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2021-02-01 09:02:36|
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起点商标网 专利名称：制备氟代烯硫基杂环衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备可用作杀线虫剂的化合物的化学方法，以及方法中使用的中间体的制法。
按照本发明，提供了一种制备具有下式(I)的化合物的方法HetSCH2CH2CH＝CF2 (I)其中Het是一个任选地取代的五元或六元杂环，它包括把具有下式(II)的化合物HetSH (II)与一种具有下式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L (III)进行反应，其中L是氯、溴或-OSO2Ra基团，Ra是一个C1-4烷基或一个任选地被C1-4烷基取代的苯基。
五元或六元杂环可以是，例如噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1，2，4-或1，3，4-噁二唑、1，2，4-或1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环；或者，除了在噁二唑或噻二唑的情况以外，可以是这些杂环的苯并衍生物。任选的取代基可包括一个或多个含有1至8个或更多个碳原子的脂族或脂环族基团，例如含有1至6个碳原子的烷基、烯基或炔基，环烷基和环烷基；卤素；卤代烷基；卤代烯基；烷氧基；烯氧基；烷氧烷基；卤代烷氧基；卤代烯氧基；烷硫基；卤代烷硫基；氰基；硝基；氨基；被各自含有1至3个碳原子的一个或两个烷基取代的氨基；羟基；酰胺基；羧基或它的脂肪族的含有1至6个碳原子的酯基；或任选地被一个或两个各自含有1至6个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，或者由两价的多亚甲基与氨基甲酰基的氮原子形成一个五元或六元环的二烷基取代的氨基甲酰基。
按照本发明的一个方面，是提供了一种制备具有式(IV)化合物的方法，其中的X是O或S，R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基、硝基、氨基、NR5R6、羟基、氨基、酰胺基、-CO2R7、CONR6R7；或者R1和R2在一起形成一个五元或六元环；R6和R7是氢或C1-4烷基；R5是C1-4烷基；本方法包括把具有式(V)的化合物与具有式(VI)的化合物进行反应，其中的Ra是一个C1-4烷基或一个任选地被C1-4烷基取代的苯基。
当R1至R4中的任何一个是烷基时，它可以是直链的或叉链的，最好是C1-4烷基，具体地说是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
当R1至R4中的任何一个是烯基或炔基时，它可以是直链或叉链的并最好是含有至多6个碳原子，例如烯丙基或炔丙基。
当R1至R4中的任何一个是环烷基或烷基环烷基时，它们最好含有3至7个碳原子，例如，环丙基、环戊基、环己基或甲基环丙基。
当R1至R4中的任何一个是卤素时，它最好是氟、氯或溴。
当R1至R4中的任何一个是卤代烷基或卤代烯基时，卤素最好是氯、氟或溴，烷基部分最好是C1-4烷基，例如，三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基；烯基部分最好是C1-6烯基。
当R1至R4中的任何一个是烷氧基、烯氧基或烷氧烷基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有最多6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、丁烯氧基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基。
当R1至R4中的任何一个是卤代烷氧基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有最多6个碳原子。卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有三氟甲氧基、三氟乙氧基或五氟乙氧基。
当R1至R4中的任何一个是卤代烯氧基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有最多6个碳原子。卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有OCH2CH2CH＝CF2和OCH2CH2CH＝CHF。
当R1至R4中的任何一个是烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子。例如-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S-丁基。
当R1至R4中的任何一个是卤代烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子，卤素最好是氟、氯或溴，例如-S-CF3、-S-C2H4F、-S(CH2)2CH2F、-SCBrF2、-SCCl2F2和-S-CH2CF3。
当R1至R4当中的任何一个是NR5R6时，它最好是NHCH3、N(CH3)2或N(C2H5)2。
当R1至R4中的任何一个是酰胺基时，它最好是-NHCOCH3或-NCOC2H5。
当R1至R4中的任何一个是CO2R7时，R7最好是氢、甲基或乙基。
当R1至R4中的任何一个是CONR6R7时，R6和R7最好是氢、甲基或乙基。特别优选的是CONH2。
当R1和R2在一起形成五元或六元环时，它最好是一个碳环，例如，-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特别有意义的是这样的式(I)化合物，其中的X是O或S，R1至R4各自独立地是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、SCH3和SCH2CF3。
具有式(IV)化合物的杀线虫性质以及它的氧化衍生物已在公开的UK专利申请No.2,270,689A中被描述过。
可按照本发明的方法来制备的具有式(IV)的化合物的实例列在表I中。
表I化合物编号R1R2R3R4X1H H H HS2H H H HO3H F H HO5NO2H H HO6NH2H H HO7CH3H H HS8HF F HO10 CO2CH3H H HO11 NHCOCH3H H HS12 H H H HS13 COOHH H HS15 F H H HS16 H H H CH3S17 H H CH3HO18 H H CH2CH＝CH2HO19 H HcC3H5HO20 H H Cl HO21 H H CN HS22 H CH3H HS23 H CH2CH＝CH2H HO24 HcC3H5H HO26 H C6H5H HO27 CH3CH3H HO28 Cl Cl H HS29 F Cl H HO30 OCH3H NHCOCH3HO31 OCH3H OCH3HO32 OCH3OCH3H HO33 1-CH3-cC3H5H H HS34 OH F H HO
表I(续)化合物编号R1R2R3R4X35OH HClH S36H HCO2CH3H O37OCH2CF3HHH S40H HCH2OCH2H S41H CH3HH O42H HCN H O43-CH＝CH-CH＝CH- HH S44-CH＝CH-CH＝CH- HH Oc指环状取代基按照本发明的方法，一种具有式(V)的化合物，其中的R1、R2、R3、R4和X具有上面指定的任何一种含义，可以与一种具有式(VI)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基，特别是甲基，或被C1-4烷基取代的苯基，特别是对甲苯基，在本专业众所周知的进行这类取代反应的条件下，例如在一种弱碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在一种惰性溶剂中，在40～100℃的温度范围内，并且最方便地可以在适当的惰性溶剂诸如其沸点在这一温度范围内的丙酮的回流温度，进行反应。
具有式(VI)的化合物可通过下面的反应顺序来制得。先把溴化氢与可从市场上买到的具有式(VII)的化合物进行反应，这可在标准的加成反应条件下进行，例如把溴化氢气体通过式(VII)化合物在一种惰性溶剂中所形成的溶液，得到具有式(VIII)的化合物。然后把式(VIII)化合物与具有化学式RaSO3H的磺酸的银盐，其中Ra有上面给出的含义，例如4-甲基苯磺酸的银盐(对甲苯磺酸银)或甲烷磺酸的银盐(甲烷磺酸银)，最好是在惰性溶剂和避光的条件下进行反应，以形成相应的具有式(IX)的化合物。式(IX)化合物经去溴氟化反应，例如通过与锌反应，最好是在一种适当的催化剂诸如碘存在的条件下，即给出式(VI)化合物，其中Ra有上面给出的含义。
本领域的技术人员应该了解，具有式(V)的化合物在等价的2-巯基和2-硫酮式之间存在着互变异构平衡。为方便起见，除非特别说明，这化合物在此都以它们的2-巯基的形式来表示。
式(V)化合物可从市场买到，或者可由从市场能买到的前体通过本专业众所周知的标准操作方法来制备。在以下的标准参考资料中可以找到适合于制备许多有关的式(V)化合物以及它们的前体的典型实验程序Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Published by Pergamon，Edited by Katritzky and Rees)，1984，例如可参看其中的第177～331页；Journal of Organic Chemistry，19，758～766(1954)；Heterocyclic Compounds(Published byWiley，Edited by Elderfield)，第5卷；Organic Compounds ofSulphur，Selenium and Tellurium(Published by the ChemicalSociety，Specialist Reports)第3、4、5卷；Warburton et al，Chemical Review，57，1011-1020(1957)。作为实例，许多具有式(V)的化合物，其中的X是氧，可通过把相应地取代的2-氨基酚或它的盐，在一种惰性溶剂诸如二乙醚或氯仿中，并且任选地在一种碱诸如碳酸钾和/或水存在的条件下，与二氯硫化碳(硫光气)进行反应来制备。电是作为实例，许多具有式(V)的化合物，其中的X是硫。可通过Herz反应(参见Warburton等人在Chemical Review，57，1011～1020(1957)发表的论文)来制备，其中用适当取代的苯胺顺序地和二氯化二硫以及氢氧化钠水溶液进行反应以产生相应的2-琉基苯胺衍生物，然后把它与二硫化碳反应来产生具有式(V)的2-巯基苯并噻唑，具有式(V)的苯并噻唑类化合物也可以通过氧化适当取代的N-苯基硫脲(例如在分子溴存在的条件下)、并通过与碱和二硫化碳反应，或者通过重氮化、与卤化物反应再把2位的卤素用NaSH或硫脲来置换的方法，把得到的2-氨基苯并噻唑分子中的氨基置换成2-琉基。N-苯基硫脲可用相应的苯胺与硫氰酸铵反应来制得。式(V)化合物也可以通过把相应地取代的2-卤代硝苯与硫化钠、硫(S8)和二硫化碳进行反应来制备，或者把相应地取代的异硫氰酸苯酯与硫(S8)进行反应来产生相应的巯基苯并噻唑。所有这些反应在化学文献中都有众多记载。选择合适的实验程序将依赖于具体化合物芳核上的取代情况，这应是本领域的技术人员的普通常识。
一种通用的制备2-巯基苯并噻唑(由相应的2-氨基苯并噻唑)的实验程序可通过下面制备6-氟-2-琉基苯并噻唑(参见J.Het.Chem.，(1980)17，1325)的实例来说明。
把2-氨基-6-氟苯并噻唑(10.0克)在含有氢氧化钠(50.0克)的水(100毫升)中所形成的溶液搅拌并加热固流18小时，冷却到室温后过滤。往滤液中加A二硫化碳(17.5毫升)，并把混合物加热回流4小时，冷却到室温，用水稀释后用醋酸中和。从溶液中滤出淡黄褐色的固体沉淀，用水洗涤并通过抽吸干燥，即得到标称的产物，熔点在260℃以上，M+＝185。
用上面的方法制备了以下的化合物(i)2-巯基-4-甲基苯并噻唑熔点260℃以上；M+＝181；黄色固体。
(ii)2-巯基-6-甲基苯并噻唑熔点248℃；M+＝181；黄色固体。
一种通用的制备2-琉基苯并噁唑(由相应的2-氨基酚)的实验程序可通过下面制备2-琉基-5-甲基苯并噁唑的实例来说明。
在室温往搅拌着的2-氨基-5-甲基苯酚(5克)在2M NaOH(80毫升)中形成的棕色溶液中加入二硫化碳，并把反应混合物搅拌5天。通过加入浓盐酸把溶液酸化至pH值为4，从而导致灰棕色沉淀的形成。滤出沉淀、抽吸干燥即给出标称化合物，是可自由流动的灰棕色粉末(4.06克)。1H NMR(DMSO)δ13.9(1H，br s)；7.5(1H，d)；7.18(1H，d)；7.15(1H，s)；2.49(3H，s)ppm.
按照本发明的另一个方面的内容，是提供一种制备具有式(X)化合物的方法，其中R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、-SCH2CH2CH＝CF2、氰基、硝基、氨基、NR12R13、羟基、酰胺基、-CO2R14、-O(CH2)mCO2R14、CONR13R14、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，在苯基或苄基的苯基部分还可在苯环上任选地取代；或者R9和R10在一起形成一个五元或六元环；m值为1或2；R13和R14是氢或C1-4烷基；R11是C1-4烷基；条件是R8至R11中至少有一个是SCH2CH2CH＝CF2，本方法包括把具有式(XI)的化合物与具有式(VI)的化合物进行反应，其中Ra是C1-4烷基或者被C1-4烷基任选地取代的苯基。
当R8至R11中的任何一个是烷基时，它可以是直链的或叉链的并且最好是C1-4烷基，特别是乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
当R8至R11中的任何一个是烯基或炔基时，它可以是直链的或叉链的并最好是含有至多6个碳原子，例如烯丙基或炔丙基。
当R8至R11中的任何一个是苯基、苯氧基、苄基或苄氧基时，苯基部分可以任选地被卤素(例如，氯、氟或溴)、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基所取代，烷基最好是C1-4烷基，烷氧基最好是C1-6烷基。这类基团的实例有2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，2，4-或2，6-二氟苯基，2，4-或2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-6-氯苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-、3-或4-乙氧基苯基，2-、3-或4-甲基苯基，2-、3-或4-乙基苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，以及这些取代基在苯环上取代的相应的苄基、苯氧基和苄氧基。
当R8至R11中的任何一个是环烷基或烷基环烷基时，它最好是含有3至7个碳原子，例如，环丙基、环戊基、环己基或甲基环丙基。
当R8至R11中的任何一个是卤素时，它最好是氟、氯或溴。
当R8至R11中的任何一个是卤代烷基时，卤素最好是氯、氟或溴，烷基部分最好是一个C1-4烷基，例如，三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基，并且烯基部分最好是C1-6烯基。
当R8至R11中的任何一个是烷氧基、烯氧基或烷氧烷基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有至多6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、丁烯氧基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基。
当R8至R11中的任何一个是卤代烷氧基时，它可以是直链的或叉链的并且最好是含有至多6个碳原子。卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有三氟甲氧基、三氟乙氧基和五氟乙氧基。
当R8至R11中的任何一个是卤代烯氧基时，它可以是直链的或叉链的并且最好是含有至多6个碳原子，卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有OCH2CH2CH＝CF2和OCH2CH2CH＝CHF。
当R8至R11中的任何一个是烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子，例如，-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S～丁基。
当R8至R11中的任何一个是卤代烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子，即甲基、乙基、丙基和丁基。卤素最好是氟、氯或溴，例如-S-CF3、～SC2H4F、-S(CH2)2CH2F、SCBrF2、SCCl F2和SCH2CF3。
当R8至R11中的任何一个是-S-CH2CH2CH＝CF2时，它最好是在R8或R11位置的一个取代基，或者另一种选择是同时在R8和R11位置或同时在R8和R10位置的取代基。
当R8至R11中的任何一个是NR12R13时，它最好是NHCH3、N(CH3)2或N(C2H5)2。
当R8至R11中的任何一个是酰胺基对，它最好是NHCOCH3或NHCOC2H5。
当R8至R11中的任何一个是CO2R14时，R14最好是氢、甲基或乙基。
当R8至R11中的任何一个是O(CH2)mCO2R14时，m值最好是2，R14最好是氢、甲基或乙基。
当R8至R11中的任何一个是CONR13R14时，R13和R14最好是氢、甲基或乙基。特别优选的是CONH2。
当R9至R10在一起形成一个五元或六元环时，它最好是一个碳环，例如，-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特别有意义的是这样的式(X)化合物，其中的R8是选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基，卤素、C1-6烷氧基或羟基、R9是选自氢或C1-4烷基、R10是选自氢、C1-4烷基、C1-6烷氧基、羟基或卤素，并且R11是SCH2CH2CH＝CF2。或者另一种选择是具有式(IX)的化合物，其中的R8是苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，苯基或苄基中的苯基部分可任选地被取代，R9是氢或C1-4烷基，R10是选自氢、C1-4烷基、C1-6烷氧基、羟基或卤素，并且R11是-SCH2CH2CH＝CF2。
特别有意义的化合物也包括这样的式(X)化合物，其中R8是SCH2CH2CH＝CF2，R9是选自氢和C1-4烷基，R10是选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，R11是选自氢、C1-4烷基以及任选地是取代的苯基。
具有式(X)的化合物及其氧化衍生物的杀线虫性质已在公开的UK专利申请No.2,270,688A中被描述过。
可按照本发明的方法制备的具有式(X)的化合物的实例列于下面的表II中。
表II化合物编号R8R9R10R112.1 H H H SCH2CH2CH＝CF22.3 CF3H OCH3SCH2CH2CH＝CF22.4 C6H5H H SCH2CH2CH＝CF22.5 SCH2CH2CH＝CF2H H H2.6 OC2H5CH3H SCH2CH2CH＝CF22.7 OCH3H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.9 OC4H9H H SCH2CH2CH＝CF22.10 OCH2CH＝CHCH3H H SCH2CH2CH＝CF22.11 OH H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.12 CF3H H SCH2CH2CH＝CF22.13 SCH2CH2CH＝CF2HOCH2CF3H2.14 CH3H OCH2CH3SCH2CH2CH＝CF22.15 Cl H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.16 OCH2C6H5H H SCH2CH2CH＝CF22.17 OCH2CO2CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.18 n-C3H7H H SCH2CH2CH＝CF22.19 OCH2(4-Cl-C6H4) H H SCH2CH2CH＝CF22.20 OCH2CO2H H H SCH2CH2CH＝CF22.21 OCH2CF3H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.22 Cl H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.23 O(CH2)2CO2CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.24 OCH3H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.25 CH(CH3)2H H SCH2CH2CH＝CF22.26 SCH2CH2CH＝CF2H CH3C6H52.27 SCH2CH2CH＝CF2H H CH32.28 OCH3-(CH2)4- SCH2CH2CH＝CF22.29 CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.30 CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.31 H C(CH3)3H SCH2CH2CH＝CF22.32 H CF3H SCH2CH2CH＝CF2
表II(续)化合物编号 R8R9R10R112.33 H CH(CH3)2H SCH2CH2CH＝CF22.34 H ClH SCH2CH2CH＝CF22.35 H C6H5H SCH2CH2CH＝CF22.36 SCH2CH2CH＝CF2HHSCH2CH2CH＝CF22.37 OCH2CH2CH＝CF2HHSCH2CH2CH＝CF22.38 H -(CH2)3- SCH2CH2CH＝CF22.39 CH3CH3CH3SCH2CH2CH＝CF22.40 -SCH2CH2CH＝CF2CH3SCH2CH2CH＝CF2H2.41 -C≡CHHH SCH2CH2CH＝CF22.42 CNHH SCH2CH2CH＝CF22.43 4-F-C6H4HH SCH2CH2CH＝CF22.44 4-F-C6H4HH SCH2CH2CH＝CF22.45 4-CF3-C6H4CH2H H SCH2CH2CH＝CF22.46cC3H5H H SCH2CH2CH＝CF22.47 1-CH3-cC3H5H H SCH2CH2CH＝CF22.48 CH2CF3HH SCH2CH2CH＝CF22.49 OCH2CF3HCl SCH2CH2CH＝CF22.50 CH2OCH3HH SCH2CH2CH＝CF22.51 Cl HCl SCH2CH2CH＝CF22.52 -SCH2CH2CH＝CF2HOCH2CH2CH＝CF2H2.53 F H H SCH2CH2CH＝CF22.54 SCH3HF SCH2CH2CH＝CF22.55 C(CH3)3HH SCH2CH2CH＝CF22.56 C(CH3)3HH SCH2CH2CH＝CF22.57 H -CH＝CH-CH＝CH- SCH2CH2CH＝CF22.60 OH -CH＝CH-CH＝CH- SCH2CH2CH＝CF2c指环状取代基按照本发明的方法，一种具有式(XI)的化合物，其中的R8、R9、R10、R11具有上面指定的任何一种含义，可以与一种具有式(VI)的化合物，其中的Ra是Cl-4烷基，特别是甲基，或被C1-4烷基任选地取代的苯基，特别是对甲苯基，在本专业众所周知的进行这类取代反应的条件下，例如在一种弱碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在一种惰性溶剂中，在40～100℃的温度范围内，并且最方便地可以在适当的惰性溶剂诸如其沸点在这一温度范围内的丙酮的回流温度，进行反应。
本领域中的技术人员应该了解，具有式(XI)的化合物在等价的2-巯基和2-硫酮式之间存在着互变异构平衡。为方便起见，除非特别说明，这化合物在此都以它们的2-巯基的形式来表示。
式(XI)化合物可从市场买到，或者可由从市场能买到的前体通过本专业众所周知的标准操作方法来制备。在以下的标准参考资料中可以找到适合于制备许多有关的式(XI)化合物以及它们的前体的典型实验程序The Pyrimidines，D J Brown (Published byWiley，1962)；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol16，Supplement I and Supplement II(Edited by Weissberger)。选择最适合的方法依赖于具体化合物芳核上的取代情况，并且本领域的技术人员很容易从标准的方法中来决定取舍。
R F Abdulla和R S Brinkmeyer在Tetrahedron35，1675(1979)上发表了一种由相应的甲基酮制备4-芳基-、4-烷基-或4-烷氧烷基-2-嘧啶硫酮的一般性的两步实验程序。下面的中间体化合物可以按照这一实验程序来制备。所用的原料可从市场买到。
(a)4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮.1H NMR(DMSO)δ3.5(1H，br s)；7.58(1H，d)；7.60-7.78(3H，m)；8.24(1H，d)；8.30(2H，dd)(黄色固体).
(b)4-(4-氟苯基)-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ7.44-7.54(2H，m)；7.56(1H，d)；8.20(1H，d)8.30-8.40(2H，m)；13.90(1H，br s)(黄色固体)。
(c)4-环丙基-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ1.12-1.28(4H，m)；2.12-2.24(1H，m)；6.90(1H，d)；7.98(1H，d)(桔黄色固体)。
(d)4-(1-甲基环丙基)-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ1.00-1.08(2H，m)；1.30-1.38(2H，m)；1.48(3H，s)；6.84(1H，d)；7.92(1H，d)；13.54(1H，br s)(黄色固体)。
本发明还有一个方面的内容是提供了一种制备前面定义的式(IV)化合物的方法，它包括把前面定义的式(V)化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
本发明还有更进一步方面的内容是提供了一种制备前面定义的式(X)化合物的方法，它包括把前面定义的式(XI)化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
按照本发明上述的最后两个方面的内容，一种前面定义的式(V)化合物或一种前面定义的式(XI)化合物，可以与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯在本专业众所周知的进行这类取代反应的条件下，例如在一种弱碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在一种惰性溶剂中，在40～100℃的温度范围内，并且最方便地可以在适当的惰性溶剂诸如其沸点在这一温度范围内的丙酮的回流温度，进行反应。
4-溴-1，1-二氟丁-1-烯可通过下面的反应序列来制备先把溴化氢与可从市场上买到的具有式(VII)的化合物4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯进行反应，这可在标准的加成反应条件下进行，例如把溴化氢气体通过4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯在一种惰性溶剂中所形成的溶液，任选地在一种能产生游离基的试剂(例如过氧化苯甲酰基)存在的条件下，以得到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(式(VIII)化合物)。然后用脱溴氟化l试剂处理这一化合物，从1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷分子中除去一个溴原于和一个氟原子而得到4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。作为脱溴氟化试剂的实例包括锌、镁和铝。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯是一种比较挥发性的化合物，因此如果脱溴氟化反应是在一种有机溶剂(例如丙酮)中进行，则为了尽量减少损失，最好是直接把经脱溴氟化反应后得到的产物的溶液与琉基嘧啶、巯基苯并噁唑或巯基苯并噻唑反应，而不是在把它和巯基嘧啶、巯基苯并噁唑或巯基苯并噻唑反应之前析离并提纯4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
在另一种可供选择的实验程序中，脱溴氟化反应可以在用水作为反应介质的条件下进行。象前面那样，可用锌、铝或镁作为脱溴氟化试剂，也可以用这些金属的混合物，例如镁和小部分的锌或铝。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯可以通过蒸馏方便地从反应混合物中回收，也可按照标准的实验程序用一种与水不混溶的溶剂把它提取出来。
还有一种可供选择的制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的实验程序，即用电解方法使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷进行脱溴氟化反应，例如可用含有锌盐(例如氯化锌)溶液并装有铅阴极和碳阳极的电解槽。
在这一实验程序中，在电解的末期，可将阴极室的内容物转移到一种蒸馏用的仪器中，蒸出并圆收4-溴-1，1-二氟丁-1-烯，并将阴极电解液转移回到阴极室重新使用。以前尚未见报导过具有式(VI)和式(IX)的化合物。因此本发明的进一步的两方面内容是提供一种具有式(VI)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基或被C1-4烷基任选地取代的苯基；以及提供一种具有式(IX)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基或被C1-4烷基任选地取代的苯基.用于本发明方法的经优选的式(VI)和式(IX)化合物，是那些Ra是甲基或对甲苯基的化合物，即4，4-二氟丁-3-烯基甲烷磺酸酯、4，4-二氟丁-3-烯对甲苯磺酸酯、4-溴-3，4，4-三氟丁-3-烯基甲烷磺酸酯和4-溴-3，4，4-三氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯。
以前尚未报导过4-溴-1，1-二氟丁-1-烯，因此本发明另一方面的内容是提供这一化合物以及制备它的方法，它包括把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷用一种脱溴氟化试剂进行处理。
本发明可通过下列实例来说明，其中的百分数是指重量百分数，并使用了以下缩写gc＝气相色谱；nmr＝核磁共振谱；s＝单重峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；dd＝双重峰各自进一步裂分为双重峰；ddt＝三重蜂各自进一步裂分两次、每次裂分为双重峰；dtd＝双重峰进一步裂分两次，一次裂分为三重峰、再一次各自裂分为双重峰；b或br表示宽展的峰；g＝克数；mg＝毫克数；CDCl3＝氘代氯仿；化学位移(δ)是以四亚甲基硅烷为内标按百万分之几测量的。除非特别指明，否则溶剂均为CDCl3。M+＝质谱测定的分子离子；ir＝红外光谱；tlc＝薄板层析；(dec)＝熔融时分解。
实例1本例说明1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的制备。
在0℃把4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(2.5克)在干燥的二氯甲烷(25毫升)中所形成的溶液与HBr气体一起加热45分钟。然后把反应混合物在0℃搅拌1小时。用5％NaHCO3溶液把反应混合物调成碱性，然后用二氯甲烷提取两次。汇合的二氯甲烷提取液经干燥(用MgSO4)、过滤和减压浓缩后，得到淡黄色的液体(2.84克)。通过气相色谱分析指明产物纯度大于99％。1H NMR(CDCl3)δ4.75-5.07(1H，m)；3.42-3.69(2H，m)；2.59-2.15(2H，m)。
实例2本实例说明制备4，4-二氟丁-3-烯基-对甲基苯磺酸酯的两步过程。
步骤14-溴-3，4，4-三氟丁基-对-甲基苯磺酸酯在室温和避光的条件下，经搅拌着的由对甲苯磺酸银(1.03克)在乙腈(10毫升)中所形成的悬浮液中滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。然后把反应物回流加热24小时，这以后气相色谱分析指出原料已完全消耗掉。把反应混合物冷却到室温，滤出沉淀并用乙酸乙醇洗涤。汇合滤液和乙酸乙酯洗涤液并用水洗，水层再用乙酸乙酯提取。汇合的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤、干燥(用MgSO4)并减压蒸发即得一棕色油状物(1.21克)。气相色谱分析表明这产物的纯度＞99％。1H NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d)；7.38(2H，d)；4.74(1H，m)；4.19(2H，m)；2.46(3H，s)；2.20(2H，m)。
步骤24，4-二氟丁-3-烯基对-甲苯磺酸酯往由锌粉(1.41克)和碘(1克)在甲醇(3毫升)中所形成的悬浮液中加入4-溴-3，4，4-三氟丁基对-甲基苯磺酸酯(710毫克)在甲醇(2毫升)中所形成的溶液。把反应混合物圆流2小时，其后gc分析指出原料已完全消耗。把有机相通过吸移管从锌悬浮液中分离出来，锌粉用三部分乙酸乙酯分次洗涤。汇合的乙酸乙酯层用2M盐酸洗涤、干燥(用MgSO4)并减压蒸发即得一棕色液体(470毫克).GC分析表明这产物的纯度＞99％。1H NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d)；7.38(2H，d)；4.15(1H，m)；4.01(2H，m)；2.46(3H，s)；2.35(2H，m)。
实例3按照本发明，通过相应的2-巯基杂环化合物与4，4-二氟丁-3-烯基-对甲苯磺酸酯进行反应来制备2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)取代的苯并噁唑的一般实验程序可以用下面制备2-( 4，4-二氟丁-3-烯基硫基)苯并噁唑(化合物No.2)的实例来加以说明。
把2-琉基苯并噁唑(4.79克)加到由1，1-二氟丁-1-烯-4-基对甲苯磺酸酯(6.4克)在含有碳酸钾(5.06克)的丙酮(200毫升)中所形成的溶液中。把混合物加热回流过夜(17小时)并用gc来证实1，1-二氟丁-1-烯-4-基对甲苯磺酸酯已经消耗掉并且产物已经形成。把反应物冷却，经High-Flo滤塞过滤以除去不溶的无机物。固体物用乙酸乙酯洗涤，汇合的有机部分减压蒸发后即得到7.1克棕色油状残留物。这产物经硅胶柱层析分离并用己烷/乙酸乙酯(体积比40∶1)作溶剂洗脱后，即得到所需的产物，为一无色油状物(5.4克，基于磺酸酯计算的收率为92％)；M+＝241；1HNMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.2-7.35(m，2H)，7.45(dd 1H)，7.6(dd 1H)。
实例4用实例3的方法，从相应的2-巯基苯并噁唑制备了以下的化合物。对于不容易从市场买到的2-琉基苯并噁唑和苯并噻唑，可以通过正文中所描述的标准实验程序来制备，例如在下面实例5和实例6中说明的那些标准程序。
(a)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-5-甲基苯并噁唑(化合物No.41)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，s)；7.30(1H，d)；7.03(1H，d)；4.30(1H，m)；3.32(2H，t)；2.69(2H，q)；2.45(3H，s)；(油状物)。
(b)Methyl 2-(4，4-二氟丁-3穗-基硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No.10).M+＝299；1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.35(t 2H)，3.95(s 3H)，4.2-4.4(m 1H)，7.65(d 1H)，8.05(dd 1H)，8.15(d 1H)；(油状物)。
(c)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-硝基苯并噁唑(化合物No.5)。M+＝286；1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.40(m H)，7.65(d 1H)，8.25(dd 1H)，8.35(d 1H)；(油状物)。
(d)2-(4，4-二氟丁-3烯基硫基)-5-苯基苯并噁唑(化合物No.26)。mp 41-42.4℃；M+＝317；1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)，7.6(d 2H)，7.8(s 1H)。
(e)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-氟苯并噻唑(化合物No15)。ir 1750cm-1；M+＝275；1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H)；3.35(t 2H)；4.25(m1H)；7.10(m 1H)；7.40(dd 1H)；7.75(dd 1H)；(油状物)。
(f)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-4-甲基苯并噻唑(比合物No 16)；M+＝271；1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H)；2.68(s 3H)；3.40(t 2H)；4.32(m 1H)；7.2(m 2H)；7.50(dd 1H)；(油状物)。
(g)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-甲基苯并噻唑(化合物No7)。M+＝271；1H NMR(CDCl3)δ2.48(s 3H)；2.55(m 2H)；3.35(t 2H)；4.3(double triplet of doublets 1H)；7.20(dd 1H)；7.55(s 1H)；7.75(d 1H)；(油状物)。
(h)12-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-5-甲基苯并噻唑化合物No.22)。1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，bs)；7.62(1H，d)；7.14(1H，bd)；4.32(1H，dtd)；3.38(2H，t)；2.54(2H，bq)；2.48(3H，s)；(油状物)。
实例5下列的由4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮和4，4-二氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯制备2-[( 4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]4-苯基嘧啶(化合物No.2.4)的实例说明了从相应的取代的琉基嘧啶开始，制备在2、4或5位带有4，4-二氟丁-3-烯基-硫基取代基的嘧啶类化合物的一般性的一步实验程序。
把4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮(0.29克)、4，4-二氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯(0.4克)、碳酸钾(0.22克)和碘化钾(催化量)在丙酮(20毫升)中混合并回流加热5小时，然后允许反应物冷却过夜。过滤除去生成的沉淀并把滤液在减压下蒸发即得一桔黄色固体。经硅胶柱层析并用90∶10的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，即得到化合物No.2.4，为一黄色油状物(0.253克)。M+＝278；1H NMR(CDCl3)δ2.48-2.58(2H，m)；3.28(2H，t)；4.24-4.42(1H，m)；7.38(1H，d)；7.48-7.56(3H，m)；8.04-8.12(2H，m)；8.56(1H，d)。
用上述实验程序制备了本发明的下列化合物。
(a)2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-4-(4-氟苯基)-嘧啶(化合物No.2.43).M+＝296；1H NMR(CDCl3)δ2.46-2.58(2H，m)；3.26(2H，t)；4.24-4.42(1H，m)；7.14-7.24(2H，m)；7.34(1H，d)；8.04-8.14(2H，m)；8.54(1H，d)；(灰白色固体，熔点44-45℃)。
(b)4-环丙基-2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-嘧啶(化合物No.2.46)。M+＝242；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.20(4H，m)；1.84-1.98(1H，m)；2.34-2.48(2H，m)；3.10(2H，t)；4.18-4.38(1H，m)；6.82(1H，d)；8.26(1H，d)；(油状物)；(c)2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-4-(1-甲基环丙基)-嘧啶(化合物No.2.47)。M+＝256；1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.94(2H，m)；1.32-1.38(2H，m)；1.48(3H，s)；2.36-2.48(2H，m)；3.10(2H，t)；4.20-4.38(1H，m)；6.94(1H，d)；8.34(1H，d)；(油状物)。
实例6本实例说明4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的制备。
(a)制备1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷把市场买来的4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(240克，1.27mol)用水(300毫升)洗涤，再用盐水(300毫升)洗涤，并在使用前干燥(用MgSO4)。一次加入过氧化苯甲酰(约0.7克)并以这样的速率往混合物中通入溴化氢气体，即维持反应物温度在30至40℃之间。2小时后从反应混合物中取样做气相色谱，表明还有小量原料残留未反应。把反应混合物用水(300毫升)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、再用水(300毫升)洗涤、干燥(用MgSO4)、过滤后可得到淡黄色油状产物(296.7克，87％)，经鉴定为1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。
部分NMR数据(CDCl3溶液)δ2.38(2H，m，BrCH2CH2)，3.57(2H，m，BrCH2CH2)，and 4.90(H，m，CHFCF2Br)。气相色谱分析表明产物纯度大于98％。
(b)4-溴-l，1-二氟丁-1-烯的制备在氮气保护下，把锌粉(0.88克)加到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(1.38克)在含水(一滴)丙酮(6毫升)中所形成的溶液中。混合物用超声波处理同时保持在加热到55℃的浴中。45分钟后，气相色谱分析指明大部分二溴丁烷已经消耗掉。把反应混合物加到已预先加热到55℃的另外一份锌粉(3克)在含有微量水的丙酮中形成的混合物中，在此温度下进一步反应20分钟后，从反应混合物中取样进行的气相色谱指出所有的二溴丁烷原料已被消耗，而且去溴氟化反应已经开始。在维持反应混合物的温度在55℃的条件下，于75分钟内往反应混合物中加入更多的1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(12.34克)。继续加热95分钟。试样的气相色谱分析指明还有大约3％的二溴丁烷没有反应。再加入一点锌粉(0.16克)并继续加热，直到gc分析显示二溴丁烷已全部消耗掉为止。然后把丙酮溶液通过滗析与残留的锌粉分离，即得到适合于进一步反应的4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
实例7本实例说明按照本发明制备2-(4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噻唑以及2-( 4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噁唑的方法。
往按照实例6制得的4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的溶液中加入碳酸钾(10.76克)和2-巯基苯并噻唑(9.18克)。反应混合物在55℃搅拌6小时，然后在室温放置过夜。从反应混合物取样进行的气液色谱分析表明仍有小量4-溴-1，1-二氟丁-1-烯保留而未反应。加入更多碳酸钾(1.0克)，再把反应混合物在55℃加热另外两个半小时，这时所有的溴化合物已全部消耗。把反应混合物冷却到室温并过滤。残留物用丙酮洗涤，并把滤液和洗涤液汇合进行减压蒸发，即得粗产物(16.18克)。把它溶于二氯甲烷，溶液过滤后用稀氢氧化钠(2×25毫升)和盐水(2×25毫升)逐次洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸发后得到的2(4，4-二氟-3-丁烯基)硫苯并噻唑具有与真实样品完全相同的气相色谱保留时间。基于实例1步骤(b)中所用的1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的量来计算，产率为63％。用同样的方法，但用2-巯基苯并噁唑代替2-琉基苯并噻唑，即可制得2-(4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噁唑。
实例8本实例进一步说明通过1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脱溴氟化反应来制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。在这一实例中，催化量的碘和碘化锌被用来引发脱溴氟化反应，而不是象在实例6中那样用超声波来引发反应。
在室温和氮气保护的条件下，把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(8.05克，30毫摩尔)在甲醇(3毫升，经分子筛干燥并用氮气清除掉氧气)中的溶液在90分钟内滴加到由锌粉(3克，1.5当量，45毫摩尔)、碘(催化量)、碘化锌(催化量)和甲醇(10毫升，经分子筛干燥)所形成的混合物中。加完后把反应混合物进一步搅拌10分钟，然后经过一个短的硅胶柱过滤。往滤液中加入水(20毫升)，并分出有机层(2.65克，53％)。有机层在Kugelrohr蒸馏器中(Buchi GKR-51型)蒸馏，炉温90℃，得到的清亮油状物经鉴定是4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。质子NMRδ2.56(2H，qCH2CH2Br)，3.4(2H，t，CH2CH2Br)，and 4.3(1H，dt，CF2＝CH)实例9本实例说明4-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]嘧啶的制备方法。把4-溴-1，1-二氟丁-1-烯(1.86克)、4(3H)-嘧啶硫酮(1.12克)、碳酸钾(5克)和丙酮(60毫升)在一起加热并搅拌回流5小时，冷却、过滤。滤液蒸发后把残留物在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂洗脱，即得4-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]嘧啶，为一油状物。
实例10本实例说明以水作为反应介质时制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。
把锌粉(98克)在水(400毫升)中搅拌，并加入碘(0.6克)作为催化剂。继续搅拌、并在氮气保护下把浆状物加热到80～85℃。在2.5小时内滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(281.5克)。加完后再进一步加热2.5小时，这时气-液色谱证实所有的原料都已被消耗掉。从反应混合物中蒸馏出产物4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。大多数产物是在柱温为77.3℃时馏出的。收集产物直到柱顶温度达到100℃时为止。
产物产量为132.2克，gc测量表明它的纯度为94％。
实例11本实例说明通过电化学方法使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脱卤化来制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
往实验室用的小规模电解槽的阴极室中加入氯化锌(2.0克)在去离子水(40毫升)中形成的溶液。允许一部分溶液经烧结玻璃分离壁(直径30毫米)扩散到阳极室去。阴极由平行于分离壁并相距25毫米的铅片(直径25毫米)组成。阳极由直径12毫米的单纯石墨棒组成。把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(5.0克)加入阴极室，用磁搅拌来进行搅拌。加入小量表面活性剂来帮助分散1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。使1.0安培电流通过电解槽2小时，这时gc分析表明只有2％未反应的原料存留。将阴极室的内容物蒸馏，收集100℃以前馏过的馏分。经NMR鉴定无误的产物4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的产量为1.4克。
实例12本实例说明用水作为反应介质，使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脱卤化来制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。
把铝粉(0.4克)悬浮于水(10毫升)中，加入一小片结晶碘和浓盐酸(3滴)。加入1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(270克)，并把混合物在室温搅拌，直到碘的颜色消失。然后把反应混合物在67℃搅拌加热过夜(18小时)。这时gc分析显示只有2％的未反应的原料存留。从反应混合物中蒸出产物，收集65℃至100℃的馏出液。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的产量为0.74克。
gc分析表明这产物的纯度为83.7％。产物已经NMR鉴定证实。
化学式(在说明书中的) CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)CF2＝CFCH2CH2Br (VII)CF2BrCHFCH2CH2Br (VIII)CF2BrCHFCH2CH2OSO2Ra(IX) (R8～R11中的一个是SH)
权利要求
1.一种制备具有下式(I)的化合物的方法HetSCH2CH2CH＝CF2(I)其中Het代表一种任选地取代的五元或六元杂环，它包括把一种具有下式(II)的化合物HetSH(II)和一种具有下式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L (III)进行反应，其中L代表氯、溴或-OSO2Ra基团，Ra是C1-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
2.一种权利要求1的方法，用来制备具有下列式(IV)的化合物 其中X是O或S，R1、R2，R3和R4各自独立地是氢、烷基，烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基、硝基，氨基，NR5R6、羟基、氨基、酰胺基、-CO2R7、CONR6R7；或者R1和R2在一起形成一个五元或六元环；R6和R7是氢或C1-4烷基；R5是C1-4烷基；本方法包括把具有下式(V)的化合物 与具有下式(VI)的化合物CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)进行反应，其中Ra是一个C1-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
3.一种权利要求1的方法，用来制备具有下式(X)的化合物 其中R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、-SCH2CH2CH＝CF2、氰基、硝基、氨基、NR12R13、羟基、酰胺基、-CO2R14、-O(CH2)mCO2R14、CONR13R14、苯基、苄基或苄氧基，苯基或苄基中的苯基部分可在环上任选地被取代；或者R9和R10在一起形成一个五元或六元环；m值为q或2；R13和R14是氢或C1-4烷基；R12是C1-4烷基；前提条件是R8至R11中至少有一个是S-CH2CH2CH＝CF2；本方法包括把具有下列式(XI)的化合物 (XI)(R8～R11中的一个是SH)与具有下列式(VI)的化合物CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)进行反应，其中Ra是一个C1-4烷基或者被C1-4烷基任选地取代的苯基。
4.一种权利要求1的方法，用来制备具有式(IV)的化合物，(IV)的定义如权利要求2中所述，它包括把如权利要求2中定义的具有式(V)的化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
5.一种权利要求1的方法，用来制备如在权利要求3中定义的具有式(X)的化合物，它包括把如权利要求3中定义的具有式(XI)的化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
6.具有式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L(III)其中L是溴、氯或-OSO2Ra基团，Ra是C1-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
7.具有式(VIII)的化合物CF2BrCHFCH2CH2OSO2Ra(VIII)其中Ra是C1-4烯基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
8.4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
9.一种制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法，它包括把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷用一种去溴氟化试剂处理。
10.一种权利要求9的方法，其中去溴氟化反应是在一种主要是水的反应介质中进行的。
全文摘要
一种制备具有式(I)HetSCH
文档编号C07D239/00GK1128535SQ94192999
公开日1996年8月7日 申请日期1994年7月20日 优先权日1993年8月5日
发明者M·D·特恩布, N·J·韦列斯, S·菲兹约翰, P·G·科力亚, A·M·史密夫, R·沙门, H·S·班沙尔, A·G·威廉斯 申请人:曾尼卡有限公司
技术领域：
本发明涉及一种制备可用作杀线虫剂的化合物的化学方法，以及方法中使用的中间体的制法。
按照本发明，提供了一种制备具有下式(I)的化合物的方法HetSCH2CH2CH＝CF2 (I)其中Het是一个任选地取代的五元或六元杂环，它包括把具有下式(II)的化合物HetSH (II)与一种具有下式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L (III)进行反应，其中L是氯、溴或-OSO2Ra基团，Ra是一个C1-4烷基或一个任选地被C1-4烷基取代的苯基。
五元或六元杂环可以是，例如噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、1，2，4-或1，3，4-噁二唑、1，2，4-或1，3，4-噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪环；或者，除了在噁二唑或噻二唑的情况以外，可以是这些杂环的苯并衍生物。任选的取代基可包括一个或多个含有1至8个或更多个碳原子的脂族或脂环族基团，例如含有1至6个碳原子的烷基、烯基或炔基，环烷基和环烷基；卤素；卤代烷基；卤代烯基；烷氧基；烯氧基；烷氧烷基；卤代烷氧基；卤代烯氧基；烷硫基；卤代烷硫基；氰基；硝基；氨基；被各自含有1至3个碳原子的一个或两个烷基取代的氨基；羟基；酰胺基；羧基或它的脂肪族的含有1至6个碳原子的酯基；或任选地被一个或两个各自含有1至6个碳原子的烷基取代的氨基甲酰基，或者由两价的多亚甲基与氨基甲酰基的氮原子形成一个五元或六元环的二烷基取代的氨基甲酰基。
按照本发明的一个方面，是提供了一种制备具有式(IV)化合物的方法，其中的X是O或S，R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基、硝基、氨基、NR5R6、羟基、氨基、酰胺基、-CO2R7、CONR6R7；或者R1和R2在一起形成一个五元或六元环；R6和R7是氢或C1-4烷基；R5是C1-4烷基；本方法包括把具有式(V)的化合物与具有式(VI)的化合物进行反应，其中的Ra是一个C1-4烷基或一个任选地被C1-4烷基取代的苯基。
当R1至R4中的任何一个是烷基时，它可以是直链的或叉链的，最好是C1-4烷基，具体地说是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
当R1至R4中的任何一个是烯基或炔基时，它可以是直链或叉链的并最好是含有至多6个碳原子，例如烯丙基或炔丙基。
当R1至R4中的任何一个是环烷基或烷基环烷基时，它们最好含有3至7个碳原子，例如，环丙基、环戊基、环己基或甲基环丙基。
当R1至R4中的任何一个是卤素时，它最好是氟、氯或溴。
当R1至R4中的任何一个是卤代烷基或卤代烯基时，卤素最好是氯、氟或溴，烷基部分最好是C1-4烷基，例如，三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基；烯基部分最好是C1-6烯基。
当R1至R4中的任何一个是烷氧基、烯氧基或烷氧烷基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有最多6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、丁烯氧基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基。
当R1至R4中的任何一个是卤代烷氧基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有最多6个碳原子。卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有三氟甲氧基、三氟乙氧基或五氟乙氧基。
当R1至R4中的任何一个是卤代烯氧基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有最多6个碳原子。卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有OCH2CH2CH＝CF2和OCH2CH2CH＝CHF。
当R1至R4中的任何一个是烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子。例如-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S-丁基。
当R1至R4中的任何一个是卤代烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子，卤素最好是氟、氯或溴，例如-S-CF3、-S-C2H4F、-S(CH2)2CH2F、-SCBrF2、-SCCl2F2和-S-CH2CF3。
当R1至R4当中的任何一个是NR5R6时，它最好是NHCH3、N(CH3)2或N(C2H5)2。
当R1至R4中的任何一个是酰胺基时，它最好是-NHCOCH3或-NCOC2H5。
当R1至R4中的任何一个是CO2R7时，R7最好是氢、甲基或乙基。
当R1至R4中的任何一个是CONR6R7时，R6和R7最好是氢、甲基或乙基。特别优选的是CONH2。
当R1和R2在一起形成五元或六元环时，它最好是一个碳环，例如，-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特别有意义的是这样的式(I)化合物，其中的X是O或S，R1至R4各自独立地是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、SCH3和SCH2CF3。
具有式(IV)化合物的杀线虫性质以及它的氧化衍生物已在公开的UK专利申请No.2,270,689A中被描述过。
可按照本发明的方法来制备的具有式(IV)的化合物的实例列在表I中。
表I化合物编号R1R2R3R4X1H H H HS2H H H HO3H F H HO5NO2H H HO6NH2H H HO7CH3H H HS8HF F HO10 CO2CH3H H HO11 NHCOCH3H H HS12 H H H HS13 COOHH H HS15 F H H HS16 H H H CH3S17 H H CH3HO18 H H CH2CH＝CH2HO19 H HcC3H5HO20 H H Cl HO21 H H CN HS22 H CH3H HS23 H CH2CH＝CH2H HO24 HcC3H5H HO26 H C6H5H HO27 CH3CH3H HO28 Cl Cl H HS29 F Cl H HO30 OCH3H NHCOCH3HO31 OCH3H OCH3HO32 OCH3OCH3H HO33 1-CH3-cC3H5H H HS34 OH F H HO
表I(续)化合物编号R1R2R3R4X35OH HClH S36H HCO2CH3H O37OCH2CF3HHH S40H HCH2OCH2H S41H CH3HH O42H HCN H O43-CH＝CH-CH＝CH- HH S44-CH＝CH-CH＝CH- HH Oc指环状取代基按照本发明的方法，一种具有式(V)的化合物，其中的R1、R2、R3、R4和X具有上面指定的任何一种含义，可以与一种具有式(VI)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基，特别是甲基，或被C1-4烷基取代的苯基，特别是对甲苯基，在本专业众所周知的进行这类取代反应的条件下，例如在一种弱碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在一种惰性溶剂中，在40～100℃的温度范围内，并且最方便地可以在适当的惰性溶剂诸如其沸点在这一温度范围内的丙酮的回流温度，进行反应。
具有式(VI)的化合物可通过下面的反应顺序来制得。先把溴化氢与可从市场上买到的具有式(VII)的化合物进行反应，这可在标准的加成反应条件下进行，例如把溴化氢气体通过式(VII)化合物在一种惰性溶剂中所形成的溶液，得到具有式(VIII)的化合物。然后把式(VIII)化合物与具有化学式RaSO3H的磺酸的银盐，其中Ra有上面给出的含义，例如4-甲基苯磺酸的银盐(对甲苯磺酸银)或甲烷磺酸的银盐(甲烷磺酸银)，最好是在惰性溶剂和避光的条件下进行反应，以形成相应的具有式(IX)的化合物。式(IX)化合物经去溴氟化反应，例如通过与锌反应，最好是在一种适当的催化剂诸如碘存在的条件下，即给出式(VI)化合物，其中Ra有上面给出的含义。
本领域的技术人员应该了解，具有式(V)的化合物在等价的2-巯基和2-硫酮式之间存在着互变异构平衡。为方便起见，除非特别说明，这化合物在此都以它们的2-巯基的形式来表示。
式(V)化合物可从市场买到，或者可由从市场能买到的前体通过本专业众所周知的标准操作方法来制备。在以下的标准参考资料中可以找到适合于制备许多有关的式(V)化合物以及它们的前体的典型实验程序Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Published by Pergamon，Edited by Katritzky and Rees)，1984，例如可参看其中的第177～331页；Journal of Organic Chemistry，19，758～766(1954)；Heterocyclic Compounds(Published byWiley，Edited by Elderfield)，第5卷；Organic Compounds ofSulphur，Selenium and Tellurium(Published by the ChemicalSociety，Specialist Reports)第3、4、5卷；Warburton et al，Chemical Review，57，1011-1020(1957)。作为实例，许多具有式(V)的化合物，其中的X是氧，可通过把相应地取代的2-氨基酚或它的盐，在一种惰性溶剂诸如二乙醚或氯仿中，并且任选地在一种碱诸如碳酸钾和/或水存在的条件下，与二氯硫化碳(硫光气)进行反应来制备。电是作为实例，许多具有式(V)的化合物，其中的X是硫。可通过Herz反应(参见Warburton等人在Chemical Review，57，1011～1020(1957)发表的论文)来制备，其中用适当取代的苯胺顺序地和二氯化二硫以及氢氧化钠水溶液进行反应以产生相应的2-琉基苯胺衍生物，然后把它与二硫化碳反应来产生具有式(V)的2-巯基苯并噻唑，具有式(V)的苯并噻唑类化合物也可以通过氧化适当取代的N-苯基硫脲(例如在分子溴存在的条件下)、并通过与碱和二硫化碳反应，或者通过重氮化、与卤化物反应再把2位的卤素用NaSH或硫脲来置换的方法，把得到的2-氨基苯并噻唑分子中的氨基置换成2-琉基。N-苯基硫脲可用相应的苯胺与硫氰酸铵反应来制得。式(V)化合物也可以通过把相应地取代的2-卤代硝苯与硫化钠、硫(S8)和二硫化碳进行反应来制备，或者把相应地取代的异硫氰酸苯酯与硫(S8)进行反应来产生相应的巯基苯并噻唑。所有这些反应在化学文献中都有众多记载。选择合适的实验程序将依赖于具体化合物芳核上的取代情况，这应是本领域的技术人员的普通常识。
一种通用的制备2-巯基苯并噻唑(由相应的2-氨基苯并噻唑)的实验程序可通过下面制备6-氟-2-琉基苯并噻唑(参见J.Het.Chem.，(1980)17，1325)的实例来说明。
把2-氨基-6-氟苯并噻唑(10.0克)在含有氢氧化钠(50.0克)的水(100毫升)中所形成的溶液搅拌并加热固流18小时，冷却到室温后过滤。往滤液中加A二硫化碳(17.5毫升)，并把混合物加热回流4小时，冷却到室温，用水稀释后用醋酸中和。从溶液中滤出淡黄褐色的固体沉淀，用水洗涤并通过抽吸干燥，即得到标称的产物，熔点在260℃以上，M+＝185。
用上面的方法制备了以下的化合物(i)2-巯基-4-甲基苯并噻唑熔点260℃以上；M+＝181；黄色固体。
(ii)2-巯基-6-甲基苯并噻唑熔点248℃；M+＝181；黄色固体。
一种通用的制备2-琉基苯并噁唑(由相应的2-氨基酚)的实验程序可通过下面制备2-琉基-5-甲基苯并噁唑的实例来说明。
在室温往搅拌着的2-氨基-5-甲基苯酚(5克)在2M NaOH(80毫升)中形成的棕色溶液中加入二硫化碳，并把反应混合物搅拌5天。通过加入浓盐酸把溶液酸化至pH值为4，从而导致灰棕色沉淀的形成。滤出沉淀、抽吸干燥即给出标称化合物，是可自由流动的灰棕色粉末(4.06克)。1H NMR(DMSO)δ13.9(1H，br s)；7.5(1H，d)；7.18(1H，d)；7.15(1H，s)；2.49(3H，s)ppm.
按照本发明的另一个方面的内容，是提供一种制备具有式(X)化合物的方法，其中R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、-SCH2CH2CH＝CF2、氰基、硝基、氨基、NR12R13、羟基、酰胺基、-CO2R14、-O(CH2)mCO2R14、CONR13R14、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，在苯基或苄基的苯基部分还可在苯环上任选地取代；或者R9和R10在一起形成一个五元或六元环；m值为1或2；R13和R14是氢或C1-4烷基；R11是C1-4烷基；条件是R8至R11中至少有一个是SCH2CH2CH＝CF2，本方法包括把具有式(XI)的化合物与具有式(VI)的化合物进行反应，其中Ra是C1-4烷基或者被C1-4烷基任选地取代的苯基。
当R8至R11中的任何一个是烷基时，它可以是直链的或叉链的并且最好是C1-4烷基，特别是乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
当R8至R11中的任何一个是烯基或炔基时，它可以是直链的或叉链的并最好是含有至多6个碳原子，例如烯丙基或炔丙基。
当R8至R11中的任何一个是苯基、苯氧基、苄基或苄氧基时，苯基部分可以任选地被卤素(例如，氯、氟或溴)、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基所取代，烷基最好是C1-4烷基，烷氧基最好是C1-6烷基。这类基团的实例有2-、3-或4-氟苯基，2-、3-或4-氯苯基，2，4-或2，6-二氟苯基，2，4-或2，6-二氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-6-氯苯基，2-、3-或4-甲氧基苯基，2，4-二甲氧基苯基，2-、3-或4-乙氧基苯基，2-、3-或4-甲基苯基，2-、3-或4-乙基苯基，2-、3-或4-三氟甲基苯基，以及这些取代基在苯环上取代的相应的苄基、苯氧基和苄氧基。
当R8至R11中的任何一个是环烷基或烷基环烷基时，它最好是含有3至7个碳原子，例如，环丙基、环戊基、环己基或甲基环丙基。
当R8至R11中的任何一个是卤素时，它最好是氟、氯或溴。
当R8至R11中的任何一个是卤代烷基时，卤素最好是氯、氟或溴，烷基部分最好是一个C1-4烷基，例如，三氟甲基、三氟乙基或五氟乙基，并且烯基部分最好是C1-6烯基。
当R8至R11中的任何一个是烷氧基、烯氧基或烷氧烷基时，它可以是直链或叉链的并且最好是含有至多6个碳原子，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、丁烯氧基、甲氧甲基、甲氧乙基或乙氧甲基。
当R8至R11中的任何一个是卤代烷氧基时，它可以是直链的或叉链的并且最好是含有至多6个碳原子。卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有三氟甲氧基、三氟乙氧基和五氟乙氧基。
当R8至R11中的任何一个是卤代烯氧基时，它可以是直链的或叉链的并且最好是含有至多6个碳原子，卤素最好是氯、氟或溴。具体的实例有OCH2CH2CH＝CF2和OCH2CH2CH＝CHF。
当R8至R11中的任何一个是烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子，例如，-S-甲基、-S-乙基、-S-丙基、-S～丁基。
当R8至R11中的任何一个是卤代烷硫基时，烷基最好是含有至多4个碳原子，即甲基、乙基、丙基和丁基。卤素最好是氟、氯或溴，例如-S-CF3、～SC2H4F、-S(CH2)2CH2F、SCBrF2、SCCl F2和SCH2CF3。
当R8至R11中的任何一个是-S-CH2CH2CH＝CF2时，它最好是在R8或R11位置的一个取代基，或者另一种选择是同时在R8和R11位置或同时在R8和R10位置的取代基。
当R8至R11中的任何一个是NR12R13时，它最好是NHCH3、N(CH3)2或N(C2H5)2。
当R8至R11中的任何一个是酰胺基对，它最好是NHCOCH3或NHCOC2H5。
当R8至R11中的任何一个是CO2R14时，R14最好是氢、甲基或乙基。
当R8至R11中的任何一个是O(CH2)mCO2R14时，m值最好是2，R14最好是氢、甲基或乙基。
当R8至R11中的任何一个是CONR13R14时，R13和R14最好是氢、甲基或乙基。特别优选的是CONH2。
当R9至R10在一起形成一个五元或六元环时，它最好是一个碳环，例如，-(CH2)3-、-(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-。
特别有意义的是这样的式(X)化合物，其中的R8是选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基，卤素、C1-6烷氧基或羟基、R9是选自氢或C1-4烷基、R10是选自氢、C1-4烷基、C1-6烷氧基、羟基或卤素，并且R11是SCH2CH2CH＝CF2。或者另一种选择是具有式(IX)的化合物，其中的R8是苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，苯基或苄基中的苯基部分可任选地被取代，R9是氢或C1-4烷基，R10是选自氢、C1-4烷基、C1-6烷氧基、羟基或卤素，并且R11是-SCH2CH2CH＝CF2。
特别有意义的化合物也包括这样的式(X)化合物，其中R8是SCH2CH2CH＝CF2，R9是选自氢和C1-4烷基，R10是选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基，R11是选自氢、C1-4烷基以及任选地是取代的苯基。
具有式(X)的化合物及其氧化衍生物的杀线虫性质已在公开的UK专利申请No.2,270,688A中被描述过。
可按照本发明的方法制备的具有式(X)的化合物的实例列于下面的表II中。
表II化合物编号R8R9R10R112.1 H H H SCH2CH2CH＝CF22.3 CF3H OCH3SCH2CH2CH＝CF22.4 C6H5H H SCH2CH2CH＝CF22.5 SCH2CH2CH＝CF2H H H2.6 OC2H5CH3H SCH2CH2CH＝CF22.7 OCH3H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.9 OC4H9H H SCH2CH2CH＝CF22.10 OCH2CH＝CHCH3H H SCH2CH2CH＝CF22.11 OH H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.12 CF3H H SCH2CH2CH＝CF22.13 SCH2CH2CH＝CF2HOCH2CF3H2.14 CH3H OCH2CH3SCH2CH2CH＝CF22.15 Cl H n-C3H7SCH2CH2CH＝CF22.16 OCH2C6H5H H SCH2CH2CH＝CF22.17 OCH2CO2CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.18 n-C3H7H H SCH2CH2CH＝CF22.19 OCH2(4-Cl-C6H4) H H SCH2CH2CH＝CF22.20 OCH2CO2H H H SCH2CH2CH＝CF22.21 OCH2CF3H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.22 Cl H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.23 O(CH2)2CO2CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.24 OCH3H CH(CH3)2SCH2CH2CH＝CF22.25 CH(CH3)2H H SCH2CH2CH＝CF22.26 SCH2CH2CH＝CF2H CH3C6H52.27 SCH2CH2CH＝CF2H H CH32.28 OCH3-(CH2)4- SCH2CH2CH＝CF22.29 CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.30 CH3H H SCH2CH2CH＝CF22.31 H C(CH3)3H SCH2CH2CH＝CF22.32 H CF3H SCH2CH2CH＝CF2
表II(续)化合物编号 R8R9R10R112.33 H CH(CH3)2H SCH2CH2CH＝CF22.34 H ClH SCH2CH2CH＝CF22.35 H C6H5H SCH2CH2CH＝CF22.36 SCH2CH2CH＝CF2HHSCH2CH2CH＝CF22.37 OCH2CH2CH＝CF2HHSCH2CH2CH＝CF22.38 H -(CH2)3- SCH2CH2CH＝CF22.39 CH3CH3CH3SCH2CH2CH＝CF22.40 -SCH2CH2CH＝CF2CH3SCH2CH2CH＝CF2H2.41 -C≡CHHH SCH2CH2CH＝CF22.42 CNHH SCH2CH2CH＝CF22.43 4-F-C6H4HH SCH2CH2CH＝CF22.44 4-F-C6H4HH SCH2CH2CH＝CF22.45 4-CF3-C6H4CH2H H SCH2CH2CH＝CF22.46cC3H5H H SCH2CH2CH＝CF22.47 1-CH3-cC3H5H H SCH2CH2CH＝CF22.48 CH2CF3HH SCH2CH2CH＝CF22.49 OCH2CF3HCl SCH2CH2CH＝CF22.50 CH2OCH3HH SCH2CH2CH＝CF22.51 Cl HCl SCH2CH2CH＝CF22.52 -SCH2CH2CH＝CF2HOCH2CH2CH＝CF2H2.53 F H H SCH2CH2CH＝CF22.54 SCH3HF SCH2CH2CH＝CF22.55 C(CH3)3HH SCH2CH2CH＝CF22.56 C(CH3)3HH SCH2CH2CH＝CF22.57 H -CH＝CH-CH＝CH- SCH2CH2CH＝CF22.60 OH -CH＝CH-CH＝CH- SCH2CH2CH＝CF2c指环状取代基按照本发明的方法，一种具有式(XI)的化合物，其中的R8、R9、R10、R11具有上面指定的任何一种含义，可以与一种具有式(VI)的化合物，其中的Ra是Cl-4烷基，特别是甲基，或被C1-4烷基任选地取代的苯基，特别是对甲苯基，在本专业众所周知的进行这类取代反应的条件下，例如在一种弱碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在一种惰性溶剂中，在40～100℃的温度范围内，并且最方便地可以在适当的惰性溶剂诸如其沸点在这一温度范围内的丙酮的回流温度，进行反应。
本领域中的技术人员应该了解，具有式(XI)的化合物在等价的2-巯基和2-硫酮式之间存在着互变异构平衡。为方便起见，除非特别说明，这化合物在此都以它们的2-巯基的形式来表示。
式(XI)化合物可从市场买到，或者可由从市场能买到的前体通过本专业众所周知的标准操作方法来制备。在以下的标准参考资料中可以找到适合于制备许多有关的式(XI)化合物以及它们的前体的典型实验程序The Pyrimidines，D J Brown (Published byWiley，1962)；The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol16，Supplement I and Supplement II(Edited by Weissberger)。选择最适合的方法依赖于具体化合物芳核上的取代情况，并且本领域的技术人员很容易从标准的方法中来决定取舍。
R F Abdulla和R S Brinkmeyer在Tetrahedron35，1675(1979)上发表了一种由相应的甲基酮制备4-芳基-、4-烷基-或4-烷氧烷基-2-嘧啶硫酮的一般性的两步实验程序。下面的中间体化合物可以按照这一实验程序来制备。所用的原料可从市场买到。
(a)4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮.1H NMR(DMSO)δ3.5(1H，br s)；7.58(1H，d)；7.60-7.78(3H，m)；8.24(1H，d)；8.30(2H，dd)(黄色固体).
(b)4-(4-氟苯基)-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ7.44-7.54(2H，m)；7.56(1H，d)；8.20(1H，d)8.30-8.40(2H，m)；13.90(1H，br s)(黄色固体)。
(c)4-环丙基-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ1.12-1.28(4H，m)；2.12-2.24(1H，m)；6.90(1H，d)；7.98(1H，d)(桔黄色固体)。
(d)4-(1-甲基环丙基)-2(1H)-嘧啶硫酮。1H NMR(DMSO)δ1.00-1.08(2H，m)；1.30-1.38(2H，m)；1.48(3H，s)；6.84(1H，d)；7.92(1H，d)；13.54(1H，br s)(黄色固体)。
本发明还有一个方面的内容是提供了一种制备前面定义的式(IV)化合物的方法，它包括把前面定义的式(V)化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
本发明还有更进一步方面的内容是提供了一种制备前面定义的式(X)化合物的方法，它包括把前面定义的式(XI)化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
按照本发明上述的最后两个方面的内容，一种前面定义的式(V)化合物或一种前面定义的式(XI)化合物，可以与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯在本专业众所周知的进行这类取代反应的条件下，例如在一种弱碱诸如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠存在的条件下，在一种惰性溶剂中，在40～100℃的温度范围内，并且最方便地可以在适当的惰性溶剂诸如其沸点在这一温度范围内的丙酮的回流温度，进行反应。
4-溴-1，1-二氟丁-1-烯可通过下面的反应序列来制备先把溴化氢与可从市场上买到的具有式(VII)的化合物4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯进行反应，这可在标准的加成反应条件下进行，例如把溴化氢气体通过4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯在一种惰性溶剂中所形成的溶液，任选地在一种能产生游离基的试剂(例如过氧化苯甲酰基)存在的条件下，以得到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(式(VIII)化合物)。然后用脱溴氟化l试剂处理这一化合物，从1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷分子中除去一个溴原于和一个氟原子而得到4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。作为脱溴氟化试剂的实例包括锌、镁和铝。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯是一种比较挥发性的化合物，因此如果脱溴氟化反应是在一种有机溶剂(例如丙酮)中进行，则为了尽量减少损失，最好是直接把经脱溴氟化反应后得到的产物的溶液与琉基嘧啶、巯基苯并噁唑或巯基苯并噻唑反应，而不是在把它和巯基嘧啶、巯基苯并噁唑或巯基苯并噻唑反应之前析离并提纯4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
在另一种可供选择的实验程序中，脱溴氟化反应可以在用水作为反应介质的条件下进行。象前面那样，可用锌、铝或镁作为脱溴氟化试剂，也可以用这些金属的混合物，例如镁和小部分的锌或铝。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯可以通过蒸馏方便地从反应混合物中回收，也可按照标准的实验程序用一种与水不混溶的溶剂把它提取出来。
还有一种可供选择的制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的实验程序，即用电解方法使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷进行脱溴氟化反应，例如可用含有锌盐(例如氯化锌)溶液并装有铅阴极和碳阳极的电解槽。
在这一实验程序中，在电解的末期，可将阴极室的内容物转移到一种蒸馏用的仪器中，蒸出并圆收4-溴-1，1-二氟丁-1-烯，并将阴极电解液转移回到阴极室重新使用。以前尚未见报导过具有式(VI)和式(IX)的化合物。因此本发明的进一步的两方面内容是提供一种具有式(VI)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基或被C1-4烷基任选地取代的苯基；以及提供一种具有式(IX)的化合物，其中的Ra是C1-4烷基或被C1-4烷基任选地取代的苯基.用于本发明方法的经优选的式(VI)和式(IX)化合物，是那些Ra是甲基或对甲苯基的化合物，即4，4-二氟丁-3-烯基甲烷磺酸酯、4，4-二氟丁-3-烯对甲苯磺酸酯、4-溴-3，4，4-三氟丁-3-烯基甲烷磺酸酯和4-溴-3，4，4-三氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯。
以前尚未报导过4-溴-1，1-二氟丁-1-烯，因此本发明另一方面的内容是提供这一化合物以及制备它的方法，它包括把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷用一种脱溴氟化试剂进行处理。
本发明可通过下列实例来说明，其中的百分数是指重量百分数，并使用了以下缩写gc＝气相色谱；nmr＝核磁共振谱；s＝单重峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；dd＝双重峰各自进一步裂分为双重峰；ddt＝三重蜂各自进一步裂分两次、每次裂分为双重峰；dtd＝双重峰进一步裂分两次，一次裂分为三重峰、再一次各自裂分为双重峰；b或br表示宽展的峰；g＝克数；mg＝毫克数；CDCl3＝氘代氯仿；化学位移(δ)是以四亚甲基硅烷为内标按百万分之几测量的。除非特别指明，否则溶剂均为CDCl3。M+＝质谱测定的分子离子；ir＝红外光谱；tlc＝薄板层析；(dec)＝熔融时分解。
实例1本例说明1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的制备。
在0℃把4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(2.5克)在干燥的二氯甲烷(25毫升)中所形成的溶液与HBr气体一起加热45分钟。然后把反应混合物在0℃搅拌1小时。用5％NaHCO3溶液把反应混合物调成碱性，然后用二氯甲烷提取两次。汇合的二氯甲烷提取液经干燥(用MgSO4)、过滤和减压浓缩后，得到淡黄色的液体(2.84克)。通过气相色谱分析指明产物纯度大于99％。1H NMR(CDCl3)δ4.75-5.07(1H，m)；3.42-3.69(2H，m)；2.59-2.15(2H，m)。
实例2本实例说明制备4，4-二氟丁-3-烯基-对甲基苯磺酸酯的两步过程。
步骤14-溴-3，4，4-三氟丁基-对-甲基苯磺酸酯在室温和避光的条件下，经搅拌着的由对甲苯磺酸银(1.03克)在乙腈(10毫升)中所形成的悬浮液中滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。然后把反应物回流加热24小时，这以后气相色谱分析指出原料已完全消耗掉。把反应混合物冷却到室温，滤出沉淀并用乙酸乙醇洗涤。汇合滤液和乙酸乙酯洗涤液并用水洗，水层再用乙酸乙酯提取。汇合的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤、干燥(用MgSO4)并减压蒸发即得一棕色油状物(1.21克)。气相色谱分析表明这产物的纯度＞99％。1H NMR(CDCl3)δ7.80(2H，d)；7.38(2H，d)；4.74(1H，m)；4.19(2H，m)；2.46(3H，s)；2.20(2H，m)。
步骤24，4-二氟丁-3-烯基对-甲苯磺酸酯往由锌粉(1.41克)和碘(1克)在甲醇(3毫升)中所形成的悬浮液中加入4-溴-3，4，4-三氟丁基对-甲基苯磺酸酯(710毫克)在甲醇(2毫升)中所形成的溶液。把反应混合物圆流2小时，其后gc分析指出原料已完全消耗。把有机相通过吸移管从锌悬浮液中分离出来，锌粉用三部分乙酸乙酯分次洗涤。汇合的乙酸乙酯层用2M盐酸洗涤、干燥(用MgSO4)并减压蒸发即得一棕色液体(470毫克).GC分析表明这产物的纯度＞99％。1H NMR(CDCl3)δ7.79(2H，d)；7.38(2H，d)；4.15(1H，m)；4.01(2H，m)；2.46(3H，s)；2.35(2H，m)。
实例3按照本发明，通过相应的2-巯基杂环化合物与4，4-二氟丁-3-烯基-对甲苯磺酸酯进行反应来制备2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)取代的苯并噁唑的一般实验程序可以用下面制备2-( 4，4-二氟丁-3-烯基硫基)苯并噁唑(化合物No.2)的实例来加以说明。
把2-琉基苯并噁唑(4.79克)加到由1，1-二氟丁-1-烯-4-基对甲苯磺酸酯(6.4克)在含有碳酸钾(5.06克)的丙酮(200毫升)中所形成的溶液中。把混合物加热回流过夜(17小时)并用gc来证实1，1-二氟丁-1-烯-4-基对甲苯磺酸酯已经消耗掉并且产物已经形成。把反应物冷却，经High-Flo滤塞过滤以除去不溶的无机物。固体物用乙酸乙酯洗涤，汇合的有机部分减压蒸发后即得到7.1克棕色油状残留物。这产物经硅胶柱层析分离并用己烷/乙酸乙酯(体积比40∶1)作溶剂洗脱后，即得到所需的产物，为一无色油状物(5.4克，基于磺酸酯计算的收率为92％)；M+＝241；1HNMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.3-3.4(t 2H)，4.2-4.4(m 1H)，7.2-7.35(m，2H)，7.45(dd 1H)，7.6(dd 1H)。
实例4用实例3的方法，从相应的2-巯基苯并噁唑制备了以下的化合物。对于不容易从市场买到的2-琉基苯并噁唑和苯并噻唑，可以通过正文中所描述的标准实验程序来制备，例如在下面实例5和实例6中说明的那些标准程序。
(a)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-5-甲基苯并噁唑(化合物No.41)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(1H，s)；7.30(1H，d)；7.03(1H，d)；4.30(1H，m)；3.32(2H，t)；2.69(2H，q)；2.45(3H，s)；(油状物)。
(b)Methyl 2-(4，4-二氟丁-3穗-基硫基)苯并噁唑-6-羧酸甲酯(化合物No.10).M+＝299；1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.6(m 2H)，3.35(t 2H)，3.95(s 3H)，4.2-4.4(m 1H)，7.65(d 1H)，8.05(dd 1H)，8.15(d 1H)；(油状物)。
(c)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-硝基苯并噁唑(化合物No.5)。M+＝286；1H NMR(CDCl3)δ2.55-2.65(m 2H)，3.35-3.45(t 2H)，4.25-4.40(m H)，7.65(d 1H)，8.25(dd 1H)，8.35(d 1H)；(油状物)。
(d)2-(4，4-二氟丁-3烯基硫基)-5-苯基苯并噁唑(化合物No.26)。mp 41-42.4℃；M+＝317；1H NMR(CDCl3)δ2.5-2.65(m 2H)，3.3-3.4(t2H)，4.25-4.45(m 1H)，7.3-7.5(m 5H)，7.6(d 2H)，7.8(s 1H)。
(e)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-氟苯并噻唑(化合物No15)。ir 1750cm-1；M+＝275；1H NMR(CDCl3)δ2.50(m 2H)；3.35(t 2H)；4.25(m1H)；7.10(m 1H)；7.40(dd 1H)；7.75(dd 1H)；(油状物)。
(f)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-4-甲基苯并噻唑(比合物No 16)；M+＝271；1H NMR(CDCl3)δ2.55(m 2H)；2.68(s 3H)；3.40(t 2H)；4.32(m 1H)；7.2(m 2H)；7.50(dd 1H)；(油状物)。
(g)2-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-6-甲基苯并噻唑(化合物No7)。M+＝271；1H NMR(CDCl3)δ2.48(s 3H)；2.55(m 2H)；3.35(t 2H)；4.3(double triplet of doublets 1H)；7.20(dd 1H)；7.55(s 1H)；7.75(d 1H)；(油状物)。
(h)12-(4，4-二氟丁-3-烯基硫基)-5-甲基苯并噻唑化合物No.22)。1H NMR(CDCl3)δ7.68(1H，bs)；7.62(1H，d)；7.14(1H，bd)；4.32(1H，dtd)；3.38(2H，t)；2.54(2H，bq)；2.48(3H，s)；(油状物)。
实例5下列的由4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮和4，4-二氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯制备2-[( 4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]4-苯基嘧啶(化合物No.2.4)的实例说明了从相应的取代的琉基嘧啶开始，制备在2、4或5位带有4，4-二氟丁-3-烯基-硫基取代基的嘧啶类化合物的一般性的一步实验程序。
把4-苯基-2(1H)-嘧啶硫酮(0.29克)、4，4-二氟丁-3-烯基对甲苯磺酸酯(0.4克)、碳酸钾(0.22克)和碘化钾(催化量)在丙酮(20毫升)中混合并回流加热5小时，然后允许反应物冷却过夜。过滤除去生成的沉淀并把滤液在减压下蒸发即得一桔黄色固体。经硅胶柱层析并用90∶10的己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂，即得到化合物No.2.4，为一黄色油状物(0.253克)。M+＝278；1H NMR(CDCl3)δ2.48-2.58(2H，m)；3.28(2H，t)；4.24-4.42(1H，m)；7.38(1H，d)；7.48-7.56(3H，m)；8.04-8.12(2H，m)；8.56(1H，d)。
用上述实验程序制备了本发明的下列化合物。
(a)2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-4-(4-氟苯基)-嘧啶(化合物No.2.43).M+＝296；1H NMR(CDCl3)δ2.46-2.58(2H，m)；3.26(2H，t)；4.24-4.42(1H，m)；7.14-7.24(2H，m)；7.34(1H，d)；8.04-8.14(2H，m)；8.54(1H，d)；(灰白色固体，熔点44-45℃)。
(b)4-环丙基-2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-嘧啶(化合物No.2.46)。M+＝242；1H NMR(CDCl3)δ1.02-1.20(4H，m)；1.84-1.98(1H，m)；2.34-2.48(2H，m)；3.10(2H，t)；4.18-4.38(1H，m)；6.82(1H，d)；8.26(1H，d)；(油状物)；(c)2-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]-4-(1-甲基环丙基)-嘧啶(化合物No.2.47)。M+＝256；1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.94(2H，m)；1.32-1.38(2H，m)；1.48(3H，s)；2.36-2.48(2H，m)；3.10(2H，t)；4.20-4.38(1H，m)；6.94(1H，d)；8.34(1H，d)；(油状物)。
实例6本实例说明4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的制备。
(a)制备1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷把市场买来的4-溴-1，1，2-三氟丁-1-烯(240克，1.27mol)用水(300毫升)洗涤，再用盐水(300毫升)洗涤，并在使用前干燥(用MgSO4)。一次加入过氧化苯甲酰(约0.7克)并以这样的速率往混合物中通入溴化氢气体，即维持反应物温度在30至40℃之间。2小时后从反应混合物中取样做气相色谱，表明还有小量原料残留未反应。把反应混合物用水(300毫升)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、再用水(300毫升)洗涤、干燥(用MgSO4)、过滤后可得到淡黄色油状产物(296.7克，87％)，经鉴定为1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。
部分NMR数据(CDCl3溶液)δ2.38(2H，m，BrCH2CH2)，3.57(2H，m，BrCH2CH2)，and 4.90(H，m，CHFCF2Br)。气相色谱分析表明产物纯度大于98％。
(b)4-溴-l，1-二氟丁-1-烯的制备在氮气保护下，把锌粉(0.88克)加到1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(1.38克)在含水(一滴)丙酮(6毫升)中所形成的溶液中。混合物用超声波处理同时保持在加热到55℃的浴中。45分钟后，气相色谱分析指明大部分二溴丁烷已经消耗掉。把反应混合物加到已预先加热到55℃的另外一份锌粉(3克)在含有微量水的丙酮中形成的混合物中，在此温度下进一步反应20分钟后，从反应混合物中取样进行的气相色谱指出所有的二溴丁烷原料已被消耗，而且去溴氟化反应已经开始。在维持反应混合物的温度在55℃的条件下，于75分钟内往反应混合物中加入更多的1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(12.34克)。继续加热95分钟。试样的气相色谱分析指明还有大约3％的二溴丁烷没有反应。再加入一点锌粉(0.16克)并继续加热，直到gc分析显示二溴丁烷已全部消耗掉为止。然后把丙酮溶液通过滗析与残留的锌粉分离，即得到适合于进一步反应的4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
实例7本实例说明按照本发明制备2-(4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噻唑以及2-( 4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噁唑的方法。
往按照实例6制得的4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的溶液中加入碳酸钾(10.76克)和2-巯基苯并噻唑(9.18克)。反应混合物在55℃搅拌6小时，然后在室温放置过夜。从反应混合物取样进行的气液色谱分析表明仍有小量4-溴-1，1-二氟丁-1-烯保留而未反应。加入更多碳酸钾(1.0克)，再把反应混合物在55℃加热另外两个半小时，这时所有的溴化合物已全部消耗。把反应混合物冷却到室温并过滤。残留物用丙酮洗涤，并把滤液和洗涤液汇合进行减压蒸发，即得粗产物(16.18克)。把它溶于二氯甲烷，溶液过滤后用稀氢氧化钠(2×25毫升)和盐水(2×25毫升)逐次洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸发后得到的2(4，4-二氟-3-丁烯基)硫苯并噻唑具有与真实样品完全相同的气相色谱保留时间。基于实例1步骤(b)中所用的1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷的量来计算，产率为63％。用同样的方法，但用2-巯基苯并噁唑代替2-琉基苯并噻唑，即可制得2-(4，4-二氟丁-3-烯基)硫苯并噁唑。
实例8本实例进一步说明通过1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脱溴氟化反应来制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。在这一实例中，催化量的碘和碘化锌被用来引发脱溴氟化反应，而不是象在实例6中那样用超声波来引发反应。
在室温和氮气保护的条件下，把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(8.05克，30毫摩尔)在甲醇(3毫升，经分子筛干燥并用氮气清除掉氧气)中的溶液在90分钟内滴加到由锌粉(3克，1.5当量，45毫摩尔)、碘(催化量)、碘化锌(催化量)和甲醇(10毫升，经分子筛干燥)所形成的混合物中。加完后把反应混合物进一步搅拌10分钟，然后经过一个短的硅胶柱过滤。往滤液中加入水(20毫升)，并分出有机层(2.65克，53％)。有机层在Kugelrohr蒸馏器中(Buchi GKR-51型)蒸馏，炉温90℃，得到的清亮油状物经鉴定是4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。质子NMRδ2.56(2H，qCH2CH2Br)，3.4(2H，t，CH2CH2Br)，and 4.3(1H，dt，CF2＝CH)实例9本实例说明4-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]嘧啶的制备方法。把4-溴-1，1-二氟丁-1-烯(1.86克)、4(3H)-嘧啶硫酮(1.12克)、碳酸钾(5克)和丙酮(60毫升)在一起加热并搅拌回流5小时，冷却、过滤。滤液蒸发后把残留物在硅胶柱上层析，用乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂洗脱，即得4-[(4，4-二氟丁-3-烯基)硫基]嘧啶，为一油状物。
实例10本实例说明以水作为反应介质时制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。
把锌粉(98克)在水(400毫升)中搅拌，并加入碘(0.6克)作为催化剂。继续搅拌、并在氮气保护下把浆状物加热到80～85℃。在2.5小时内滴加1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(281.5克)。加完后再进一步加热2.5小时，这时气-液色谱证实所有的原料都已被消耗掉。从反应混合物中蒸馏出产物4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。大多数产物是在柱温为77.3℃时馏出的。收集产物直到柱顶温度达到100℃时为止。
产物产量为132.2克，gc测量表明它的纯度为94％。
实例11本实例说明通过电化学方法使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脱卤化来制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
往实验室用的小规模电解槽的阴极室中加入氯化锌(2.0克)在去离子水(40毫升)中形成的溶液。允许一部分溶液经烧结玻璃分离壁(直径30毫米)扩散到阳极室去。阴极由平行于分离壁并相距25毫米的铅片(直径25毫米)组成。阳极由直径12毫米的单纯石墨棒组成。把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(5.0克)加入阴极室，用磁搅拌来进行搅拌。加入小量表面活性剂来帮助分散1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷。使1.0安培电流通过电解槽2小时，这时gc分析表明只有2％未反应的原料存留。将阴极室的内容物蒸馏，收集100℃以前馏过的馏分。经NMR鉴定无误的产物4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的产量为1.4克。
实例12本实例说明用水作为反应介质，使1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷脱卤化来制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法。
把铝粉(0.4克)悬浮于水(10毫升)中，加入一小片结晶碘和浓盐酸(3滴)。加入1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷(270克)，并把混合物在室温搅拌，直到碘的颜色消失。然后把反应混合物在67℃搅拌加热过夜(18小时)。这时gc分析显示只有2％的未反应的原料存留。从反应混合物中蒸出产物，收集65℃至100℃的馏出液。4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的产量为0.74克。
gc分析表明这产物的纯度为83.7％。产物已经NMR鉴定证实。
化学式(在说明书中的) CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)CF2＝CFCH2CH2Br (VII)CF2BrCHFCH2CH2Br (VIII)CF2BrCHFCH2CH2OSO2Ra(IX) (R8～R11中的一个是SH)
权利要求
1.一种制备具有下式(I)的化合物的方法HetSCH2CH2CH＝CF2(I)其中Het代表一种任选地取代的五元或六元杂环，它包括把一种具有下式(II)的化合物HetSH(II)和一种具有下式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L (III)进行反应，其中L代表氯、溴或-OSO2Ra基团，Ra是C1-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
2.一种权利要求1的方法，用来制备具有下列式(IV)的化合物 其中X是O或S，R1、R2，R3和R4各自独立地是氢、烷基，烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氰基、硝基，氨基，NR5R6、羟基、氨基、酰胺基、-CO2R7、CONR6R7；或者R1和R2在一起形成一个五元或六元环；R6和R7是氢或C1-4烷基；R5是C1-4烷基；本方法包括把具有下式(V)的化合物 与具有下式(VI)的化合物CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)进行反应，其中Ra是一个C1-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
3.一种权利要求1的方法，用来制备具有下式(X)的化合物 其中R8、R9、R10和R11各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烯氧基、烷氧烷基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、-SCH2CH2CH＝CF2、氰基、硝基、氨基、NR12R13、羟基、酰胺基、-CO2R14、-O(CH2)mCO2R14、CONR13R14、苯基、苄基或苄氧基，苯基或苄基中的苯基部分可在环上任选地被取代；或者R9和R10在一起形成一个五元或六元环；m值为q或2；R13和R14是氢或C1-4烷基；R12是C1-4烷基；前提条件是R8至R11中至少有一个是S-CH2CH2CH＝CF2；本方法包括把具有下列式(XI)的化合物 (XI)(R8～R11中的一个是SH)与具有下列式(VI)的化合物CF2＝CHCH2CH2OSO2Ra(VI)进行反应，其中Ra是一个C1-4烷基或者被C1-4烷基任选地取代的苯基。
4.一种权利要求1的方法，用来制备具有式(IV)的化合物，(IV)的定义如权利要求2中所述，它包括把如权利要求2中定义的具有式(V)的化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
5.一种权利要求1的方法，用来制备如在权利要求3中定义的具有式(X)的化合物，它包括把如权利要求3中定义的具有式(XI)的化合物与4-溴-1，1-二氟丁-1-烯进行反应。
6.具有式(III)的化合物CF2＝CHCH2CH2L(III)其中L是溴、氯或-OSO2Ra基团，Ra是C1-4烷基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
7.具有式(VIII)的化合物CF2BrCHFCH2CH2OSO2Ra(VIII)其中Ra是C1-4烯基或任选地被C1-4烷基取代的苯基。
8.4-溴-1，1-二氟丁-1-烯。
9.一种制备4-溴-1，1-二氟丁-1-烯的方法，它包括把1，4-二溴-1，1，2-三氟丁烷用一种去溴氟化试剂处理。
10.一种权利要求9的方法，其中去溴氟化反应是在一种主要是水的反应介质中进行的。
全文摘要
一种制备具有式(I)HetSCH
文档编号C07D239/00GK1128535SQ94192999
公开日1996年8月7日 申请日期1994年7月20日 优先权日1993年8月5日
发明者M·D·特恩布, N·J·韦列斯, S·菲兹约翰, P·G·科力亚, A·M·史密夫, R·沙门, H·S·班沙尔, A·G·威廉斯 申请人:曾尼卡有限公司
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