3H，s)，7.19(4H，d)，7.83(4H，d)，9.90(2H，s)(b)以实施例10(a)中所述相同方法制得以下化合物。二(4-羟在氨基甲基苯基)甲胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.26(3H，s)，3.92(4H，s)，5.40(2H，brs)，6.94(4H，d)，7.20(4H，d)(c)按参考实施例11(b)中所述相同方法制得以下化合物。二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕甲胺质谱分析数据(m/z)410((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.27(3H，s)，4.72(4H，s)，7.02(4H，d)，7.25(4H，d)，12.42(2H，brs)元素分析(C19H17N5O6)C(％)H(％)N(％)计算值55.474.17 17.02测定值55.204.08 16.85实施例57(a)根据参考实施例22(b)所述方法制得以下化合物二(4-甲酰基苯基)硫醚质谱分析数据(m/z)243((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ7.48(4H，d)，7.85(4H，d)，10.00(2H，s)(b)按实施例10(a)中所述相同的制得以下化合物。二(4-羟基氨基甲基苯基)硫醚核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.84(4H，s)，6.01(2H，s)，7.20-7.40(8H，m)(c)根据参考实施例11(b)所述相同方法制得以下化合物。二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕硫醚质谱分析数据(m/z)413((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.79(4H，s)，7.36(8H，s)，12.46(2H，brs)元素分析(C18H14N4O6S)C(％)H(％)N(％)S(％)计算值52.173.41 13.527.74测定值52.173.47 13.227.73实施例58室温上，将1.76克间氯过苯甲酸加至由910mg二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕硫醚和5ml二氯甲烷组成的混合物中，搅拌15小时。过滤收集由此形成的晶体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得到730mg二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕砜质谱分析数据(m/z)455((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.90(4H，s)，7.60(4H，d)，8.00(4H，d)，12.50(2H，brs)实施例中所得化合物的结构列于表2。表2 表2(续) 表2(续) 表2(续) 表2(续) 表2(续)
权利要求
1.一种由下面通式(I)所表示的双噁二唑烷衍生物 式中的符号表示下列含义 或相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基团，(3)由式—S(O)n—表示的基团，(4)由式—C(O)—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，或者(7)由式 表示的基团，R1氢原子或低级烷基，n0、1或2，R2氢原子或低级烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示(1)氧原子(2)由式 表示的基团(R1定义如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基团(n定义如前)，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团(R2定义如前)，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，以及 环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被取代〕，或者其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于 和 上的取代基，如果存在，为选自下面基团中的一个或多个取代基这些基团包括卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基，以及L、L1和L2上的取代基，如果存在，为卤原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于 和 可以相同或互不相同，各表示可以被一个或多个取代基取代的亚苯基，这些取代基选自卤原子、低级烷基和卤代低级烷基，L为(1)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被一个或多个卤原子取代，或者(2)由 表示的基团，其中L1和L2楞以相同或互不相同，各表示为亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被一个或多个卤原子取代， 为环烷二基、亚芳基或吡啶二基，它们可以分别被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基。
4.1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯或其药学上可接受的盐。
5.1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯或其药学上可接受的盐。
6.1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求5所述的化合物，其具有几何异构现象。
8.一种包括由通式(I)表示的双噁二唑烷衍生物或其药用载体的药剂组合物 (式中的符号表示下列含义 或 相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基团，(3)由式—S(O)n—表示的基团，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，或者(7)由式 表示的基团，R1氢原子或低级烷基，n0、1或2，R2氢原子或低级烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示(1)氧原子(2)由式 表示的基团(R1定义如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基团(n定义如前)，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团(R2定义如前)，或(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，以及 环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被取代)。
9.如权利要求8所述的药剂组合物，其特征在于它是一种胰岛素增敏药。
10.如权利要求8所述的药剂组合物，其特征在于它是一种降血糖药。
11.如权利要求8所述的药剂组合物，其特征在于它是用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物。
全文摘要
一种由下面通式(I)所表示的双噁二唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，它可用作胰岛素增敏药，及其药剂组合物。式(I)中的符号具有下列含义或相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式
文档编号C07D413/14GK1122133SQ9419196
公开日1996年5月8日 申请日期1994年4月26日 优先权日1993年4月30日
发明者新形邦宏, 高桥工, 丸山龙也, 铃木贵之, 前野恭一, 恩田健一, 绀谷彻, 野城修, 小池礼子, 岛谷彰良, 入江润 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及可用作药物，尤其可用作降血糖药(胰岛素增敏药)的新的双噁二唑烷衍生物和其药学上可接受的盐类，以及涉及含有它们的药物组合物。现有技术目前磺酰脲类化合物和双胍化合物是临床用作治疗糖尿病的合成降血糖药。然而，双胍化合物几乎不使用，因为它会诱发乳酸中毒，因此其应用受到限制。另一方面，磺酰脲类化合物的降血糖作用可靠并且几乎不产生副作用，但是在使用时必须非常小心，因为它们有时会导致血糖过低。
近年来，通过提高在外周组织中的胰岛素敏感度显示出降血糖作用的胰岛素增敏药作为上述合成降血糖药的替代物已经引起人们的注意。
具有胰岛素增敏作用的化合物已合成，例如在国际专利公开No.92/03425册(1992)中所揭示的。
在此情况下，本发明的发明者以前发现双噁或噻唑烷衍生物具有优良的胰岛素增敏作用，并递交了专利申请〔参阅国际专利申请No.93/03021册(1993)〕。发明内容本发明的发明者对具有胰岛素增敏作用的化合物进行了广泛的研究并且发现由下列通式(I)表示的双噁二唑烷衍生物具有优良的胰岛素增敏作用，由此完成了本发明。
因此，本发明提供一种由下面通式(I)所表示的双噁二唑烷衍生物 (式中的符号具有下列含义 或 相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基团，(3)由式—S(O)n—表示的基团，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，或者(7)由式 表示的基团，R1氢原子或低级烷基，n0、1或2，R2氢原子或低级烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示
(1)氧原子(2)由式 表示的基团(R1定义如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基团(n定义如前)，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团(R2定义如前)，(6)亚烷基、亚链烯基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，以及 环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被取代〕，或者其药学上可接受的盐类。
本发明的化合物是一种新的化合物，其结构与任何具有胰岛素增敏作用的现有化合物完全不同，因为它具有独特的(1，3，4-噁二唑烷-3，5-二酮-2-基)甲基与连接基团 的两端相连R双式化学结构。
下面详细叙述本发明的化合物。
除非另有说明，在通式的定义中所用的术语“低级”是指含有1至6个碳原子的直或分支碳链。
因此，“低级烷基”的说明性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。
术语“可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被取代的亚烷基或亚链烯基”是指所有未取代的亚烷基、未取代的亚链烯基、取代的亚烷基、取代的亚链烯基、未取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚烷基、未取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚链烯基、取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚烷基和取代的被氧原子和/或硫原子间隔的亚链烯基，术语“被氧原子和/或硫原子间隔”不但指在亚烷基或亚链烯基链之间存在氧原子和/或硫原子的基团，例如—L3—X1—L4—、—L3—X1—L4—X2—L5—等等(在这些式中，X1和X2可以相同或互不相同，各表示氧原子或硫原子，L3、L4和L5可以相同或互不相同，各表示亚烷基或亚链烯基)，而且还指氧原子和/或硫原子直接连至 或 环，例如—X1—L3—、—L3—X1—、—X1—L3—X2—L4、—L3—X1—L4—X2—、—X1—L3—X2—L2—X3—等等(在这些式中，X1、X2、L3和L4的定义如上，X3可以与X1和X2相同或不相同，表示氧原子或硫原子)。
较好的是，这些亚烷基和亚链烯基为含有1(对亚链烯基而言则为2)至12个碳原子的直链基团或用低级烷基取代的支链基团，这些亚烷基的说明性实例包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、四亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、丙基亚甲基、异丙基亚甲基、戊亚甲基、1，2，3或4-甲基四亚甲基、1，2或3乙基三亚甲基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基三亚甲基、己亚甲基、1，2，3，4或5-甲基戊亚甲基、1，2，3或4-乙基四亚甲基、1，1-、1，2-、1，3-、1，4-、2，2-、2，3-、2，4-、3，3-、3，4-或4，4-二甲基四亚甲基、庚亚甲基、1，2，3，4，5或6-甲基六亚甲基、辛亚甲基、1，2，3，4，5，6或7-甲基七亚甲基、九亚甲基、1，2，3，4，5，6，7或8甲基八亚甲基、十亚甲基、1，2，3，4，5，6，7，8或9-甲基九亚甲基、十一亚甲基、1，2，3，4，5，6，7，8，9或10甲基十亚甲基、十二亚甲基、1，2，3，4，5，6，7，8，9，10或11-甲基十一亚甲基等等，亚链烯基的说明性实例包括亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1，3-亚丁二烯基、1-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、亚戊烯基、1-甲基亚丁烯基、1-甲基-2-亚丁烯基、1-甲基-3-亚丁烯基、1，1-二甲基-2-亚丙烯基、亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、5-亚己烯基、1，3-亚己二烯基、1，3，5-亚己三烯基、1-甲基-2-亚戊烯基、1-甲基-3-亚戊烯基、1，1-二甲基-2-亚丁烯基、1，1-二甲基-3-亚丁烯基、亚庚烯基、2-亚庚烯基、3-亚庚烯基、4-亚庚烯基、5-亚庚烯基、6-亚庚烯基、1，1-二甲基-2-亚戊烯基、1，1-二甲基-3-亚戊烯基、1，1-二甲基-4-亚戊烯基、2-亚辛烯基、4-亚辛烯基、7-亚辛烯基、1，3，5，7-亚辛四烯基、1，1-二甲基-2-亚己烯基、1，1-二甲基-3-亚己烯基、1，1-二甲基-5-亚己烯基、2-亚壬烯基、4-亚壬烯基、5-亚壬烯基、8-亚壬烯基、1，1-二甲基-2-亚庚烯基、1，1-二甲基-3-亚庚烯基、1，1-二甲基-4-亚庚烯基、1，1-二甲基-6-亚庚烯基、2-亚癸烯基、5-亚癸烯基、9-亚癸烯基、1，1-二甲基-2-亚辛烯基、1，1-二甲基-4-亚辛烯基、1，1-二甲基-7-亚辛烯基、2-亚十一碳烯基、5-亚十一碳烯基、6-亚十一碳烯基、10-亚十一碳烯基、1，1-二甲基-2-亚壬烯基、1，1-二甲基-4-亚壬烯基、1，1-二甲基-5-亚壬烯基、1，1-二甲基-8-亚壬烯基、2-亚十二碳烯基、6-亚十二碳烯基、11-亚十二碳烯基、1，1-二甲基-2-亚癸烯基、1，1-二甲基-5-亚癸烯基、1，1-二甲基-9-亚癸烯基等等。
可以取代在这些亚烷基和亚链烯基上的较好的取代基为卤原子，这些卤原子的说明性实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等等。可以含有一个或两个取代基。
术语“可以分别被取代的环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)”用-A-表示，是指所有未取代的环烷二基(cycloalkanediyl)、未取代的亚芳基、未取代的吡啶二基(pyridinediyl)、取代的环烷二基(cycloalkanediyl)、取代的亚芳基和取代的吡啶二基(pyridinediyl)，环烷二基(cycloalkanediyl)的较好实例包括含有3至7个碳原子的那些，例如环丁二基、环戊二基、环己二基、环庚二基等等，这些环烷二基(cycloalkanediyl)中的每一个都可以带有1个或2个低级烷基作为其较好的取代基，这些低级烷基包括在前面低级烷基的说明性实例中所述的那些。
亚芳基的例子包括芳族碳环二价基团，例如亚苯基、萘二基(naphthalenediyl)、蒽二基、菲二基等等。
对于可以在亚芳基、吡啶二基(pyridinediyl)或者—B1—或—B2—的亚芳基上取代的取代基没有特别的限制，只要是在现有技术中用作芳族碳环和吡啶环的取代基的那些，其较好实例包括卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基等等，以及可以分别用低级烷基取代的氨基或氨基甲酰基。
“卤原子”和“低级烷基”的说明性实例如前所述，术语“卤代低级烷基”是指上述低级烷基中的氢原子任选地被1个或多个卤原子取代的基团。当氟原子用作卤原子的实例时，卤代低级烷基的说明性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基等等。
“低级烷氧基”的说明性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等术语“可以用低级烷基取代的氨基”是指未取代的氨基和用上述说明性的低级烷基单取代或二取代的氨基，低级烷基取代的氨基的说明性实例包括单一低级烷基氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、己氨基等等，以及对称的或不对称的二低级烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、乙基甲氨基、甲基丙氨基等等。
术语“可以用低级烷基取代的氨基甲酰基”同样是指未取代的氨基甲酰基和用上述说明性的低级烷基取代的单取代或二取代的氨基甲酰基，低级烷基取代的氨基甲酰基的说明性实例包括一低级烷基氨基甲酰基例如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-仲丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等等，以及对称的或不对称的二低级烷基氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二丁基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基-氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲酰基等等。
由于本发明的化合物(I)在其噁二唑烷环上带有酸性质子，因此它能与碱生成盐。化合物(I)的药学上可接受的盐类包括在本发明中，这些盐类的实例包括与无机碱形成的盐类，这些无机碱的实例有碱金属(例如钠和钾)、碱土金属(例如镁和钙)和三价金属(例如铝)，以及与有机碱形成的盐类，这些有机碱包括甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、赖氨酸、鸟氨酸等等。
由于本发明的化合物具有噁二唑烷二酮，因此存在其互变异构体。同时由于某些取代基含有双键或不对称的碳原子，因此存在其几何异构体和光学异构体。所有这些单独的异构体和其混合物均包括在发明化合物范围内。
另外，由于本发明的化合物(I)及其盐类在某些情况下被离析成水合物或各种溶剂化物或者作为多晶型物，因此本发明也包括这些水合物、各种药学上可接受的溶剂化物例如与乙醇的溶剂化物等以及多晶型物。本发明的化合物的特别好的实例是可以在 和 上具有单或多取代基的取代化合物，这些取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基，以及可以取代于L1和L2的亚烷基和亚链烯基上的取代基为一个或多个卤原子。更好的实例是其中 和 可以相同或互不相同，各表示可以用一个或多个取代基取代的亚苯基的那些化合物，这些取代基选自卤原子、低级烷基和卤代低级烷基，L为(1)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被一个或多个卤原子取代，或者(2)由 表示的基团，其中L1和L2分别为亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被一个或多个卤原子取代， 为环烷二基、亚芳基或吡啶二基，它们可以分别被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基。
下面是本发明最优选的化合物实例。
(1)1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯或其药学上可接受的盐。
(2)1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯或其药学上可接受的盐(尤其是其(Z)型)。
(3)1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷或其药学上可接受的盐。
(制备方法)本发明的化合物可以采用各种合成方法利用其基本结构或取代基的特性进行制备。下面叙述制备方法的典型实例。第一种制备方法 (上式中， 和L的定义如上，Y1和Y2可以相同或互不相同，各表示卤原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基。)本发明的化合物(I)通过使由通式(II)所表示的二(N-氨基甲酰基-N-羟氨基甲基)衍生物与由通式(III)表示的羰基化合物反应而制备的。
在此情况下，由Y1和Y2表示的卤原子的实例定义如前，虽然对于烷氧基没有特别的限制，通常使用低级烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)作为烷氧基。对于芳氧基和芳基烷氧基没有特别的限制，如果它们是芳族碳环-氧基或芳族碳环-烷氧基，一般可以使用苯氧基、苄氧基等等。
有利的是在化合物(II)与2mol或超过当量mol的化合物(III)之间进行反应，较好的是，该反应在下列条件下进行，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾等等)的存在下，温度为0℃至150℃，在惰性有机溶剂中，例如四氢呋喃、乙醚、二异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷(一甘醇二甲醚)、二(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、甲醇、乙醇、溶纤剂(商品名，2-乙氧基乙醇)、甲基溶纤剂(商品名，2-甲氧基乙醇)、二甲亚砜、四氢噻吩砜等等或其混合物。
与此相关，如下面的反应图解所示，原料化合物(II)可以容易地通过下面的方法得到(1)还原相应的二(甲酰)化合物(IV)以得到二(羟甲基)化合物卤化该产物以得到二(卤代甲基)化合物，使该卤代化合物与保护的羟基-脲反应得到二(N-保护的羟基-N-氨基甲酰基氨基甲基)化合物(VI)，然后消去保护基，或者(2)用还原剂使相应的甲酰化合物(IV)与羟胺进行还原胺化得到二(羟氨基甲基)化合物(VII)并使如此得到的化合物在水的存在下与碱金属氰酸盐反应。 (上式中， 和L的定义如前，Y3表示卤原子，R3为能容易除去的羟基保护基，M表示碱金属。)在此情况中，卤原子和碱金属的定义如前，羟基保护基的实例包括能容易消去的那些，例如芳烷基(如苄基和对甲氧基苄基)、低级烷基(如叔丁基)和酰基(如乙酰基、三氟乙酰基和苄氧基羰基)。
每一步反应可以采用通常所用的方法进行。例如从二(甲酰基)化合物(IV)制备二(卤代甲基)化合物(V)的反应较好的是可以在例如醇类(如甲醇)、醚类(如四氢呋喃)或其混合物的惰性有机溶剂中通过用常用于从—CHO制备—CH2OH的还原剂(例如硼氢化钠等等)还原原料化合物并使该还原产物与卤化剂(例如卤化氢)反应而进行的。同样，从化合物(V)制备二〔N-(保护的羟基)-N-氨基甲酰基氨基甲基〕化合物的反应可以通过使化合物(V)在N-烷基化反应中常用的惰性有机溶剂(例如二甲基甲酰胺等等)中，并较好的是在N-烷基化反应中常用的碱(例如氢化钠、碳酸钾等等)的存在下与保护的羟基脲反应而进行的。保护基的消去，虽然因保护基的类型而异，可以通过在羟基保护基的消去中常用的三氟乙酸等酸处理该化合物而进行，或者当保护基为例如苄基时，通过例如在催化剂(例如Pd—C等)的存在下进行催化还原使其还原而进行的。
用于从化合物(IV)制备二(羟甲基)化合物(VII)的反应可以通过使化合物(IV)与羟胺或其盐在惰性溶剂(例如有机溶剂如甲醇和乙醇等醇或芳族烃类如苯、甲苯和二甲苯等有机溶剂，或者在水或其混溶剂)中，必要时，在催化剂(例如乙酸钠、对甲苯磺酸等)的存在下，及使用共沸脱水装置或脱水剂进行反应，并用在还原性胺化反应中常用的还原剂(例如甲硼烷-吡啶复合物和硼氢化钠)还原所生成的希夫碱。希夫碱可以不经分离直接用于还原步骤。
用于从化合物(VII)制备化合物(II)的反应可以通过在惰性有机溶剂(例如醇类如甲醇和乙醇，醚类如四氢呋喃或其混合物)中，如果需要，在酸性催化剂(例如盐酸等)的存在下使化合物(VII)与碱金属氰酸盐反应而进行的。
考虑到 的类型，二(甲酰)化合物(IV)可以用各种方法进行制备，例如，通过在碱的存在下使相应的卤化物或磺酸酯与酚或苯硫酚反应的醚化或硫醚化反应，或者通过使用还原剂(例如二异丁基氢化铝等)还原相应的二(腈)化合物(VIII)。当使用二(甲苯基)化合物(IX)作为原料时，也可通过使该原料与卤化剂反应制备二(卤代甲基)化合物(V)。
第二种制备方法 或Y5CONHCOY6(XI) (上式中， 和L的定义如前，Y4表示卤原子或烷氧基，Y5和Y6可以相同或互不相同，各表示卤原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基。)
本发明的化合物(I)也可以通过使用相应的二(羟氨基甲基)化合物(VIII)作为原料，使其与由通式(X)表示的异氰酸酯(X)或N-酰基酰亚胺(XI)反应而制备。
卤原子、烷氧基、芳基烷氧基或芳氧基的说明性实例定义如前。
虽然因原料的类型而异，但是使化合物(VII)与2mol或超过当量mol的化合物(X)或(XI)进行反应是有利的，该反应在冷却温度至室温，情性溶剂例如四氢呋喃、二噁烷、醚类(如乙醚)、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂或其混合物溶剂中，如果需要，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、三甲胺、三乙胺等等)的存在下进行。第三种制备方法 (上式中， 、L和Y5的定义如前。)本发明的化合物(I)也可通过用碱处理使相应的二(N-羟基-N-酰氨基羰基氨基甲基)化合物(XII)环化而制备。
在第三种制备方法中使用的碱也可用在该反应中，化合物(XII)是第三种制备方法中的中间体，因为它是在第三种制备方法中通过在无碱存在条件下使化合物(VII)与化合物(X)反应而形成。
因此，碱处理反应用与第三种制备方法中所述相同的方法进行。第四种制备方法本发明的部分L、L1和/或L2为-SO-或-SO2—的化合物也可通过氧化相应的带有-S-或-SO-的化合物进行制备。
氧化反应可用常用的方法进行，较好的是使用如有机过酸类(例如过甲酸、过乙酸、过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过苯二甲酸)或过氧化氢等氧化剂。其它制备方法由于本发明的化合物具有醚(硫醚)、酰胺、亚氨及类似结构，因此可以通过采用常用的方法例如前已述及的醚化、硫醚化、酰胺化、N-烷基化、还原胺化等进行制备。
将用此方法制备的本发明的化合物分离并纯化为游离化合物或其盐、水合物或各种溶剂化物。本发明的化合物(I)的药学上可接受的盐类可以通过常用的成盐反应进行制备。
分离和纯化采用常用的化学技术进行，例如萃取、分级结晶、各种分离色谱法等等。
互变异构体和几何异构体可以通过选择适宜的原料或利用异构体之间物化性能的差别进行分离。
同样，光学异构体可以通过选择适宜的原料或外消旋化合物的外消旋拆分(例如，将一种化合物用常用的光学活性碱转化成非对映体盐然后进行光学拆分的方法)成为立体化学纯异构体。工业实用性因为本发明的化合物(I)及其盐类等由于其胰岛素增敏作用而具有优良的降血糖作用，毒性低、几乎没有副作用，因此它们作为预防和治疗糖尿病，特别是不依赖于胰岛素的糖尿病(II型)，以及各种糖尿病的并发症的药物以及作为与胰岛素结合使用的药物是有用的。
本发明的化合物由于其胰岛素增敏作用而具有的优良的降血糖作用通过下面的测试方法得到证实。降血糖作用从CLEA Japan Inc.购得4至5周龄的雄性kk小鼠。对这些动物分别用高热量食物(CMF，由Oriental Yeast生产)进行饲养，将其中体重超过40g的动物用于测试。
如下测定血糖含量，从尾静脉采集10μl血液，用100μl0.33N的高氯酸处理样品以去除蛋白质，离心后，用葡萄糖氧化酶法测定上清液中葡萄糖含量。在测试中，血糖高于200mg/dl的每6个小鼠为一组。
每种药用0.5％的甲基纤维素悬溶，并每日口服，连服四天。在给药第五天前或第五天当天，由尾静脉采集血样。用前述方法测定血糖浓度。
以降低的血糖浓度与服药前的血糖浓度之比表示降血糖活性，并以p＝0.05为一显著性阈值进行统计学评价。
*＝p＜0.05**＝p＜0.01***＝p＜0.001结果，本发明的化合物表现出优良的降血糖作用。例如，实施例6的化合物，以30mg/天的剂量给药，显示出53％***的血糖下降比。而且，通过毒性试验已证明本发明化合物的低毒性。
制备以由通式(I)表示的一种或多种化合物及其药学上可接受的盐类为活性组分的药剂组合物，利用常用的药剂载体、赋形剂和其它附加剂将其制成各种剂型，如片剂、粉剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、针剂、栓剂等等，通过口服给药或非肠道给药。
本发明化合物用于人体时的临床剂量取决于每个病人的症状、体重、年龄、性别等等，通常成人的口服剂量为每天1—2,000mg，上述的每日剂量可以一天服一次或每天服几次。由于剂量随各种不同的情况而变化，在某些病例中，比上述范围小的剂量也可能获得理想的疗效。
以片剂、粉剂、颗粒剂等作为本发明的口服固体组合物。在这些固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂混合，如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁等。除惰性稀释剂外，该组合物还可含有其它常用的非活性附加剂，它们包括润滑剂如硬脂酸镁、崩解剂如甘醇酸钙、稳定剂如乳糖以及增溶或助溶剂如谷氨酸或天冬氨酸。必要时，片剂或丸剂可以包胃溶膜或肠溶膜，如蔗糖，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸酯等。
口服液体组合物的实例包括药学上可接受的乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆，酏剂等，它们一般都含有常用的惰性稀释剂，如纯水，乙醇等。除惰性稀释剂外，该组合物还可能含有增溶或助溶剂，助剂(例如润湿剂)，混悬剂，甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂等。
用于非肠道给药的针剂的实例包括无菌水性或非水溶液，混悬液或乳浊液。水溶液和混悬液的稀释剂包括注射用水和生理盐水。用于非水溶液和混悬液的稀释剂实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)，醇类(例如乙醇)和Polysolvate 80(商品名)。这类组合物还可含有诸如强壮剂(tonicity agent)，防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(如乳糖)，增溶或助溶剂等附加剂。这些附加剂需灭菌，如通过除菌滤器，加杀菌剂或辐射法灭菌。或者，可以先生产一种无菌的固体组合物，然后用前将其溶于灭菌水或灭菌的注射溶剂中。
本发明最好的实施方式下面的实施例用于对本发明作进一步的详述。
由于原料中包括新的化合物，因此有关其制备的实施例参见下面的参照实施例。参照实施例1将1，3-二(4-甲酰苯氧基)苯(6.36g)溶于30ml甲醇和60ml四氢呋喃混合溶剂中，用冰浴冷却下，随后加入0.76g硼氢化钠。冰浴冷却下搅拌30分钟之后，将该溶液与80ml 1N盐酸混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。将所得残留物溶于4N氯化氢-1，4-二噁烷溶液中，室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，所得残余物进行硅胶柱色谱层析(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)得到6.0g1，3-二〔(4-氯甲基)苯氧基〕苯。熔点37—39℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.76(4H，s， ×2)，6.67(1H，t，J＝2.4Hz， 6.79(2H，dd，J＝2.4 and 8.3Hz， 7.05(4H，d，J＝8.3Hz， ×2)，
7.40(1H，t，J＝8.3Hz， 7.46(4H，d，J＝8.3Hz， ×2)参照实施例2将2，7-二(4-甲酰苯氧基)萘(2.24g，6.09mmol)溶于甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)混合溶剂中，用冰浴冷却下，随后加入硼氢化钠(0.576g，15.2mmol)。室温搅拌1小时之后，将该溶液与1N盐酸(60ml)混合，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。
将所得残余物(1.7g)加至4N氯化氢-1，4-二噁烷溶液(20ml)中，室温搅拌3小时。反应完全后，蒸去溶剂，用水和乙醚洗涤所得粉末，然后干燥，得到2，7-二(4-氯甲基-苯氧基)萘(1.41g，57％)。熔点95—97℃质谱数据(m/z)409(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.78(4H，s， ×2)，
7.07(4H，d，J＝8.8Hz， ×2)，7.22(2H，dd，J＝2.44Hz， 7.38(2H，d，J＝2.44Hz， 7.47(2H，d，J＝8.8Hz， ×2)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)， 用与参照实施例1和2所述的相同方法得到下列化合物。
二〔(4-氯甲基)-苯基〕醚；二((4-氯甲基)-苯基〕甲烷；1，4-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕苯；1，5-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕戊烷；反式-1，4-二〔〔(4-氯甲基)-苯氧基〕甲基〕环己烷；顺式-1，3-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕环己烷；1，2-二〔(4-氯甲基)-苯氧基〕苯。参照实施例3将二甲基甲酰胺(150ml)加至21.3g 1，9-二溴壬烷、19.8g 4-羟基苯甲醛和21.7g碳酸钾中，该混合物在90℃下搅拌1.5小时。冷却至室温并倾入水中，用水洗涤如此生成的沉淀，然后减压干燥，得到26.9g 1，9-二(4-甲酰基苯氧基)壬烷。质谱数据(m/z)368(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.30(10H，m)，1.65—1.80(4H，m)，4.07(4H，t)7.11(4H，d)，7.86(4H，d)，9.86(2H，s)用与参照实施例3中所述的相同方法得到下面的化合物。参照实施例4(Z)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯质谱数据(m/z)296(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.78(4H，d)，5.97(2H，t)7.02(4H，d)，7.84(4H，d)9.90(2H，s)参照实施例51，6-二(4-甲酰基苯氧基)己烷质谱数据(m/z)326(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.75—1.55(4H，m)，1.75—1.85(4H，m)，4.10(4H，t)，7.1 2(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例61，4-二(4-甲酰基苯氧基)丁烷质谱数据(m/z)299((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.70—1.55(4H，m)，4.14(4H，m)，7.00(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例7(E)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯质谱数据(m/z)297((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.68(4H，dd)，6.11(2H，m)，7.03(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例81，7-二(4-甲酰基苯氧基)庚烷质谱数据(m/z)340((M)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.10—2.10(10H，m)，4.05(4H，t)，6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例91，3-二〔(4-甲酰基苯氧基)甲基〕苯质谱数据(m/z)346(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ5.17(4H，s)，7.07(4H，d)，7.30—7.70(4H，m)，7.74(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例101，5-二(4-甲酰基苯氧基)-3，3-二甲基戊烷质谱数据(m/z)340(M)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.09(6H，s)，1.87(4H，t)，4.16(4H，t)，6.97(4H，t)，7.87(4H，t)，9.88(2H，s)参照实施例11顺式-1，3-二(4-甲酰基苯氧基)环戊烷质谱数据(m/z)311((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.70—7.50(6H，m)，4.90—5.20(2H，m)，6.98(4H，d)，7.83(4H，d)，9.89(2H，s)参照实施例12反式-1，3-二(4-甲酰基苯氧基)环戊烷质谱数据(m/z)311((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.10—2.25(5H，m)，2.51—2.58(1H，m)，4.88—4.95(2H，m)，6.97(4H，d)8.82(4H，d)，9.87(2H，s)用与参照实施例4中所述的相同方法得到下面的化合物。参照实施例131，8-二(4-甲酰基苯氧基)辛烷质谱数据(m/z)354(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90-2.00(12H，m)，
4.04(4H，t)，6.99(4H，d)，7.83(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例142，2′-二(4-甲酰基苯氧基)乙基醚质谱数据(m/z)314(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.80—4.10(4H，m)，4.10—4.25(4H，m)，7.02(4H，d)，7.85(4H，d)，9.87(2H，s)参照实施例151，2-二(4-甲酰基苯氧基)乙烷质谱数据(m/z)271((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.45(4H，m)，7.06(4H，d)，7.86(4H，d)，9.91(2H，s)参照实施例161，3-二(4-甲酰基苯氧基)丙烷质谱数据(m/z)285((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.34(2H，五重峰)，4.27(4H，t)，7.01(4H，d)，7.83(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例171，10-二(4-甲酰基苯氧基)癸烷质谱数据(m/z)383((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90—2.00(16H，m)，4.04(4H，t)，
6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.87(2H，s)参照实施例181，11-二(4-甲酰基苯氧基)十一烷质谱数据(m/z)397((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90—2.00(18H，m)，4.04(4H，t)，7.00(4H，d)，7.84(4H，d)，9.88(2H，s)参照实施例191，12-二(4-甲酰基苯氧基)十二烷质谱数据(m/z)411((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90—2.00(20H，m)，4.04(4H，t)，6.98(4H，d)，7.82(4H，d)，9.87(2H，s)参照实施例201，5-二(4-甲酰基苯氧基)-2，2，3，3，4，4-六氟戊烷质谱数据(m/z)421((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.58(4H，s)，7.08(4H，d)，7.91(4H，d)，9.93(2H，s)参照实施例21将对氟苯甲醛(7.7g)，5.9g 5-氯间苯二酚和12.3g无水碳酸钾加入到50ml二甲基亚砜中，100℃搅拌12小时。反应完成后，加入100ml水和200ml乙酸乙酯进行相分离。用50ml 10％氯化钠水溶液洗涤三次之后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂。所得油状物进行硅胶柱色谱层析(己烷∶乙酸乙酯(7∶1))得到3.5g 1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-氯苯。质谱数据(m/z)352(M+)(GC-MS)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.69(1H，t，苯基)，6.88(1H，d，苯基)，7.14(4H，d，苯基)，7.90(4H，d，苯基)，9.95(2H，s，—CHO)参照实施例22(a)将3，5-二羟基甲苯(3.72g)和7.62g 4-氟苄腈溶于50ml二甲基亚砜，随后加入2.52g 60％氢化钠。60℃搅拌4小时之后，加入冰水和乙酸乙酯以分离有机相。用10％碳酸钾水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。将所得残余物在异丙醇中重结晶得到5.5g 1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯。质谱数据(m/z)326(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.35(3H，s， 6.50-6.80(3H，m，
7.04(4H，d， ×2)，7.62(4H，d， ×2)(b)将1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯(7.06g)溶于150ml二氯甲烷，在冰浴冷却下向该溶液滴加53.1ml二异丁基氢化铝(1.02M甲苯溶液)。冰浴冷却下搅拌30分钟后，加入100ml饱和氯化铵水溶液和5％硫酸，分离所得有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机层，并用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。向如此得到的残余物中加入二异丙基醚，过滤收集生成的晶体得到6.5g 1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-甲基苯。质谱数据(m/z)332(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.34(3H，s， 6.70-6.90(3H，m， 7.21(4H，d， ×2)，
7.94(4H，d， ×2)，9.95(2H，s， ×2)参照实施例23(a)将40％氟化钾-氧化铝(3g)和0.4g 18-冠醚-6加入至50ml含有1.55g间苯二酚和5.34g 4-氟-3-三氟甲基苄腈的乙腈溶液中。回流加热该反应混合物过夜后，过滤分离不溶物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，将得到的残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到2.40g 1，3-二(4-氰基-2-三氟甲基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)499((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.88(1H，t)，6.98—7.03(4H，m)，7.51(1H，t)，7.77(2H，d)，7.99(2H，d)，(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到1，3-二(4-甲酰基-2-三氟甲基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)455((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.90(1H，t)，6.99—7.02(2H，m)，7.07(2H，d)，7.50(1H，t)，
8.01(2H，d)，8.22(2H，d)9.98(2H，s)参照实施例24(a)将无水三氟乙酸(20ml)加入至20ml含有1.53g 3-(4-氰基苯氧基)苯胺的二氯甲烷溶液中，室温搅拌该反应混合物30分钟。减压蒸去溶剂，将如此得到的残余物溶解在40ml 2-丁酮中。然后，加入3.14g碘甲烷和2.09g碳酸钾。回流加热反应混合物3小时，过滤分离不溶物，减压蒸去溶剂。向如此得到的残余物中加入30ml甲醇、20ml水和1.10g碳酸钾。回流加热反应混合物2小时，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残余物用硅胶柱色谱层析纯化(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到1.52g 3-(4-氰基苯氧基)-N-甲基苯胺。质谱数据(m/z)224(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.82(3H，s)，3.86(1H，s)，6.29(1H，t)，6.36(1H，d)6.46(1H，d)，7.02(2H，d)，7.18(1H，t)，7.58(2H，d)(b)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基苯胺。原料化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)325(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.37(3H，s)，6.83—6.91(4H，m)，7.04—7.06(3H，m)，7.42(1H，t)，7.47(2H，d)，7.63(2H，d)
(c)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3-(4-甲酰基苯氧基)-N-(4-甲酰基苯基)-N-甲基苯胺。原料化合物3-(4-氰基苯氧基)-N-(4-氰基苯基)-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)331(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.41(3H，s)，6.88—6.97(4H，m)，7.07—7.12(3H，m)，7.44(1H，t)，7.72(2H，d)，7.86(2H，d)，9.79(1H，s)，9.94(1H，s)参照实施例25(a)用与参照实施例23(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基-2，6-二氟苯氧基)苯。质谱数据(m/z)385((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.78—6.81(2H，m)，6.95(1H，t)，7.35(1H，t)，8.07(4H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基-2，6-二氟苯氧基)苯。质谱数据(m/z)391((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.64—6.71(3H，m)，7.24(1H，t)，7.57(4H，d)，9.93(2H，s)参照实施例26(a)用与参照实施例23(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基-3-三氟甲基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)449((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.16—7.20(3H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.60—7.64(3H，m)，8.16(2H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基-3-三氟苯氧基)苯。质谱数据(m/z)455((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.85(1H，t)，6.98—7.01(2H，m)，7.22—7.27(2H，m)，7.37(2H，d)，7.51(1H，t)，8.14(2H，d)，10.30(2H，s)用与参照实施例3中所述的相同方法得到下面的化合物参照实施例271，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-硝基苯质谱数据(m/z)363(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8(6H，m)，7.8—8.0(4H，m)，8.14(1H，d)，9.95(1H，s)，9.98(1H，s)参照实施例282，6-二(4-甲酰基苯氧基)苄腈质谱数据(m/z)342((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.81(2H，d)，7.25(4H，d)，7.52(1H，t)，7.96(4H，d)，10.00(2H，s)参照实施例292，4-二(4-甲酰基苯氧基)苄腈质谱数据(m/z)343(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.72(1H，d)，6.89(2H，dd)，7.19(2H，d)，7.21(2H，d)，7.71(1H，d)，7.94(4H，d)9.96(2H，s)参照实施例30(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-5-甲氧基苯。质谱数据(m/z)342(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.78(3H，s)，6.34(1H，t)，6.45(2H，d)，7.06(4H，d)，7.63(4H，d)，(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-甲氧基苯。质谱数据(m/z)348(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.78(3H，s)，6.39(1H，t)，6.48(2H，d)，7.1 3(4H，d)，7.87(4H，d)，9.94(2H，s)，参照实施例31(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)—5—氟苯。质谱数据(m/z)330(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.54(2H，m)，6.65(1H，d)，7.10(4H，d)，7.67(4H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-氟苯。质谱数据(m/z)337((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.57(2H，m)，6.67(1H，d)，7.16(4H，d)，7.91(4H，d)，9.96(2H，s)参照实施例32(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4-溴苯。质谱数据(m/z)392((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—7.4(6H，m)，7.6—7.7(5H，m)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-溴苯。质谱数据(m/z)396((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—7.0(2H，m)，7.0-7.3(4H，m)，7.68(1H，d)，7.8—8.0(4H，m)，9.94(2H，s)参照实施例33(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-氰基苯氧基)-N，N-二甲基苯胺。质谱数据(m/z)355(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.94(3H，s)，6.05(1H，t)6.23(2H，d)，7.04(4H，d)，7.60(4H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-甲酰基苯氧基)-N，N-二甲基苯胺。质谱数据(m/z)361(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.95(3H，s)，6.11(1H，t)，6.27(2H，d)，7.10(4H，d)，7.84(4H，d)，9.92(2H，s)，参照实施例34(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)—4—氯苯。质谱数据(m/z)346(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—7.2(6H，m)，7.6-7.8(5H，m)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)—4—氯苯。质谱数据(m/z)352(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.9—7.2(6H，m)，7.52(1H，d)，7.8—8.0(4H，m)，9.94(2H，s)参照实施例35用与参照实施例22(a)所述的相同处理方法，然后用与参照实施例22(b)相同的处理方法不分离1，3-二(4-氰基-2-氟苯氧基)苯，得到下面的化合物1，3-二(2-氟-4-甲酰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)354(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.8—6.95(3H，m)，7.10(2H，d)，7.39(1H，t)，7.6—7.8(4H，d)9.92(2H，d)参照实施例36(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(2-氯-4-氰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)381(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.72—6.91(3H，m)，6.99(2H，d)，7.5(1H，m)，7.52(2H，dd)，7.77(2H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(2—氯-4-甲酰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)387(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.78(1H，t)，6.90(2H，dd)，7.06(2H，d)，7.43(1H，t)，7.74(2H，dd)，7.99(2H，d)，9.91(2H，s)参照实施例37(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(3-氯-4-氰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)381(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.81(1H，t)，6.92(2H，d)，6.97(2H，dd)，7.10(2H，d)，7.45(1H，t)，7.63(2H，d)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(3-氯-4-甲酰基苯氧基)苯。质谱数据(m/z)387(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ6.7—7.1(7H，m)，7.47(1H，t)，7.92(2H，d)，10.35(2H，s)参照实施例38(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4，6-二氯苯。质谱数据(m/z)380(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.20(4H，d， ×2)，7.43(1H，s，
7.85(4H，d， ×2)，8.09(1H，s， (b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4，6-二氯苯。质谱数据(m/z)386(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.20(4H，d， ×2)，7.40(1H，s， 7.93(4H，d， ×2)，8.10(1H，s， 9.93(2H，s，-CHO×2)参照实施例39(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-氰基苯氧基)-4-乙基苯。质谱数据(m/z)340(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.19(3H，t，—CH2CH3)，2.58(2H，q，—CH2CH3)，6.65—7.70(11H，m，苯基)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-47乙基苯。质谱数据(m/z)346(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.20(3H，t，—CH2CH3)，2.61(2H，q，—CH2CH3)，6.70—8.00(11H，m，苯基)，9.91(2H，s，—CHO×2)参照实施例40(a)用与参照实施例22(a)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-氰基苯氧基)苯甲酰胺。质谱数据(m/z)355(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.14-7.25(1H， 7.24(4H，d， ×2)，7.49(2H，d， 7.88(4H，d， ×2)(b)用与参照实施例22(b)中所述的相同方法得到下面的化合物3，5-二(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺。质谱数据(m/z)362((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.10-7.40(1H， 7.26(4H，d， ×2)，
7.50(2H，d， 7.97(4H，d， ×2)，9.96(2H，s，-CHO×2)参照实施例41在室温下，将11.4g溶解在二甲基亚砜中的4-甲基氨基苄腈滴加至11.6g叔丁氧钾和100ml二甲基亚砜的混合物中。搅拌20分钟之后，向该反应混合物中加入10.5g氟苄腈，并在室温下继续搅拌30分钟。将该混合物全部注入水中，过滤收集如此生成的沉淀物，依次用水和乙醇洗涤，然后干燥，得到17.5g N，N-二(4-氰基苯氧基)甲基胺。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.42(3H，s)，7.10(4H，d)，7.58(4H，d)参照实施例42将浓盐酸(45ml)和冰加入至21.7g 4，4′-硫代二苯胺中，然后在冰冷却下用30分钟向其中滴加50ml硝酸钠(15.2g)水溶液。五分钟后，用碳酸钠中和该反应混合物并滴加含有22.4g氰化铜(I)和38.2g氰化钾的250ml冰冷却的水-苯(3∶2)溶液中。将该反应混合物在冰冷却下搅拌2小时，然后与乙酸乙酯混合过滤除去不溶物。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得到的有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化，从氯仿洗脱部分得到11.7g二(4-氰基苯基)硫醚。质谱数据(m/z)236(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ7.39(4H，d)，7.53(4H，d)实施例1(a)用无水己烷洗涤氢化钠(2.77g，60％油分散体)并使其悬浮在200ml二甲基甲酰胺中，然后在室温下分次加入15.6g苄氧基脲。用油浴加热，在内部温度100℃下搅拌该混合物20分钟。冷却至室温后，滴加8.4g溶解在100ml二甲基甲酰胺中的二〔(4-氯甲基)苯基〕醚。将该反应混合物再加热并在内部温度为100℃下搅拌30分钟，冰冷却，然后与100ml1N盐酸混合。该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁进行干燥。蒸去溶剂，得到15.4g粗晶体。用30ml乙醇重结晶得到8.5g二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-苄氧基氨基)甲基)苯基〕醚。质谱数据(m/z)527((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.49(4H，s， ×2)，4.74(4H，s，苄基)，6.55(4H，brs，—NH2)，6.90—6.94(4H，m，苯基)，7.26—7.28(4H，m，苯基)，7.33—7.40(10H，m，苯基)(b)将二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-苄氧基氨基)甲基)苯基〕醚(5g)溶解在200ml乙醇中，然后加入0.5g 10％钯碳。在室温下，分次加入9.58g甲酸铵。搅拌2小时之后，用硅藻土过滤该反应混合物，用少量二甲基甲酰胺洗涤该残余物若干次，然后合并滤液和洗涤液并蒸去溶剂使生成粗晶体，随后用乙醇洗涤得到2.93g二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-羟基氨基)甲基)苯基〕醚。质谱数据(m/z)347((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.48(4H，s， ×2)，6.35(4H，s，—NH2×2)，6.93—6.96(4H，m，苯基)，7.27—7.30(4H，m，苯基)，9.30—9.40(2H，brs，N—OH)(c)将二〔(4-(N-氨基甲酰基-N-羟基氨基)甲基)苯基〕醚(2.93g)悬浮在100ml四氢呋喃中，在冰冷却下向该悬浮液缓慢加入25ml 2N氢氧化钠水溶液。当其成为均匀溶液时，滴加2.75g氯甲酸乙酯，室温搅拌该混合物13小时。在冰冷却下加入9ml 6N盐酸之后，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取该反应溶液并用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该有机相，然后用无水硫酸镁进行干燥。蒸去溶剂，得到2.77g粗晶体。用30ml乙醇和5ml二噁烷的混合溶剂重结晶得到1.63g二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕醚。熔点175—178℃元素分析(对C18H14N4O7)C(％)H(％)N(％)计算 54.283.54 14.07实测 53.963.69 13.59质谱数据(m/z)397((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.78(4H，s， 7.03—7.05(4H，m，苯基)，7.63—7.38(4H，m，苯基)，12.40—1 2.50(2H，brs， ×2)，下面实施例2至8中的化合物用与实施例1相同的方法合成。实施例2(a)二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯基〕甲烷。
(b)二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯基〕甲烷。质谱数据(m/z)345((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.88(2H，s， ×2)，4.45(4H，s， ×2)，6.30(4H，s，—NH2×2)，7.18(8H，s，苯基)，9.27(2H，s，—OH×2)(c)二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕甲烷。熔点179—180℃元素分析(对C19H16N4O6)C(％)H(％) N(％)计算57.584.0714.14实测57.114.0913.08质谱数据(m/z)395((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.94(24H，s， 4.74(4H，s， 7.23—7.27(8H，m)，12.4—12.45(2H，brs， ×2)，实施例3(a)2，7-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕萘。熔点109—113℃质谱数据(m/z)669((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.52(4H，s， 4.76(4H，s 7.25(2H，d，J＝2.4Hz， (b)2，7-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕萘。熔点188—192℃质谱数据(m/z)489((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.51(4H，s， 7.26(2H，d，J＝2.4Hz， (c)2，7-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕萘。熔点174—176℃质谱数据(m/z)539((M-H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标) 7.38(4H，d，J＝8.23Hz， 7.37—7.39(2H，m， 7.98(2H，d，J＝8.80Hz， 12.40—12.55(2H，brs)实施例4(a)1，4-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。熔点118-122℃质谱数据(m/z)619((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.49(4H，s，
4.75(4H，s 7.30—7.45(10H，m)(b)1，4-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。熔点188—192℃质谱数据(m/z)439((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.49(4H，s
7.29(4H，d，J＝8.3Hz， (c)1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。质谱数据(m/z)489((M-H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标) 实施例5(a)1，5-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕戊烷。质谱数据(m/z)613((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.50—1.58(2H，m， 1.70—1.79(4H，m， 3.94(4H，t， 4.44(4H，s， 4.72(4H，s， 7.30—7.43(10H，m， ×2)(b)1，5-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕戊烷。质谱数据(m/z)433((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.45—1.90(6H，m， 3.97(4H，t， 4.43(4H，s， ×2)， (c)1，5-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕戊烷。原料化合物1，5-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基苯氧基〕戊烷。熔点156—157℃元素分析(对C23H24N4O8)C(％)H(％)N(％)计算57.024.99 11.56
实测56.824.9411.62质谱数据(m/z)483((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.53—1.60(2H，m， 1.73—1.81(4H，m， 3.99(4H，t， 4.71(4H，s， 6.93(4H，d，苯基)，7.24(4H，d，苯基)实施例6(a)1，3-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。质谱数据(m/z)619((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.60(4H，s， ×2)，4.71(4H，s， ×2)，6.60—7.42(18H，m，苯基)(b)1，3-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(c)1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。原料化合物1，3-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基甲基〕苯氧基〕苯。熔点174—175℃元素分析(对C24H18N4O8)C(％)H(％)N(％)计算58.783.70 11.42实测58.693.73 11.13质谱数据(m/z)489((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.78(4H，s， 6.50—7.42(4H，m， ×2)，7.07(4H，d，苯基)，7.37(4H，d，苯基)实施例7(a)反式-1，4-二〔〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。质谱数据(m/z)653((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00—1.90(10H，m， 3.75(4H，d， 4.44(4H，s， ×2)，4.72(4H，s， ×2)， (b)反式-1，4-二〔〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。质谱数据(m/z)473((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00—1.90(10H，m， 3.77(4H，d， 4.42(4H，s， 6.85(4H，d， ×2)，7.7(4H，d， ×2)(c)反式-1，4-二〔〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。原料化合物反式-1，4-二〔〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基甲基〕苯氧基〕甲基〕环己烷。熔点175—176℃元素分析(对C26H28N4O8)C(％)H(％) N(％)计算59.545.3810.68
实测59.675.4810.07质谱数据(m/z)523((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.00—2.00(10H，m， 3.79(4H，d， 4.70(4H，s， 6.93(4H，d，苯基)实施例8(a)顺式-1，3-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕环己烷。
(b)顺式-1，3-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕环己烷。
(c)顺式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕环己烷。原料化合物顺式-1，3-二〔4-〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基甲基〕苯氧基〕环己烷。非晶型质谱数据(m/z)495((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.20—2.50(8H，m，环己基)，4.39—4.50(2H，m， 4.70(4H，s， 6.98(4H，d，苯基)，实施例9
(a)1，2-二〔4-〔〔(N-苄氧基-N-氨基甲酰基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(b)1，2-二〔4-〔〔(N-氨基甲酰基-N-羟基)氨基〕甲基〕苯氧基〕苯。
(c)1，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。熔点105—112℃元素分析(对C24H18N4O8·1.4H2O)C(％)H(％)N(％)计算55.904.07 10.87实测56.143.95 10.53质谱数据(m/z)487((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.73(s，4H， 6.85—6.88(m，4H，苯基)，7.16—7.19(m，2H，苯基)，7.24—7.29(m，6H，苯基)，12.0—13.0(brs，2H， 实施例10(a)将水甲醇(12∶88)(225ml)加入到(Z)-1，4-二(4-甲酰基苯氧基)-2-丁烯(9.85g)、盐酸胲(6.91g)和乙酸钠(8.20g)的混合物中，回流该加热混合物0.5小时，减压蒸去溶剂，然后用水稀释如此得到的残余物并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。减压蒸去溶剂，得到(Z)-1，4-二(4-(N-羟基亚氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯的粗晶体(10.4g)。将如此得到的粗晶体(1.74g)溶解在乙醇-四氢呋喃(1∶2)(60ml)中，在冰冷却下，向该溶液中加入甲硼烷-吡啶复合物(1.1ml)搅拌1.25小时。向该反应混合物滴加10％盐酸(12ml)，然后在冰冷却下搅拌该混合物0.5小时及在室温下搅拌4.5小时，然后与饱和碳酸钾水溶液混合。减压蒸去溶剂，用水稀释如此得到的残余物并用氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥随后减压蒸去溶剂。所得到的残余物进行硅胶柱色谱层析，用氯仿-甲醇(50∶1)洗脱得到(Z)-1，4-二(4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.86g)。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.79(4H，s)，4.69(4H，d)，5.8—5.9(4H，m)，6.88(4H，d)，7.24(4H，d)(b)将浓盐酸(1ml)滴加至(Z)-1，4-二(4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.86g)的甲醇-四氢呋喃(1∶1)的溶液中(40ml)，向该混合物中加入1N氰酸钾水溶液(7.5ml)，然后在室温下搅拌1.25小时。减压蒸去溶剂，加1N氢氧化钠水溶液调节所得残余物至pH1并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥，随后减压蒸去溶剂得到(Z)-1，9-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基)苯氧基)-2-丁烯的粗晶体(1.02g)。
(c)向(Z)-1，9-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基)苯氧基)-2-丁烯(0.75g)的四氢呋喃溶液(20ml)中加入2N氢氧化钠水溶液(6.9ml)，然后，在冰冷却下，向该混合物滴加氯甲酸乙酯(0.66ml)。室温搅拌49小时之后，用6N盐酸将反应混合物调节至pH1并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥随后减压蒸去溶剂。所得残余物进行硅胶柱色谱层析，用氯仿-甲醇(10∶1)洗脱得到的粗品为(Z)-1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯(0.31g)。产物(b)质谱数据(m/z)417((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.43(4H，s)，4.70(4H，d)，5.87(2H，t)，6.52(4H，s)，6.89(4H，d)，7.20(4H，d)，9.24(2H，s)产物(c)熔点139—144℃元素分析(对C22H20N4O8)C(％)H(％)N(％)计算56.414.30 11.96实测56.254.24 11.85质谱数据(m/z)467((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.73(4H，d)，5.87(2H，t)，6.98(4H，d)，7.26(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例11(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。1，9-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基)〕壬烷，原料化合物1，9-二(甲酰基苯氧基)壬烷质谱数据(m/z)403((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.25-1.45(10H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.33(2H，s)，
3.77(4H，s)，3.92(4H，t)，6.85(4H，d)，7.29(4H，d)(b)将1，9-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基)〕壬烷(1.07g)溶于75ml四氢呋喃-二甲基甲酰胺(4∶1)中，在氩气氛中冰冷却下，向该溶液滴加0.75ml乙酯基异氰酸酯。搅拌10分钟之后，在冰冷却下，向该反应混合物滴加1N氢氧化钠水溶液，然后室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，所得残余物与1N盐酸混合，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤该有机相，并用无水硫酸镁进行干燥。随后减压蒸去溶剂。所得残余物进行硅胶柱色谱层析，从氯仿-甲醇(40∶1)洗脱液部分得到的0.78g粗品用甲醇重结晶得到0.69g 1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷。熔点149-151℃元素分析(对C27H32N4O8)C(％)H(％)N(％)计算59.995.97 10.36实测60.005.98 10.36质谱数据(m/z)541((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.25—1.45(14H，m)，3.95(4H，t)，4.70(9H，s)，6.92(4H，d)，7.23(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例12(a)将1，4-二(4-甲酰基苯氧基)丁烷(3.98g)溶于10.5ml四氢呋喃-甲醇(5∶1)中，在冰水冷却下，向该溶液中加1.23g硼氢化钠，室温搅拌1.5小时。然后加入100ml 1N盐酸，并在室温下再次搅拌该混合物过滤收集如此生成的沉淀物。用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤所得粗品，减压干燥得到3.38g 1，4-二(4-羟基甲基苯氧基)丁烷。
(b)将1，4-二(4-羟基甲基苯氧基)丁烷(1.78g)加入到25ml 4N盐酸-二噁烷溶液中。65℃搅拌0.5小时，减压蒸去溶剂。然后，依次用水和甲醇洗涤所得残余物并减压干燥得到1.95g 1，4-二(4-氯甲基苯氧基)丁烷。产物(a)质谱数据(m/z)302(M+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.80—4.20(4H，m)，4.39(4H，d)，5.01(2H，t)，6.87(4H，d)，7.20(4H，d)产物(b)质谱数据(m/z)338(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.85—2.15(4H，m)，3.97—4.10(4H，m)，4.56(4H，s)，6.85(4H，d)，7.29(4H，d)(c)将60％氢化钠(0.41g)和1.71g苄氧基脲加入至20ml二甲基甲酰胺中，80℃搅拌该混合物7.5小时。在室温下向该反应混合物中加入1，4-二(4-氯甲基苯氧基)丁烷(1.74g)，于95℃搅拌该混合物0.5小时。将反应产物冷却至室温，倒入冰水，与1N盐酸混合，然后用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤所该有机相并用无水硫酸镁进行干燥，随后减压蒸去溶剂。用乙酸乙酯洗涤所的粗品，得到1.94g 1，4-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷。
(d)将1，4-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷(1.94g)溶于45ml二甲基甲酰胺-乙醇(8∶1)，与0.29g 10％钯碳混合，然后于室温在氢气气氛中搅拌该混合物22小时。用硅藻土过滤除去催化剂，减压蒸去溶剂得到0.84g 1，4-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷产物(c)质谱数据(m/z)399((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.78—1.90(4H，m)，3.90—4.00(4H，m)，4.43(4H，s)，4.72(4H，s)，6.49(4H，2)，6.68(4H，d)，7.18(4H，d)7.33—7.39(10H，m)产物(d)质谱数据(m/z)419((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.78—1.90(4H，m)，3.95—4.05(4H，m)，4.43(4H，s)，6.29(4H，s)，6.87(4H，d)，7.18(4H，d)，9.26(2H，s)(e)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基)苯氧基〕丁烷。原料化合物1，4-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯氧基)丁烷熔点188-192℃质谱数据(m/z)469((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.80-1.95(4H，m)，
3.90-4.10(4H，m)，4.71(4H，s)，6.94(4H，d)，7.24(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例13(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕己烷。质谱数据(m/z)360(M+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.20-1.80(8H，m)，3.65—4.10(8H，m)，5.85(2H，t)，6.85(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，6-二〔4-〔(羟基脲基)甲基〕苯氧基〕己烷。质谱数据(m/z)447((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.20-2.00(8H，m)，3.94(4H，t)，4.43(4H，s)，6.24(4H，s)，6.85(4H，d)，7.18(4H，d)，9.25(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。1，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕己烷。熔点171—176℃元素分析(对C24H26N4O8)C(％)H(％)N(％)计算57.835.26 11.24实测57.525.23 10.96质谱数据(m/z)497((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.40-1.50(4H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.97(4H，t)，4.71(4H，s)，6.93(4H，d)，7.24(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例14(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-2-丁烯。质谱数据(m/z)331((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.79(4H，m)，4.57(4H，s)，5.85(2H，brs)，6.03—6.05(2H，m)，6.87(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-〔(羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯。质谱数据(m/z)417((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.44(4H，m)，4.58(4H，s)，6.05(2H，s)，6.31(4H，s)，6.88(4H，d)，7.19(4H，d)，9.68(2H，brs)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。(E)-1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯。熔点184—189℃元素分析(对C22H20N4O8)C(％)H(％)N(％)
计算56.414.3011.96实测56.184.4611.74质谱数据(m/z)467((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.60(4H，t)，4.71(4H，s)，6.06(2H，s)，6.96(4H，d)，7.26(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例15(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，7-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕庚烷。质谱数据(m/z)374(M+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.30-1.50(6H，m)，1.65—1.85(4H，m)，3.92-3.98(8H，m)，6.89(4H，d)，7.30(4H，d)，9.10(2H，brs)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。1，7-二〔4-〔(羟基脲基)甲基〕苯氧基〕庚烷。质谱数据(m/z)461((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.30—1.50(6H，m)，1.65—1.85(4H，m)，3.95(4H，t)，4.42(4H，s)，6.29(2H，s)，6.86(4H，d)，7.17(4H，d)，9.25(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，7-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕庚烷。熔点136—139℃元素分析(对C25H28N4O8)C(％)H(％) N(％)计算58.595.5110.93实测58.345.5310.79质谱数据(m/z)511((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ1.30—1.50(6H，m)，1.60—1.85(4H，m)，3.97(4H，t)，4.71(4H，s)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.40(2H，brs)实施例16(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕甲基〕苯。质谱数据(m/z)381((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ3.78(4H，s)，5.10(4H，s)，5.86(2H，s)，6.95(4H，d)，7.23(4H，d)，7.40(3H，s)，7.52(1H，s)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕甲基〕苯。质谱数据(m/z)461((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.44(4H，s)，5.12(4H，s)，6.30(4H，s)，6.95(4H，d)，7.20(4H，d)，7.40(3H，s)，7.53(1H，s)，9.51(2H，brs)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基〕苯。熔点189—193℃元素分析(对C26H22N4O8·0.5H2O)C(％)H(％) N(％)计算59.204.3910.62实测59.164.2910.47质谱数据(m/z)517((M－H)-)核磁共振谱(DMSO—d6，TMS内标)δ4.69(4H，s)，5.12(4H，s)7.01(4H，d)，7.26(4H，d)，7.41(3H，s)，7.54(1H，s)实施例17(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，5-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-3，3′-二甲基戊烷。质谱数据(m/z)375((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.04(6H，s)，1.79(4H，t)，3.92(4H，s)，4.02(4H，t)，6.83(4H，d)，7.21(4H，d)，7.26(2H，s)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-3，3′-二甲基戊烷。质谱数据(m/z)511((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.07(6H，s)，1.81(4H，t)，4.06(4H，t)，4.73(4H，s)，6.81(4H，d)，7.24(4H，d)实施例18(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。顺式-1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-环戊烷。质谱数据(m/z)345((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.75—1.90(2H，m)，2.05—2.25(4H，m)，3.32(4H，s)，3.77(4H，s)，4.95(2H，s)，5.84(2H，brs)，6.84(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
顺式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-环戊烷。熔点151—159℃元素分析(对C23H22N4O8)C(％)H(％) N(％)计算57.264.6011.61实测57.354.7011.30质谱数据(m/z)481((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.75—1.90(2H，m)，
2.05—2.30(4H，m)，4.71(4H，s)，4.90—5.05(2H，m)，6.93(4H，d)，7.24(2H，brs)，12.42(2H，brs)实施例19(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
反式-1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—环庚烷。质谱数据(m/z)344(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.95—2.20(6H，m)，3.91(4H，s)，3.95—4.15(2H，m)，4.70—4.85(2H，m)，6.82(4H，d)，7.18(4H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
反式-1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-环戊烷。质谱数据(m/z)481((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.74—1.78(2H，m)，1.80—1.95(2H，m)，1.95—2.10(2H，m)，4.30(4H，s)，4.75—4.85(2H，m)，6.84(4H，d)，7.16(4H，d)实施例20(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，8-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—辛烷。质谱数据(m/z)389((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.25—1.50(8H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.78(4H，s)，3.92(4H，t)，6.83(4H，d)，7.21(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，8-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—辛烷。熔点160—163℃元素分析(对C26H30N4O8)C(％)H(％) N(％)计算59.315.7410.64实测59.225.8810.29质谱数据(m/z)525((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.25—1.45(8H，m)，1.65—1.75(4H，m)，3.95(4H，t)，4.70(4H，s)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.40(2H，brs)实施例21(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，2-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕乙基醚。质谱数据(m/z)349((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.74—3.82(4H，m)，3.78(4H，s)，4.07(4H，t)，
5.84(2H，s)，6.87(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
2，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—乙基醚。熔点92—95℃元素分析(对C22H22N4O9)C(％)H(％) N(％)计算54.344.9410.56实测54.054.9110.51质谱数据(m/z)485((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(4H，t)，4.11(4H，t)4.71(4H，s)，6.95(4H，d)，7.25(4H，d)，12.45(2H，brs)实施例22(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，2-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-乙烷。质谱数据(m/z)305((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.97(4H，s)，4.10—4.50(2H，m)，4.30(4H，s)，6.95(4H，d)，7.34(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，2-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-乙烷。熔点203—206℃元素分析(对C20H18N4O8)C(％)H(％) N(％)计算54.304.1012.66实测54.094.1312.55质谱数据(m/z)441((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.32(4H，s)，4.72(4H，s)，6.99(4H，d)，7.27(4H，d)，12.42(2H，brs)实施例23(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-丙烷。质谱数据(m/z)319((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.16(2H，五峰)，3.99(4H，s)，3.90—4.20(6H，m)，6.91(4H，d)，7.31(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—丙烷。熔点176—178℃元素分析(对C21H20N4O8)C(％)H(％)N(％)计算55.264.4212.28
实测55.10 4.3312.05质谱数据(m/z)455((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.16(2H，五峰)，4.13(4H，t)，4.71(4H，t)，4.71(4H，s)，6.96(4H，d)，7.25(4H，d)，12.41(2H，brs)实施例24(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，10-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-癸烷。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90—1.90(12H，m)，2.40—2.60(4H，m)，3.80(4H，m)，3.60—4.35(6H，m)，6.83(4H，s)，6.83(4H，d)，7.22(4H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
1，10-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—癸烷。熔点153—158℃元素分析(对C28H34N4O8)C(％)H(％)N(％)计算60.646.18 10.10实测60.556.22 9.59质谱数据(m/z)553((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.40(12H，m)，1.60—1.75(4H，m)，3.95(4H，t)，4.70(4H，t)，6.92(4H，d)，7.24(4H，d)，12.41(2H，brs)实施例25(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，11-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-十一烷。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.90—1.90(14H，m)，2.40—2.65(4H，m)，3.83(4H，s)，3.60—4.20(6H，m)，6.84(4H，d)，7.23(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，11-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-十一烷。熔点122—125℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.45(14H，m)，1.60—1.75(4H，m)，3.94(4H，t)，4.69(4H，s)，6.91(4H，d)，7.23(4H，d)实施例26(a)下面的化合物是用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，1 2-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-十二烷。质谱数据(m/z)445((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.00—1.90(20H，m)，3.60—4.10(10H，m)，6.86(4H，d)，7.27(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，12-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-十二烷。熔点220—228℃质谱数据(m/z)558((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.20—1.45(16H，m)，1.63—1.75(4H，m)，3.93(4H，t)，4.52(4H，s)，6.83(4H，d)，7.20(4H，d)实施例27(a)下面的化合物是用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，5-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—2，2，3，3，4，4-六氟戊烷。核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(4H，s)，4.72(4H，t)，5.89(4H，s)，6.99(4H，d)，7.28(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，5-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2，2，3，3，4，4-六氟戊烷。熔点128—131℃质谱数据(m/z)591((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.74(4H，s)，4.78(4H，t)，7.08(4H，d)，7.30(4H，d)，12.44(2H，brs)实施例28(a)在-70℃冷却下，将24ml 1.6M丁基锂-己烷溶液滴加入40ml含有6.48g 4-溴甲苯的四氢呋喃溶液中。-70℃搅拌1小时后，向该反应混合物中滴加20ml含有4.33g N，N-二甲基-N′，N′-二甲氧基异邻苯二甲酰胺的四氢呋喃溶液。-70℃搅拌2小时后，用1N盐酸稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到3.18g 1，3-二苯甲酰苯。质谱数据(m/z)315((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.42(6H，s)，7.39(4H，d)，7.71(4H，d)，7.76(1H，t)，7.95—8.02(3H，m)(b)向60ml含有1.82g 1，3-二苯甲酰苯的四氯化碳溶液中加2.27g N-溴琥珀酰亚胺和0.15g偶氮异丁苄腈。回流加热该反应混合物2天，然后过滤除去不溶物。减压蒸去溶剂，所得残余物用己烷-乙酸乙酯重结晶得到1.63g 1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯。质谱数据(m/z)471((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.80(4H，s)，7.65(4H，d)，7.76—7.86(5H，m)，7.99—8.08(3H，m)(c)下面的化合物用与实施例12(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯质谱数据(m/z)643((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.71—4.72(4H，m)，4.75—4.77(4H，m)，7.28—7.49(14H，m)，7.60—7.74(5H，m)，7.98—8.18(3H，m)实施例29(a)下面的化合物用与实施例12(c)中所述的相同方法得到。
1-苄氧基-1-(4-硝基苄基)脲原料化合物4-硝基苄基溴，苄氧基脲质谱数据(m/z)302((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.71(2H，s)，4.76(2H，s)，5.24(2H，brs)，7.27—7.40(5H，m)，7.47(2H，d)，8.18(2H，d)(b)将10％钯碳(0.3g)加入到80ml含有4.76g 1-苄氧基-1-(4-硝基苄基)脲的乙酸乙酯溶液中。在氢气气氛中常压搅拌该反应混合物过夜，然后过滤除去不溶物。减压蒸去溶剂后，对所得残余物用硅胶柱色谱层析纯化(洗脱液氯仿∶甲醇＝10∶1)得到1.82g 1-(4-氨基苄基)-1-苄氧基脲。质谱数据(m/z)272((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.54(2H，s)，4.65(2H，s)，5.19(2H，brs)，6.65(2H，d)，
7.17(2H，d)，7.26—7.29(2H，m)，7.33—7.37(3H，m)(c)在冰冷却下，将15ml含有0.70g间苯二酸二氯化物的二氯甲烷溶液滴加至30ml含有1.79g 1-(4-氨基苄基)-1-苄氧基脲和0.71g三乙胺的二氯甲烷溶液中。在室温下将该反应混合物搅拌过夜，然后与1N盐酸混合。过滤收集所得结晶，用水和二氯甲烷洗涤，然后干燥得到1.54g N，N′-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺。质谱数据(m/z)673((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.51(4H，s)，4.75(4H，s)，6.53(4H，s)，7.27(4H，d)，7.33—7.42(10H，m)，7.68(1H，t)，8.12(2H，d)，8.51(1H，s)，10.40(2H，s)(d)将甲酸铵(2g)和0.3g 10％钯碳加入至30ml二甲基甲酰胺和30ml含有1.53g N，N′-二〔4-〔(1-苄氧基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺的乙醇溶液中。将该反应混合物室温搅拌过夜，然后过滤除去不溶物。减压蒸去溶剂，将水加至所得残余物中。过滤收集生成的不溶物，用水和乙醚洗涤，然后干燥得到0.52g N，N′-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺。质谱数据(m/z)493((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.45(4H，s)，6.35(4H，s)，7.28(4H，d)，7.67—7.75(5H，m)，8.14(2H，d)，8.53(1H，s)，9.33(2H，s)，10.40(2H，s)
(e)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。N，N′-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺原料化合物N，N′-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯基〕间苯二酸酰胺熔点300℃(分解)质谱数据(m/z)543((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.78(4H，s)，7.35(4H，d)，7.70(1H，t)，7.81(4H，d)，8.14(2H，d)，8.5 3(1H，s)，10.50(2H，s)，12.44(2H，s)实施例30(a)下面的化合物用与实施例12(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔〔1-(4-甲氧基苄氧基)脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二(4-溴甲基苯甲酰基)苯，4-甲氧基苄氧基脲质谱数据(m/z)703((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.73(6H，s)，4.62(4H，s)，4.71(4H，s)，6.58(4H，s)，6.90(4H，d)，7.32(4H，d)，7.43(4H，d)，7.74—7.75(5H，m)，7.98—8.02(3H，m)(b)在冰冷却下，将10ml茴香醚和40ml三氟乙酸加至1.47g1，3-二〔4-〔〔1-(4-甲氧基苄氧基)脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯中。在冰冷却下将该反应混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌6小时。减压蒸去溶剂并将所得残余物与乙醚混合。过滤收集生成的结晶并干燥，得到0.79g 1，3-二〔4-〔〔1-(4-羟基脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯。质谱数据(m/z)463((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.63(4H，s)，6.44(4H，s)，7.48(4H，d)，7.76—7.79(5H，m)，7.99—8.04(3H，m)，9.48(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯甲酰基〕苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯甲酰基〕苯熔点183—185℃质谱数据(m/z)513((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.93(4H，s)，7.56(4H，d)，7.79(1H，t)，7.83(4H，d)，8.01—8.06(3H，m)，12.52(2H，s)实施例31(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-硝基苯。原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)—4—硝基苯质谱数据(m/z)398((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.82(4H，br)，6.25(1H，d)，6.58(1H，dd)，6.84(2H，d)，6.86(2H，d)，7.13(2H，d)，7.20(2H，d)，7.89(1H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯。原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-硝基苯质谱数据(m/z)484((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.51(2H，s)，4.52(2H，s)，6.38(4H，s)，6.58(1H，d)，6.76(1H，dd)，7.11(2H，d)，7.12(2H，d)，7.33(2H，d)，7.35(2H，d)，8.14(1H，d)，9.36(1H，s)，9.38(1H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-4-硝基苯熔点187—189℃元素分析(对C24H17N5O10)C(％)H(％) N(％)计算53.843.2013.08实测53.833.2612.95质谱数据(m/z)534((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.79(2H，s)，4.81(2H，s)，6.70(1H，d)，6.85(1H，dd)，7.12(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40(2H，d)，7.43(2H，d)，8.17(1H，d)实施例32
(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-氯苯。原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-5-氯苯质谱数据(m/z)387((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(4H，s)，6.52(1H，t)，6.78(2H，d)，7.04(4H，d)，7.40(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯。原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕—5—氯苯质谱数据(m/z)473((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.52(4H，s)，6.38(4H，s)，6.35(1H，t)，6.69(2H，d)，7.07(4H，d)，7.34(4H，d)，9.37(2H，s)(c)下面的化合物用与实施例10(c)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯原料化合物1，3-二〔4-〔(1-羟基脲基)甲基〕苯氧基〕-5-氯苯熔点84＝86℃，i—Pr2O元素分析(对C24H17N4O8Cl·H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)计算53.103.53 10.326.53实测53.083.47 10.146.40质谱数据(m/z)523((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.79(4H，s)，6.61(1H，t)，6.80(2H，d)，7.13(4H，d)，7.40(4H，d)实施例33(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苄腈原料化合物2，6-二〔4-(甲酰基苯氧基)苄腈核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.91(4H，s)，6.56(2H，d)，7.15(4H，d)，7.30(1H，m)，7.46(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苄腈原料化合物，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苄腈熔点173—175℃.EtOH-H2O元素分析(对C25H17N5O8·1/2H2O)C(％)H(％) N(％)计算57.263.4613.35实测57.203.4713.13质谱数据(m/z)514((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.84(4H，s)，6.66(2H，d)，7.25(4H，d)，7.47(4H，d)，7.57(1H，t)实施例34下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
2，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苄腈原料化合物2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苄腈熔点175-177℃，EtOH—H2O质谱数据(m/z)514((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.80(2H，s)，4.81(2H，s)，7.53(1H，s)，6.78(1H，d)，7.16(2H，d)，7.20(2H，d)，7.38(2H，d)，7.43(2H，d)，7.89(1H，d)实施例35(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-甲氧基苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-5-甲氧基苯质谱数据(m/z)348(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.73(3H，s)，3.96(4H，s)，6.29(3H，m)，7.00(4H，d)，7.30(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑啶-2-基)甲基〕苯氧基〕—5—甲氧基苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-甲氧基苯非晶型质谱数据(m/z)519((M－H)-)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.82(3H，s)，4.76(4H，s)，6.18(1H，s)，6.36(2H，s)，6.97(2H，d)，7.29(2H，d)实施例36(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-氟苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-5-氟苯质谱数据(m/z)371((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.86(4H，s)，6.35(1H，m)，6.44(1H，d)，6.56(1H，d)，7.03(4H，d)，7.39(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—5—氟苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-5-氟苯熔点182—184℃，MeOH元素分析(对C24H17N4O8)C(％)H(％) N(％)F(％)计算56.703.3711.023.74实测56.583.5110.973.72质谱数据(m/z)507((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.79(4H，s)，6.44(1H，s)，
6.62(2H，d)，7.12(4H，d)，7.39(4H，d)，12.45(2H，brs)实施例37下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—4—溴苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-溴苯非晶型质谱数据(m/z)5 68((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.76(4H，brs)，6.74(1H，s)，6.79(1H，dd)，7.00(2H，d)，7.08(2H，d)，7.36(2H，d)，7.36(2H，d)，7.73(1H，d)实施例38(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-N，N′-二甲基苯胺核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.88(6H，s)，3.90(4H，s)，5.84(1H，t)，6.14(2H，d)，6.93(4H，d)，7.21(4H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-N，N′-二甲基苯胺非晶型质谱数据(m/z)534((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.84(6H，s)，4.38(4H，s)，5.81(1H，s)，6.11(2H，s)，6.95(4H，d)，7.28(4H，d)实施例39(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-吡啶原料化合物2，6-二〔4-(甲酰基苯氧基)-吡啶质谱数据(m/z)354((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(4H，s)，6.56(2H，d)，7.04(4H，d)，7.35(4H，d)，7.82(1H，t)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
2，6-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕—吡啶原料化合物2，6-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-吡啶非晶型质谱数据(m/z)490((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ4.47(4H，s)，6.59(2H，d)，7.08(4H，d)，7.31(4H，d)，7.84(1H，t)实施例40(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-氯苯原料化合物1，3-二〔4-(甲酰基苯氧基)-4-氯苯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.99(4H，brs)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(4H，d-like)，7.22-7.53(5H，m)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-氯苯原料化合物1，3-二〔4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-4-氯苯非晶型质谱数据(m/z)523((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.40(4H，s)，6.72(1H，d)，6.78(1H，dd)，6.95(2H，d)，7.02(2H，d)，7.31(2H，d)，7.56(1H，d)实施例41
(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氟-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-苯质谱数据(m/z)389((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.87(4H，s)，6.54(1H，s)，6.61(2H，d)，7.1 5-7.21(4H，m)，7.33(1H，t)，7.36(2H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氟-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔2-氟-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯熔点160—162℃，CH3CN—H2O元素分析(对C24H16N4F2O8·1/4H2O)C(％)H(％) N(％)F(％)计算54.303.1310.557.16实测54.493.3010.346.89质谱数据(m/z)525((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.81(4H，s)，6.65(1H，s)，6.70(2H，d)，7.21-7.28(4H，m)，7.33(1H，t)，7.40(2H，d)实施例42
(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(2-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.96(4H，s)，6.5-6.8(3H，m)，7.00(2H，d)，7.15-7.33(3H，m)，7.43(2H，s)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔2-氯-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔2-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯非晶型质谱数据(m/z)558((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.46(4H，s)，6.58(1H，t)，6.62(2H，dd)，7.16(2H，d)，7.30-7.36(3H，m)，7.50(1H，s)实施例43(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔3-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕-苯原料化合物1，3-二(3-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯质谱数据(m/z)421(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ4.10(4H，s)，6.6-7.1(7H，m)，7.22(1H，m)，7.34(2H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔3-氯-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔3-氯-4-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯非晶型质谱数据(m/z)558((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.49(4H，d)，6.80(1H，s)，6.83(2H，d)，7.06(2H，dd)，7.16(2H，d)，7.42(1H，t)，7.48(2H，d)实施例44(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-羟基氨基甲基苯氧基)-5-甲基苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-5-甲基苯质谱数据(m/z)366((M－H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ2.24(3H，s，-CH3)，3.94(4H，s， ×2)，6.25-6.60(3H，m， 6.94(4H，d， ×2)，7.26(4H，d ×2)(b)下面的化合物用与实施例10(b)所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕甲基苯原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-5-甲基苯元素分析(对C25H20N4O8)C(％)H(％)N(％)计算59.524.00 11.11实测59.424.00 11.06质谱数据(m/z)503((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.25(3H，s，-CH3)，4.77(4H，s， ×2)，6.40-6.70(3H，m， 7.05(4H，d， ×2)，7.37(4H，d， ×2)实施例45(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-羟基氨基甲基苯氧基)-4，6-二氯苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4，6-二氯苯质谱数据(m/z)421((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.81(4H，s， ×2)，6.67(1H，s，
6.93(4H，d， ×2)，7.31(4H，d， ×2)，7.95(1H，s， (b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4，6-二氯苯原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-4，6-二氯苯熔点217—218℃质谱数据(m/z)557((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.76(4H，s， ×2)，6.93(1H，s， 7.02(4H，d， ×2)，
7.34(4H，d， ×2)，7.99(1H，s， 实施例46(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-4-乙基苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)-4-乙基苯质谱数据(m/z)381((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.19(3H，t，-CH2CH3)，2.62(2H，q，-CH2CH3)，3.90(4H，s， ×2)，6.25-7.50(11H，m，苯基)(b)下面的化合物是用与实施例10(b)中所述的相同方法得到的。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-4-乙基苯原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)-4-乙基苯质谱数据(m/z)517((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ1.13(3H，t，-CH2CH3)，2.54(2H，q，-CH2CH3)，4.75(4H，s， ×2)，6.50-7.40(1H，m，苯基)实施例47(a)下面的化合物是用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的。
1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)苯甲酰胺原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺质谱数据(m/z)396((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.86(4H，s， ×2)，6.70-6.73(1H，m， 7.03(4H，d， ×2)，
7.22(2H，d， 7.38(4H，d， (b)下面的化合物用与实施例10(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯甲酰胺原料化合物1，3-二(4-羟基氨基甲基苯氧基)苯甲酰胺质谱数据(m/z)532((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.47(4H，s， ×2)，6.79(1H，t， 7.05(4H，d， ×2)，7.25(2H，d， 7.34(4H，d， ×2)实施例48(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-2-三氟甲基苯氧基)苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基-2-三氟甲基苯氧基)苯质谱数据(m/z)489((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.02(4H，s)，6.50(1H，t)，6.80(2H，d)，6.96(2H，d)，7.31(1H，t)，7.45(2H，d)，7.63(2H，d)(b)下面的化合物是用与实施例11(b)中所述的相同方法得到的。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕-2-三氟甲基苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-2-三氟甲基苯氧基〕苯质谱数据(m/z)625((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.88(4H，s)，6.83(1H，t)，6.88(2H，d)，7.18 (2H，d)，7.47(1H，t)，7.65(2H，d)，7.76(2H，s)，12.50(2H，brs)实施例49(a)用与实施例10(a)中所述的相同方法得到的羟胺化合物，根据与实施例11(b)中所述的步骤得到下面的化合物。1，3-二〔2，6-二氟-4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基)苯原料化合物1，3-二(2，6-二氟-4-甲酰基苯氧基)苯熔点＞300℃(分解)质谱数据(m/z)561((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.46(4H，s)，6.60(2H，dd)，6.67(1H，t)，7.23(4H，d)，7.31(1H，t)实施例50(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-3-三氟甲基苯氧基)苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基-3-三氟甲基苯氧基)苯质谱数据(m/z)489((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.17(4H，s)，6.55(1H，d)，6.80(2H，d)，7.14(2H，d)，7.31-7.35(3H，m)，7.55(2H，d)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕-3-三氟甲基苯氧基〕苯原料化合物1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)-3-三氟甲基苯氧基〕苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ4.61(4H，s)，6.87-6.90(3H，m)，7.36-7.39(4H，m)，7.46(1H，t)，7.69(2H，d)实施例51(a)下面的化合物用与实施例10(a)中所述的相同方法得到。
3-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基-N-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯基〕-N-甲基苯胺原料化合物3-(4-甲酰基苯氧基)-4-(4-甲酰基苯基)-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)366((M＋H)+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.26(3H，s)，3.95(4H，s)，6.43(1H，s)，6.53(1H，d)，6.65(1H，d)，6.95(2H，d)，7.02(2H，d)，7.15-7.30(5H，m)(b)下面的化合物用与实施例11(b)中所述的相同方法得到。
3-〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-N-3-〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕-N-甲基苯胺原料化合物3-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕-N-〔4-(N-羟基氨基甲基)苯基〕-N-甲基苯胺质谱数据(m/z)502((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ3.25(3H，s)，4.70(2H，s)，4.73(2H，s)，6.51(1H，d)，6.62(1H，t)，6.74(1H，d)，7.01(2H，d)，7.09(2H，d)，7.23-7.27(3H，m)，7.33(2H，d)实施例52(a)以下化合物以与实施例10(a)中所述相同的方法得到1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯原料化合物1，3-二(4-甲酰基苯氧基)苯熔点110—114℃质谱分析数据(m/z)353((M＋1)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ3.84(4H，s)，5.98(2H，s)，6.55(1H，t，J＝2.44Hz)，6.69(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz)，6.99(4H，d，J＝8.28Hz)，7.24(2H，s)，7.34(1H，d，J＝8.32Hz)，7.35(4H，d，J＝8.28Hz)(b)将1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯(0.704克)溶于21ml四氢呋喃，然后在氩气中，边用冰冷却，加滴加0.352ml含氯羰基异氰酯。相同温度下搅拌10分钟后，再继续室温搅拌2小时。减压蒸去溶剂，对所得残余物进行硅胶柱层析，从氯仿-甲醇(30∶1)洗出液中得到0.44克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。
物理化学性质表明该化合物与实施例55b的产物相同。
实施例53将1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯(1.76克)溶于35ml四氢呋喃，然后在氩气中，加冰冷却的同时滴加1.65克N-丁氧基羰基异氰酸酯。相同温度下搅拌30分钟后，滴加1N氢氧化钠水溶液，并在室温下继续搅拌30分钟。加入1N盐酸后，蒸去溶剂，所得残渣进行硅胶柱层析，从部分氯仿-甲醇(30∶1)洗出液中得到1.0克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基〕甲基〕苯氧基〕苯物理化学性质表明化合物与实施例44(b)的产物相同。实施例54将苯酚(3.76克)溶于15ml四氢呋喃，并在氩气中、室温下滴加1.24克乙氧基羰基异氰酸酯。相同温度下搅拌3小时后，加入1.41克1，3-二〔4-(N-羟基氨基甲基)苯氧基〕苯，继续搅拌1小时。加3滴三乙胺后再60℃搅拌16小时，用冰冷却的同时向反应混合物滴加1N氢氧化钠水溶液，然后室温搅拌1小时。再与1N盐酸混合，蒸去溶剂，然后加水于所得残留物中得0.8克粗结晶。进一步用二乙醚和乙醇洗涤结晶，得0.4克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。
物理化学性质表明该化合物与实施例55b的产物相同。实施例55(a)将1，3-二〔4-(N-(羟基氨基甲基)苯氧基〕苯(1.06克)溶于10ml四氢呋喃，然后在氩气中，用冰冷却的同时，滴加0.68ml乙氧基羰基异氰酸酯。室温搅拌2小时30分钟后，过滤收集由此形成的结晶并用乙醚和乙醇洗涤结晶，得1.09克1，3-二〔4-〔1-(3-乙氧基羰基-1-羟基亚脲基)甲基〕苯氧基〕苯。熔点145—148℃质谱分析数据(m/z)583((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准δ1.20(6H，t，J＝6.84Hz， ×2)，4.10(4H，q，J＝6.84Hz， ×2)，4.59(4H，s， ×2)，6.59(1H，t，J＝2.44Hz， 6.71(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz， 7.03(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.31(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.32-7.38(1H，m)，9.14(2H，s)，9.95(2H，s)(b)将1，3-二〔4-〔1-(3-乙氧基羰基-1-羟基亚脲基)甲基〕苯氧基〕苯(0.85克)分散于8.5ml四氢呋喃，用冰冷却的同时，滴加1N氢氧化钠水溶液，再室温搅拌30分钟。加入1N盐酸后，减压蒸去溶剂，加水于残留物中。过滤收集由此形成的结晶，用乙酸重结晶，得0.35克1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯。熔点182—184℃元素分析(C23H18N4O8)C(％)H(％) N(％)计算值58.783.70 11.42测定值58.773.83 11.37质谱分析数据(m/z)489((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.78(4H，s， ×2)，6.66(1H，t，J＝2.44Hz， 6.77(2H，dd，J＝2.44 and 8.32Hz， ×2)，7.07(4H，d，J＝8.28Hz， ×2)，7.37(4H，d，J＝8.28，Hz， ×2)，
7.40(1H，d，J＝8.32Hz， 12.45(2H，brs， 实施例56(a)根据参考实施例22(b)所述相同的方法制得以下化合物二(4-甲酰基苯基)甲胺质谱分析数据(m/z)240((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.49(3H，s)，7.19(4H，d)，7.83(4H，d)，9.90(2H，s)(b)以实施例10(a)中所述相同方法制得以下化合物。二(4-羟在氨基甲基苯基)甲胺核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.26(3H，s)，3.92(4H，s)，5.40(2H，brs)，6.94(4H，d)，7.20(4H，d)(c)按参考实施例11(b)中所述相同方法制得以下化合物。二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕甲胺质谱分析数据(m/z)410((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.27(3H，s)，4.72(4H，s)，7.02(4H，d)，7.25(4H，d)，12.42(2H，brs)元素分析(C19H17N5O6)C(％)H(％)N(％)计算值55.474.17 17.02测定值55.204.08 16.85实施例57(a)根据参考实施例22(b)所述方法制得以下化合物二(4-甲酰基苯基)硫醚质谱分析数据(m/z)243((M＋H)+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ7.48(4H，d)，7.85(4H，d)，10.00(2H，s)(b)按实施例10(a)中所述相同的制得以下化合物。二(4-羟基氨基甲基苯基)硫醚核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.84(4H，s)，6.01(2H，s)，7.20-7.40(8H，m)(c)根据参考实施例11(b)所述相同方法制得以下化合物。二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕硫醚质谱分析数据(m/z)413((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.79(4H，s)，7.36(8H，s)，12.46(2H，brs)元素分析(C18H14N4O6S)C(％)H(％)N(％)S(％)计算值52.173.41 13.527.74测定值52.173.47 13.227.73实施例58室温上，将1.76克间氯过苯甲酸加至由910mg二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕硫醚和5ml二氯甲烷组成的混合物中，搅拌15小时。过滤收集由此形成的晶体，用二氯甲烷洗涤，干燥后得到730mg二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯基〕砜质谱分析数据(m/z)455((M－H)-)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.90(4H，s)，7.60(4H，d)，8.00(4H，d)，12.50(2H，brs)实施例中所得化合物的结构列于表2。表2 表2(续) 表2(续) 表2(续) 表2(续) 表2(续)
权利要求
1.一种由下面通式(I)所表示的双噁二唑烷衍生物 式中的符号表示下列含义 或相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基团，(3)由式—S(O)n—表示的基团，(4)由式—C(O)—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，或者(7)由式 表示的基团，R1氢原子或低级烷基，n0、1或2，R2氢原子或低级烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示(1)氧原子(2)由式 表示的基团(R1定义如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基团(n定义如前)，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团(R2定义如前)，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，以及 环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被取代〕，或者其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于 和 上的取代基，如果存在，为选自下面基团中的一个或多个取代基这些基团包括卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基，以及L、L1和L2上的取代基，如果存在，为卤原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于 和 可以相同或互不相同，各表示可以被一个或多个取代基取代的亚苯基，这些取代基选自卤原子、低级烷基和卤代低级烷基，L为(1)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被一个或多个卤原子取代，或者(2)由 表示的基团，其中L1和L2楞以相同或互不相同，各表示为亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔且可以分别被一个或多个卤原子取代， 为环烷二基、亚芳基或吡啶二基，它们可以分别被一个或多个取代基取代，这些取代基选自卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、氨基甲酰基和低级烷基取代的氨基甲酰基。
4.1，3-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕苯或其药学上可接受的盐。
5.1，4-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕-2-丁烯或其药学上可接受的盐。
6.1，9-二〔4-〔(3，5-二氧基-1，2，4-噁二唑烷-2-基)甲基〕苯氧基〕壬烷或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求5所述的化合物，其具有几何异构现象。
8.一种包括由通式(I)表示的双噁二唑烷衍生物或其药用载体的药剂组合物 (式中的符号表示下列含义 或 相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式 表示的基团，(3)由式—S(O)n—表示的基团，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团，(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，或者(7)由式 表示的基团，R1氢原子或低级烷基，n0、1或2，R2氢原子或低级烷基，L1和L2相同或互不相同，各表示(1)氧原子(2)由式 表示的基团(R1定义如前)，(3)由式—S(O)n—表示的基团(n定义如前)，(4)由式—CO—表示的基团，(5)由式 或式 表示的基团(R2定义如前)，或(6)亚烷基或亚链烯基，它们可以分别被氧原子和/或硫原子间隔，且可以分别被取代，以及 环烷二基(cycloalkanediyl)、亚芳基或吡啶二基(pyridinediyl)，它们可以分别被取代)。
9.如权利要求8所述的药剂组合物，其特征在于它是一种胰岛素增敏药。
10.如权利要求8所述的药剂组合物，其特征在于它是一种降血糖药。
11.如权利要求8所述的药剂组合物，其特征在于它是用于预防和/或治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物。
全文摘要
一种由下面通式(I)所表示的双噁二唑烷衍生物或其药学上可接受的盐，它可用作胰岛素增敏药，及其药剂组合物。式(I)中的符号具有下列含义或相同或互不相同，各表示可以被取代的亚苯基，L(1)氧原子，(2)由式
文档编号C07D413/14GK1122133SQ9419196
公开日1996年5月8日 申请日期1994年4月26日 优先权日1993年4月30日
发明者新形邦宏, 高桥工, 丸山龙也, 铃木贵之, 前野恭一, 恩田健一, 绀谷彻, 野城修, 小池礼子, 岛谷彰良, 入江润 申请人:山之内制药株式会社
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