商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 治疗剂的制作方法
2021-02-01 09:02:37|
279|
起点商标网 专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的四氢异喹啉化合物、含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及这些化合物在止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍中的用途。
本发明提供了式I的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式 其中R1表示一个或多个取代基，它们选自H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基(被羟基任意取代)、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、1-3个碳原子的多卤代烷基、1-3个碳原子的多卤代烷氧基、苯基(被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基的取代基任意取代)，或R1为被一个或二个各自独立地有1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基甲酰基；R2表示被羟基或含有1-3个碳原子的烷氧基任意取代的含有1-3个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团；E表示被一个或多个含有1-3个碳原子的烷基任意取代的含有2-5个碳原子的亚烷基链，G表示(a)含有3-8个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环(例如苯环)稠合形成多环基团，或(b)含有1-12个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)含有一个或多个N或O原子或SOn基团(其中n为0、1或2)的5或6元杂环基，所述环可被一个或多个选自1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、羟基或卤代的取代基任意取代，所述环任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团。
在优选的式I化合物中，羟基位于7位。因此，一组优选的本发明化合物为式II化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G定义如上。
一组优选的式I化合物的O-酰基化的衍生物为式III化合物及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G定义如上，R7表示由具有6-20个碳原子(优选7-18个碳原子)的羧酸衍生的酰基。在较优选的式III化合物中，R7表示庚酰基、癸酰基、十二烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基。在最优选的式III化合物中，OR7位于7位。
在优选的式I、II或III化合物中，R1表示H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、硝基、1-3个碳原子的多氟代烷基、1-3个碳原子的多氟代烷氧基、或被氟、氯、溴、甲基或甲氧基任意取代的苯基。在较优选的式I、II或III化合物中，R1表示H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。在特别优选的式I、II或III化合物中，R1表示位于6位的一个取代基，它为H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基或苯基。在尤其优选的式I、II或III化合物中，R1表示位于6位的H或甲基。
在优选的式I、II或III化合物中，R2表示被羟基或甲氧基任意取代的含有1-3个碳原子的烷基，或R2表示2或3个碳原子的链烯基。在较优选的式I、II或III化合物中，R2表示甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或烯丙基。在特别优选的式I、II或III化合物中，R2表示甲基。
在优选的式I、II或III化合物中，基团E表示-(CH2)2-、-(CH2)3--(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。在特别优选的式I、II或III化合物中，基团E表示-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在优选的式I、II或III化合物中，G表示(a)含有5-7个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环(例如苯环)稠合形成多环基团，或(b)含有1-10个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、异噁基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、哒嗪基、吡喃基、呋咱基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、苯并二氧杂环己烯基或苯并吡喃基，及其部分和完全还原的形式，例如吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、吗啉基、二氢苯并呋喃基或 苯并二氧杂环己基，它们可各自被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基或羟基任意取代。
在较优选的式I、II或III化合物中，G表示甲基烷基、环烷基甲基、环烯基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。在特别优选的式I、II或III化合物中，G表示2-甲基丙基、环戊基甲基、环己-1-烯-3-基、1，2，3，4，-四氢萘-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或2-吡啶基。
具体的式I化合物为7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式。
式I化合物的具体的对映体为(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
式I、II和III化合物可以与可药用酸形成的盐存在。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、palmotes、甲基硫酸盐、十二烷酸盐以及与酸性氨基酸如谷氨酸形成的盐。式I、II和III化合物及其盐也可以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。
式III化合物具有高脂溶性，因此适合用于所谓的储存制剂，这种储存制剂能提供活性化合物的来源，(例如通过肌内注射)，使活性化合物定位在身体内。这些化合物也可配制在可药用的油中。
本领域技术人员很容易理解到式I、II和III化合物含有手性中心。当式I、II和III化合物含有单一手性中心时，它存在两种对映体。本发明包括单一的对映体和这些对映体的混合物。这些对映体可用本领域公知的方法制得，这些方法一般包括通过形成可被分离(例如用结晶)的非对映体盐的拆分法；通过形成可被分离(例如用结晶、气-液或液相色谱法)的非对映体衍生物或配合物的拆分法；一种对映体与特异的对映体试剂的选择性反应，例如酶酯化、氧化或还原；或在手性环境下的气-液或液相色谱法，例如在手性载体如带有结合的手性配位体的硅胶上或在手性溶剂存在下的气-液或液相色谱法。很明显，可用一种上述的分离方法，将所需的对映体转化为另一种化学本体，接着需用另一步骤析出所需的对映体。另外，特定的对映体可通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体。
当式I、II和III化合物含有多于一个的手性中心时，它可存在非对映异构体。非对映异构体对可用本领域公知的方法例如色谱法或结晶法分离，在各对中的单一的对映体可按上述方法分离。本发明包括式I或II化合物的各种非对映异构体及其混合物。
某些式I、II或III化合物可以多种晶形存在，本发明包括各种晶形及其混合物。
本发明还提供了药物组合物，包括治疗有效量的式I、II或III的化合物与可药用的稀释剂或载体。这些药物制剂可用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍。
在下文中将使用术语“活性化合物”表示式I、II、III化合物。在治疗应用中，活性化合物可以口服、直肠、肠胃外或局部(优选口服)给药。因此，本发明的治疗组合物可采用用于口服、直肠、肠胃外或局部给药的任一公知的药物组合物的剂型。适合用于这些组合物的可药用载体在制药领域是公知的。本发明的组合物可含有0.1-90％重量的活性化合物。本发明的组合物一般可制成单位剂型。
口服给药组合物为本发明的优选的组合物，用于这种给药的公知的药物剂型例如有片剂、胶囊剂、粒剂、糖浆剂、溶液剂和水性或油性悬浮液剂。用于这些组合物的制备的赋形剂为制药领域公知的赋形剂。片剂可由活性化合物与下列物质的混合物制备填充剂例如磷酸钙；崩解剂，例如玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及用公知的方法使混合物成片的本领域公知的其它任选成分。如果需要的话，片剂可用公知的方法和赋形剂包衣，包括使用例如邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素的肠溶包衣。片剂可按本领域技术人员公知的方法配制以便持续释放本发明的化合物。如果需要的话，这些片剂可用公知的方法例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素提供肠溶包衣。同样，含有活性化合物以及加有或未加有赋形剂的胶囊剂，例如硬和软明胶胶囊剂，可用公知的方法制备，如果需要的话，可用公知的方法提供肠溶包衣。胶囊剂的内含物可用公知的方法配制，以便持续释放活性化合物。片剂和胶囊剂通常各自含有1-500mg活性化合物。
用于口服给药的其它组合物包括例如在含水介质中在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下的含有活性化合物的水性悬浮液剂，以及在合适的植物油例如花生油中的含有本发明化合物的油性悬浮液剂。活性化合物也可配制成有或没有其它赋形剂的粒剂。这些粒剂可被患者直接摄入或在摄入之前将其加到合适的液体载体(例如水)中。粒剂可含有崩解剂例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾偶合物，以便容易分散在液体介质中。
适合于直肠给药的本发明的组合物为用于这种给药的公知的药物剂型，例如含有硬脂肪或聚乙二醇基料的栓剂。
适合于肠胃外给药的本发明的组合物为用于这种给药的公知的药物剂型，例如在合适的溶剂中的无菌悬浮液剂或无菌溶液剂。
用于局部给药的组合物可包括其中分散了本发明的药理活性化合物的基质，以便使化合物保持与皮肤接触，从而经皮施用化合物。另外，活性化合物可分散在可药用乳油、凝胶或软膏基料中。在局部制剂中含有的活性化合物的量应为在局部制剂欲置于皮肤上的时间内能够给出治疗有效量的化合物的量。
本发明的化合物也可通过从外源例如静脉输注或置于体内的化合物内源的连续输注给药。内源包括含有被输注的化合物的植入的贮存器，它通过渗透持续释放出来，植入物可以是(a)液体如被输注的化合物在可药用的油中的悬浮液或溶液，化合物可采用微溶于水的衍生物如十二烷酸盐或如上所述的式III化合物形式，或(b)固体如采用被输注化合物的植入的载体形式，例如合成树脂或蜡状物质载体。载体可以是含有所有化合物的单一物体或各自含有部分被给出的化合物的一系列物体。在内源中存在的活性化合物的量应为在较长时间内能给出治疗有效量的化合物的量。
在一些制剂中，最好使用本发明化合物的非常小的颗粒状形式，例如可通过流能磨方法得到。
在本发明的组合物中，如果需要的话，活性化合物可与其它允许的药物活性成分混合。
含有治疗有效量的式I、II或III的化合物的本发明的药物组合物可用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍。在这些治疗中，每天可口服、直肠、肠胃外给药的式I或II化合物的量为0.1-5000mg，优选5-500mg，可以单剂量或分剂量在一天中可一次或多次给药。
作为治疗帕金森病的方法，式I、II或III化合物既可以单独给药也可以与多巴胺前体如左旋多巴和/或多巴脱羧酶抑制剂如甲基多巴肼或羟苄丝肼结合给药。
另一方面，本发明提供了式I、II或III化合物在制备用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的药物中的用途。
下面描述式I化合物的制备方法。这些方法构成了本发明的又一方面。式I化合物可通过式IV化合物的裂解来制备 其中R3为任意取代的烷基(例如甲基或苄基)，R4为R1基团或可转化为R1基团的基团。脱甲基化可通过与氢溴酸任选在冰醋酸存在下反应，或与三溴化硼、吡啶盐酸盐、乙硫醇钠、氰化钠或三甲基碘硅烷反应进行。脱苄基化可通过水解例如酸水解或通过氢解例如使用钯/炭催化剂进行。其中R1为羟基的式I化合物可通过裂解其中OR3和R4相同(例如甲氧基或苄氧基)的式IV化合物来制备。基团R4的裂解与基团OR3的裂解同时进行。
在不导致羟基的烷基化或链烯基化的条件下烷基化或链烯基化式V化合物可制得式I化合物 例如，其中R2为甲基的式I化合物可通过例如使用甲醛和甲酸或甲醛和氰基硼氢化钠甲基化式V化合物来制备。
其中R1不是H的式I化合物可通过本领域公知的取代反应制备。例如其中R1为硝基的式I化合物可通过使用硝酸硝化其中R1为氢的式I化合物来制备，其中R1表示一个或多个氯原子的式I化合物可通过氯化例如使用次氯酸钠或盐酸来制备。
可用上述制备式I化合物的类似方法制备式II化合物。
式III化合物可通过使式I化合物与酰化剂例如式R7Cl的羧酰氯或式(R7)2O的酸酐反应制备。
式IV化合物可通过式VI化合物的烷基化或链烯基化来制备 例如通过与烷基卤(例如甲基碘)或链烯基卤(例如烯丙基碘或溴)反应。式IV化合物也可通过还原烷基化式VI化合物来制备，例如通过与醛或酮和还原剂反应。例如，其中R2为甲基的式IV化合物可通过例如使用甲醛和甲酸，甲醛和亚磷酸二氢钠或甲醛和氰基硼氢化钠甲基化式VI化合物来制备。
其中R2为甲基的式IV化合物可通过在导致式VII化合物还原和甲基化的条件下使式VII化合物反应来制备 其中R5为R3基团，例如使式VII化合物与甲醛和还原剂如氰基硼氢化钠或与甲酸和还原剂如硼氢化钠反应。
式IV化合物也可如下制备在酸例如盐酸存在下使式VIII化合物与式IX化合物反应。 其中R6为R2基团 式IV化合物也可如下制备例如用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、甲硼烷、甲硼烷-二甲硫复合物、氢化铝锂或通过催化氢化还原式X化合物 其中Q合适的阴离子如碘离子或甲基硫酸根。也可使用手性还原剂如手性的三酰氧基硼氢化钠{例如三(N-苄氧羰基脯氨酰氧基)硼氢化钠或三[N-(2-甲基丙氧羰基)脯氨酰氧基]硼氢化钠的合适的对映体)、手性的二烷氧基甲硼烷、手性的噁氮杂硼杂茂啶类化合物得到式IV化合物的一种对映体。式IV化合物的一种对映体可通过使用手性催化剂催化氢化来制备。合适的催化剂为手性的膦[例如2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷]与过渡金属络合物[例如氯化(1，5-环辛二烯)合铑(I)二聚物]反应生成的络合物。
式V化合物可通过裂解式VI化合物来制备，式VI中的R4为R1基团或按上述用于式I化合物的类似方法可转化为R1基团的基团。
式V化合物也可通过例如使用类似上述式X化合物还原的还原条件还原其中R5为H的式VII化合物来制备。按还原上述式X化合物的类似方法，使用手性还原剂可得到式V化合物的一种对映体。
按上述制备式IV和V化合物的类似方法，通过还原其中R5为R3基团的式VII化合物可制备式VI化合物。
式VI化合物可通过例如使用催化氢化还原式XI化合物来制备 在酸例如盐酸存在下使其中R6为H的式VIII化合物与式IX化合物反应可制备式VI化合物。
式VII化合物可通过环化式XII化合物来制备 其中R5为H或R3。环化可在缩合剂存在下进行，缩合剂如磷酰氯、五氧化二磷、五氯化磷、多磷酸酯、多磷酸、氯化锌、盐酸、亚硫酰氯或硫酸。
式VII化合物可如下制备使式XIII化合物 与碱如二异丙基氨基锂和式X-G化合物(其中X为离去基团如甲苯磺酰氧基或卤代)反应。
其中G基团为式XIV的羟基-取代的基团的式VII化合物可通过使式XIII化合物与碱如二异丙基氨基锂和式XV化合物反应来制备 其中R8和R9可相同或不同且表示任意取代的饱和或不饱和的脂族链或与它们所连的碳原子一起形成任意取代的饱和或不饱和的脂环基， 其中G基团为式XVI的羟基-取代的杂环基的式VII化合物可通过使式XIII化合物与碱如二异丙基氨基锂和式XVII化合物反应来制备 其中G’为被一个或多个O原子或被一个或多个式SOn基团间断的链烯基链。 式IX化合物可制备如下用氢化二叔丁基铝或氢化二异丁基铝还原式XVIII的环烷甲腈或用三叔丁基氢化铝锂还原式XIX的环烷羰基氯。
式X化合物可通过使其中R5为R3基团的式VII化合物与式R2Q的烷基化剂例如甲基碘或硫酸二甲酯反应来制备。
式XI化合物可通过环化式XX化合物来制备 该环化可在酸如硫酸存在下进行。
式XII化合物可如下制备例如在有机碱如三乙胺存在下，使式XXI的苯乙胺 其中R5为H或R3，与式XIX的环烷羰基氯反应。式XII化合物也可通过使式XXI的苯乙胺与式XXII的环烷羧酸或其酯缩合来制备 例如通过融合或通过与缩合剂如1，1-羰基二咪唑或1，3-二环己基碳化二亚胺反应。
式XIII化合物可通过在类似上述式XII化合物环化的条件下环化式XXIII化合物来制备。 式XVIII的环烷甲腈可如下制备在碱如氢化钠或氢氧化钾存在下使式XXIV的腈G-CH2-CN XXIV与式XXV的二取代的化合物反应Z-E-Z′ XXV其中Z和Z’可相同或不同且为离去基团如卤代例如氯或溴。
式XVIII的环烷甲腈也可如下制备使式XXVI的腈 与碱如二异丙基氨基锂和其中X为离去基团(例如卤代)的式X-G化合物反应。
式XIX的环烷羰基氯可由式XXII的环烷羧酸用本领域公知的方法例如与亚硫酰氯反应制备。
式XX化合物可通过使式XXVII化合物与卤代乙醛二甲基缩醛例如氯乙醛二甲基缩醛反应制备。 式XXII的环烷羧酸可如下制备通过水解(例如碱水解)式XVIII的环烷甲腈或在碱存在下使过氧化氢与式XVIII的环烷甲腈反应接着与亚硝酸反应得到所需的羧酸。
式XXIII化合物可通过使式XXI的苯乙胺与式XXVIII的环烷羰基氯反应制备。 式XXVII化合物可如下制备使式XXIX化合物 其中Y为卤代(例如氯或溴)，与式XVIII的环烷甲腈反应，接着例如用硼氢化钠还原。
式XXIX化合物可通过使镁与式XXX化合物反应制备 其中Y为卤代(例如溴或氯)。
式I或II化合物与多巴受体相互作用的能力通过下列试验确证，该试验证明在体外化合物抑制与多巴受体特别是D1或D2多巴受体结合的氚化的配体的能力。
将取自体重140-250g的雄性Charles River CD大鼠的大脑的纹状体的试样在冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(对于D1结合试验当在25℃下测量时为pH7.4，对于D2结合试验当在25℃下测量时为pH7.7)中均浆并且离心10分钟(当用于D1结合试验时，为21,000g，当用于D2结合试验时，为40,000g)。将小丸再悬浮于同样的缓冲液中，再次离心，将最后的沉淀物在-80℃下贮存。在各次试验之前，将沉淀物再悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl的缓冲液中，对于D1结合试验pH为7.4，对于D2结合试验，加入6mM抗坏血酸，pH为7.7。然后将该悬浮液的等分试样加到含有配体和试验化合物或缓冲液的试管中。对于D1结合试验，配体为氚化的SCH23390，将混合物在37℃下培养30分钟，然后迅速过滤终止培养。对于D2结合试验，配体为氚化的(S)-sulpiride，将混合物在4℃下培养40分钟，然后迅速过滤终止培养。对于D1和D2受体分别加入饱和浓度的氯丙嗪或螺环哌啶酮实验测定非特异结合。
用冰冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤滤纸并且干燥。将滤纸冲掉芯料至含有闪烁液的试管中，并且放置大约20小时，然后用闪烁分光光度测定法计数。在试验化合物的浓度范围内绘制竞争性结合曲线，使用非线性曲线拟合计算机程序EBDA(Biosoft)由数据得到抑制系数Ki。
在上述对于下文的实施例的各个最终产物的D1和D2试验中得到的Ki值列于下表中，还列出了对于两个重要特征的两个数值之比。
表I 本发明仅用所给的下面实施例来说明。在这些实施例中，所有温度为摄氏温度，各实施例的最终产物用一种或多种下面的方法特征化元素分析、核磁共振谱和红外光谱。实施例1在室温下，将环丁烷羰基氯(5.5g)加到2-(4-甲氧基苯基)乙胺(7g)和三乙胺(6.5ml)的乙醚(300ml)溶液中。将混合物搅拌过夜，倾入水中，用2M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤、干燥并真空除去溶剂得到残余物。将残余物用石油醚洗涤并真空干燥得到固体N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(9.54g)，mp 118-120℃。
将在含有磷酰氯(23.7ml)的无水乙腈(170ml)中的一部分固体(9g)加热回流43小时，然后将冷却的混合物倾入稀氨水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。然后用稀盐酸(3×100ml)萃取乙酸乙酯溶液，加入氨水溶液中和含水酸萃取液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤、干燥并且浓缩得到油状物，在190℃/0.2mbar下蒸馏得到无色固体的1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(4g)，mp44-46℃。
在室温下将正丁基锂(2.83ml，1.8M的己烷溶液)滴加到二异丙胺(0.71ml)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，15分钟后，将溶液冷却至-23℃，用1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1g)的四氢呋喃(11ml)溶液缓慢处理。将暗绿色溶液搅拌30分钟，再冷却至-78℃，用1-溴-2-甲基丙烷(5.1ml)处理。在-78℃下1小时后，将混合物温热至室温，然后加热回流1小时。将混合物倾入水中、酸化并且用乙醚洗涤。然后加入氢氧化钠水溶液碱化水相并用乙酸乙酯萃取。真空蒸发溶剂得到橙色胶体，用硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的1∶4的混合物作为洗脱剂，得到油状的7-甲氧基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉(0.85g)。
将油状物(0.98g，按上述类似方法制备)、四氢呋喃(15ml)和硼氢化钠(1g)的混合物冷却至0℃，非常缓慢滴加入甲酸(10.3ml)进行处理。将混合物温热至室温，搅拌2天，将混合物倾入水中、加入氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。将萃取液干燥并且真空除去溶剂得到胶体，该胶体缓慢固化。将其溶于乙醚中，用外消旋的二苯甲酰基酒石酸的乙醚溶液处理，过滤出沉淀，并且真空干燥。所得的盐用丙-2-醇重结晶得到7-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二苯甲酰基酒石酸盐(0.8g)，mp 135-136℃。
中和上述盐并且将游离的碱(0.3g)在48％氢溴酸(12ml)和乙酸(12ml)中缓慢加热回流3小时。真空除去溶剂，残余物与丙-2-醇共沸蒸馏干燥。将残余物悬浮于丙-2-醇中，过滤收集。再用丙-2-醇洗涤滤饼，然后真空干燥得到纯的7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(0.3g)，mp 241-244℃(分解)。实施例2在0℃搅拌下，将丁基锂的己烷溶液(2.5M；80ml)加到二异丙胺(27.8ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(28.6ml)的四氢呋喃(188ml)溶液中。继续搅拌0.5小时，然后将化合物冷却至-78℃，加入环丙烷甲腈(13.4g)。在-78℃下再搅拌1小时，缓慢加入环戊基甲基溴(37.6g)，然后将混合物温热至室温，再搅拌18小时。将混合物倾入水(1L)中、然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。过滤除去固体物质，残余的油状物用乙醚研制，再过滤除去固体物质。然后在减压下蒸馏纯化残余的油状物得到油状的1-(环戊基甲基)环丙烷甲腈(8.9g)，bp 50℃/1mbar。
将上述反应的产物(8.9g)、粉状的氢氧化钾(85％；6.6g)和1，2-乙二醇(65ml)一起加热回流50小时。将混合物倾入水(200ml)中，然后用乙醚洗涤。水相用浓盐酸酸化，然后用乙醚萃取(5×50ml)。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到褐色固体的1-(环戊基甲基)环丙烷甲酸(8.2g)，mp 42-45℃。
在0℃搅拌下，将1，1-羰基二咪唑(8.05g)的四氢呋喃(125ml)溶液滴加到上述反应产物(8.2g)的四氢呋喃(125ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(8.9g)和三乙胺(6.27ml)的四氢呋喃(200ml)溶液中。混合物在室温下搅拌18小时，然后倾入水(500ml)中，用氨水溶液碱化。再用乙酸乙酯(5×100ml)萃取混合物，合并的萃取液用稀盐酸洗涤，然后用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到胶体的N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(环戊基甲基)环丙烷甲酰胺(10.6g)。
将上面反应的产物(10.55g)、磷酰氯(21.3ml)和乙腈(170ml)的混合物加热回流4.5小时，然后冷却，并且倾入冰水(200ml)中。混合物用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到粘性胶体，用硅胶快速色谱法部分纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作为洗脱剂，得到粗的1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(5.0g)，无需进一步纯化则可使用。
将氰基硼氢化钠(2.13g)一次加到冰冷却的上面反应的粗产物(5.0g)在甲醇(25ml)和乙酸(50ml)的混合物中的溶液中，在室温下搅拌18小时后，将混合物倾入稀氢氧化钠水溶液(150ml)中，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到胶体，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp60-80℃)和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到胶体的1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.65g)。
将氰基硼氢化钠(2.37g)加到上面反应的产物(2.65g)和甲醛水溶液(37％；4.65ml)的甲醇(80ml)溶液中，将混合物搅拌5小时。将混合物倾入稀氨水溶液(150ml)中，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚(150ml)中，将氯化氢气体通过溶液；滤出所得的沉淀并且干燥得到1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.1g)，mp 166-169℃。
将上面反应的产物(2.0g)和溴化四丁基鏻(0.19g)在氢溴酸(48％；15ml)中在95℃下一起加热24小时，然后倾入水(100ml)中，用氨水溶液碱化混合物。混合物用乙酸乙酯(4×40ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到残余的红色油状物，其中还含有起始原料。然后将残余物溶于乙酸(20ml)和氢溴酸(48％；20ml)的混合物中，混合物在95℃下加热18小时，然后倾入水(150ml)中，用乙醚洗涤。水相用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其溶于乙酸(150ml)中，然后用过量的饱和的草酸的乙醚溶液处理。所得的沉淀用乙腈重结晶，但产物仍不纯。通过在稀氨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配再生成游离碱。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用乙醚研制得到固体，用乙腈重结晶得到1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.15g)，mp 136-138℃。实施例3将环丁烷羰基氯(7g)滴加到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(11.36g)和三乙胺(13ml)的四氢呋喃(150ml)溶液中，将所得的悬浮液搅拌16小时。将混合物倾入水(150ml)中，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用石油醚(bp40-60℃)洗涤得到粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(12g)。用乙腈重结晶试样得到的产物mp为103-104℃。
将上面反应的粗产物(12g)和磷酰氯(28ml)的乙腈(240ml)溶液缓慢加热回流2.75小时，冷却，然后倾入稀氨水溶液(700ml)中，混合物用乙酸乙酯(4×80ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余的胶体在乙醚(150ml)和盐酸(3M；150ml)之间分配，有机相再用盐酸(3M；3×60ml)萃取。合并的酸水溶液用乙醚洗涤，用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(6×80ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到胶体的1-环丁基-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(8.4g)，无需进一步纯化则可使用。
在-78℃氮气氛下，将叔丁基锂的戊烷(1.7M；25.8ml)溶液滴加到上述反应的粗产物(8.4g)的四氢呋喃(130ml)溶液中，将混合物在此温度下搅拌1小时，滴加入3-溴环己烯(11.76g)，将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。
将溶液倾入稀盐酸(300ml)中，用乙醚洗涤。水相用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到橙色油状物。将其溶于乙醚(250ml)中，加入(±)二苯甲酰基酒石酸(0.3M；25ml)。搅拌20分钟后，过滤并除去沉淀。滤液用浓氨水溶液中和，用乙醚(4×50ml)萃取。真空除去溶剂得到油状物，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(5.9g)，它为缓慢固化的胶体，mp 70-73℃。
将氰基硼氢化钠(0.6g)加到上述反应产物(1.5g)的乙酸(16ml)和甲醇(8ml)的溶液中，将溶液搅拌16小时，加入氢氧化钠水溶液(20％；150ml)，然后将混合物用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有机萃取液用氢氧化钠水溶液(0.1M)、水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到无色胶体的1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.47g)，无需进一步纯化则可使用。
将甲醛水溶液(37％W/W；1.8ml)加到上述反应产物(1.47g)的乙腈(60ml)溶液中，得到无色沉淀。加入氰基硼氢化钠(0.47g)，在用乙酸中和之前将混合物搅拌20分钟，50分钟后，加入氢氧化钠水溶液(10％；200ml)，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取混合物，合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。用乙腈(50ml)重结晶残余的固体得到无色固体的1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.1g)，mp 124-125℃。
将氢化钠(60％油分散液；0.51g)分批加到冰冷却的乙硫醇(0.94ml)的无水二甲基甲酰胺(7.6ml)溶液中，搅拌混合物同时在20分钟内温热至室温。缓慢加入上面反应的产物(0.9g)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中的悬浮液，然后将混合物在140℃下加热6小时。在室温下放置2.5天后，将混合物倾入冰水(150ml)中，用石油醚(bp60-80℃)洗涤，然后用盐酸(2M)将pH调节至6，混合物再用石油醚洗涤。混合物用氨水溶液碱化，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，接着用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚中，用过量的草酸的乙醚溶液处理。用工业上甲基化的酒精重结晶所得的沉淀得到1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(0.28g)，它为非对映异构体的混合物，mp 194-196℃。实施例4在-78℃氮气氛下，将环丙烷甲腈(17.14g)滴加到二异丙基氨基锂溶液(2M，在庚烷、四氢呋喃和乙基苯中；128ml)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(30ml)和四氢呋喃(240ml)的混合物中。在此温度下继续搅拌1小时，然后缓慢加入1-氯-1，2，3，4-四氢化萘(48.4g)的四氢呋喃(50ml)溶液，再1小时后，将溶液温热至室温，然后缓慢加热回流2小时，真空除去溶剂，残余物用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到半固体，过滤并且用乙腈洗涤，然后用丙酮重结晶得到1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙烷甲腈(8.3g)，mp 91-93℃。
在氮气氛下将上述反应的产物(8.3g)、粉状的氢氧化钾(85％；4.66g)和1，2-乙二醇(50ml)的混合物一起缓慢加热回流7天。混合物用水(200ml)稀释，用乙醚充分洗涤。然后水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(5×150ml)。干燥萃取液，并且真空除去溶剂。所得的固体用乙腈重结晶得到1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙烷甲酸(2.25g)，mp 140-142℃。乙醚洗涤表明含有未反应的原料腈，将其与在1，2-乙二醇(20ml)中的氢氧化钾(85％；1.8g)加热2.5天，按上述方法处理，接着用乙腈重结晶得到另外一批所需产物(2.45g)。
将1，1-羰基二咪唑(3.2g)的四氢呋喃(50ml)溶液缓慢加到上述反应的产物(4.3g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，将混合物搅拌18小时。加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(4.0g)，然后加入三乙胺(2.8ml)，将混合物搅拌18小时。由于反应未完成，再加入原料胺(3.09g)和三乙胺(2.1ml)的四氢呋喃(20ml)溶液，继续搅拌三天。反应仍未完成，加入稀氢氧化钠水溶液(200ml)，继续搅拌18小时。分离有机层，水层用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有机液用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用石油醚(bp60-80℃)充分洗涤得到褐色胶体的粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙烷甲酰胺(7.0g)，无需进一步纯化则可使用。
将上面反应的粗产物(7.0g)、磷酰氯(11ml)和乙腈(90ml)的混合物加热回流3小时，然后冷却的溶液小心倾入稀氨水溶液(200ml)中，然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作为洗脱剂，得到暗色胶体的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-环丙基]-3，4-二氢异喹啉(1.5g)。
将氰基硼氢化钠(0.53g)一次加到上面反应的产物(1.46g)在甲醇(7ml)和乙酸(14ml)的混合物中的溶液中，将混合物搅拌18小时。将混合物倾入水(150ml)中，然后用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到黄色油状物的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.58g)，无需进一步纯化则可使用。
将氰基硼氢化钠(0.47g)加到上述反应产物(1.5g)和甲醛水溶液(37％；1.8ml)的乙腈(60ml)溶液中。20分钟后，加入乙酸(2ml)，继续搅拌1小时，然后将混合物倾入稀氨水溶液(150ml)中，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，干燥合并的萃取液，真空除去溶剂。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作为洗脱剂，得到无色油状的7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.2g)。
将在乙酸(40ml)和氢溴酸(48％；40ml)的混合物中的上述反应的产物(1.2g)在95℃下加热3天，将冷却的混合物倾入水(150ml)中，然后用乙醚洗涤。水相用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到暗褐色胶体。用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的4∶1的混合物作为洗脱剂，得到胶体，将其溶于乙醚(150ml)中，然后用氯化氢处理，过滤出所得的沉淀并干燥得到7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉1.05盐酸盐0.7水合物(0.74g)，mp 160-163℃。实施例5将2-噻吩乙腈(50g)滴加到剧烈搅拌的50％W/W氢氧化钠水溶液(190ml)、1，2-二溴乙烷(150g)和氯化苄基三乙基铵(10g)中。搅拌的混合物在75℃下加热3小时，然后冷却，用5M盐酸酸化，过滤混合物，滤液用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。所得的黑色胶体用在沸腾的甲醇中的炭脱色得到褐色胶体(53.6g)。用石油醚洗涤胶体得到固体1-(2-噻吩基)环丙烷甲腈(42g)，mp118-122℃。
将在氢氧化钾(31.2g)的乙二醇(300ml)的悬浮液中的上述固体(42g)进行搅拌，并缓慢加热回流16小时。将冷却的混合物倾入水(1000ml)中。所得的溶液用乙醚充分洗涤，然后酸化，并用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤并干燥。真空除去溶剂得到1-(2-噻吩基)环丙烷甲酸(37.6g)，mp116-118℃。
将在四氢呋喃(95ml)中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(16g)、三乙胺(1.74ml)、1，3-二环己基碳化二亚胺(8.75g)、1-(2-噻吩基)环丙烷甲酸(7g)和1-羟基苯并三唑(5.6g)的混合物搅拌16小时。将混合物倾入水中，用氨水溶液碱化并过滤。滤液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用1M盐酸和盐水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂。用乙腈处理所得的胶体，过滤出不溶物。蒸发滤液得到固体粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(2-噻吩基)环丙烷甲酰胺(10.7g)，无需进一步纯化则可使用。
将在乙腈(52ml)和磷酰氯(6.5ml)的溶液中的一部分上述甲酰胺(3.5g)加热回流2.5小时。然后将冷却的反应混合物倾入稀氨水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂，得到暗色胶体。将该胶体用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到粗产物7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(4.4g)。
将上述二氢异喹啉(1.85g)的冰乙酸(20ml)和甲醇(10ml)溶液在冰中冷却，分批加入氰基硼氢化钠(0.77g)进行处理。将反应混合物搅拌16小时，然后倾入水中，用浓氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用1M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂得到无色胶体的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
用氰基硼氢化钠(0.67g)处理在乙腈(80ml)和37％W/W甲醛水溶液(2.6ml)中的胶体(2g，按上述同样方法制备)。15分钟后，用乙酸中和混合物，然后再搅拌45分钟。加入2M氢氧化钠溶液碱化混合物，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的萃取液用0.1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，浓缩得到胶体。将胶体用硅胶快速色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷的1∶49的混合物作为洗脱剂，得到固体粗产物7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.1g)。
将上述的2，6-二甲基四氢异喹啉(2.07g，按上述的同样方法制备)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至-76℃，滴加入1M三溴化硼的二氯甲烷(6.6ml)溶液。在室温下搅拌2天后，将混合物倾入甲醇(150ml)中，浓缩至近干。加入甲醇，再蒸发三次，然后最后加入丙-2-醇，真空除去所有的溶剂。残余物用工业上的甲基化的酒精重结晶得到7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(1.1g)，mp 245-246℃。实施例6在30-35℃下，将噻吩-3-乙腈(30g)和1-溴-2-氯乙烷(40.8ml)的二甲亚砜(120ml)溶液缓慢滴加到充分搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散液；38.8g)的二甲亚砜(800ml)的悬浮液中。溶液在室温下搅拌21小时，然后小心地加入水(100ml)，接着加入盐酸(2M；100ml)。用乙醚(6×80ml)萃取混合物，合并的萃取液用水(2×100ml)、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，残余物用石油醚(bp 60-80℃)洗涤，然后减压蒸馏，得到油状的1-(3-噻吩基)环丙烷甲腈(26.3g)，bp 82-86℃/2 mbar。
将上述反应的产物(26.0g)、粉状的氢氧化钾(85％；19.0g)与1，2-乙二醇(190ml)一起在稍低于回流温度下加热3天。将冷却的反应混合物倾入水(600ml)中，然后用乙醚洗涤。水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯(6×200ml)萃取。合并的萃取液用盐酸洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用乙醚研制得到膏状固体的1-(3-噻吩基)环丙烷甲酸(20g)，mp 132-133℃。
将N，N’-二环己基碳化二亚胺(24.76g)的四氢呋喃(30ml)溶液加到上述反应的产物(20g)、2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(22.2g)和4-(二甲基氨基)吡啶(13.4g)的四氢呋喃(150ml)溶液中，将混合物搅拌18小时。混合物用水稀释，用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，合并的萃取液用稀氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到浅黄色胶体的粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(3-噻吩基)环丙烷甲酰胺(38.4g)，无需进一步纯化则可使用。
将上面反应的产物(38.4g)、磷酰氯(60ml)和乙腈(500ml)的混合物加热回流3.5小时。然后将冷却的溶液倾入水(1L)中，用浓氨水溶液小心碱化。混合物用乙醚(5×100ml)萃取，经放置这些萃取液首先沉积出所需产物的晶体(3.8g)，过滤并干燥。将其它萃取液合并并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用乙腈重结晶得到第二批产物(8.8g)。蒸发母液，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(bp 60-80℃)的2∶1的混合物作为洗脱剂，接着用乙腈重结晶得到第三批产物(2.0g)。将三批产物合并得到7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(14.6g)，mp116-118℃。
将氰基硼氢化钠(0.84g)一次加到上面反应的产物(2.0g)在甲醇(10ml)和乙酸(20ml)的混合物中的溶液中，将混合物搅拌3小时后，将混合物倾入水(200ml)中，然后用浓氨水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯(4×60ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到无色胶体的粗产物7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.1g)。
将氰基硼氢化钠(0.67g)加到在甲醛水溶液(37％；2.6ml)和乙腈(80ml)的混合物中的上述反应的粗产物(2g)的溶液中。搅拌15分钟后，混合物用乙酸酸化，继续搅拌1小时后，倾入水(200ml)中，用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。用乙腈重结晶残余物得到无色固体的7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.7g)，mp 103-105℃。
将上面反应的产物(1.7g)、氢溴酸(48％；60ml)和乙酸(60ml)的混合物搅拌并在150℃下加热3小时。将混合物倾入水(300ml)中，用浓氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到胶体的7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.3g)。按1.47X的规模制备上述化合物的另一试样(1.8g)。然后合并的产物用制备型手性高效液相色谱法分离为其对映体，用己烷和2-丙醇的95∶5的混合物作为洗脱剂，流速为30ml/min，在254nm处进行UV检测。用过量的饱和的草酸的乙醚溶液处理单一的(-)对映体，[α]D＝-19.4℃(C＝0.95，CH2Cl2)，所得的盐用工业上的甲基化的酒精重结晶得到(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(140mg)，mp 222℃，[α]D＝-118.6℃(C＝1，MeOH)。实施例7将7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(2.0g，按实施例6所述的同样方法制备)的二氯甲烷(87ml)溶液缓慢加到冰冷却搅拌的三[(S)-N-(叔丁基羰基)脯氨酰氧基]硼氢化钠(11.4g)的二氯甲烷(70ml)溶液中，在约4℃下放置2天后，加入另一份还原剂(2.0g)，混合物在室温下搅拌3小时，然后加入饱和的草酸水溶液(150ml)。将混合物搅拌1小时，然后用浓氨水溶液碱化，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅橙色胶体。将胶体溶于乙醚(150ml)中，用草酸的乙醚溶液(0.43M；20ml)处理，过滤出所得的沉淀，然后用乙醇重结晶得到单一的对映体7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(1.2g)，无需进一步特征化则可使用。
将氰基硼氢化钠(0.28g)加到搅拌下的在乙腈(35ml)和甲醛水溶液(37％；1.1ml)的混合物中的上述反应的产物(1.1g)的悬浮液中。3小时后，将混合物倾入水(150ml)中，用浓氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(5×50ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。用乙腈重结晶残余的固体得到无色晶体的(-)-7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.75g)，[α]D＝-44.8℃(C＝0.5，CH2Cl2)。
将上面反应的产物(0.65g)、氢溴酸(48％；9ml)和乙酸(9ml)的混合物在150℃氮气氛下加热3小时。将混合物在乙醚(50ml)和水(100ml)之间分配，通过缓慢加入浓氨水溶液将水层调节至pH为8，然后分离出乙醚层，水层再用乙醚(2×100ml)萃取，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅黄色胶体，将其溶于乙醚(150ml)中，用草酸的乙醚溶液(0.43M；7ml)处理，过滤收集所得凝胶状的沉淀。产物用工业上的甲基化的酒精重结晶得到两批(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(0.53g)，特性与实施例6制备的产物的特性相同。
将草酸盐在乙醚(50ml)和水(100ml)之间分配，通过缓慢加入浓氨水溶液将水层调节至pH为8，分离出乙醚层，水层再用乙醚(2×100ml)萃取，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅黄色胶体，将胶体用二氯甲烷(2ml)研制得到相应的游离的碱，为浅黄色固体(0.42g)mp155-157℃，[α]D＝-19.4℃(C＝0.95，CH2Cl2)。将游离的碱溶于乙醚(120ml)中，用氯化氢气体处理1分钟。过滤收集沉淀并真空干燥得到(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐0.8水合物(0.41g)，mp 149-152℃(分解)，[α]D＝-124.3℃(C＝0.6，MeOH)。实施例8按1.2X规模重复实施例6所述的脱甲基化方法，真空下从冷却的反应混合物除去溶剂，残余物用丙酮重结晶得到灰白色固体的(±)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(1.1g)，mp 230℃(分解)。实施例9在通过偶然冷却使内温稍微低于35℃下，将呋喃-2-乙腈(28.4g)和1-溴-2-氯乙烷(33.1ml)的二甲亚砜(50ml)溶液缓慢滴加到搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散液；31.85g)的无水二甲亚砜(300ml)的悬浮液中。在室温下搅拌18小时后，用水(500ml)稀释混合物，用乙醚(1×200，然后2×100ml)萃取。合并的萃取液用碳酸钾干燥，蒸发得到油状物，在减压下蒸馏油状物得到1-(2-呋喃基)环丙烷甲腈(28.0g)，为无色油状物，bp 54℃/0.55mbar。
将上述反应的产物(28.0g)、氢氧化钾(25.0g)、甲醇(20ml)和水(250ml)的混合物加热回流90分钟。在减压下蒸馏出甲醇，水溶液用乙醚洗涤，然后用冰冷却的盐酸(2M)酸化。过滤出沉淀，用水充分洗涤，空气干燥，得到1-(2-呋喃基)环丙烷甲酸(27.5g)，为无色固体，mp113-114℃。
将上述反应的产物(7.6g)的无水四氢呋喃(125ml)溶液加到1，1-羰基二咪唑(8.1g)的无水四氢呋喃(125ml)溶液中，将混合物在室温下放置18小时，排除湿气。加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(9.8g)，接着加入三乙胺(14.4ml)，将混合物搅拌18小时，排除湿气。加入水(200ml)，用氢氧化钠水溶液(2M)使混合物为强碱性。混合物用乙醚(3×80ml)萃取，合并的萃取液用碳酸钾干燥，然后真空除去溶剂得到油状的粗产物1-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]环丙烷甲酰胺(13.4g)。
将上述反应的粗产物(8.4g)的多磷酸乙酯(40g)溶液在95℃氮气氛下旋流40分钟，将混合物倾入冰(200g)和氨水溶液(60ml)的混合物中，然后用乙醚萃取(3×70ml)。从合并的萃取液蒸发出溶剂，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化，用石油醚(bp 40-60℃)、乙醚和三乙胺的17∶2∶1的混合物作为洗脱剂，得到1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.36g)，为无色结晶固体，mp 98-100℃。
将硼氢化钠(2.0g)分小批量地加到搅拌着的上述反应产物(1.2g)在工业上的甲基化的酒精(100ml)中的溶液中，将混合物放置18小时，然后加热回流1小时，真空除去溶剂，将水(100ml)加到残余物中，然后用乙醚(2×50ml)萃取。合并的萃取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂得到油状的1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.2g)。
将氰基硼氢化钠(0.7g)加到搅拌着的在甲醇(60ml)和甲醛水溶液(37％；3.0ml)的混合物中的上述反应的产物(1.2g)的溶液中。搅拌18小时后，在低于40℃下真空除去甲醇，含水的残余物用冰(50g)和浓氨水溶液(20ml)碱化，然后用乙醚(3×40ml)萃取。合并的萃取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂，得到胶体的1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.3g)。
将乙硫醇钠(2.0g)加到搅拌着的上述反应产物(1.3g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，然后将混合物在180℃下加热1.5小时，冷却的混合物用水(200ml)稀释，用冰冷却的盐酸(5M)酸化，然后用乙醚(3×80ml)萃取，水层用氨水溶液碱化，用乙醚(3×80ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色油状物，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 40-60℃)、乙醚和三乙胺的50∶45∶5的混合物作为洗脱剂。产物用马来酸的乙醚溶液处理，从所得的胶体中滗析出溶剂，然后用沸腾的乙酸乙酯研制。干燥所得的无色固体得到1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐(0.77g)，mp 155℃。实施例10在室温下将环丁烷羰基氯(5.5g)加到2-(4-甲氧基苯基)乙胺(7g)和三乙胺(6.5ml)的乙醚(300ml)溶液中，将混合物搅拌过夜，倾入水中，用2M盐酸酸化，然后产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并且真空除去溶剂得到残余物，残余物用石油醚洗涤，真空干燥得到N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(9.54g)，mp118-120℃。
将在含有磷酰氯(23.7ml)的无水乙腈(170ml)中的上述酰胺(9g)的溶液加热回流43小时，然后将冷却的混合物倾入稀氨水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。然后用稀盐酸(3×100ml)萃取乙酸乙酯溶液，加入氨水溶液中和含水酸萃取液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤并且浓缩得到油状物，在190℃/0.2mbar下蒸馏得到无色固体的1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(4g)，mp 44-46℃。
在室温下将正丁基锂(7.3ml，2.09M的己烷溶液)滴加到二异丙胺(2.12ml)的无水四氢呋喃(14ml)溶液中，15分钟后，将溶液冷却至-23℃，加入1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(3g)的四氢呋喃(34ml)溶液。30分钟后，将混合物冷却至-78℃，用2-氯吡啶(1.56ml)处理，搅拌1小时，然后温热至室温。加热回流5分钟，在室温下搅拌16小时，然后加热回流30分钟。将反应混合物倾入水中、用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并浓缩，将残余的橙色油状物在90℃、13.3mbar下加热除去过量的2-氯吡啶。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到固体的7-甲氧基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉(0.58g)。
在0-10℃下用氰基硼氢化钠(0.47g)处理上述二氢异喹啉(1.06g，按上述的同样方法制备)、冰乙酸(12ml)和甲醇(6ml)的混合物，搅拌16小时，然后倾入氢氧化钠水溶液中。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物，合并的萃取液用稀氨水溶液和盐水洗涤，然后干燥有机层，真空除去溶剂，将残余的油状物溶于乙醚中，用乙醚的草酸溶液处理。过滤收集所得的固体得到7-甲氧基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(1.06g)，mp 135-138℃。
用氰基硼氢化钠(1g)处理在含有37％W/W甲醛水溶液(1.9ml)的甲醇(32ml)中的一部分上述固体(0.95g)，将反应混合物搅拌16小时。然后浓缩混合物，用氢氧化钠水溶液碱化残余物，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用稀氨水溶液和盐水洗涤。干燥萃取液，真空除去溶剂得到油状物，将油状物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到油状的7-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.52g)。
将2-甲基四氢异喹啉(0.52g)在48％氢溴酸水溶液(15ml)和冰乙酸(15ml)中的溶液加热回流4小时。真空除去溶剂，残余物与丙-2-醇共沸蒸馏干燥。将残余物用丙-2-醇结晶，得到固体氢溴酸盐。过滤收集固体，中和并且转化(用草酸的乙醚溶液处理)为7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐，mp 95-97℃(分解)。实施例11
在25℃下，将50％氢氧化钠水溶液(100ml)加到搅拌着的2-(2-吡啶基)乙腈(25g)、1-溴-2-氯乙烷(26.5ml)、氯化苄基三乙基铵(1g)和甲苯(100ml)的混合物中，然后混合物在70-75℃下加热2小时，将溶液冷却至室温，加入炭，过滤(硅藻土)溶液。产物用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂得到红色/橙色固体(28g)，将固体在150℃/10mbar下蒸馏得到固体1-(2-吡啶基)环丙烷甲腈(26.1g)。
将1-(2-吡啶基)环丙烷甲腈(26g)与10％氢氧化钾水溶液(140ml)加热回流2小时，冷却后，溶液用甲苯(2×100ml)洗涤，加入浓硫酸(5.7ml)和水(50ml)的混合物酸化，真空除去溶剂，残余物与甲醇共沸蒸馏干燥，将残余物悬浮于甲醇(100ml)，过滤溶液，真空除去溶剂得到油状的1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸(28g)。
在氮气氛下将原乙酸三甲基酯(38.0g)加到1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸(17.2g)的甲苯(200ml)溶液中。将混合物在回流下搅拌24小时，然后冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(2M；2×100ml)和水(2×100ml)洗涤。然后用硫酸钠干燥混合物，真空除去溶剂得到棕色油状物(12.8g)。将产物用硅胶快速柱色谱法纯化，用三乙胺和石油醚(bp40-60℃)的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯，为黄色/绿色油状物(11.5g)。
将1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(9.4g)和2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(8.8g，通过中和其盐酸盐(14.6g)制备)在95℃氮气氛下搅拌16小时。再将混合物在110℃氮气氛下搅拌24小时，然后溶于二氯甲烷(100ml)中，用盐酸水溶液(2M；2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥混合物，真空除去溶剂，得到粗产物N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基1-(2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(2.1g)。水层用氢氧化钠水溶液碱化，然后用二氯甲烷(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥有机层，与原来的甲酰胺(2.1g)合并，并且真空浓缩。将产物用硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(bp40-60℃)的1∶1的混合物作为洗脱剂，得到N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基1-(2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(4.4g)，mp 65-66℃。
将上述酰胺(1.0g，按上述的同样方法制备)的多磷酸酯(50％W/W的CHCl3；10g)溶液在95℃下加热同时在氮气氛下搅拌16小时，冷却混合物，用冰水(100ml)骤冷，用乙醚(100ml)洗涤，用氨水溶液(25％V/V)碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(0.9g)。
在0-10℃下将上述二氢异喹啉(3.1g，按上述的同样方法制备)的甲醇(18ml)和冰乙酸(36ml)的溶液进行搅拌，并且用氰基硼氢化钠(1.38g)处理，所得的溶液在室温下搅拌14小时。加入氢氧化钠水溶液(2N)碱化溶液，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有机层用氨水溶液(25％V/V；100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物(2.5g)。
将棕色油状物(2.5g)溶于乙醚中，加入乙醚的草酸溶液。沉淀出白色胶体，通过滗析分离，然后通过重复用乙醚和乙醚与乙酸乙酯的3∶1混合物研制纯化。所得的白色粉末用碳酸钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色油状的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.7g)。
将四氢异喹啉(0.7g，按上述方法制备)的甲醇(30ml)和甲醛(37-40％W/W；1.9ml)进行搅拌，并且用氰基硼氢化钠(1g)处理。将溶液搅拌5分钟，然后加入冰乙酸，直至混合物的pH为6，将混合物再搅拌40分钟，然后真空浓缩，并用氢氧化钠水溶液(2N)碱化。产物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液用氨水溶液(25％V/V；100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂得到棕色油状物，将油状物溶于乙醚中，加入乙醚的草酸溶液。所得的沉淀用乙醚研制得到7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.7g)。
在氮气氛下，将7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.7g)的48％氢溴酸(10ml)和冰乙酸(10ml)的溶液加热回流5小时。将混合物冷却至室温，并且真空浓缩。加入水(50ml)，溶液用氢氧化钠水溶液(2N)碱化，直至溶液的pH为8，用乙醚(100ml)和乙酸乙酯(200ml)萃取，合并的有机馏份用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，真空除去溶剂，得到棕色固体，用乙醚研制得到固体的7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.3g)，mp 218℃(分解)。实施例12本发明的化合物在制备药物组合物中的用途通过下面的描述来说明。在下面的描述中，术语“活性化合物”是指本发明的任一化合物，但任一化合物具体为上述实施例之一的最终产物。a)胶囊剂在制备胶囊剂中，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚并混合。将混合物装入硬明胶胶囊中，各胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂片剂可由下列成分制备。
份(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 3将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚、混合，并将所得的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液粒化。将干的颗粒与硬脂酸镁和其余的淀粉混合，然后将混合物在压片机上压制得到片剂，各片剂含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。c)肠溶包衣的片剂按上面(b)中所述的方法制备片剂。用常规方法使用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，使片剂进行肠溶包衣。d)栓剂在制备栓剂中，使100份重量的活性化合物与1300份重量的甘油三酯栓剂基料混合，将混合物制成栓剂，各栓剂含有治疗有效量的活性化合物。e)注射液注射液由下列成分制备。
％W/V活性化合物 0.4酸式磷酸钠BP 0.8磷酸钠BP 0.02乙二胺四乙酸二钠BP 0.05氯化钠BP 0.1注射水BP 至100将活性化合物溶于注射水中，加入pH调节和/或缓冲剂。加入其它试剂，然后加入水至标准体积，然后过滤注射溶液除去沉淀物质，用合适的方法灭菌(例如在高压釜中加热或无菌过滤)。将溶液装入单位剂量的安瓿或注射器中。f)储存(depot)注射液注射液由下列成分制备。
％W/V活性化合物2.5芝麻油BP 至100将活性化合物溶于芝麻油中，然后通过过滤灭菌，无菌下装入单位剂量的安瓿或注射器中。
权利要求
1.式I的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式 其中R1表示一个或多个取代基，它们选自H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基(被羟基任意取代)、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、1-3个碳原子的多卤代烷基、1-3个碳原子的多卤代烷氧基、苯基(被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基的取代基任意取代)，或R1为被一个或二个各自独立地有1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基甲酰基；R2表示被羟基或含有1-3个碳原子的烷氧基任意取代的含有1-3个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团；E表示被一个或多个含有1-3个碳原子的烷基任意取代的含有2-5个碳原子的亚烷基链，G表示(a)含有3-8个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团，或(b)含有1-12个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)含有一个或多个N或O原子或SOn基团(其中n为0、1或2)的5或6元杂环基，所述环可被一个或多个选自1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、羟基或卤代的取代基任意取代，所述环任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团。
2.根据权利要求1的式I的四氢异喹啉化合物，其中R1表示H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、硝基、1-3个碳原子的多氟烷基、1-3个碳原子的多氟烷氧基、或被氟、氯、溴、甲基或甲氧基任意取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的式I的四氢异喹啉化合物，其中R1表示H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。
4.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中R2表示被羟基或甲氧基任意取代的含有1-3个碳原子的烷基，或R2表示2或3个碳原子的链烯基。
5.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中R2表示甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或烯丙基。
6.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中基团E表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。
7.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中G表示(a)含有5-7个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团，或(b)含有1-10个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、异噁基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、哒嗪基、吡喃基、呋咱基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、苯并二氧杂环己烯基或苯并吡喃基，及其部分和完全还原的形式，例如吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、吗啉基、二氢苯并呋喃基或苯并二氧杂环己基，它们可各自被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基或羟基任意取代。
8.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中G表示甲基烷基、环烷基甲基、环烯基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
9.根据权利要求1的式I的四氢异喹啉化合物，它们为7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式。
10.式II的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式 其中R1、R2、E和G如上述任一权利要求中所定义。
11.式III的四氢异喹啉化合物及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G如在权利要求1-9的任一权项中所定义，R7表示由具有6-20个碳原子(优选7-18个碳原子)的羧酸衍生的酰基；在较优选的式III化合物中，R7表示庚酰基、癸酰基、十二烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基；在最优选的式III化合物中，OR7位于7位。
12.药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物与可药用的稀释剂或载体。
13.止痛或治疗精神病、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的方法，包括给需要如此治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-9的任一权项的式I化合物。
14.权利要求13的方法用于治疗精神分裂症。
15.权利要求1-9的任一权项的式I化合物用作药物的用途。
16.权利要求1-9的任一权项的式I化合物用作止痛或治疗精神病、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的药物的用途。
17.权利要求1-9的任一权项的式I化合物在制备止痛或治疗精神病、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的药物中的用途。
18.制备式I化合物的方法，所述方法是a)裂解式IV化合物 其中R3为任意取代的烷基，R4为R1基团或可转化为R1基团的基团；或b)在不导致羟基的烷基化或链烯基化的条件下，烷基化或链烯基化式V化合物
全文摘要
式I的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及0-酰基化的衍生物，这些化合物能提供亲脂性酯，因此可用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症、)帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍，其中各取代基的定义参见说明书。
文档编号C07D217/04GK1128992SQ94193000
公开日1996年8月14日 申请日期1994年6月10日 优先权日1993年6月22日
发明者B·J·沙根, D·N·庄士敦, A·P·A·克鲁 申请人:克诺尔有限公司
技术领域：
本发明涉及新的四氢异喹啉化合物、含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法以及这些化合物在止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍中的用途。
本发明提供了式I的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式 其中R1表示一个或多个取代基，它们选自H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基(被羟基任意取代)、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、1-3个碳原子的多卤代烷基、1-3个碳原子的多卤代烷氧基、苯基(被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基的取代基任意取代)，或R1为被一个或二个各自独立地有1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基甲酰基；R2表示被羟基或含有1-3个碳原子的烷氧基任意取代的含有1-3个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团；E表示被一个或多个含有1-3个碳原子的烷基任意取代的含有2-5个碳原子的亚烷基链，G表示(a)含有3-8个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环(例如苯环)稠合形成多环基团，或(b)含有1-12个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)含有一个或多个N或O原子或SOn基团(其中n为0、1或2)的5或6元杂环基，所述环可被一个或多个选自1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、羟基或卤代的取代基任意取代，所述环任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团。
在优选的式I化合物中，羟基位于7位。因此，一组优选的本发明化合物为式II化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G定义如上。
一组优选的式I化合物的O-酰基化的衍生物为式III化合物及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G定义如上，R7表示由具有6-20个碳原子(优选7-18个碳原子)的羧酸衍生的酰基。在较优选的式III化合物中，R7表示庚酰基、癸酰基、十二烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基。在最优选的式III化合物中，OR7位于7位。
在优选的式I、II或III化合物中，R1表示H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、硝基、1-3个碳原子的多氟代烷基、1-3个碳原子的多氟代烷氧基、或被氟、氯、溴、甲基或甲氧基任意取代的苯基。在较优选的式I、II或III化合物中，R1表示H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。在特别优选的式I、II或III化合物中，R1表示位于6位的一个取代基，它为H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基或苯基。在尤其优选的式I、II或III化合物中，R1表示位于6位的H或甲基。
在优选的式I、II或III化合物中，R2表示被羟基或甲氧基任意取代的含有1-3个碳原子的烷基，或R2表示2或3个碳原子的链烯基。在较优选的式I、II或III化合物中，R2表示甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或烯丙基。在特别优选的式I、II或III化合物中，R2表示甲基。
在优选的式I、II或III化合物中，基团E表示-(CH2)2-、-(CH2)3--(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。在特别优选的式I、II或III化合物中，基团E表示-(CH2)2-或-(CH2)3-。
在优选的式I、II或III化合物中，G表示(a)含有5-7个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环(例如苯环)稠合形成多环基团，或(b)含有1-10个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、异噁基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、哒嗪基、吡喃基、呋咱基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、苯并二氧杂环己烯基或苯并吡喃基，及其部分和完全还原的形式，例如吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、吗啉基、二氢苯并呋喃基或 苯并二氧杂环己基，它们可各自被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基或羟基任意取代。
在较优选的式I、II或III化合物中，G表示甲基烷基、环烷基甲基、环烯基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。在特别优选的式I、II或III化合物中，G表示2-甲基丙基、环戊基甲基、环己-1-烯-3-基、1，2，3，4，-四氢萘-1-基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或2-吡啶基。
具体的式I化合物为7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式。
式I化合物的具体的对映体为(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉及其可药用盐。
式I、II和III化合物可以与可药用酸形成的盐存在。这些盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、palmotes、甲基硫酸盐、十二烷酸盐以及与酸性氨基酸如谷氨酸形成的盐。式I、II和III化合物及其盐也可以溶剂化物(例如水合物)的形式存在。
式III化合物具有高脂溶性，因此适合用于所谓的储存制剂，这种储存制剂能提供活性化合物的来源，(例如通过肌内注射)，使活性化合物定位在身体内。这些化合物也可配制在可药用的油中。
本领域技术人员很容易理解到式I、II和III化合物含有手性中心。当式I、II和III化合物含有单一手性中心时，它存在两种对映体。本发明包括单一的对映体和这些对映体的混合物。这些对映体可用本领域公知的方法制得，这些方法一般包括通过形成可被分离(例如用结晶)的非对映体盐的拆分法；通过形成可被分离(例如用结晶、气-液或液相色谱法)的非对映体衍生物或配合物的拆分法；一种对映体与特异的对映体试剂的选择性反应，例如酶酯化、氧化或还原；或在手性环境下的气-液或液相色谱法，例如在手性载体如带有结合的手性配位体的硅胶上或在手性溶剂存在下的气-液或液相色谱法。很明显，可用一种上述的分离方法，将所需的对映体转化为另一种化学本体，接着需用另一步骤析出所需的对映体。另外，特定的对映体可通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或通过不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体。
当式I、II和III化合物含有多于一个的手性中心时，它可存在非对映异构体。非对映异构体对可用本领域公知的方法例如色谱法或结晶法分离，在各对中的单一的对映体可按上述方法分离。本发明包括式I或II化合物的各种非对映异构体及其混合物。
某些式I、II或III化合物可以多种晶形存在，本发明包括各种晶形及其混合物。
本发明还提供了药物组合物，包括治疗有效量的式I、II或III的化合物与可药用的稀释剂或载体。这些药物制剂可用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍。
在下文中将使用术语“活性化合物”表示式I、II、III化合物。在治疗应用中，活性化合物可以口服、直肠、肠胃外或局部(优选口服)给药。因此，本发明的治疗组合物可采用用于口服、直肠、肠胃外或局部给药的任一公知的药物组合物的剂型。适合用于这些组合物的可药用载体在制药领域是公知的。本发明的组合物可含有0.1-90％重量的活性化合物。本发明的组合物一般可制成单位剂型。
口服给药组合物为本发明的优选的组合物，用于这种给药的公知的药物剂型例如有片剂、胶囊剂、粒剂、糖浆剂、溶液剂和水性或油性悬浮液剂。用于这些组合物的制备的赋形剂为制药领域公知的赋形剂。片剂可由活性化合物与下列物质的混合物制备填充剂例如磷酸钙；崩解剂，例如玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；粘合剂，例如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮以及用公知的方法使混合物成片的本领域公知的其它任选成分。如果需要的话，片剂可用公知的方法和赋形剂包衣，包括使用例如邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素的肠溶包衣。片剂可按本领域技术人员公知的方法配制以便持续释放本发明的化合物。如果需要的话，这些片剂可用公知的方法例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素提供肠溶包衣。同样，含有活性化合物以及加有或未加有赋形剂的胶囊剂，例如硬和软明胶胶囊剂，可用公知的方法制备，如果需要的话，可用公知的方法提供肠溶包衣。胶囊剂的内含物可用公知的方法配制，以便持续释放活性化合物。片剂和胶囊剂通常各自含有1-500mg活性化合物。
用于口服给药的其它组合物包括例如在含水介质中在无毒悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下的含有活性化合物的水性悬浮液剂，以及在合适的植物油例如花生油中的含有本发明化合物的油性悬浮液剂。活性化合物也可配制成有或没有其它赋形剂的粒剂。这些粒剂可被患者直接摄入或在摄入之前将其加到合适的液体载体(例如水)中。粒剂可含有崩解剂例如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾偶合物，以便容易分散在液体介质中。
适合于直肠给药的本发明的组合物为用于这种给药的公知的药物剂型，例如含有硬脂肪或聚乙二醇基料的栓剂。
适合于肠胃外给药的本发明的组合物为用于这种给药的公知的药物剂型，例如在合适的溶剂中的无菌悬浮液剂或无菌溶液剂。
用于局部给药的组合物可包括其中分散了本发明的药理活性化合物的基质，以便使化合物保持与皮肤接触，从而经皮施用化合物。另外，活性化合物可分散在可药用乳油、凝胶或软膏基料中。在局部制剂中含有的活性化合物的量应为在局部制剂欲置于皮肤上的时间内能够给出治疗有效量的化合物的量。
本发明的化合物也可通过从外源例如静脉输注或置于体内的化合物内源的连续输注给药。内源包括含有被输注的化合物的植入的贮存器，它通过渗透持续释放出来，植入物可以是(a)液体如被输注的化合物在可药用的油中的悬浮液或溶液，化合物可采用微溶于水的衍生物如十二烷酸盐或如上所述的式III化合物形式，或(b)固体如采用被输注化合物的植入的载体形式，例如合成树脂或蜡状物质载体。载体可以是含有所有化合物的单一物体或各自含有部分被给出的化合物的一系列物体。在内源中存在的活性化合物的量应为在较长时间内能给出治疗有效量的化合物的量。
在一些制剂中，最好使用本发明化合物的非常小的颗粒状形式，例如可通过流能磨方法得到。
在本发明的组合物中，如果需要的话，活性化合物可与其它允许的药物活性成分混合。
含有治疗有效量的式I、II或III的化合物的本发明的药物组合物可用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍。在这些治疗中，每天可口服、直肠、肠胃外给药的式I或II化合物的量为0.1-5000mg，优选5-500mg，可以单剂量或分剂量在一天中可一次或多次给药。
作为治疗帕金森病的方法，式I、II或III化合物既可以单独给药也可以与多巴胺前体如左旋多巴和/或多巴脱羧酶抑制剂如甲基多巴肼或羟苄丝肼结合给药。
另一方面，本发明提供了式I、II或III化合物在制备用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症)、帕金森病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的药物中的用途。
下面描述式I化合物的制备方法。这些方法构成了本发明的又一方面。式I化合物可通过式IV化合物的裂解来制备 其中R3为任意取代的烷基(例如甲基或苄基)，R4为R1基团或可转化为R1基团的基团。脱甲基化可通过与氢溴酸任选在冰醋酸存在下反应，或与三溴化硼、吡啶盐酸盐、乙硫醇钠、氰化钠或三甲基碘硅烷反应进行。脱苄基化可通过水解例如酸水解或通过氢解例如使用钯/炭催化剂进行。其中R1为羟基的式I化合物可通过裂解其中OR3和R4相同(例如甲氧基或苄氧基)的式IV化合物来制备。基团R4的裂解与基团OR3的裂解同时进行。
在不导致羟基的烷基化或链烯基化的条件下烷基化或链烯基化式V化合物可制得式I化合物 例如，其中R2为甲基的式I化合物可通过例如使用甲醛和甲酸或甲醛和氰基硼氢化钠甲基化式V化合物来制备。
其中R1不是H的式I化合物可通过本领域公知的取代反应制备。例如其中R1为硝基的式I化合物可通过使用硝酸硝化其中R1为氢的式I化合物来制备，其中R1表示一个或多个氯原子的式I化合物可通过氯化例如使用次氯酸钠或盐酸来制备。
可用上述制备式I化合物的类似方法制备式II化合物。
式III化合物可通过使式I化合物与酰化剂例如式R7Cl的羧酰氯或式(R7)2O的酸酐反应制备。
式IV化合物可通过式VI化合物的烷基化或链烯基化来制备 例如通过与烷基卤(例如甲基碘)或链烯基卤(例如烯丙基碘或溴)反应。式IV化合物也可通过还原烷基化式VI化合物来制备，例如通过与醛或酮和还原剂反应。例如，其中R2为甲基的式IV化合物可通过例如使用甲醛和甲酸，甲醛和亚磷酸二氢钠或甲醛和氰基硼氢化钠甲基化式VI化合物来制备。
其中R2为甲基的式IV化合物可通过在导致式VII化合物还原和甲基化的条件下使式VII化合物反应来制备 其中R5为R3基团，例如使式VII化合物与甲醛和还原剂如氰基硼氢化钠或与甲酸和还原剂如硼氢化钠反应。
式IV化合物也可如下制备在酸例如盐酸存在下使式VIII化合物与式IX化合物反应。 其中R6为R2基团 式IV化合物也可如下制备例如用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、甲硼烷、甲硼烷-二甲硫复合物、氢化铝锂或通过催化氢化还原式X化合物 其中Q合适的阴离子如碘离子或甲基硫酸根。也可使用手性还原剂如手性的三酰氧基硼氢化钠{例如三(N-苄氧羰基脯氨酰氧基)硼氢化钠或三[N-(2-甲基丙氧羰基)脯氨酰氧基]硼氢化钠的合适的对映体)、手性的二烷氧基甲硼烷、手性的噁氮杂硼杂茂啶类化合物得到式IV化合物的一种对映体。式IV化合物的一种对映体可通过使用手性催化剂催化氢化来制备。合适的催化剂为手性的膦[例如2，3-O-亚异丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷]与过渡金属络合物[例如氯化(1，5-环辛二烯)合铑(I)二聚物]反应生成的络合物。
式V化合物可通过裂解式VI化合物来制备，式VI中的R4为R1基团或按上述用于式I化合物的类似方法可转化为R1基团的基团。
式V化合物也可通过例如使用类似上述式X化合物还原的还原条件还原其中R5为H的式VII化合物来制备。按还原上述式X化合物的类似方法，使用手性还原剂可得到式V化合物的一种对映体。
按上述制备式IV和V化合物的类似方法，通过还原其中R5为R3基团的式VII化合物可制备式VI化合物。
式VI化合物可通过例如使用催化氢化还原式XI化合物来制备 在酸例如盐酸存在下使其中R6为H的式VIII化合物与式IX化合物反应可制备式VI化合物。
式VII化合物可通过环化式XII化合物来制备 其中R5为H或R3。环化可在缩合剂存在下进行，缩合剂如磷酰氯、五氧化二磷、五氯化磷、多磷酸酯、多磷酸、氯化锌、盐酸、亚硫酰氯或硫酸。
式VII化合物可如下制备使式XIII化合物 与碱如二异丙基氨基锂和式X-G化合物(其中X为离去基团如甲苯磺酰氧基或卤代)反应。
其中G基团为式XIV的羟基-取代的基团的式VII化合物可通过使式XIII化合物与碱如二异丙基氨基锂和式XV化合物反应来制备 其中R8和R9可相同或不同且表示任意取代的饱和或不饱和的脂族链或与它们所连的碳原子一起形成任意取代的饱和或不饱和的脂环基， 其中G基团为式XVI的羟基-取代的杂环基的式VII化合物可通过使式XIII化合物与碱如二异丙基氨基锂和式XVII化合物反应来制备 其中G’为被一个或多个O原子或被一个或多个式SOn基团间断的链烯基链。 式IX化合物可制备如下用氢化二叔丁基铝或氢化二异丁基铝还原式XVIII的环烷甲腈或用三叔丁基氢化铝锂还原式XIX的环烷羰基氯。
式X化合物可通过使其中R5为R3基团的式VII化合物与式R2Q的烷基化剂例如甲基碘或硫酸二甲酯反应来制备。
式XI化合物可通过环化式XX化合物来制备 该环化可在酸如硫酸存在下进行。
式XII化合物可如下制备例如在有机碱如三乙胺存在下，使式XXI的苯乙胺 其中R5为H或R3，与式XIX的环烷羰基氯反应。式XII化合物也可通过使式XXI的苯乙胺与式XXII的环烷羧酸或其酯缩合来制备 例如通过融合或通过与缩合剂如1，1-羰基二咪唑或1，3-二环己基碳化二亚胺反应。
式XIII化合物可通过在类似上述式XII化合物环化的条件下环化式XXIII化合物来制备。 式XVIII的环烷甲腈可如下制备在碱如氢化钠或氢氧化钾存在下使式XXIV的腈G-CH2-CN XXIV与式XXV的二取代的化合物反应Z-E-Z′ XXV其中Z和Z’可相同或不同且为离去基团如卤代例如氯或溴。
式XVIII的环烷甲腈也可如下制备使式XXVI的腈 与碱如二异丙基氨基锂和其中X为离去基团(例如卤代)的式X-G化合物反应。
式XIX的环烷羰基氯可由式XXII的环烷羧酸用本领域公知的方法例如与亚硫酰氯反应制备。
式XX化合物可通过使式XXVII化合物与卤代乙醛二甲基缩醛例如氯乙醛二甲基缩醛反应制备。 式XXII的环烷羧酸可如下制备通过水解(例如碱水解)式XVIII的环烷甲腈或在碱存在下使过氧化氢与式XVIII的环烷甲腈反应接着与亚硝酸反应得到所需的羧酸。
式XXIII化合物可通过使式XXI的苯乙胺与式XXVIII的环烷羰基氯反应制备。 式XXVII化合物可如下制备使式XXIX化合物 其中Y为卤代(例如氯或溴)，与式XVIII的环烷甲腈反应，接着例如用硼氢化钠还原。
式XXIX化合物可通过使镁与式XXX化合物反应制备 其中Y为卤代(例如溴或氯)。
式I或II化合物与多巴受体相互作用的能力通过下列试验确证，该试验证明在体外化合物抑制与多巴受体特别是D1或D2多巴受体结合的氚化的配体的能力。
将取自体重140-250g的雄性Charles River CD大鼠的大脑的纹状体的试样在冰冷却的50mM Tris-HCl缓冲液(对于D1结合试验当在25℃下测量时为pH7.4，对于D2结合试验当在25℃下测量时为pH7.7)中均浆并且离心10分钟(当用于D1结合试验时，为21,000g，当用于D2结合试验时，为40,000g)。将小丸再悬浮于同样的缓冲液中，再次离心，将最后的沉淀物在-80℃下贮存。在各次试验之前，将沉淀物再悬浮于含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和1mM MgCl2的50mM Tris-HCl的缓冲液中，对于D1结合试验pH为7.4，对于D2结合试验，加入6mM抗坏血酸，pH为7.7。然后将该悬浮液的等分试样加到含有配体和试验化合物或缓冲液的试管中。对于D1结合试验，配体为氚化的SCH23390，将混合物在37℃下培养30分钟，然后迅速过滤终止培养。对于D2结合试验，配体为氚化的(S)-sulpiride，将混合物在4℃下培养40分钟，然后迅速过滤终止培养。对于D1和D2受体分别加入饱和浓度的氯丙嗪或螺环哌啶酮实验测定非特异结合。
用冰冷却的Tris-HCl缓冲液洗涤滤纸并且干燥。将滤纸冲掉芯料至含有闪烁液的试管中，并且放置大约20小时，然后用闪烁分光光度测定法计数。在试验化合物的浓度范围内绘制竞争性结合曲线，使用非线性曲线拟合计算机程序EBDA(Biosoft)由数据得到抑制系数Ki。
在上述对于下文的实施例的各个最终产物的D1和D2试验中得到的Ki值列于下表中，还列出了对于两个重要特征的两个数值之比。
表I 本发明仅用所给的下面实施例来说明。在这些实施例中，所有温度为摄氏温度，各实施例的最终产物用一种或多种下面的方法特征化元素分析、核磁共振谱和红外光谱。实施例1在室温下，将环丁烷羰基氯(5.5g)加到2-(4-甲氧基苯基)乙胺(7g)和三乙胺(6.5ml)的乙醚(300ml)溶液中。将混合物搅拌过夜，倾入水中，用2M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤、干燥并真空除去溶剂得到残余物。将残余物用石油醚洗涤并真空干燥得到固体N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(9.54g)，mp 118-120℃。
将在含有磷酰氯(23.7ml)的无水乙腈(170ml)中的一部分固体(9g)加热回流43小时，然后将冷却的混合物倾入稀氨水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。然后用稀盐酸(3×100ml)萃取乙酸乙酯溶液，加入氨水溶液中和含水酸萃取液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤、干燥并且浓缩得到油状物，在190℃/0.2mbar下蒸馏得到无色固体的1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(4g)，mp44-46℃。
在室温下将正丁基锂(2.83ml，1.8M的己烷溶液)滴加到二异丙胺(0.71ml)的无水四氢呋喃(5ml)溶液中，15分钟后，将溶液冷却至-23℃，用1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(1g)的四氢呋喃(11ml)溶液缓慢处理。将暗绿色溶液搅拌30分钟，再冷却至-78℃，用1-溴-2-甲基丙烷(5.1ml)处理。在-78℃下1小时后，将混合物温热至室温，然后加热回流1小时。将混合物倾入水中、酸化并且用乙醚洗涤。然后加入氢氧化钠水溶液碱化水相并用乙酸乙酯萃取。真空蒸发溶剂得到橙色胶体，用硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的1∶4的混合物作为洗脱剂，得到油状的7-甲氧基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉(0.85g)。
将油状物(0.98g，按上述类似方法制备)、四氢呋喃(15ml)和硼氢化钠(1g)的混合物冷却至0℃，非常缓慢滴加入甲酸(10.3ml)进行处理。将混合物温热至室温，搅拌2天，将混合物倾入水中、加入氢氧化钠水溶液碱化并用乙醚萃取。将萃取液干燥并且真空除去溶剂得到胶体，该胶体缓慢固化。将其溶于乙醚中，用外消旋的二苯甲酰基酒石酸的乙醚溶液处理，过滤出沉淀，并且真空干燥。所得的盐用丙-2-醇重结晶得到7-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉二苯甲酰基酒石酸盐(0.8g)，mp 135-136℃。
中和上述盐并且将游离的碱(0.3g)在48％氢溴酸(12ml)和乙酸(12ml)中缓慢加热回流3小时。真空除去溶剂，残余物与丙-2-醇共沸蒸馏干燥。将残余物悬浮于丙-2-醇中，过滤收集。再用丙-2-醇洗涤滤饼，然后真空干燥得到纯的7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(0.3g)，mp 241-244℃(分解)。实施例2在0℃搅拌下，将丁基锂的己烷溶液(2.5M；80ml)加到二异丙胺(27.8ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(28.6ml)的四氢呋喃(188ml)溶液中。继续搅拌0.5小时，然后将化合物冷却至-78℃，加入环丙烷甲腈(13.4g)。在-78℃下再搅拌1小时，缓慢加入环戊基甲基溴(37.6g)，然后将混合物温热至室温，再搅拌18小时。将混合物倾入水(1L)中、然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂。过滤除去固体物质，残余的油状物用乙醚研制，再过滤除去固体物质。然后在减压下蒸馏纯化残余的油状物得到油状的1-(环戊基甲基)环丙烷甲腈(8.9g)，bp 50℃/1mbar。
将上述反应的产物(8.9g)、粉状的氢氧化钾(85％；6.6g)和1，2-乙二醇(65ml)一起加热回流50小时。将混合物倾入水(200ml)中，然后用乙醚洗涤。水相用浓盐酸酸化，然后用乙醚萃取(5×50ml)。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到褐色固体的1-(环戊基甲基)环丙烷甲酸(8.2g)，mp 42-45℃。
在0℃搅拌下，将1，1-羰基二咪唑(8.05g)的四氢呋喃(125ml)溶液滴加到上述反应产物(8.2g)的四氢呋喃(125ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时，然后加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(8.9g)和三乙胺(6.27ml)的四氢呋喃(200ml)溶液中。混合物在室温下搅拌18小时，然后倾入水(500ml)中，用氨水溶液碱化。再用乙酸乙酯(5×100ml)萃取混合物，合并的萃取液用稀盐酸洗涤，然后用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到胶体的N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(环戊基甲基)环丙烷甲酰胺(10.6g)。
将上面反应的产物(10.55g)、磷酰氯(21.3ml)和乙腈(170ml)的混合物加热回流4.5小时，然后冷却，并且倾入冰水(200ml)中。混合物用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到粘性胶体，用硅胶快速色谱法部分纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作为洗脱剂，得到粗的1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(5.0g)，无需进一步纯化则可使用。
将氰基硼氢化钠(2.13g)一次加到冰冷却的上面反应的粗产物(5.0g)在甲醇(25ml)和乙酸(50ml)的混合物中的溶液中，在室温下搅拌18小时后，将混合物倾入稀氢氧化钠水溶液(150ml)中，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到胶体，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp60-80℃)和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到胶体的1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.65g)。
将氰基硼氢化钠(2.37g)加到上面反应的产物(2.65g)和甲醛水溶液(37％；4.65ml)的甲醇(80ml)溶液中，将混合物搅拌5小时。将混合物倾入稀氨水溶液(150ml)中，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚(150ml)中，将氯化氢气体通过溶液；滤出所得的沉淀并且干燥得到1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.1g)，mp 166-169℃。
将上面反应的产物(2.0g)和溴化四丁基鏻(0.19g)在氢溴酸(48％；15ml)中在95℃下一起加热24小时，然后倾入水(100ml)中，用氨水溶液碱化混合物。混合物用乙酸乙酯(4×40ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到残余的红色油状物，其中还含有起始原料。然后将残余物溶于乙酸(20ml)和氢溴酸(48％；20ml)的混合物中，混合物在95℃下加热18小时，然后倾入水(150ml)中，用乙醚洗涤。水相用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到棕色油状物，将其溶于乙酸(150ml)中，然后用过量的饱和的草酸的乙醚溶液处理。所得的沉淀用乙腈重结晶，但产物仍不纯。通过在稀氨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配再生成游离碱。分离出有机相，水相用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用乙醚研制得到固体，用乙腈重结晶得到1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.15g)，mp 136-138℃。实施例3将环丁烷羰基氯(7g)滴加到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(11.36g)和三乙胺(13ml)的四氢呋喃(150ml)溶液中，将所得的悬浮液搅拌16小时。将混合物倾入水(150ml)中，用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用石油醚(bp40-60℃)洗涤得到粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(12g)。用乙腈重结晶试样得到的产物mp为103-104℃。
将上面反应的粗产物(12g)和磷酰氯(28ml)的乙腈(240ml)溶液缓慢加热回流2.75小时，冷却，然后倾入稀氨水溶液(700ml)中，混合物用乙酸乙酯(4×80ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余的胶体在乙醚(150ml)和盐酸(3M；150ml)之间分配，有机相再用盐酸(3M；3×60ml)萃取。合并的酸水溶液用乙醚洗涤，用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(6×80ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到胶体的1-环丁基-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(8.4g)，无需进一步纯化则可使用。
在-78℃氮气氛下，将叔丁基锂的戊烷(1.7M；25.8ml)溶液滴加到上述反应的粗产物(8.4g)的四氢呋喃(130ml)溶液中，将混合物在此温度下搅拌1小时，滴加入3-溴环己烯(11.76g)，将溶液在-78℃下搅拌1小时，然后温热至室温。
将溶液倾入稀盐酸(300ml)中，用乙醚洗涤。水相用氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到橙色油状物。将其溶于乙醚(250ml)中，加入(±)二苯甲酰基酒石酸(0.3M；25ml)。搅拌20分钟后，过滤并除去沉淀。滤液用浓氨水溶液中和，用乙醚(4×50ml)萃取。真空除去溶剂得到油状物，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(5.9g)，它为缓慢固化的胶体，mp 70-73℃。
将氰基硼氢化钠(0.6g)加到上述反应产物(1.5g)的乙酸(16ml)和甲醇(8ml)的溶液中，将溶液搅拌16小时，加入氢氧化钠水溶液(20％；150ml)，然后将混合物用乙酸乙酯(4×50ml)萃取，合并的有机萃取液用氢氧化钠水溶液(0.1M)、水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到无色胶体的1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.47g)，无需进一步纯化则可使用。
将甲醛水溶液(37％W/W；1.8ml)加到上述反应产物(1.47g)的乙腈(60ml)溶液中，得到无色沉淀。加入氰基硼氢化钠(0.47g)，在用乙酸中和之前将混合物搅拌20分钟，50分钟后，加入氢氧化钠水溶液(10％；200ml)，用乙酸乙酯(4×50ml)萃取混合物，合并的有机萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。用乙腈(50ml)重结晶残余的固体得到无色固体的1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.1g)，mp 124-125℃。
将氢化钠(60％油分散液；0.51g)分批加到冰冷却的乙硫醇(0.94ml)的无水二甲基甲酰胺(7.6ml)溶液中，搅拌混合物同时在20分钟内温热至室温。缓慢加入上面反应的产物(0.9g)在无水二甲基甲酰胺(25ml)中的悬浮液，然后将混合物在140℃下加热6小时。在室温下放置2.5天后，将混合物倾入冰水(150ml)中，用石油醚(bp60-80℃)洗涤，然后用盐酸(2M)将pH调节至6，混合物再用石油醚洗涤。混合物用氨水溶液碱化，用二氯甲烷(3×40ml)萃取，接着用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。将乙酸乙酯萃取液合并，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。将残余物溶于乙醚中，用过量的草酸的乙醚溶液处理。用工业上甲基化的酒精重结晶所得的沉淀得到1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(0.28g)，它为非对映异构体的混合物，mp 194-196℃。实施例4在-78℃氮气氛下，将环丙烷甲腈(17.14g)滴加到二异丙基氨基锂溶液(2M，在庚烷、四氢呋喃和乙基苯中；128ml)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(30ml)和四氢呋喃(240ml)的混合物中。在此温度下继续搅拌1小时，然后缓慢加入1-氯-1，2，3，4-四氢化萘(48.4g)的四氢呋喃(50ml)溶液，再1小时后，将溶液温热至室温，然后缓慢加热回流2小时，真空除去溶剂，残余物用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到半固体，过滤并且用乙腈洗涤，然后用丙酮重结晶得到1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙烷甲腈(8.3g)，mp 91-93℃。
在氮气氛下将上述反应的产物(8.3g)、粉状的氢氧化钾(85％；4.66g)和1，2-乙二醇(50ml)的混合物一起缓慢加热回流7天。混合物用水(200ml)稀释，用乙醚充分洗涤。然后水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取(5×150ml)。干燥萃取液，并且真空除去溶剂。所得的固体用乙腈重结晶得到1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙烷甲酸(2.25g)，mp 140-142℃。乙醚洗涤表明含有未反应的原料腈，将其与在1，2-乙二醇(20ml)中的氢氧化钾(85％；1.8g)加热2.5天，按上述方法处理，接着用乙腈重结晶得到另外一批所需产物(2.45g)。
将1，1-羰基二咪唑(3.2g)的四氢呋喃(50ml)溶液缓慢加到上述反应的产物(4.3g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，将混合物搅拌18小时。加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(4.0g)，然后加入三乙胺(2.8ml)，将混合物搅拌18小时。由于反应未完成，再加入原料胺(3.09g)和三乙胺(2.1ml)的四氢呋喃(20ml)溶液，继续搅拌三天。反应仍未完成，加入稀氢氧化钠水溶液(200ml)，继续搅拌18小时。分离有机层，水层用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有机液用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用石油醚(bp60-80℃)充分洗涤得到褐色胶体的粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙烷甲酰胺(7.0g)，无需进一步纯化则可使用。
将上面反应的粗产物(7.0g)、磷酰氯(11ml)和乙腈(90ml)的混合物加热回流3小时，然后冷却的溶液小心倾入稀氨水溶液(200ml)中，然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作为洗脱剂，得到暗色胶体的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-环丙基]-3，4-二氢异喹啉(1.5g)。
将氰基硼氢化钠(0.53g)一次加到上面反应的产物(1.46g)在甲醇(7ml)和乙酸(14ml)的混合物中的溶液中，将混合物搅拌18小时。将混合物倾入水(150ml)中，然后用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到黄色油状物的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)-环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.58g)，无需进一步纯化则可使用。
将氰基硼氢化钠(0.47g)加到上述反应产物(1.5g)和甲醛水溶液(37％；1.8ml)的乙腈(60ml)溶液中。20分钟后，加入乙酸(2ml)，继续搅拌1小时，然后将混合物倾入稀氨水溶液(150ml)中，用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，干燥合并的萃取液，真空除去溶剂。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的2∶1的混合物作为洗脱剂，得到无色油状的7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.2g)。
将在乙酸(40ml)和氢溴酸(48％；40ml)的混合物中的上述反应的产物(1.2g)在95℃下加热3天，将冷却的混合物倾入水(150ml)中，然后用乙醚洗涤。水相用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到暗褐色胶体。用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 60-80℃)和乙酸乙酯的4∶1的混合物作为洗脱剂，得到胶体，将其溶于乙醚(150ml)中，然后用氯化氢处理，过滤出所得的沉淀并干燥得到7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢化萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉1.05盐酸盐0.7水合物(0.74g)，mp 160-163℃。实施例5将2-噻吩乙腈(50g)滴加到剧烈搅拌的50％W/W氢氧化钠水溶液(190ml)、1，2-二溴乙烷(150g)和氯化苄基三乙基铵(10g)中。搅拌的混合物在75℃下加热3小时，然后冷却，用5M盐酸酸化，过滤混合物，滤液用乙酸乙酯(4×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。所得的黑色胶体用在沸腾的甲醇中的炭脱色得到褐色胶体(53.6g)。用石油醚洗涤胶体得到固体1-(2-噻吩基)环丙烷甲腈(42g)，mp118-122℃。
将在氢氧化钾(31.2g)的乙二醇(300ml)的悬浮液中的上述固体(42g)进行搅拌，并缓慢加热回流16小时。将冷却的混合物倾入水(1000ml)中。所得的溶液用乙醚充分洗涤，然后酸化，并用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤并干燥。真空除去溶剂得到1-(2-噻吩基)环丙烷甲酸(37.6g)，mp116-118℃。
将在四氢呋喃(95ml)中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(16g)、三乙胺(1.74ml)、1，3-二环己基碳化二亚胺(8.75g)、1-(2-噻吩基)环丙烷甲酸(7g)和1-羟基苯并三唑(5.6g)的混合物搅拌16小时。将混合物倾入水中，用氨水溶液碱化并过滤。滤液用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用1M盐酸和盐水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂。用乙腈处理所得的胶体，过滤出不溶物。蒸发滤液得到固体粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(2-噻吩基)环丙烷甲酰胺(10.7g)，无需进一步纯化则可使用。
将在乙腈(52ml)和磷酰氯(6.5ml)的溶液中的一部分上述甲酰胺(3.5g)加热回流2.5小时。然后将冷却的反应混合物倾入稀氨水溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂，得到暗色胶体。将该胶体用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到粗产物7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(4.4g)。
将上述二氢异喹啉(1.85g)的冰乙酸(20ml)和甲醇(10ml)溶液在冰中冷却，分批加入氰基硼氢化钠(0.77g)进行处理。将反应混合物搅拌16小时，然后倾入水中，用浓氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用1M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，然后干燥，真空除去溶剂得到无色胶体的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉。
用氰基硼氢化钠(0.67g)处理在乙腈(80ml)和37％W/W甲醛水溶液(2.6ml)中的胶体(2g，按上述同样方法制备)。15分钟后，用乙酸中和混合物，然后再搅拌45分钟。加入2M氢氧化钠溶液碱化混合物，然后用乙酸乙酯(4×50ml)萃取。合并的萃取液用0.1M氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥，浓缩得到胶体。将胶体用硅胶快速色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷的1∶49的混合物作为洗脱剂，得到固体粗产物7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.1g)。
将上述的2，6-二甲基四氢异喹啉(2.07g，按上述的同样方法制备)的二氯甲烷(10ml)溶液冷却至-76℃，滴加入1M三溴化硼的二氯甲烷(6.6ml)溶液。在室温下搅拌2天后，将混合物倾入甲醇(150ml)中，浓缩至近干。加入甲醇，再蒸发三次，然后最后加入丙-2-醇，真空除去所有的溶剂。残余物用工业上的甲基化的酒精重结晶得到7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(1.1g)，mp 245-246℃。实施例6在30-35℃下，将噻吩-3-乙腈(30g)和1-溴-2-氯乙烷(40.8ml)的二甲亚砜(120ml)溶液缓慢滴加到充分搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散液；38.8g)的二甲亚砜(800ml)的悬浮液中。溶液在室温下搅拌21小时，然后小心地加入水(100ml)，接着加入盐酸(2M；100ml)。用乙醚(6×80ml)萃取混合物，合并的萃取液用水(2×100ml)、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，残余物用石油醚(bp 60-80℃)洗涤，然后减压蒸馏，得到油状的1-(3-噻吩基)环丙烷甲腈(26.3g)，bp 82-86℃/2 mbar。
将上述反应的产物(26.0g)、粉状的氢氧化钾(85％；19.0g)与1，2-乙二醇(190ml)一起在稍低于回流温度下加热3天。将冷却的反应混合物倾入水(600ml)中，然后用乙醚洗涤。水相用浓盐酸酸化，用乙酸乙酯(6×200ml)萃取。合并的萃取液用盐酸洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用乙醚研制得到膏状固体的1-(3-噻吩基)环丙烷甲酸(20g)，mp 132-133℃。
将N，N’-二环己基碳化二亚胺(24.76g)的四氢呋喃(30ml)溶液加到上述反应的产物(20g)、2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(22.2g)和4-(二甲基氨基)吡啶(13.4g)的四氢呋喃(150ml)溶液中，将混合物搅拌18小时。混合物用水稀释，用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯(4×100ml)萃取，合并的萃取液用稀氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到浅黄色胶体的粗产物N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]-1-(3-噻吩基)环丙烷甲酰胺(38.4g)，无需进一步纯化则可使用。
将上面反应的产物(38.4g)、磷酰氯(60ml)和乙腈(500ml)的混合物加热回流3.5小时。然后将冷却的溶液倾入水(1L)中，用浓氨水溶液小心碱化。混合物用乙醚(5×100ml)萃取，经放置这些萃取液首先沉积出所需产物的晶体(3.8g)，过滤并干燥。将其它萃取液合并并用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物用乙腈重结晶得到第二批产物(8.8g)。蒸发母液，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(bp 60-80℃)的2∶1的混合物作为洗脱剂，接着用乙腈重结晶得到第三批产物(2.0g)。将三批产物合并得到7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(14.6g)，mp116-118℃。
将氰基硼氢化钠(0.84g)一次加到上面反应的产物(2.0g)在甲醇(10ml)和乙酸(20ml)的混合物中的溶液中，将混合物搅拌3小时后，将混合物倾入水(200ml)中，然后用浓氨水溶液碱化。混合物用乙酸乙酯(4×60ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到无色胶体的粗产物7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.1g)。
将氰基硼氢化钠(0.67g)加到在甲醛水溶液(37％；2.6ml)和乙腈(80ml)的混合物中的上述反应的粗产物(2g)的溶液中。搅拌15分钟后，混合物用乙酸酸化，继续搅拌1小时后，倾入水(200ml)中，用浓氨水溶液碱化，用乙酸乙酯(4×60ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。用乙腈重结晶残余物得到无色固体的7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.7g)，mp 103-105℃。
将上面反应的产物(1.7g)、氢溴酸(48％；60ml)和乙酸(60ml)的混合物搅拌并在150℃下加热3小时。将混合物倾入水(300ml)中，用浓氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(4×150ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到胶体的7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.3g)。按1.47X的规模制备上述化合物的另一试样(1.8g)。然后合并的产物用制备型手性高效液相色谱法分离为其对映体，用己烷和2-丙醇的95∶5的混合物作为洗脱剂，流速为30ml/min，在254nm处进行UV检测。用过量的饱和的草酸的乙醚溶液处理单一的(-)对映体，[α]D＝-19.4℃(C＝0.95，CH2Cl2)，所得的盐用工业上的甲基化的酒精重结晶得到(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(140mg)，mp 222℃，[α]D＝-118.6℃(C＝1，MeOH)。实施例7将7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(2.0g，按实施例6所述的同样方法制备)的二氯甲烷(87ml)溶液缓慢加到冰冷却搅拌的三[(S)-N-(叔丁基羰基)脯氨酰氧基]硼氢化钠(11.4g)的二氯甲烷(70ml)溶液中，在约4℃下放置2天后，加入另一份还原剂(2.0g)，混合物在室温下搅拌3小时，然后加入饱和的草酸水溶液(150ml)。将混合物搅拌1小时，然后用浓氨水溶液碱化，并用二氯甲烷(4×100ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅橙色胶体。将胶体溶于乙醚(150ml)中，用草酸的乙醚溶液(0.43M；20ml)处理，过滤出所得的沉淀，然后用乙醇重结晶得到单一的对映体7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(1.2g)，无需进一步特征化则可使用。
将氰基硼氢化钠(0.28g)加到搅拌下的在乙腈(35ml)和甲醛水溶液(37％；1.1ml)的混合物中的上述反应的产物(1.1g)的悬浮液中。3小时后，将混合物倾入水(150ml)中，用浓氨水溶液碱化，然后用乙酸乙酯(5×50ml)萃取。合并的萃取液用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂。用乙腈重结晶残余的固体得到无色晶体的(-)-7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.75g)，[α]D＝-44.8℃(C＝0.5，CH2Cl2)。
将上面反应的产物(0.65g)、氢溴酸(48％；9ml)和乙酸(9ml)的混合物在150℃氮气氛下加热3小时。将混合物在乙醚(50ml)和水(100ml)之间分配，通过缓慢加入浓氨水溶液将水层调节至pH为8，然后分离出乙醚层，水层再用乙醚(2×100ml)萃取，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅黄色胶体，将其溶于乙醚(150ml)中，用草酸的乙醚溶液(0.43M；7ml)处理，过滤收集所得凝胶状的沉淀。产物用工业上的甲基化的酒精重结晶得到两批(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(0.53g)，特性与实施例6制备的产物的特性相同。
将草酸盐在乙醚(50ml)和水(100ml)之间分配，通过缓慢加入浓氨水溶液将水层调节至pH为8，分离出乙醚层，水层再用乙醚(2×100ml)萃取，然后用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到浅黄色胶体，将胶体用二氯甲烷(2ml)研制得到相应的游离的碱，为浅黄色固体(0.42g)mp155-157℃，[α]D＝-19.4℃(C＝0.95，CH2Cl2)。将游离的碱溶于乙醚(120ml)中，用氯化氢气体处理1分钟。过滤收集沉淀并真空干燥得到(-)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐0.8水合物(0.41g)，mp 149-152℃(分解)，[α]D＝-124.3℃(C＝0.6，MeOH)。实施例8按1.2X规模重复实施例6所述的脱甲基化方法，真空下从冷却的反应混合物除去溶剂，残余物用丙酮重结晶得到灰白色固体的(±)-7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(1.1g)，mp 230℃(分解)。实施例9在通过偶然冷却使内温稍微低于35℃下，将呋喃-2-乙腈(28.4g)和1-溴-2-氯乙烷(33.1ml)的二甲亚砜(50ml)溶液缓慢滴加到搅拌的氢化钠(60％在矿物油中的分散液；31.85g)的无水二甲亚砜(300ml)的悬浮液中。在室温下搅拌18小时后，用水(500ml)稀释混合物，用乙醚(1×200，然后2×100ml)萃取。合并的萃取液用碳酸钾干燥，蒸发得到油状物，在减压下蒸馏油状物得到1-(2-呋喃基)环丙烷甲腈(28.0g)，为无色油状物，bp 54℃/0.55mbar。
将上述反应的产物(28.0g)、氢氧化钾(25.0g)、甲醇(20ml)和水(250ml)的混合物加热回流90分钟。在减压下蒸馏出甲醇，水溶液用乙醚洗涤，然后用冰冷却的盐酸(2M)酸化。过滤出沉淀，用水充分洗涤，空气干燥，得到1-(2-呋喃基)环丙烷甲酸(27.5g)，为无色固体，mp113-114℃。
将上述反应的产物(7.6g)的无水四氢呋喃(125ml)溶液加到1，1-羰基二咪唑(8.1g)的无水四氢呋喃(125ml)溶液中，将混合物在室温下放置18小时，排除湿气。加入2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺盐酸盐(9.8g)，接着加入三乙胺(14.4ml)，将混合物搅拌18小时，排除湿气。加入水(200ml)，用氢氧化钠水溶液(2M)使混合物为强碱性。混合物用乙醚(3×80ml)萃取，合并的萃取液用碳酸钾干燥，然后真空除去溶剂得到油状的粗产物1-(2-呋喃基)-N-[2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基]环丙烷甲酰胺(13.4g)。
将上述反应的粗产物(8.4g)的多磷酸乙酯(40g)溶液在95℃氮气氛下旋流40分钟，将混合物倾入冰(200g)和氨水溶液(60ml)的混合物中，然后用乙醚萃取(3×70ml)。从合并的萃取液蒸发出溶剂，残余物用硅胶快速柱色谱法纯化，用石油醚(bp 40-60℃)、乙醚和三乙胺的17∶2∶1的混合物作为洗脱剂，得到1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-3，4-二氢异喹啉(1.36g)，为无色结晶固体，mp 98-100℃。
将硼氢化钠(2.0g)分小批量地加到搅拌着的上述反应产物(1.2g)在工业上的甲基化的酒精(100ml)中的溶液中，将混合物放置18小时，然后加热回流1小时，真空除去溶剂，将水(100ml)加到残余物中，然后用乙醚(2×50ml)萃取。合并的萃取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂得到油状的1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-甲氧基-6-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.2g)。
将氰基硼氢化钠(0.7g)加到搅拌着的在甲醇(60ml)和甲醛水溶液(37％；3.0ml)的混合物中的上述反应的产物(1.2g)的溶液中。搅拌18小时后，在低于40℃下真空除去甲醇，含水的残余物用冰(50g)和浓氨水溶液(20ml)碱化，然后用乙醚(3×40ml)萃取。合并的萃取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂，得到胶体的1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-甲氧基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.3g)。
将乙硫醇钠(2.0g)加到搅拌着的上述反应产物(1.3g)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，然后将混合物在180℃下加热1.5小时，冷却的混合物用水(200ml)稀释，用冰冷却的盐酸(5M)酸化，然后用乙醚(3×80ml)萃取，水层用氨水溶液碱化，用乙醚(3×80ml)萃取。合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色油状物，用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚(bp 40-60℃)、乙醚和三乙胺的50∶45∶5的混合物作为洗脱剂。产物用马来酸的乙醚溶液处理，从所得的胶体中滗析出溶剂，然后用沸腾的乙酸乙酯研制。干燥所得的无色固体得到1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉马来酸盐(0.77g)，mp 155℃。实施例10在室温下将环丁烷羰基氯(5.5g)加到2-(4-甲氧基苯基)乙胺(7g)和三乙胺(6.5ml)的乙醚(300ml)溶液中，将混合物搅拌过夜，倾入水中，用2M盐酸酸化，然后产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥并且真空除去溶剂得到残余物，残余物用石油醚洗涤，真空干燥得到N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]环丁烷甲酰胺(9.54g)，mp118-120℃。
将在含有磷酰氯(23.7ml)的无水乙腈(170ml)中的上述酰胺(9g)的溶液加热回流43小时，然后将冷却的混合物倾入稀氨水溶液中，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。然后用稀盐酸(3×100ml)萃取乙酸乙酯溶液，加入氨水溶液中和含水酸萃取液并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用盐水洗涤并且浓缩得到油状物，在190℃/0.2mbar下蒸馏得到无色固体的1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(4g)，mp 44-46℃。
在室温下将正丁基锂(7.3ml，2.09M的己烷溶液)滴加到二异丙胺(2.12ml)的无水四氢呋喃(14ml)溶液中，15分钟后，将溶液冷却至-23℃，加入1-环丁基-7-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(3g)的四氢呋喃(34ml)溶液。30分钟后，将混合物冷却至-78℃，用2-氯吡啶(1.56ml)处理，搅拌1小时，然后温热至室温。加热回流5分钟，在室温下搅拌16小时，然后加热回流30分钟。将反应混合物倾入水中、用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥并浓缩，将残余的橙色油状物在90℃、13.3mbar下加热除去过量的2-氯吡啶。残余物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到固体的7-甲氧基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-3，4-二氢异喹啉(0.58g)。
在0-10℃下用氰基硼氢化钠(0.47g)处理上述二氢异喹啉(1.06g，按上述的同样方法制备)、冰乙酸(12ml)和甲醇(6ml)的混合物，搅拌16小时，然后倾入氢氧化钠水溶液中。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取产物，合并的萃取液用稀氨水溶液和盐水洗涤，然后干燥有机层，真空除去溶剂，将残余的油状物溶于乙醚中，用乙醚的草酸溶液处理。过滤收集所得的固体得到7-甲氧基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐(1.06g)，mp 135-138℃。
用氰基硼氢化钠(1g)处理在含有37％W/W甲醛水溶液(1.9ml)的甲醇(32ml)中的一部分上述固体(0.95g)，将反应混合物搅拌16小时。然后浓缩混合物，用氢氧化钠水溶液碱化残余物，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取，合并的萃取液用稀氨水溶液和盐水洗涤。干燥萃取液，真空除去溶剂得到油状物，将油状物用硅胶快速色谱法纯化，用石油醚和三乙胺的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到油状的7-甲氧基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.52g)。
将2-甲基四氢异喹啉(0.52g)在48％氢溴酸水溶液(15ml)和冰乙酸(15ml)中的溶液加热回流4小时。真空除去溶剂，残余物与丙-2-醇共沸蒸馏干燥。将残余物用丙-2-醇结晶，得到固体氢溴酸盐。过滤收集固体，中和并且转化(用草酸的乙醚溶液处理)为7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉草酸盐，mp 95-97℃(分解)。实施例11
在25℃下，将50％氢氧化钠水溶液(100ml)加到搅拌着的2-(2-吡啶基)乙腈(25g)、1-溴-2-氯乙烷(26.5ml)、氯化苄基三乙基铵(1g)和甲苯(100ml)的混合物中，然后混合物在70-75℃下加热2小时，将溶液冷却至室温，加入炭，过滤(硅藻土)溶液。产物用乙醚(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液用碳酸钾干燥，真空除去溶剂得到红色/橙色固体(28g)，将固体在150℃/10mbar下蒸馏得到固体1-(2-吡啶基)环丙烷甲腈(26.1g)。
将1-(2-吡啶基)环丙烷甲腈(26g)与10％氢氧化钾水溶液(140ml)加热回流2小时，冷却后，溶液用甲苯(2×100ml)洗涤，加入浓硫酸(5.7ml)和水(50ml)的混合物酸化，真空除去溶剂，残余物与甲醇共沸蒸馏干燥，将残余物悬浮于甲醇(100ml)，过滤溶液，真空除去溶剂得到油状的1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸(28g)。
在氮气氛下将原乙酸三甲基酯(38.0g)加到1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸(17.2g)的甲苯(200ml)溶液中。将混合物在回流下搅拌24小时，然后冷却至室温，用氢氧化钠水溶液(2M；2×100ml)和水(2×100ml)洗涤。然后用硫酸钠干燥混合物，真空除去溶剂得到棕色油状物(12.8g)。将产物用硅胶快速柱色谱法纯化，用三乙胺和石油醚(bp40-60℃)的5∶1的混合物作为洗脱剂，得到1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯，为黄色/绿色油状物(11.5g)。
将1-(2-吡啶基)环丙烷甲酸甲酯(9.4g)和2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺(8.8g，通过中和其盐酸盐(14.6g)制备)在95℃氮气氛下搅拌16小时。再将混合物在110℃氮气氛下搅拌24小时，然后溶于二氯甲烷(100ml)中，用盐酸水溶液(2M；2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥混合物，真空除去溶剂，得到粗产物N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基1-(2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(2.1g)。水层用氢氧化钠水溶液碱化，然后用二氯甲烷(2×10ml)萃取。用硫酸镁干燥有机层，与原来的甲酰胺(2.1g)合并，并且真空浓缩。将产物用硅胶快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(bp40-60℃)的1∶1的混合物作为洗脱剂，得到N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基1-(2-吡啶基)环丙烷甲酰胺(4.4g)，mp 65-66℃。
将上述酰胺(1.0g，按上述的同样方法制备)的多磷酸酯(50％W/W的CHCl3；10g)溶液在95℃下加热同时在氮气氛下搅拌16小时，冷却混合物，用冰水(100ml)骤冷，用乙醚(100ml)洗涤，用氨水溶液(25％V/V)碱化，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂得到7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-3，4-二氢异喹啉(0.9g)。
在0-10℃下将上述二氢异喹啉(3.1g，按上述的同样方法制备)的甲醇(18ml)和冰乙酸(36ml)的溶液进行搅拌，并且用氰基硼氢化钠(1.38g)处理，所得的溶液在室温下搅拌14小时。加入氢氧化钠水溶液(2N)碱化溶液，然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有机层用氨水溶液(25％V/V；100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，得到棕色油状物(2.5g)。
将棕色油状物(2.5g)溶于乙醚中，加入乙醚的草酸溶液。沉淀出白色胶体，通过滗析分离，然后通过重复用乙醚和乙醚与乙酸乙酯的3∶1混合物研制纯化。所得的白色粉末用碳酸钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色油状的7-甲氧基-6-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.7g)。
将四氢异喹啉(0.7g，按上述方法制备)的甲醇(30ml)和甲醛(37-40％W/W；1.9ml)进行搅拌，并且用氰基硼氢化钠(1g)处理。将溶液搅拌5分钟，然后加入冰乙酸，直至混合物的pH为6，将混合物再搅拌40分钟，然后真空浓缩，并用氢氧化钠水溶液(2N)碱化。产物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，合并的有机萃取液用氨水溶液(25％V/V；100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂得到棕色油状物，将油状物溶于乙醚中，加入乙醚的草酸溶液。所得的沉淀用乙醚研制得到7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.7g)。
在氮气氛下，将7-甲氧基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.7g)的48％氢溴酸(10ml)和冰乙酸(10ml)的溶液加热回流5小时。将混合物冷却至室温，并且真空浓缩。加入水(50ml)，溶液用氢氧化钠水溶液(2N)碱化，直至溶液的pH为8，用乙醚(100ml)和乙酸乙酯(200ml)萃取，合并的有机馏份用水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，真空除去溶剂，得到棕色固体，用乙醚研制得到固体的7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.3g)，mp 218℃(分解)。实施例12本发明的化合物在制备药物组合物中的用途通过下面的描述来说明。在下面的描述中，术语“活性化合物”是指本发明的任一化合物，但任一化合物具体为上述实施例之一的最终产物。a)胶囊剂在制备胶囊剂中，将10份重量的活性化合物和240份重量的乳糖解聚并混合。将混合物装入硬明胶胶囊中，各胶囊含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。b)片剂片剂可由下列成分制备。
份(重量)活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁 3将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚、混合，并将所得的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液粒化。将干的颗粒与硬脂酸镁和其余的淀粉混合，然后将混合物在压片机上压制得到片剂，各片剂含有单位剂量或部分单位剂量的活性化合物。c)肠溶包衣的片剂按上面(b)中所述的方法制备片剂。用常规方法使用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液，使片剂进行肠溶包衣。d)栓剂在制备栓剂中，使100份重量的活性化合物与1300份重量的甘油三酯栓剂基料混合，将混合物制成栓剂，各栓剂含有治疗有效量的活性化合物。e)注射液注射液由下列成分制备。
％W/V活性化合物 0.4酸式磷酸钠BP 0.8磷酸钠BP 0.02乙二胺四乙酸二钠BP 0.05氯化钠BP 0.1注射水BP 至100将活性化合物溶于注射水中，加入pH调节和/或缓冲剂。加入其它试剂，然后加入水至标准体积，然后过滤注射溶液除去沉淀物质，用合适的方法灭菌(例如在高压釜中加热或无菌过滤)。将溶液装入单位剂量的安瓿或注射器中。f)储存(depot)注射液注射液由下列成分制备。
％W/V活性化合物2.5芝麻油BP 至100将活性化合物溶于芝麻油中，然后通过过滤灭菌，无菌下装入单位剂量的安瓿或注射器中。
权利要求
1.式I的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式 其中R1表示一个或多个取代基，它们选自H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基(被羟基任意取代)、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基、1-3个碳原子的烷基磺酰基、硝基、氰基、1-3个碳原子的多卤代烷基、1-3个碳原子的多卤代烷氧基、苯基(被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基或1-3个碳原子的烷氧基的取代基任意取代)，或R1为被一个或二个各自独立地有1-3个碳原子的烷基任意取代的氨基甲酰基；R2表示被羟基或含有1-3个碳原子的烷氧基任意取代的含有1-3个碳原子的饱和或不饱和的脂族基团；E表示被一个或多个含有1-3个碳原子的烷基任意取代的含有2-5个碳原子的亚烷基链，G表示(a)含有3-8个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团，或(b)含有1-12个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多卤代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)含有一个或多个N或O原子或SOn基团(其中n为0、1或2)的5或6元杂环基，所述环可被一个或多个选自1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、羟基或卤代的取代基任意取代，所述环任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团。
2.根据权利要求1的式I的四氢异喹啉化合物，其中R1表示H、卤代、羟基、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的烷硫基、硝基、1-3个碳原子的多氟烷基、1-3个碳原子的多氟烷氧基、或被氟、氯、溴、甲基或甲氧基任意取代的苯基。
3.根据权利要求1或2的式I的四氢异喹啉化合物，其中R1表示H、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、苯基或硝基。
4.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中R2表示被羟基或甲氧基任意取代的含有1-3个碳原子的烷基，或R2表示2或3个碳原子的链烯基。
5.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中R2表示甲基、乙基、2-羟基乙基、2-甲氧基乙基或烯丙基。
6.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中基团E表示-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、或-CH2CMe2CH2-。
7.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中G表示(a)含有5-7个碳原子的饱和或不饱和的脂环基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，所述脂环基团任选与一个或多个另外的环稠合形成多环基团，或(b)含有1-10个碳原子的饱和或不饱和的脂族链基团，它可被一个或多个选自下列基团的取代基任意取代1-3个碳原子的烷基、羟基、1-3个碳原子的烷氧基、1-3个碳原子的多氟代烷基、3-7个碳原子的环烷基、氧代、1-3个碳原子的烷硫基、1-3个碳原子的烷基亚磺酰基或1-3个碳原子的烷基磺酰基，或(c)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三唑基、噁唑基、异噁基、噻唑基、异噻唑基、三嗪基、哒嗪基、吡喃基、呋咱基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、苯并噻唑基、苯并噁唑啉基、苯并二氧杂环己烯基或苯并吡喃基，及其部分和完全还原的形式，例如吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、苯并二氢吡喃基、吗啉基、二氢苯并呋喃基或苯并二氧杂环己基，它们可各自被一个或多个选自卤代、1-3个碳原子的烷基、1-3个碳原子的烷氧基或羟基任意取代。
8.根据上述任一权利要求的式I的四氢异喹啉化合物，其中G表示甲基烷基、环烷基甲基、环烯基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
9.根据权利要求1的式I的四氢异喹啉化合物，它们为7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-甲基丙基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环戊基甲基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(环己-1-烯-3-基)环丁基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(3-噻吩基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；1-[1-(2-呋喃基)环丙基]-7-羟基-2，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2-甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丁基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；7-羟基-2，6-二甲基-1-[1-(2-吡啶基)环丙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉；及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式。
10.式II的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及O-酰基化的衍生物，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式 其中R1、R2、E和G如上述任一权利要求中所定义。
11.式III的四氢异喹啉化合物及其可药用盐，它们为单一的对映体、外消旋体、或对映体的其它混合物的形式， 其中R1、R2、E和G如在权利要求1-9的任一权项中所定义，R7表示由具有6-20个碳原子(优选7-18个碳原子)的羧酸衍生的酰基；在较优选的式III化合物中，R7表示庚酰基、癸酰基、十二烷酰基、十六烷酰基、十八烷酰基；在最优选的式III化合物中，OR7位于7位。
12.药物组合物，包括治疗有效量的式I化合物与可药用的稀释剂或载体。
13.止痛或治疗精神病、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的方法，包括给需要如此治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-9的任一权项的式I化合物。
14.权利要求13的方法用于治疗精神分裂症。
15.权利要求1-9的任一权项的式I化合物用作药物的用途。
16.权利要求1-9的任一权项的式I化合物用作止痛或治疗精神病、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的药物的用途。
17.权利要求1-9的任一权项的式I化合物在制备止痛或治疗精神病、帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍的药物中的用途。
18.制备式I化合物的方法，所述方法是a)裂解式IV化合物 其中R3为任意取代的烷基，R4为R1基团或可转化为R1基团的基团；或b)在不导致羟基的烷基化或链烯基化的条件下，烷基化或链烯基化式V化合物
全文摘要
式I的四氢异喹啉化合物及其可药用盐以及0-酰基化的衍生物，这些化合物能提供亲脂性酯，因此可用于止痛或治疗精神病(例如精神分裂症、)帕金森氏病、智力障碍综合征、注意力缺乏症或识别障碍或缓解药物依赖性或迟发性运动障碍，其中各取代基的定义参见说明书。
文档编号C07D217/04GK1128992SQ94193000
公开日1996年8月14日 申请日期1994年6月10日 优先权日1993年6月22日
发明者B·J·沙根, D·N·庄士敦, A·P·A·克鲁 申请人:克诺尔有限公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips