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2021-01-31 21:01:15|
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起点商标网 专利名称：雄甾烯酮的制作方法
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本发明涉及某些取代的17β-N-酰苯胺-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，特别是作为1型和2型人类5α-还原酶的令人惊奇的强效与选择性双重抑制剂的该化合物。
发明的背景雄性激素决定着男性和女性的很多生理功能。雄性激素作用是通过表达在雄性激素敏感细胞内的特殊的细胞内激素受体进行传递的。睾酮是主要的循环的雄性激素，它是由睾丸的莱迪希间质细胞在垂体衍生的黄体激素(LH)刺激作用下分泌的。但是，在某些靶组织(例如前列腺和皮肤)中，对于雄性激素作用要求睾酮的4，5双键还原成双氢睾酮(DHT)，靶组织中的甾族5α-还原酶以方案A中所示的与NADPH有关的方式对睾酮向DHT的转化起催化作用。 方案A对于前列腺腺体退化而又不患寻常痤疮或男性模式秃发的缺少甾族5α-还原酶的个体的研究，强调了对于DHT在这些靶组织内作为激动剂起作用的要求(见MeGinley，J等，The New England J.of Medicine，300，1233，1979)。因此，抑制这些靶组织内睾酮转化成DHT预期可用来治疗许多种雄性激素敏感症，例如良性前列腺增生、前列腺癌、痤疮、男性模式秃发和多毛症。
另外，近来发现，人体中存在5α-还原酶的两种同功酶，它们在组织内的分布、对睾酮的亲和力、pH型式和对抑制剂的敏感性方面不同(见Russell.D，W.et.al.，J.Clin.Invest.，89，293，1992；Russell.a，W.et.al.，Nature，354，159，1991)。Imper，.to-McGinley所研究的缺少甾族5α-还原酶的个体是缺少2型5α-还原酶(Russell，D.W.等，J.Clin.Invest.，90，799，1992；Russell.D，W.等，New England J.Med.，327，1216，1992)，这种酶是前列腺内存在的主要的同功酶，而1型同功酶是皮肤中占主要地位的酶。5α-还原酶的两种同功酶的特殊和双重的抑制剂的相对值取决于所治疗疾病的类型(良性前列腺肥大、前列腺癌、痤疮、男性模式秃发或多毛症)以及疾病的阶段(预防或治疗)和在预定的患者(如青春期男性粉刺的治疗)中预期的副作用。
由于具有宝贵的医药价值，睾酮5α-还原酶抑制剂[以后称为“5α-还原酶抑制剂”]已成为世界范围的活跃的研究对象。例如，见Hsia，S.and Voight，W.，J.Invest.Derm.，62，224(1973)；Robaire，B.et al.，J.Steroid Biochem.，8，307(1977)；Petrow，V.et al.，Steroids，38，121(1981)Liang.T.et al.，J.SteroidBiochem.，19，385(1983)Holt，D.et al.，J.Med.Chem.，33，937(1990)；U.S.专利No，4,377,584，U.S.专利No.4,760,071和U.S.专利No.5,017,568。两种特别有希望的5α-还原酶抑制剂是列在方案B中的通称finasteride的MK-906(Merck)，它以Proscar的商品名称销售；以及SKF-105657(Smithkline Beecham)。 方案B牛肾上腺和猪粒层细胞3β-羟基-Δ5-甾族脱氢酶/3-酮-Δ5-甾族异构酶(3BHSD)能被方案C中列出的4-氮杂甾族衍生物4-MA有效地抑制，但不被药物finasteride抑制(Tan.C.H；Fong，C.Y；Chan，W.K.Biochem.Biophys.Res.Comm.，144，166，1987；Brandt，M；Levy，M.A.Biochemistry，28，140，1989)，再加上3BHSD在甾族化合物生物合成中的关键作用(Potts，G.O.等，Steroids，32，257，1978)，这些事实说明，1型和2型5α-还原酶的最佳抑制剂对于人类肾上腺的3BHSD也应当是选择性的。关于在某些4-氮杂甾族化合物(例如4-MA)中的肝毒害性的报导强调了5α-还原酶抑制剂的选择性的重要性(McConnell，J.D.The Prostate Suppl.，3，49(1990)和Rasmussan，G.H等，J.Med.Chem.27，1690(1984))。
方案C发明概要本发明的一个方面是提供了式(1)化合物及其可药用的溶剂化物， 其中碳原子1和2通过单键或双键相连接；R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；R3是(A)或(B)
其中R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤素取代)，或者当R4和R5是在相邻的碳原子上时，它们一起形成一个任选含有一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环体系，并且任选地1)独立地被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)所述3至12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成双环体系；X是氢或卤素； 其中R6是三氟甲基，可任选被一个或多个卤素或支链(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8之一是三氟甲基、卤素、任选被一个或多个卤素或支链的(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素X是氢或卤素。
本发明的其它方面是1.一种抑制睾酮-5α-还原酶的方法，包括使式(1)化合物与睾酮-5α-还原酶接触。
2.一种治疗雄性激素敏感的或传递的疾病的方法，包括使需要这种治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物。
3.含有式(1)化合物作为活性组分的药物制剂。
4.一种治疗雄性激素敏感的或传递的疾病的方法，包括使需要治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物，并配合施用抗雄激素物质，例如氟硝丁酰胺。
5.一种治疗良性前列腺肥大的方法，包括使需要治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物，并配合施用α1型雄激素受体阻滞剂(例如特拉唑嗪)。
6.一种治疗良性前列腺肥大的方法，包括使需要治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物，并配合施用抗雌激素物质。
7.一些用于制备式(1)化合物的化学中间体。
发明的详细描述化合物有机化学专业人员都了解，很多有机化合物可以与它们在其中反应或从中沉淀或结晶出来的溶剂形成复合物。这些复合物称作“溶剂化物”。例如，与水的复合物称作“水合物”。式(1)化合物的溶剂化物属于本发明的范围。
有机化学专业人员还了解，很多有机化合物可以存在不止一种晶体形式。例如，晶体形式可以随溶剂化物而异。因此，式(I)化合物或其可药用的溶剂化物的所有晶体形式均在本发明的范围之内。
这里所用与烷基和烷氧基有关的“低级”一词是指1到6个碳原子，尤其是有1到4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。这里所说的“支链的(C4-7)烷基”是指通过一个季碳原子连接的3-6个碳原子，例如叔丁基、叔戊基等。“卤素”一词指氟、氯、溴和碘。
由W和Z形成的环体系的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基等；降冰片基、双环[3.3.1]壬基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基。优选3至8元环系。
由一个W亚甲基通过一个(C1-6)亚烷基与一个Z亚甲基连接所形成的双环体系实例包括但不限于 由R4和R5形成的稠合的5、6或7元环的实例包括但不限于 有机化学专业人员都了解，取代基(A)的“季碳原子”，即，-NH-、苯基、W和Z所连接的碳原子，可以是不对称的。围绕季碳原子的这一不对称性产生了一对立体异构体(见March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，第三版第四章，“Stereochemistry”，JohnWiley & Sons，New York(1985))。另外，当W和Z被烷基取代或是与一个亚烷基连接时，可以形成其它的不对称碳原子，这也产生其它各对立体异构体。这里提到的新化合物的所有立体异构体部属于本发明的范围。
这里使用的代表连接季碳原子到W和Z的单键的波纹线，表示这两个键相对于季碳原子可以是α关系或β关系。“α”意味着该键和相应的取代基延伸到纸面以下，而“β”意味着键和相应的取代基在纸面上延伸，在这里用楔形的实线表示。这些名词的用法是与标准化学命名法一致的。
在特定的一组式(1)化合物中，X是卤素。在另一组特定的式(1)化合物中，R2是氢。在又一组式(1)化合物中，R6是三氟甲基、任选被一个或多个卤素取代的苯基、或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素、任选被一个或多个卤素取代的苯基、或支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素。在另一组特定的式(1)化合物中，碳原子(1)和(2)通过双键连接。
一组特定的式(1)化合物是式(1A)化合物 其中碳原子1和2通过单键或双键相连接；R1是氢或甲基；R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)，或者当R4和R5位于相邻的碳原子上时，它们合在一起形成一个任选含有一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环可任选地1)被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)上述的3至12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环环系；X是氢或卤素。
在特定的一组式(1A)化合物中R4和R5各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素或苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)；X是氢。
式(1A)化合物以其中的X、R4和R5中至少一个不是氢为佳。特别优选取代基位于苯基的对(4-)位。
在一组特定的式(1A)化合物中，R4和R5中至少一个是烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素或苯基，尤其是支链烷基，例如叔丁基、三氟甲基或卤素。
在其它四组特定的式(1A)化合物中1)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环只含有碳原子，并且可以独立地被一个或多个低级烷基取代，或2)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环含有一个氧原子或硫原子，并且可以独立地被一个或多个低级烷基取代；或
3)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环只含有碳原子，可以独立地被一个或多个低级烷基取代，上述两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环体系；或4)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环含有一个氧原子或硫原子，可以独立地被一个或多个低级烷基取代，而且两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环体系。
另一组特定的式(1)化合物是式(1B)化合物 其中碳原子1和2用单键或双键连接；R1是氢或甲基；R6是三氟甲基、任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8之一是三氟甲基、卤素、任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素；X是氢或卤素。
在特定的一组式(1B)化合物中，当R7或R8是支链的(C4-7)烷基和X是氢时，R6是三氟甲基或可任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一组特定的式(1B)化合物中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素或被一个或多个卤素取代的苯基，而另一个是氢或卤素。
在另一组特定的式(1B)化合物中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基，另一个是氢；X是氢。
在另一组特定的式(1B)化合物中，R6和R8各自独立地为三氟甲基或叔丁基，而R7和X为氢。
具体的式(1)化合物是化合物/实施例号 化合物名称1. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮2. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮3. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮4. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮5. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮6. 17β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮
7. 17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮8. 17β-N-1-(4-甲氧苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮9. 17β-N-1-(4-氟苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮10. 17β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮11. 17β-N-1-(4-甲氧苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮12. 17β-N-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮13. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮14. 17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮15. 17β-N-1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮16. 17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮17. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4，4-二甲基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮18. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4-叔丁基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮19. 17β-N-1-(3-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮20. 17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮21. 17β-N-1-(4-联苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮22. 17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮23. 17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮24. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮25. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮26. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮27.17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5 α-雄甾-1-烯-3-酮28. 17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮29. 17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮30. 17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮31. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮
32. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮33. 17β-N-9-(4-叔丁基苯基)双环[3.3.1]壬基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
一种特定的式(I)化合物是17β-N-1-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
特定的式(III)、(IV)和(IVa)中间体化合物是17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮；17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸；和17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮。化合物的制备本发明的化合物可以按照美国专利4,377,584和4,760,017中提出的方法制备，上述两份专利(简称“584”和“071”)均在本文中引用作为参考。例如，其中的碳原子1和2通过单键相连的式(I)化合物可以用方案I中所示的方法制备。 方案I
在方案I中，将式(IVa)的4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮化合物通过氢化转化成相应的式(I)的4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。例如，可以在催化数量的氧化铂存在下在60至70℃和40-60psi氢气压力下于乙酸中进行氢化。
式(IVa)化合物可以用方案IA的步骤制备 方案IA在方案IA的步骤1中，将3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(II)转化成相应的式(IV)酰胺。这可以通过酸的活化和与式(IIa)化合物反应来完成。例如，反应的顺序可以是将式(II)化合物用卤化剂(例如乙二酰氯或亚硫酰氯)在非质子溶剂(例如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃)中处理转化成相应的酰基卤，此反应在碱(例如吡啶)存在下于-5至10℃下进行。中间体酰基卤(例如酰基氯)可以与式(IIa)的胺(其中各取代基的定义如式(I))在25°至70℃下于非质子溶剂(例如四氢呋喃)中反应，以得到式(III)的酰胺，反应时可以任选地有催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在。
其中的R3是(A)的式(IIa)化合物，即，环烷基苄胺，是由相应的酸(在可以得到时)经过库尔修斯(Curtius)重排制备的，或者是利用He，X等人的方法(J.Med.Chem.，36，1188，(1993))，即，使相应的环烷酮与合适的芳族格利雅试剂反应，随后将生成的醇用叠氮化钠和三氟乙酸处理，再用硼氢化锂将叠氮化物还原，以便将醇转化成胺。式(IIa)的取代的环丙基苄胺的制备是在铑催化下将合适的芳基-α-重氟甲酸酯(按Baum，J.S.等的方法制备，SyntheticComm.，17，1709(1987))插入适当的烯烃中(如Davies，H.W等所述，Tetrahedron lett.，30，5057(1989))、随后进行酯的皂化和酸的库尔修斯重排以得到所要的胺。其中的R3是(B)的式(IIa)化合物，即，取代的苯胺，是市售商品，或者容易用工艺上已知的方法制备(参见Blakitnyi等，J.Org.Chem.USSR(英文翻译版)，10，512(1974)，CA 80(25)14623f，以及Reetz，M.T.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，900和901(1980))。
在步骤2中，式(III)化合物通过氧化，例如在碱性条件下用高锰酸钠水溶液和高碘酸钠在回流的叔丁醇中处理，转化成式(IV)的5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸衍生物。
在步骤3中，式(IV)化合物用化学式为NH2R1的化合物(例如氨(R1＝H)或甲胺(R1＝甲基))在高温下于质子溶剂或非质子溶剂(例如回流的乙二醇)中进行处理，转化成相应的式(IVa)化合物。
式(I)化合物也可以由其它的式(I)化合物通过互变反应制备。例如，可以利用方案1B的方法由相应的式(I)化合物，即，式(Ia)化合物，制备其中的碳原子1和2之间有双键、而且R1为氢的式(I)化合物，即式(Ib)化合物。 方案1B在方案IB中，式(Ia)化合物用一种脱氢体系，例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)和二(三甲硅烷基)三氟乙酰胺，在干燥的二噁烷中于室温下处理2-5小时，随后加热回流10-20小时，进行脱氢得到相应的式(Ib)的4-氮杂-5α-雄(甾)-1-烯-3-酮(见Bhattacharya，A.等，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988))。 方案II或者是，在方案II中，其中的碳原子1和2通过双键相连的式(I)化合物可以通过式(V)的3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与方案1A步骤1中所述的式(IIa)化合物反应来制备。其中的R2是氢的式(V)化合物可以用Rasmusson，G.H.等人的方法制备(J.Med.Chem.，29，2298，(1986))。其中的R2是甲基的式(V)化合物可以根据方案IIa制备。 方案IIa在步骤1中，其中的JO是-个被保护的羟基(例如三异丙基甲硅烷氧基)、CO2ALK是羧酸酯基(例如甲酯)的式(VI)化合物与-种重金属强氧化性复合物(例如铬酸/3，5-二甲基吡咯)在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中反应，生成相应的式(VII)化合物。式(VI)化合物可以根据在PCT专利申请WO 94/14833中提出的方法由3β-羟基氧雄烯甲酸甲酯(j.Med.Chem.27，1690)制备。例如，3β-羟基氧雄烯甲酸甲酯可以与-种羟基保护剂(例如三异丙基氯硅烷)在碱(如咪唑)存在下于非质子溶剂(如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中在25至55℃的中等温度范围下反应。
在步骤2中，式(VII)化合物的部分的7-氧代基通过用维悌希试剂处理随后催化加氢，转化成相应的烷基(例如甲基)，并且将3-羟基去保护以得到相应的式(VIII)化合物。例如，式(VII)化合物可以与碘化甲基三苯磷及正丁基锂在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中于约-5°至10℃(例如0℃)下反应，得到相应的7-亚烷基衍生物。环外双键可以随后用氯化三(三苯膦)铑在氢气氛下选择性地还原，主要生成7β-烷基取代的化合物。然后去掉在3-羟基上的保护基，得到式VIII化合物。例如，如果保护基是三异丙基甲硅烷基，可以用氟化四丁铵在四氢呋喃中处理将其除掉。
在步骤3中，将式(VIII)化合物的3-羟基氧化，生成相应的3-氧代部分，同时双健迁移，生成式(IX)化合物。例如，氧化作用可以在烷基酮(例如丙酮)中用Jones试剂在大约室温的温度下完成。
在步骤4中，按照与方案1A中步骤2所述的类似方式将式(IX)化合物氧化，生成相应的式(X)的5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸衍生物。
在步骤5中，按照与方案1中所述的类似方式将式(X)化合物转化成相应的式(XI)化合物。
在步骤6中，按照与方案IB中所述的类似方式将式(XI)化合物脱氢，生成相应的4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮衍生物。随后通过皂化将17-羧酸酯基转化成相应的17-羧酸基，生成式(V)化合物。例如，羧酸酯基可以通过在质子或非质子溶剂中用中等碱到强碱处理，例如在二噁烷/水中用金属氢氧化物(例如氢氧化锂)在大约室温处理，转化成羧基。
工艺技术人员会了解，在式(I)化合物或其溶剂化物制备的早期阶段，可能无须和或最好是将分子中的一个或多个敏感基团保护起来，以防止不良的副反应。
在制备式(I)化合物时使用的保护基可以按常规方式使用。例如见“Protective Groups in Organic Chemistry”，Ed.J.F.W.McOmie，·Plenum Press.London(1973)或Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora Green，John Wiley and Sons，NewYork(1981)。
任何已有保护基的去除均可按常规步骤进行。芳烷基(例如苄基)可以通过在催化剂(例如钯/炭)存在下氢解而裂解掉；酰基(例如N-苄氧基羰基)可以通过在乙酸中用例如溴化氢水解去掉，或者以例如催化氢化的方式还原去除。
正如将会了解的，在上述的任何通用方法中，象刚刚提到的一样，可能希望甚至必须要对分子中的敏感基团加以保护。因此，在上述的任何方法之后，可能要进行包括被保护的通式(I)的衍生物或其盐的去保护反应步骤。
因此，根据本发明的另一方面，如果需要和/或愿意，在任何通用方法之后，可以以任何适当的顺序进行以下反应(1)去除任何保护基和
(2)将式(I)化合物或其溶剂化物转化成可药用的溶剂化物。
除了在制备程序中作为最后的主要步骤使用之外，以上指出的制备本发明化合物的一般方法也可以用来在制备所要化合物的中间阶段引入所要的基团。因此应当了解，在这样的多步骤方法中，应当选择反应顺序以便使反应条件不影响希望保留在最终产物中的分子内的现有基团。
方案I和II中列出的式(I)化合物及中间体化合物(II)-(XI)可以用工艺上方便的方法纯化，例如色谱法或结晶法。体外试验甾族5α-还原酶酶活性可以用下列来源的微粒体测定1)良性前列腺肥大(BPH)患者的前列腺组织；2)表达人类1型5α-还原酶的重组杆状病毒感染的SF9细胞或3)表达人类2型5α-还原酶的重组杆状病毒感染的SF9细胞。微粒体由组织或细胞经过均化，再进行匀浆物的差速离心而制得。将微粒体提取物用不同浓度的[1，2，6，7-3H]-睾酮、1mM NADPH和不同数量的式(I)化合物(即试验化合物)在缓冲液中孵育，缓冲液中含有能将NADPH浓度保持0.5-240分钟的NAPDH再生体系。还进行无试验化合物的相应的孵育作为对照研究。
对于1型IC50测定，将除睾酮以外的试验组分在pH7.0下预孵育10分钟，随后加入100nM睾酮，进行测定10-120分钟。对于2型IC50测定，将除睾酮之外的试验组分在pH6.0下预孵育20分钟，随后加入8nM睾酮，进行测定20-40分钟。用带有放射性检测装置的高效液相色谱(HPLC)估测在试验化合物存在对睾酮转化成DHT的转化百分率和对照研究中相应百分率的对比值。这些测定的结果以IC50的形式列在表1中。3β-羟基-Δ5甾族脱氢酶/3-酮-Δ5-甾族异构酶用得自人肾上腺组织的微粒体测定酶的活性。微粒体由组织经匀化后将匀浆物差速离心制得。将微粒体提取物用不同浓度的去氢表雄甾酮(DHEA)、1mM NAD+和不同数量的式(I)化合物(即试验化合物)在pH7.5的缓冲液中孵育1到60分钟。还进行无试验化合物的相应的孵育作为对照研究。用带有放射性检测装置的HPLC估测在试验化合物存在下DHEA转化成雄甾烯二酮的百分数与对照研究中相应转化率的比较值。这些测定的结果以Ki形式列在表1中。
表15α-还原酶(5AR)和人肾上腺3β-羟基-Δ5-甾族脱氢酶/3-酮-Δ5-甾族异构酶(3BHSD)的体外抑制活性化合物/实施例IC50人类1型 IC50人类2型 人肾上腺5AR5AR 3BHSD1 +++++++ +2 ++++ ++++ ++3 ++++ ++++ +4 +++++++ +5 +++++++ +6 +++++++ +7 +++++++ +8 +++++++ +9 +++++++ +10 +++++++ +11 +++nt +12 ++ nt ++13 +++nt +
14 +++ nt +15 +++ nt +16 +++ nt +17 ++++ nt +18 +++ nt +19 +++ nt +20 ++++ nt +21 ++++ nt +22 +++ ++++ +23 ++++ ++++ ++24 +++ ++++ +25 +++ ++++ +26 ++++ ++++ ++27 +++ ++++ ++28 +++ ++++ +29 ++++ ++++ ++30 nt nt nt31 nt nt nt32 nt nt nt33 +++ nt +++++ ＜1nM nt-未试验+++ 1-10nM++10-1000nM+ ＞1000nM甾族5α-还原酶抑制剂的体内鉴定甾族5α-还原酶抑制剂的体内活性可以用慢性试验用动物大鼠测定(Brooks，J.R.等，Steroids，47，1(1986)。慢性试验动物采用阉割的雄鼠，对它们逐日皮下施用睾酮(20μg/只)，并口服试验化合物(0.01-10mg/kg)或载体7天。然后宰杀动物，将前列腺称重。睾酮刺激的前列腺重量大小的减少显示了试验化合物的活性。对已知的甾族5α-还原酶抑制剂进行了平行试验，以保证测定方法的一致性。应用本发明的甾族5α-还原酶抑制剂可以以与其它的5α-还原酶抑制剂(例如finasteride和SKF 105657)相似的方式，用于治疗雄激素敏感疾病，例如良性和恶性的前列腺病，尤其是良性前列腺肥大。关于抑制剂5α-还原酶的体外、大鼠体内及人类临床数据的相关关系，参见Stoner，E.et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，37，375(1990)；Brooks，J.R.et al.，Steroids，47，1(1986)and Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，29，2298(1986))。
本发明化合物还可用于治疗前列腺炎、前列腺癌、雄激素传递的皮肤病(例如痤疮)、多毛症和男性模式秃发。其它与激素有关的疾病，例如多囊卵巢病，也可以用这些化合物治疗。
作为有效的5α-还原酶抑制剂所要求的式(I)化合物的数量当然要随要治疗的个别的哺乳动物而变，最终要由医师或兽医决定。要考虑的因素包括所治疗的症状、用药途径、药剂本质、、哺乳动物的体重、表面积、年龄和一般状况，以及要施用的具体化合物。但是，合适的5α-还原酶抑制剂的有效剂量是每天约0.001至约2mg/kg，优选每天约0.005-约1mg/kg。
总的日剂量可以以单独一次剂量、多次剂量(例如每天2-6次)或静脉输注选定的时间来给药。高于或低于上述范围的剂量也在本发明的范围内，如果希望或者需要，可以对个别患者服用。例如，对于75kg的哺乳动物，剂量范围为每天约0.4-约75mg，典型的剂量为每天约10mg。如果指明是分离的多次剂量，则通常是每天4次施用2.5mg式(I)化合物。制剂用于医药的本发明的制剂含有一种活性化合物(即，式(I)化合物)和它的一种可接受的载体及任选使用的其它有治疗活性的成分。载体必须是可药用的，也就是说，它必须与制剂中的其它组分相容，而且对受体无损害作用。
因此，本发明还提供一种药物制剂，含有式(I)化合物与药学上可接受的载体一起。
制剂包括适合口服、直肠、局部或非肠胃道(包括皮下、肌内和静脉内)用药的制剂。优选适合口服或非肠胃道用药的制剂。
各种制剂可以方便地作成单位剂量的形式，可以用药学工艺中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与载体相组合的步骤，载体由一种或多种辅助成分构成。一般来说，制备制剂时将活性化合物与一种液体载体或细分的固体载体均匀而充分地混合，然后若有必要，将产物成型为所要的单位剂量形式。
本发明适合口服给药的制剂可以作成分离的单位形式，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，每只中含预定数量的活性化合物；作为粉末或颗粒；或是在水基液体或非水液体中的悬浮液或溶液，例如糖浆、酏剂、乳状液或饮剂。
片剂可以通过压制或模塑制备，可任选地加入一种或多种辅助组分。压制片剂可以通过在合适的机械中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物来制备，可任选地混加辅助成分，例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在合适的机械中将粉末状的活性化合物与任何合适的载体的混合物模制得到。
糖浆或悬浮液可以通过向浓的糖(例如蔗糖)水溶液中加入活性化合物来制备，其中还可以加入任何辅助成分。这些辅助成分可以包括矫味剂，延缓糖结晶的试剂，或是增加其它任何成分的溶解度的试剂，例如多无醇，如甘油或山梨醇。
直肠用药的制剂可以制成用常规载体(例如可可脂或WitepsolS55(德国Dynamite Nobel Chemical公司的商品名称)作为栓剂基料的栓剂形式。
适合非肠道用药常用的制剂宜做成活性化合物的消毒的水基制剂，它最好与受体的血液等渗。例如，这些制剂可以方便地含蒸馏水、5％的右旋糖蒸馏水或盐水溶液。适用的制剂还包括含有式(I)化合物的浓溶液或固体，它在用合适的溶剂稀释时得到适合上述非肠胃道用药的溶液。
局部制剂包括膏剂、乳油剂、凝胶和洗剂，它们可以用药学工艺中已知的常规方法制备。除了膏剂、乳油、凝胶或洗剂的基料和活性成分之外，这些局部制剂还可以含有防腐剂、香料和其它的活性药剂。
除了上述成分之外，本发明的制剂还可以包含在药剂工艺中使用的一种或多种任选的辅助成分，例如，稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
实施例以下实施例说明了本发明的各个方面，但不应看作是限制。在这些实施例中采用的符号和惯例与现代化学文献(例如Journal ofAmerican Chemical Society)中使用的一致。
实施例117β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物1)A.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮在0℃向3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，27，1690(1984))(10.44g，32.9mmol)在甲苯(330ml)和无水吡啶(3.75ml)中的悬浮液里加入亚硫酰氯(3.6ml，49mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。随后将反应混合物冷却到0℃，用4-N，N-二甲基氨基吡啶(1.01g，8.28mmol)和1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷(12.90g，65.9mmol)由相应的酸经库尔修斯重排制备)处理，令其温热至室温，搅拌过夜。随后将反应混合物依次用1N Hcl、10％NaOH，水和盐水萃取，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩，在硅胶上闪蒸层析，用35-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，浓缩后得到灰白色泡沫状的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮，产量8.44g(52％)。B.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸向上面部分A中制备的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮(8.44g，17.1mmol)叔丁醇(130ml)，碳酸钠(3.18g，25.6mmol)和水(35ml)的回流溶液中于35分钟内加入高锰酸钾(0.67g，4.3mmol)、高碘酸钠(25.57g，120mmol)和水(190ml)的75℃溶液。再回流25分钟后，将这一多相混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，固体用水洗，将滤液减压浓缩以除掉叔丁醇。所得的水溶液用6N Hcl酸化至pH2，然后用CH2Cl2(4×100ml)萃取。将CH2Cl2层合并，用水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体状17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸，产量7.30g(83％粗产率)。此物质直接进入下面的步骤C。C.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮向步骤B中的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(4.78g，9.30mmol)在无水乙二醇(20ml)中的-5℃的悬浮液中加入氨水(约3.5ml，0.14mol)，在0℃搅拌该混合物30分钟。将所得的溶液在1小时内热至170℃，在该温度下保持1小时后，将反应混合物冷却至30℃，加水，形成的浆体用1N Hcl稀释，用氯仿萃取(4×100ml)，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕黄色固体的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮，产量5.08g(粗产率100％)。此物质直接进入下面的步骤D。D.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(得自上步骤，约9.30mmol)的乙酸(120ml)溶液中加入氧化铂(0.32g)。所得的混合物用氢气充气至56psi，加热至75℃，保持5小时，然后冷却至室温过夜。在用氮气顶替走氢气氛之后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗硅藻土垫。加入甲苯，滤液减压浓缩成油状，将其用闪蒸色谱法纯化(甲苯/丙酮/乙酸乙酯，6∶3∶1至1∶3∶1)，得到混有相应的17β伯酰胺的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，产量0.69g(15％)。随后用HPLC(BDSHypersil C8柱，50％CH3CN)将此物质纯化，用热乙酸乙酯研制，得到纯样品熔点261-263℃；C30H41ClN2O2·1/4H2O的计算值C，71.83H，8.34；N，5.58。
实验值C，71.85；H，8.23；N，5.59。
实施例217β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物2)由实施例1步骤B的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.73g，3.36mmol)开始，按照实施例1步骤C和D的步骤，用甲胺代替步骤C中的氨，得到17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。熔点125-130℃。C31H43ClN2O2·1/2H2O的分析计算值C，71.37H，8.38；N，5.31。
实验值C，71.58；H，8.35N，5.39。
实施例317β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物3)在0℃向3-氧代-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-17β-羧酸(Ras-musson，G.H.et al.J.Med.Chem.29，2298(1986))(0.159g，0.50mmol)在甲苯(5ml)、二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.06ml，0.7mmol)中的悬浮液里加入亚硫酰氯(0.05ml，0.7mmol。15分钟后撤除冰浴，令反应混合物温热至室温。1小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物溶在无水CH2Cl2中并在室温下先后加入1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷(0.49g，2.5mmol；由相应的酸经库尔修斯重排制得)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.061g，0.50mmol)。4小时后加入1N HCl，混合物用CHCl3萃取(3×100ml)，萃取液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶上闪蒸层析(甲苯/丙酮/乙酸乙酯，26∶3∶1至11∶3∶1)，浓缩时得到白色固体。将此物质用乙酸乙酯研制，得到白色固体状17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，产量129mg(52％)。熔点307-309℃(分解)。C30H39ClN2O2的分析计算值C，72.78；H，7.94；N，5.66。
实验值C，72.59；H，7.93；N，5.54。
实施例4-21这些化合物按照上述实施例3中所述制备。无市售商品的胺类按照PCT申请WO 94/14833所述制备。
实施例417β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物4)熔点282-285℃C34H48N2O2·1/4H2O分析计算值C，78.34；H，9.38；N，5.37.
实验值C，78.29；H，9.40；N，5.38.
实施例517β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物5)熔点233-236℃C35H50N2O2·1/2H2O分析计算值C，77.88；H，9.52；N，5.19.
实验值C，77.82；H，9.54；N，5.21.
实施例617β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物6)熔点270-272℃C31H47ClN2O2分析计算值C，73.13；H，8.12；N，5.50.
实验值C，73.06；H，8.14；N，5.47.
实施例717β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物7)熔点294-297℃C31H39F3N2O2分析计算值C，70.43；H，7.44；N，5.30.
实验值C，70.34；H，7.46；N，5.23.
实施例817β-N-1-(4-甲氧苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物8)熔点257-260℃C31H42N2O3分析计算值C，75.88；H，8.63；N，5.71.
实验值C，75.86；H，8.57；N，5.60.
实施例917β-N-1-(4-氟苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物9)熔点290℃C30H39FN2O2分析计算值C，75.28；H，8.21；N，5.85.
实验值C，75.09；H，8.26；N，5.75.
实施例1017β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物10)熔点283-285℃C31H41FN2O2分析计算值C，75.58；H，8.39；N，5.69.
实验值C，75.63；H，8.45；N，5.67.
实施例1117β-N-1-(4-甲氧苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物11)熔点238-240℃C32H44N2O3·1/4H2O分析计算值C，75.48；H，8.81；N，5.50.
实验值C，75.42；H，8.78；N，5.51.
实施例1217β-N-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物12)熔点255-257℃C32H42N2O4分析计算值C，74.10；H，8.16；N，5.40.
实验值C，74.07；H，8.17；N，5.37.
实施例1317β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物13)熔点152-162℃C36H52N2O2·1/2H2O分析计算值C，78.07；H，9.65；N，5.06.
实验值C，78.11；H，9.64；N，5.04.
实施例1417β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物14)熔点240-242℃C34H48N2O3分析计算值533.375143实验值533.37512(-1.5ppm)实施例1517β-N-1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物15)熔点297-298℃C28H34Cl2N2O2分析计算值C，67.06；H，6.83；N，5.59.
实验值C，67.18；H，6.86；N，5.53.
实施例1617β-N-1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物16)熔点225-228℃C33H43F3N2O2分析计算值C，71.20；H，7.79；N，5.03.
实验值C，70.92；H，7.77；N，4.99.
实施例1717β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4，4-二甲基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物17)熔点172-175℃C37H54N2O2·1/3H2O分析计算值C，78.68；H，9.76；N，4.96.
实验值C，78.58；H，9.69；N，4.74.
实施例1817β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4-叔丁基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物18)熔点189-194℃C39H58N2O2分析计算值C，79.81；H，9.96；N，4.77.
实验值C，79.65；H，9.89；N，4.75.
实施例1917β-N-1-(3-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物19)熔点258-260℃C31H39F3N2O2分析计算值C，70.43；H，7.44；N，5.30.
实验值C，70.35；H，7.39；N，5.30.
实施例2017β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物20)熔点267-268℃C34H48N2O2S·H2O分析计算值C，72.04；H，8.89；N，4.94.
实验值C，72.19；H，8.54；N，4.92.
实施例2117β-N-1-(4-联苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物21)熔点167-174℃C38H48N2O2·1/2H2O分析计算值C，79.54；H，8.61；N，4.88.
实验值C，79.34；H，8.43；N，4.76.
实施例2217β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物22)A.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基雄甾-4-烯-3-酮在2℃向3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，27，1690(1984))(17.2g，54.4mmol)在无水四氢呋喃(180ml)和无水吡啶(7ml)中的溶液里加入亚硫酰氯(5.1ml，70.8mmol)。将反应混合物在2℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌40分钟。将反应混合物过滤，固体用甲苯洗。将滤液减压浓缩成油状物，用无水THF(150ml)和无水吡啶(7ml)稀释。向形成的深色溶液中加入2，5-二(三氟甲基)苯胺(9.4ml，59.8mmol)，将反应混合物回流5小时，用二氯甲烷稀释，依次用1N HCl和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩，施加在500g的硅胶柱上，用15-30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，浓缩后得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮，为灰白色泡沫状物，产量18.3g(64％)。B.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸向上面部分A中制备的17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮(18.3g，34.9mmol)、叔丁醇(275ml)、碳酸钠(6.3g，50.8mmol)和水(36ml)的回流溶液中于45分钟内加入高锰酸钾(0.38g，2.4mmol)、高碘酸钠(52.2g，245mmol)和水(311ml)的75℃溶液。再回流15分钟后，将此多相混合物冷却到室温，加入硅藻土(50g)。反应混合物经过硅藻土床(50g)过滤，用水洗固体，滤液减压浓缩以除去叔丁醇(约175ml)。所形成的水溶液用36％的HCl酸化至pH2，用氯仿萃取4次。将氯仿层合并，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体状17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸，产量20.5g(100％粗产率)。此物质直接用于下面的步骤C。C.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮在室温于5分钟内向步骤B中的17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(20.5g，34.8mmol)在无水乙二醇(100ml)中的悬浮液加入氨水(约8ml，0.32mol)。将所得溶液在45分钟内热至180℃，在180℃保持12分钟后，将反应混合物冷却到70℃，在5分钟内加入水(116ml)。将所形成的悬浮液冷却到7℃，搅拌10分钟，减压过滤。固体用水(60ml)洗，然后溶于氯仿中，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物溶在氯仿中，施加到110g硅胶柱上，用2-5％的异丙醇/氯仿梯度洗脱，得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基-氨基甲酰基-4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮，为灰白色固体，产量16.5g(90％)。D.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(8.9g，16.7mmol)的乙酸(120ml)溶液中加入氧化铂(0.9g)。将所形成的混合物用氢气充气至50psi，在60-70℃加热6小时。在用氮气置换氢气氛之后，将反应混合物经硅藻土过滤，硅藻土柱用30ml乙酸、60ml氯仿和200ml甲苯洗。将滤液减压浓缩成油状物，加入200ml甲苯，溶液减压浓缩成泡沫状物。将其来自乙酸乙酯/庚烷中结晶，85°真空干燥1小时后得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，产量4.78g(54％)。熔点245-247℃。C27H32F6N2O2的分析计算值C，61.12H，6.08；N，5.28。
实验值C，61.13；H，6.12；N，5.21。
实施例2317β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物23)A.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮在室温向实施例1步骤B中得到的17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.7g，3.1mmol)在无水乙二醇(8.5ml)中的悬浮溶液里加入甲胺(约1ml，22.5mmol)，将所形成的溶液在1小时内加热到180℃。在180℃保持15分钟后，将反应混合物冷却到室温，加入10ml水。将反应混合物在7℃搅拌10分钟，然后减压过滤。固体用5ml水洗，随后溶在氯仿中，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物加到110g硅胶柱上，用2-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮，为灰白色泡沫状物，产量1.11g(660％)。B.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(1.0g，1.9mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入氧化铂(0.10g)。所形成的混合物用氢气充气至50psi，在60-70℃加热45分钟。在用氮置换走氢气氛之后，将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸(10ml)、氯仿(60ml)和甲苯(30ml)洗硅藻土柱。滤液减压浓缩成油状物，加入30ml甲苯，将溶液减压浓缩成泡沫状物。将此物质在93g硅胶柱上层析两次，用2-4％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，在60℃真空干燥21小时后得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)-苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。熔点103-105℃。C28H34F6N2O2的分析计算值C，61.76；H，6.29；N，5.14。
实验值C，61.60；H，6.32；N，5.08。
实施例2417β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物24)在0℃向3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，29，2298(1986))(0.021g，0.063mmol)在无水二氯甲烷(6ml)和无水吡啶(8.1ml，0.1mmol)中的悬浮液里加入亚硫酰氯(6.8ml，0.095mmol)。撤除冰浴，令反应混合物温热至室温。1小时后，加入1ml甲苯，将反应混合物减压浓缩。残余物溶在无水二氯甲烷(1.5ml)和无水吡啶(8.5ml，0.11mmol)中，在室温下加入2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺(0.023g，0.126mmol)。13小时后加入二氯甲烷(20ml)，反应混合物用1M硫酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物在7g硅胶柱上层析，用2.5-5％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到0.01g白色泡沫状物。将此物质自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色固体状17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点263-264℃。质谱(m/z)＝517MH+。
实施例2517β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物25)化合物25按实施例1中所述用相应数量的2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺代替2，5-二(三氟甲基)苯胺制得。熔点256-259℃C30H41F3N2O2分析计算值C，69.47；H，7.97；N，5.40.
实验值C，69.49；H，8.00；N，5.41.
实施例2617β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物26)化合物26按照与实施例3相似的方法制备熔点229-232℃C31H43F3N2O2分析计算值C，69.90；H，8.14；N，5.26.
实验值C，69.79；H，8.07；N，5.19.
实施例2717β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物27)化合物27按照与实施例3相似的方法制备熔点165-171℃(分解)C33H48N2O2·2/3H2O分析计算值C，76.70；H，9.62；N，5.42.
实验值C，76.76；H，9.51；N，5.43.
实施例2817β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物28)化合物28按照实施例1所述用相应数量的2，5-二叔丁基苯胺代替1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷制得。熔点162-164℃C33H50N2O2·1/4H2O分析计算值C，77.52；H，9.96；N，5.48.
实验值C，77.58；H，9.97；N，5.48.
实施例2917β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物29)化合物29按照与实施例2相似的方法制备。熔点150-152℃C34H52N2O2分析计算值C，78.41；H，10.06；N，5.38.
实验值C，78.17；H，10.01；N，5.33.
实施例3017β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-(7β-甲基)-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物30)A.3β-三异丙基甲硅烷氧基氧雄烯甲酸甲酯将3β-羟基氧雄烯甲酸甲酯(J.Med.Chem.27，1690)(516g，1.55mol)的二甲基甲酰胺(800ml)溶液加热至55℃，在激烈的机械搅拌下加入咪唑(264g，3.88mol)，随后逐滴加入三异丙基氯硅烷(360g，1.87mol)。在加入约一半三异丙基氯硅烷后，反应混合物变均匀，反应温度增高到约70℃。根据薄层色谱分析(35％乙酸乙酯/己烷)，反应在1.5小时后完成，形成粘稠的浆状物。将反应混合物冷却到0℃，在搅拌下加入1升冰水，过滤收集团体，用水(500ml)和甲醇(500ml)洗。所形成的棕黄色固体悬浮在1升甲醇中，将其搅拌过夜，过滤后得到3β-三异丙基甲硅烷氧基氧雄烯甲酸甲酯，为棕黄色固体，有足够的纯度进行下面的步骤。B.3β-三异丙基甲硅烷氧基-7-氧代-氧雄烯甲酸甲酯在0℃向铬酸(50.7g，507mmol)的二氯甲烷(175ml)悬浮液中加入3，5-二甲基吡唑(48.7g，507mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。随后加入在部分A中制备的3-β-三异丙基甲硅烷氧基氧雄烯甲酸甲酯(31g，63.4mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液，在环境温度下搅拌反应混合物21小时。接着加入NaOH水溶液(2N，100ml)，然后是硅藻土(约200cc)，反应物经过玻璃毛过滤，减压去除溶剂，所形成的残余物分配在乙酸乙酯/水中。有机相用2N NaOH、水、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物在硅胶上闪蒸层析(5-15％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的3β-三异丙基甲硅烷氧基-7-氧代-氧雄烯甲酸甲酯，产量13.8g(43％)。C30H50O4Si的分析计算值C，71.66；H，10.02。实验值C，71.43H，10.10。C.3β-三异丙基甲硅烷氧基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯在0℃向碘化甲基三苯鏻(14g，34.6mmol)在四氢呋喃(60ml)中的浆体里加入正丁基锂(21.7ml，1.6M己烷溶液，34.7mmol)。搅拌20分钟后加入3β-三异丙基甲硅烷氧基-7-氧代氧雄烯甲酸甲酯(8.72g，17.3mmol)在25ml THF中的溶液，10分钟后加入120ml水，随后加入饱和的NaHSO4水溶液(15ml)。然后用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，用硫酸镁干燥，浓缩到约50ml，用氯化三(三苯膦)铑(460mg，0.51mmol)处理，在氢气氛下搅拌过夜。将催化剂经过硅胶柱过滤，滤液浓缩，在硅胶上闪蒸层析(35％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫状的3β-三异丙基甲硅烷氧基-7β-甲基因烯酸甲酯，产量4.29g 7β∶7α差向异构体的3∶1混合物(86％)C31H54O3Si的分析计算值C，74.04；H，10.82。实验值C，74.15；H，10.88。D.38-羟基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯向3β-三异丙基甲硅烷氧基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯(4.25g，8.45mmol)的THF(25ml)溶液中加入氟化四丁铵(17ml，1M THF溶液，17mmol)，随后在室温搅拌6小时。加入100ml水和150ml乙酸乙酯，有机相用水和饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩。所形成的浓缩物在硅胶上闪蒸层析(25-40％乙酸乙酯/己烷)，得到3β-羟基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯，产量2.65g(90％)；C22H34O3·1/4H2O的分析计算值C，75.28H，9.91。实验值C，75.67；H，9.98。E.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-雄甾-4-烯-3-酮向3β-羟基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯(6.6g，19mmol)的丙酮(220ml)溶液中加入7.5ml Jones试剂(3.1M，23.3mmol)，将反应物搅拌1小时，浓缩至约40ml。将形成的残余物溶在乙酸乙酯中，用2N NaOH、水、饱和的NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上闪蒸层析(35％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状的17β-甲氧甲酰基-7β-甲基雄甾-4-烯-3-酮，产量2.73g(42％)C22H33O3的高分辨质谱(HRMS)[MH+]计算值345.2430，
实验值F.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基雄甾-4-烯-3-酮(2.9g，8.4mmol)在60ml叔丁醇中的溶液里加入碳酸钠(1.04g，8.4mmol)的水(6ml)溶液、高碘酸钠(9g，42mmol)和高锰酸钾(134mg，850mmol)在约35ml水中的浆体，将反应混合物加热回流48小时。在冷却到室温之后，过滤除去固体，用水洗，浓缩，留下含水的残余物，将其用饱和NaHSO4水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和的NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上闪蒸层析(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸，产量1.2g(39％)；HRMS的[MH+]结果，C21H33O5计算值365.2328，实验值365.2328。G.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮在-40℃向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.2g，3.29mmol)在8ml无水乙二醇中的悬浮液里加入氨水(约15ml，4.2mmol)，将混合物搅拌30分钟，然后加热到170℃，保持45分钟。该反应混合物冷却到室温及加水。将形成的浆体用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩。将所形成的残余物在硅胶上闪蒸层析(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到17β-甲氧甲酰-7β-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮，产量590mg(52％)对C21H31NO3的分析计算值C，73.01；H，9.04N，4.05。实验值C，72.97H，8.98N，4.04。H.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4 -氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(590mg，1.71mmol)在20ml乙酸中的溶液里加入氧化铂(60mg，0.26mmol)。所形成的混合物用氢气充压至40psi，摇荡16小时，用氮吹洗。将催化剂滤出，滤液浓缩。所得之油在硅胶上闪蒸层析(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，产量465mg(78％)，HRMS的[MH+]结果，C21H34NO3计算值348.2539，实验值348.2537。I.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(182mg，0.52mmol)在4ml二噁烷中的溶液里加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(120mg，0.52mmol)、二(三甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.56ml，2.1mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物浓缩，形成的油状物溶在二氯甲烷(75ml)中，用2N NaOH、水、饱和NaCl水溶液液，用MgSO4干燥，浓缩。所得到的浓缩物在硅胶上闪蒸层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到棕黄色泡沫状的17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，产量150mg(83％)，HRMS的[MH+]结果，计算值C21H32NO3346.2382，实验值346.2382。J.3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸在55℃向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(180mg，0.52mmol)在5ml二噁烷中的悬浮液里加入氢氧化锂(43mg，1.02mmol)的水(2ml)溶液，将反应物搅拌24小时过夜。加入水(25ml)和饱和NaHSO4水溶液，用乙酸乙酯萃取，随后用饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩得到残余物，将其在硅胶上闪蒸层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体，产量94mg(55％)HRMS的[MH+]计算值C20H30NO3332.2226，实验值332.2225。K.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮在0℃向3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(50mg，0.15mmol)在1.5ml 0.03％ DMF的甲苯溶液中的悬浮液加入吡啶(0.030ml，0.37mmol)和亚硫酰氯(0.013ml，0.18mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至室温1.5小时，用共沸法除掉多余的试剂，所形成的固体在1.5ml甲苯中成浆。将反应混合物用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1mg，催化剂)处理，加热至100℃，加入2，5-二(三氟甲基)苯胺(0.035ml，0.22mmol)。3.5小时后将反应物浓缩，分配在乙酸乙酯/饱和NaHSO4水溶液中，有机相用2N NaOH、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩之。将浓缩物先经闪蒸色谱法(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)、后用HPLC(BDS Hypersil C8柱，40-70％CH3CN/水)纯化，冷冻干燥得到白色固体；产量12mg(15％)，HRMS的[MH+]结果，C28H33F5N2O2计算值543.2456，实验值543.2446。
实施例317β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物31)在0℃向实施例31部分J中制备的3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(38mg，0.12mmol)在1.5ml 0.03％二甲基甲酰胺/甲苯中的悬浮液里加入吡啶(0.023ml，0.29mmol)和亚硫酰氯(0.010ml，0.14mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至室温，保持1.5小时，多余的试剂用共沸法除掉，将形成的固体溶在二氯甲烷(1ml)中，用吡啶(0.025ml，0.30mmol)和2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺(50mg，0.23mmol)处理。24小时后将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和的NaHSO4水溶液、2N NaOH、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩，用闪蒸色谱法在硅胶上纯化(40％乙酸乙酯/己烷)产量15mg(25％)。HRMS的[MH+]结果，C31H42F3N2O2计算值531.3198，实验值531.3206。
实施例3217β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物32)此化合物按着实施例3的步骤制备，但是用相应数量实施例31部分J中制备的3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸代替3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸。代替3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸。
实施例3317β-N-9-(4-叔丁基苯基)双环[3.3.1]壬基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮化合物33是按照与实施例3相似的方法，用9-氨基双环[3.3.1]壬烷代替1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷制得的。
熔点277-280℃。
实施例34-57这些化合物可以按实施例3中所述制备。无市售商品的胺可以按照WD 94/14833中所述制备。
34. 17β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮35. 17β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮36. 17β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮37. 17β-N-(4-叔丁基-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮38. 17β-N-(2-苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮39. 17β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮40. 17β-N-(2-(4-叔丁基)苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮41. 17β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮42. 17β-N-(4-氯-2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮43. 17β-N-(2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮44. 17β-N-(4-溴-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮
45. 17β-N-(5-溴-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮46. 17β-N-(4，5-二溴-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮47. 17β-N-(5-叔丁基-4-氯-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮48. 17β-N-(5-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮49. 17β-N-(2，4-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮50. 17β-N-(2-叔丁基-4-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮51. 17β-N-1-(4-叔丁基-2-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5 α-雄甾-1-烯-3-酮52. 17β-N-1-(4-氰苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮53. 17β-N-1-(3-(3-氟苯基)苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮54. 17β-N-1-(5-(2，3-二氢化茚基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮55. 17β-N-1-(5-氯-2，4-二甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮56. 17β-N-2-(4-三氟甲基苯基)双环[3.2.1]辛基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮57. 17β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮实施例58药物制剂(A)透皮体系-供1000付贴剂用成 分数量活性化合物40g硅油 450g胶体二氧化硅 25g将硅油和活性化合物混合在一起，加入胶体二氧化硅以增高粘度。然后将此材料按剂量加到一个随后热封的聚合物层合件中，该层合件含有以下成分聚酯防粘衬里，由硅氧烷聚合物或丙烯酸聚合物组成的接触皮肤的粘合剂，一个聚烯烃(例如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨酯)控制膜和一个由聚酸多层压合件做成的不透性背面膜。然后将形成的层合片切成10平方厘米的贴剂。(B)口服片剂-供1000片成 分 数量活性化合物 20g淀粉 20g硬脂酸镁 1g将活性化合物和淀粉与水一起成粒，干燥。向干燥的颗粒中加入硬脂酸镁，将混合物彻底混匀。将混合好的混合物压制成片。(C)栓剂-供1000只栓剂成 分 数量活性化合物 25g水杨酸钠可可碱 250g
Witepsol S55 1725g将各非活性成分混合并熔融。然后将活性化合物混合在熔融的混合物中，倒入模具令其冷却。(D)注射液-供1000只安瓿瓶成 分 数量活性化合物 5g缓冲剂 适量丙二醇 400mg注射用水 600ml将活性化合物和缓冲剂溶解在约50℃的丙二醇里。然后在搅拌下加入注射用水，将所形成的溶液过滤，装入安瓿瓶，封口，用压热法消毒。(E)胶囊-1000只胶囊成 分 数量活性化合物 20g乳糖 450g硬脂酸镁 5g将磨细的活性化合物与乳糖和硬脂酸镁混合，装入明胶胶囊内。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用的溶剂化物 其中碳原子1和2通过单键或双键连接；R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；R3是(A)或(B) 其中R4和R5各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)，或者当R4和R5是在相邻的碳原子上时，它们一起形成一个可任选含一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环任选地1)独立地被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)所述3至12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环体系；X是氢或卤素； 其中R6是三氟甲基，可任地选被一个或多个卤素或支链(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素，可任选地被一个或多个卤素或支链的(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素；X是氢或卤素。
2.权利要求1中的化合物，其中X是氢。
3.权利要求1或2中的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6是三氟甲基，可任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的任一个是三氟甲基、卤素、可任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素。
5.权利要求1到4中任一项的化合物，其中碳原子1和2通过双键相连。
6.权利要求1至5中任一项的式(IA)化合物 其中碳原子1和2通过单键或双键连接；R1是氢或甲基；R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)，或者当R4和R5是位于相邻的碳原子上时，它们一起形成一个可任选含有一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环任选地1)被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)上述3-12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环环系；X是氢或卤素。
7.权利要求6的化合物，其中R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素或苯基(可任选地被一个或多个卤素取代)；X是氢。
8.权利要求6或7的化合物，其中X、R4和R5中至少有一个不是氢。
9.权利要求6到8中任一项的化合物，它在苯环的对(4-)位带有一个取代基。
10.权利要求6到9中任一项的化合物，其中R4和R5至少有一个是低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素或苯基。
11.权利要求10中的化合物，其中R4和R5的至少一个是支链烷基、三氟甲基或卤素。
12.权利要求1至5中任一项的式(IB)化合物 其中碳原子1和2通过单键或双键连接；R1是氢或甲基；R6是三氟甲基、可任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素、可任选被一个或多个卤原子取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素；X是氢或卤素。
13.权利要求12的化合物，其中R7或R8是支链的(C4-7)烷基，X是氢，R6是三氟甲基或可任选被一个或多个卤原子取代的苯基。
14.权利要求12或13中的化合物，其中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素或被一个或多个卤素取代的苯基，而另一个是氢或卤素。
15.权利要求14的化合物，其中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基R7或R8中的一个是三氟甲基，另一个是氢；X是氢。
16.权利要求12至15中任何一项的化合物，其中R6和R8各自独立地为三氟甲基或叔丁基，而R7和X是氢。
17. 17β-N-1(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮或其可药用的溶剂化物。
18.一种药物制剂，其中含有权利要求1至17中任一项的化合物及其可药用的载体。
19.使用权利要求1至17中任一项的化合物制造用于治疗或预防雄激素敏感的或传递的疾病的药物。
20.一种制备权利要求1至17中任一项的化合物的方法，其中包括(A)对于其中的碳原子1和2以单键相连的式(I)化合物，将式(IVa)化合物氢化 (B)对于其中的碳原子1和2以单键相连的式(I)化合物，使式(V)化合物与式(IIa)化合物反应 H2NR3(IIa)如有必要和/或愿意，使这样得到的化合物再进行以下的一个或多个反应；(1)互变成另一式(1)化合物；(2)除掉任何保护基或基团；和/或(3)将式(1)化合物或其溶剂化物转化成它的可药用的溶剂化物。
21.权利要求20的方法，其中在方法(B)中式(V)化合物在与式(IIa)化合物反应之前先在碱存在下用卤化剂处理。
22.权利要求20或21的一种方法，其中在步骤(i)中碳原子1和2之间有双键、而且R1为氢的式(I)化合物由式(1a)化合物脱氢制得。
23.一种抑制5α-睾酮还原酶的方法，其中包括使该酶与5α-睾酮还原酶有效抑制量的权利要求1至17中任一项的化合物接触。
24.一种治疗哺乳动物患有的雄激素敏感的或传递的疾病的方法，其中包括使患有该病的哺乳动物服用对雄激素敏感的或传递的疾病有效数量的权利要求1至17中的一种化合物。
25.权利要求24的一种方法，其中雄激素敏感的或传递的疾病是良性前列腺肥大，前列腺癌、痤疮、男性模式秃发和多毛症。
26.一种式(III)化合物或其溶剂化物 其中R2是氢或甲基，R3与权利要求1中定义的相同。
27. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮或其溶剂化物。
28.一种式(IV)化合物或其溶剂化物 其中R2是氢或甲基，R3的定义同权利要求1。
29. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸或其溶剂化物。
30.一种式(IVa)化合物或其溶剂化物 其中R1和R2各自独立地为氢或甲基，R3的定义同权利要求1。
31. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮或其溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用的溶剂化物以及它们在治疗由雄性激素敏感的和传递的疾病中的应用，其中碳原子1和2以单键或双键相连接；RRR
文档编号C07J73/00GK1134155SQ94193959
公开日1996年10月23日 申请日期1994年9月16日 优先权日1993年9月17日
发明者K·W·贝切勒, S·V·弗赖耶 申请人:葛兰素惠尔康公司
技术领域：
本发明涉及某些取代的17β-N-酰苯胺-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，特别是作为1型和2型人类5α-还原酶的令人惊奇的强效与选择性双重抑制剂的该化合物。
发明的背景雄性激素决定着男性和女性的很多生理功能。雄性激素作用是通过表达在雄性激素敏感细胞内的特殊的细胞内激素受体进行传递的。睾酮是主要的循环的雄性激素，它是由睾丸的莱迪希间质细胞在垂体衍生的黄体激素(LH)刺激作用下分泌的。但是，在某些靶组织(例如前列腺和皮肤)中，对于雄性激素作用要求睾酮的4，5双键还原成双氢睾酮(DHT)，靶组织中的甾族5α-还原酶以方案A中所示的与NADPH有关的方式对睾酮向DHT的转化起催化作用。 方案A对于前列腺腺体退化而又不患寻常痤疮或男性模式秃发的缺少甾族5α-还原酶的个体的研究，强调了对于DHT在这些靶组织内作为激动剂起作用的要求(见MeGinley，J等，The New England J.of Medicine，300，1233，1979)。因此，抑制这些靶组织内睾酮转化成DHT预期可用来治疗许多种雄性激素敏感症，例如良性前列腺增生、前列腺癌、痤疮、男性模式秃发和多毛症。
另外，近来发现，人体中存在5α-还原酶的两种同功酶，它们在组织内的分布、对睾酮的亲和力、pH型式和对抑制剂的敏感性方面不同(见Russell.D，W.et.al.，J.Clin.Invest.，89，293，1992；Russell.a，W.et.al.，Nature，354，159，1991)。Imper，.to-McGinley所研究的缺少甾族5α-还原酶的个体是缺少2型5α-还原酶(Russell，D.W.等，J.Clin.Invest.，90，799，1992；Russell.D，W.等，New England J.Med.，327，1216，1992)，这种酶是前列腺内存在的主要的同功酶，而1型同功酶是皮肤中占主要地位的酶。5α-还原酶的两种同功酶的特殊和双重的抑制剂的相对值取决于所治疗疾病的类型(良性前列腺肥大、前列腺癌、痤疮、男性模式秃发或多毛症)以及疾病的阶段(预防或治疗)和在预定的患者(如青春期男性粉刺的治疗)中预期的副作用。
由于具有宝贵的医药价值，睾酮5α-还原酶抑制剂[以后称为“5α-还原酶抑制剂”]已成为世界范围的活跃的研究对象。例如，见Hsia，S.and Voight，W.，J.Invest.Derm.，62，224(1973)；Robaire，B.et al.，J.Steroid Biochem.，8，307(1977)；Petrow，V.et al.，Steroids，38，121(1981)Liang.T.et al.，J.SteroidBiochem.，19，385(1983)Holt，D.et al.，J.Med.Chem.，33，937(1990)；U.S.专利No，4,377,584，U.S.专利No.4,760,071和U.S.专利No.5,017,568。两种特别有希望的5α-还原酶抑制剂是列在方案B中的通称finasteride的MK-906(Merck)，它以Proscar的商品名称销售；以及SKF-105657(Smithkline Beecham)。 方案B牛肾上腺和猪粒层细胞3β-羟基-Δ5-甾族脱氢酶/3-酮-Δ5-甾族异构酶(3BHSD)能被方案C中列出的4-氮杂甾族衍生物4-MA有效地抑制，但不被药物finasteride抑制(Tan.C.H；Fong，C.Y；Chan，W.K.Biochem.Biophys.Res.Comm.，144，166，1987；Brandt，M；Levy，M.A.Biochemistry，28，140，1989)，再加上3BHSD在甾族化合物生物合成中的关键作用(Potts，G.O.等，Steroids，32，257，1978)，这些事实说明，1型和2型5α-还原酶的最佳抑制剂对于人类肾上腺的3BHSD也应当是选择性的。关于在某些4-氮杂甾族化合物(例如4-MA)中的肝毒害性的报导强调了5α-还原酶抑制剂的选择性的重要性(McConnell，J.D.The Prostate Suppl.，3，49(1990)和Rasmussan，G.H等，J.Med.Chem.27，1690(1984))。
方案C发明概要本发明的一个方面是提供了式(1)化合物及其可药用的溶剂化物， 其中碳原子1和2通过单键或双键相连接；R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；R3是(A)或(B)
其中R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤素取代)，或者当R4和R5是在相邻的碳原子上时，它们一起形成一个任选含有一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环体系，并且任选地1)独立地被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)所述3至12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成双环体系；X是氢或卤素； 其中R6是三氟甲基，可任选被一个或多个卤素或支链(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8之一是三氟甲基、卤素、任选被一个或多个卤素或支链的(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素X是氢或卤素。
本发明的其它方面是1.一种抑制睾酮-5α-还原酶的方法，包括使式(1)化合物与睾酮-5α-还原酶接触。
2.一种治疗雄性激素敏感的或传递的疾病的方法，包括使需要这种治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物。
3.含有式(1)化合物作为活性组分的药物制剂。
4.一种治疗雄性激素敏感的或传递的疾病的方法，包括使需要治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物，并配合施用抗雄激素物质，例如氟硝丁酰胺。
5.一种治疗良性前列腺肥大的方法，包括使需要治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物，并配合施用α1型雄激素受体阻滞剂(例如特拉唑嗪)。
6.一种治疗良性前列腺肥大的方法，包括使需要治疗的患者施用有效数量的式(1)化合物，并配合施用抗雌激素物质。
7.一些用于制备式(1)化合物的化学中间体。
发明的详细描述化合物有机化学专业人员都了解，很多有机化合物可以与它们在其中反应或从中沉淀或结晶出来的溶剂形成复合物。这些复合物称作“溶剂化物”。例如，与水的复合物称作“水合物”。式(1)化合物的溶剂化物属于本发明的范围。
有机化学专业人员还了解，很多有机化合物可以存在不止一种晶体形式。例如，晶体形式可以随溶剂化物而异。因此，式(I)化合物或其可药用的溶剂化物的所有晶体形式均在本发明的范围之内。
这里所用与烷基和烷氧基有关的“低级”一词是指1到6个碳原子，尤其是有1到4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基。这里所说的“支链的(C4-7)烷基”是指通过一个季碳原子连接的3-6个碳原子，例如叔丁基、叔戊基等。“卤素”一词指氟、氯、溴和碘。
由W和Z形成的环体系的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环十二烷基等；降冰片基、双环[3.3.1]壬基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或四氢硫代吡喃基。优选3至8元环系。
由一个W亚甲基通过一个(C1-6)亚烷基与一个Z亚甲基连接所形成的双环体系实例包括但不限于 由R4和R5形成的稠合的5、6或7元环的实例包括但不限于 有机化学专业人员都了解，取代基(A)的“季碳原子”，即，-NH-、苯基、W和Z所连接的碳原子，可以是不对称的。围绕季碳原子的这一不对称性产生了一对立体异构体(见March，J.，AdvancedOrganic Chemistry，第三版第四章，“Stereochemistry”，JohnWiley & Sons，New York(1985))。另外，当W和Z被烷基取代或是与一个亚烷基连接时，可以形成其它的不对称碳原子，这也产生其它各对立体异构体。这里提到的新化合物的所有立体异构体部属于本发明的范围。
这里使用的代表连接季碳原子到W和Z的单键的波纹线，表示这两个键相对于季碳原子可以是α关系或β关系。“α”意味着该键和相应的取代基延伸到纸面以下，而“β”意味着键和相应的取代基在纸面上延伸，在这里用楔形的实线表示。这些名词的用法是与标准化学命名法一致的。
在特定的一组式(1)化合物中，X是卤素。在另一组特定的式(1)化合物中，R2是氢。在又一组式(1)化合物中，R6是三氟甲基、任选被一个或多个卤素取代的苯基、或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素、任选被一个或多个卤素取代的苯基、或支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素。在另一组特定的式(1)化合物中，碳原子(1)和(2)通过双键连接。
一组特定的式(1)化合物是式(1A)化合物 其中碳原子1和2通过单键或双键相连接；R1是氢或甲基；R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)，或者当R4和R5位于相邻的碳原子上时，它们合在一起形成一个任选含有一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环可任选地1)被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)上述的3至12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环环系；X是氢或卤素。
在特定的一组式(1A)化合物中R4和R5各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素或苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)；X是氢。
式(1A)化合物以其中的X、R4和R5中至少一个不是氢为佳。特别优选取代基位于苯基的对(4-)位。
在一组特定的式(1A)化合物中，R4和R5中至少一个是烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素或苯基，尤其是支链烷基，例如叔丁基、三氟甲基或卤素。
在其它四组特定的式(1A)化合物中1)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环只含有碳原子，并且可以独立地被一个或多个低级烷基取代，或2)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环含有一个氧原子或硫原子，并且可以独立地被一个或多个低级烷基取代；或
3)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环只含有碳原子，可以独立地被一个或多个低级烷基取代，上述两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环体系；或4)W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环含有一个氧原子或硫原子，可以独立地被一个或多个低级烷基取代，而且两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环体系。
另一组特定的式(1)化合物是式(1B)化合物 其中碳原子1和2用单键或双键连接；R1是氢或甲基；R6是三氟甲基、任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8之一是三氟甲基、卤素、任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素；X是氢或卤素。
在特定的一组式(1B)化合物中，当R7或R8是支链的(C4-7)烷基和X是氢时，R6是三氟甲基或可任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在另一组特定的式(1B)化合物中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素或被一个或多个卤素取代的苯基，而另一个是氢或卤素。
在另一组特定的式(1B)化合物中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基，另一个是氢；X是氢。
在另一组特定的式(1B)化合物中，R6和R8各自独立地为三氟甲基或叔丁基，而R7和X为氢。
具体的式(1)化合物是化合物/实施例号 化合物名称1. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮2. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮3. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮4. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮5. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮6. 17β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮
7. 17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮8. 17β-N-1-(4-甲氧苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮9. 17β-N-1-(4-氟苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮10. 17β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮11. 17β-N-1-(4-甲氧苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮12. 17β-N-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮13. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮14. 17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮15. 17β-N-1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮16. 17β-N-1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮17. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4，4-二甲基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮18. 17β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4-叔丁基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮19. 17β-N-1-(3-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮20. 17β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-3-酮21. 17β-N-1-(4-联苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮22. 17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮23. 17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮24. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮25. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮26. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮27.17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5 α-雄甾-1-烯-3-酮28. 17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮29. 17β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮30. 17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮31. 17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮
32. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮33. 17β-N-9-(4-叔丁基苯基)双环[3.3.1]壬基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
一种特定的式(I)化合物是17β-N-1-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮。
特定的式(III)、(IV)和(IVa)中间体化合物是17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮；17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸；和17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮。化合物的制备本发明的化合物可以按照美国专利4,377,584和4,760,017中提出的方法制备，上述两份专利(简称“584”和“071”)均在本文中引用作为参考。例如，其中的碳原子1和2通过单键相连的式(I)化合物可以用方案I中所示的方法制备。 方案I
在方案I中，将式(IVa)的4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮化合物通过氢化转化成相应的式(I)的4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。例如，可以在催化数量的氧化铂存在下在60至70℃和40-60psi氢气压力下于乙酸中进行氢化。
式(IVa)化合物可以用方案IA的步骤制备 方案IA在方案IA的步骤1中，将3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(II)转化成相应的式(IV)酰胺。这可以通过酸的活化和与式(IIa)化合物反应来完成。例如，反应的顺序可以是将式(II)化合物用卤化剂(例如乙二酰氯或亚硫酰氯)在非质子溶剂(例如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃)中处理转化成相应的酰基卤，此反应在碱(例如吡啶)存在下于-5至10℃下进行。中间体酰基卤(例如酰基氯)可以与式(IIa)的胺(其中各取代基的定义如式(I))在25°至70℃下于非质子溶剂(例如四氢呋喃)中反应，以得到式(III)的酰胺，反应时可以任选地有催化剂(例如4-N，N-二甲基氨基吡啶)存在。
其中的R3是(A)的式(IIa)化合物，即，环烷基苄胺，是由相应的酸(在可以得到时)经过库尔修斯(Curtius)重排制备的，或者是利用He，X等人的方法(J.Med.Chem.，36，1188，(1993))，即，使相应的环烷酮与合适的芳族格利雅试剂反应，随后将生成的醇用叠氮化钠和三氟乙酸处理，再用硼氢化锂将叠氮化物还原，以便将醇转化成胺。式(IIa)的取代的环丙基苄胺的制备是在铑催化下将合适的芳基-α-重氟甲酸酯(按Baum，J.S.等的方法制备，SyntheticComm.，17，1709(1987))插入适当的烯烃中(如Davies，H.W等所述，Tetrahedron lett.，30，5057(1989))、随后进行酯的皂化和酸的库尔修斯重排以得到所要的胺。其中的R3是(B)的式(IIa)化合物，即，取代的苯胺，是市售商品，或者容易用工艺上已知的方法制备(参见Blakitnyi等，J.Org.Chem.USSR(英文翻译版)，10，512(1974)，CA 80(25)14623f，以及Reetz，M.T.等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，19，900和901(1980))。
在步骤2中，式(III)化合物通过氧化，例如在碱性条件下用高锰酸钠水溶液和高碘酸钠在回流的叔丁醇中处理，转化成式(IV)的5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸衍生物。
在步骤3中，式(IV)化合物用化学式为NH2R1的化合物(例如氨(R1＝H)或甲胺(R1＝甲基))在高温下于质子溶剂或非质子溶剂(例如回流的乙二醇)中进行处理，转化成相应的式(IVa)化合物。
式(I)化合物也可以由其它的式(I)化合物通过互变反应制备。例如，可以利用方案1B的方法由相应的式(I)化合物，即，式(Ia)化合物，制备其中的碳原子1和2之间有双键、而且R1为氢的式(I)化合物，即式(Ib)化合物。 方案1B在方案IB中，式(Ia)化合物用一种脱氢体系，例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)和二(三甲硅烷基)三氟乙酰胺，在干燥的二噁烷中于室温下处理2-5小时，随后加热回流10-20小时，进行脱氢得到相应的式(Ib)的4-氮杂-5α-雄(甾)-1-烯-3-酮(见Bhattacharya，A.等，J.Am.Chem.Soc.，110，3318(1988))。 方案II或者是，在方案II中，其中的碳原子1和2通过双键相连的式(I)化合物可以通过式(V)的3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸与方案1A步骤1中所述的式(IIa)化合物反应来制备。其中的R2是氢的式(V)化合物可以用Rasmusson，G.H.等人的方法制备(J.Med.Chem.，29，2298，(1986))。其中的R2是甲基的式(V)化合物可以根据方案IIa制备。 方案IIa在步骤1中，其中的JO是-个被保护的羟基(例如三异丙基甲硅烷氧基)、CO2ALK是羧酸酯基(例如甲酯)的式(VI)化合物与-种重金属强氧化性复合物(例如铬酸/3，5-二甲基吡咯)在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中反应，生成相应的式(VII)化合物。式(VI)化合物可以根据在PCT专利申请WO 94/14833中提出的方法由3β-羟基氧雄烯甲酸甲酯(j.Med.Chem.27，1690)制备。例如，3β-羟基氧雄烯甲酸甲酯可以与-种羟基保护剂(例如三异丙基氯硅烷)在碱(如咪唑)存在下于非质子溶剂(如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中在25至55℃的中等温度范围下反应。
在步骤2中，式(VII)化合物的部分的7-氧代基通过用维悌希试剂处理随后催化加氢，转化成相应的烷基(例如甲基)，并且将3-羟基去保护以得到相应的式(VIII)化合物。例如，式(VII)化合物可以与碘化甲基三苯磷及正丁基锂在非质子溶剂(例如四氢呋喃)中于约-5°至10℃(例如0℃)下反应，得到相应的7-亚烷基衍生物。环外双键可以随后用氯化三(三苯膦)铑在氢气氛下选择性地还原，主要生成7β-烷基取代的化合物。然后去掉在3-羟基上的保护基，得到式VIII化合物。例如，如果保护基是三异丙基甲硅烷基，可以用氟化四丁铵在四氢呋喃中处理将其除掉。
在步骤3中，将式(VIII)化合物的3-羟基氧化，生成相应的3-氧代部分，同时双健迁移，生成式(IX)化合物。例如，氧化作用可以在烷基酮(例如丙酮)中用Jones试剂在大约室温的温度下完成。
在步骤4中，按照与方案1A中步骤2所述的类似方式将式(IX)化合物氧化，生成相应的式(X)的5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸衍生物。
在步骤5中，按照与方案1中所述的类似方式将式(X)化合物转化成相应的式(XI)化合物。
在步骤6中，按照与方案IB中所述的类似方式将式(XI)化合物脱氢，生成相应的4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮衍生物。随后通过皂化将17-羧酸酯基转化成相应的17-羧酸基，生成式(V)化合物。例如，羧酸酯基可以通过在质子或非质子溶剂中用中等碱到强碱处理，例如在二噁烷/水中用金属氢氧化物(例如氢氧化锂)在大约室温处理，转化成羧基。
工艺技术人员会了解，在式(I)化合物或其溶剂化物制备的早期阶段，可能无须和或最好是将分子中的一个或多个敏感基团保护起来，以防止不良的副反应。
在制备式(I)化合物时使用的保护基可以按常规方式使用。例如见“Protective Groups in Organic Chemistry”，Ed.J.F.W.McOmie，·Plenum Press.London(1973)或Protective Groups inOrganic Synthesis，Theodora Green，John Wiley and Sons，NewYork(1981)。
任何已有保护基的去除均可按常规步骤进行。芳烷基(例如苄基)可以通过在催化剂(例如钯/炭)存在下氢解而裂解掉；酰基(例如N-苄氧基羰基)可以通过在乙酸中用例如溴化氢水解去掉，或者以例如催化氢化的方式还原去除。
正如将会了解的，在上述的任何通用方法中，象刚刚提到的一样，可能希望甚至必须要对分子中的敏感基团加以保护。因此，在上述的任何方法之后，可能要进行包括被保护的通式(I)的衍生物或其盐的去保护反应步骤。
因此，根据本发明的另一方面，如果需要和/或愿意，在任何通用方法之后，可以以任何适当的顺序进行以下反应(1)去除任何保护基和
(2)将式(I)化合物或其溶剂化物转化成可药用的溶剂化物。
除了在制备程序中作为最后的主要步骤使用之外，以上指出的制备本发明化合物的一般方法也可以用来在制备所要化合物的中间阶段引入所要的基团。因此应当了解，在这样的多步骤方法中，应当选择反应顺序以便使反应条件不影响希望保留在最终产物中的分子内的现有基团。
方案I和II中列出的式(I)化合物及中间体化合物(II)-(XI)可以用工艺上方便的方法纯化，例如色谱法或结晶法。体外试验甾族5α-还原酶酶活性可以用下列来源的微粒体测定1)良性前列腺肥大(BPH)患者的前列腺组织；2)表达人类1型5α-还原酶的重组杆状病毒感染的SF9细胞或3)表达人类2型5α-还原酶的重组杆状病毒感染的SF9细胞。微粒体由组织或细胞经过均化，再进行匀浆物的差速离心而制得。将微粒体提取物用不同浓度的[1，2，6，7-3H]-睾酮、1mM NADPH和不同数量的式(I)化合物(即试验化合物)在缓冲液中孵育，缓冲液中含有能将NADPH浓度保持0.5-240分钟的NAPDH再生体系。还进行无试验化合物的相应的孵育作为对照研究。
对于1型IC50测定，将除睾酮以外的试验组分在pH7.0下预孵育10分钟，随后加入100nM睾酮，进行测定10-120分钟。对于2型IC50测定，将除睾酮之外的试验组分在pH6.0下预孵育20分钟，随后加入8nM睾酮，进行测定20-40分钟。用带有放射性检测装置的高效液相色谱(HPLC)估测在试验化合物存在对睾酮转化成DHT的转化百分率和对照研究中相应百分率的对比值。这些测定的结果以IC50的形式列在表1中。3β-羟基-Δ5甾族脱氢酶/3-酮-Δ5-甾族异构酶用得自人肾上腺组织的微粒体测定酶的活性。微粒体由组织经匀化后将匀浆物差速离心制得。将微粒体提取物用不同浓度的去氢表雄甾酮(DHEA)、1mM NAD+和不同数量的式(I)化合物(即试验化合物)在pH7.5的缓冲液中孵育1到60分钟。还进行无试验化合物的相应的孵育作为对照研究。用带有放射性检测装置的HPLC估测在试验化合物存在下DHEA转化成雄甾烯二酮的百分数与对照研究中相应转化率的比较值。这些测定的结果以Ki形式列在表1中。
表15α-还原酶(5AR)和人肾上腺3β-羟基-Δ5-甾族脱氢酶/3-酮-Δ5-甾族异构酶(3BHSD)的体外抑制活性化合物/实施例IC50人类1型 IC50人类2型 人肾上腺5AR5AR 3BHSD1 +++++++ +2 ++++ ++++ ++3 ++++ ++++ +4 +++++++ +5 +++++++ +6 +++++++ +7 +++++++ +8 +++++++ +9 +++++++ +10 +++++++ +11 +++nt +12 ++ nt ++13 +++nt +
14 +++ nt +15 +++ nt +16 +++ nt +17 ++++ nt +18 +++ nt +19 +++ nt +20 ++++ nt +21 ++++ nt +22 +++ ++++ +23 ++++ ++++ ++24 +++ ++++ +25 +++ ++++ +26 ++++ ++++ ++27 +++ ++++ ++28 +++ ++++ +29 ++++ ++++ ++30 nt nt nt31 nt nt nt32 nt nt nt33 +++ nt +++++ ＜1nM nt-未试验+++ 1-10nM++10-1000nM+ ＞1000nM甾族5α-还原酶抑制剂的体内鉴定甾族5α-还原酶抑制剂的体内活性可以用慢性试验用动物大鼠测定(Brooks，J.R.等，Steroids，47，1(1986)。慢性试验动物采用阉割的雄鼠，对它们逐日皮下施用睾酮(20μg/只)，并口服试验化合物(0.01-10mg/kg)或载体7天。然后宰杀动物，将前列腺称重。睾酮刺激的前列腺重量大小的减少显示了试验化合物的活性。对已知的甾族5α-还原酶抑制剂进行了平行试验，以保证测定方法的一致性。应用本发明的甾族5α-还原酶抑制剂可以以与其它的5α-还原酶抑制剂(例如finasteride和SKF 105657)相似的方式，用于治疗雄激素敏感疾病，例如良性和恶性的前列腺病，尤其是良性前列腺肥大。关于抑制剂5α-还原酶的体外、大鼠体内及人类临床数据的相关关系，参见Stoner，E.et al.，J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，37，375(1990)；Brooks，J.R.et al.，Steroids，47，1(1986)and Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，29，2298(1986))。
本发明化合物还可用于治疗前列腺炎、前列腺癌、雄激素传递的皮肤病(例如痤疮)、多毛症和男性模式秃发。其它与激素有关的疾病，例如多囊卵巢病，也可以用这些化合物治疗。
作为有效的5α-还原酶抑制剂所要求的式(I)化合物的数量当然要随要治疗的个别的哺乳动物而变，最终要由医师或兽医决定。要考虑的因素包括所治疗的症状、用药途径、药剂本质、、哺乳动物的体重、表面积、年龄和一般状况，以及要施用的具体化合物。但是，合适的5α-还原酶抑制剂的有效剂量是每天约0.001至约2mg/kg，优选每天约0.005-约1mg/kg。
总的日剂量可以以单独一次剂量、多次剂量(例如每天2-6次)或静脉输注选定的时间来给药。高于或低于上述范围的剂量也在本发明的范围内，如果希望或者需要，可以对个别患者服用。例如，对于75kg的哺乳动物，剂量范围为每天约0.4-约75mg，典型的剂量为每天约10mg。如果指明是分离的多次剂量，则通常是每天4次施用2.5mg式(I)化合物。制剂用于医药的本发明的制剂含有一种活性化合物(即，式(I)化合物)和它的一种可接受的载体及任选使用的其它有治疗活性的成分。载体必须是可药用的，也就是说，它必须与制剂中的其它组分相容，而且对受体无损害作用。
因此，本发明还提供一种药物制剂，含有式(I)化合物与药学上可接受的载体一起。
制剂包括适合口服、直肠、局部或非肠胃道(包括皮下、肌内和静脉内)用药的制剂。优选适合口服或非肠胃道用药的制剂。
各种制剂可以方便地作成单位剂量的形式，可以用药学工艺中已知的任何方法制备。所有的方法都包括使活性化合物与载体相组合的步骤，载体由一种或多种辅助成分构成。一般来说，制备制剂时将活性化合物与一种液体载体或细分的固体载体均匀而充分地混合，然后若有必要，将产物成型为所要的单位剂量形式。
本发明适合口服给药的制剂可以作成分离的单位形式，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，每只中含预定数量的活性化合物；作为粉末或颗粒；或是在水基液体或非水液体中的悬浮液或溶液，例如糖浆、酏剂、乳状液或饮剂。
片剂可以通过压制或模塑制备，可任选地加入一种或多种辅助组分。压制片剂可以通过在合适的机械中压制自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性化合物来制备，可任选地混加辅助成分，例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在合适的机械中将粉末状的活性化合物与任何合适的载体的混合物模制得到。
糖浆或悬浮液可以通过向浓的糖(例如蔗糖)水溶液中加入活性化合物来制备，其中还可以加入任何辅助成分。这些辅助成分可以包括矫味剂，延缓糖结晶的试剂，或是增加其它任何成分的溶解度的试剂，例如多无醇，如甘油或山梨醇。
直肠用药的制剂可以制成用常规载体(例如可可脂或WitepsolS55(德国Dynamite Nobel Chemical公司的商品名称)作为栓剂基料的栓剂形式。
适合非肠道用药常用的制剂宜做成活性化合物的消毒的水基制剂，它最好与受体的血液等渗。例如，这些制剂可以方便地含蒸馏水、5％的右旋糖蒸馏水或盐水溶液。适用的制剂还包括含有式(I)化合物的浓溶液或固体，它在用合适的溶剂稀释时得到适合上述非肠胃道用药的溶液。
局部制剂包括膏剂、乳油剂、凝胶和洗剂，它们可以用药学工艺中已知的常规方法制备。除了膏剂、乳油、凝胶或洗剂的基料和活性成分之外，这些局部制剂还可以含有防腐剂、香料和其它的活性药剂。
除了上述成分之外，本发明的制剂还可以包含在药剂工艺中使用的一种或多种任选的辅助成分，例如，稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、悬浮剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。
实施例以下实施例说明了本发明的各个方面，但不应看作是限制。在这些实施例中采用的符号和惯例与现代化学文献(例如Journal ofAmerican Chemical Society)中使用的一致。
实施例117β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物1)A.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮在0℃向3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，27，1690(1984))(10.44g，32.9mmol)在甲苯(330ml)和无水吡啶(3.75ml)中的悬浮液里加入亚硫酰氯(3.6ml，49mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌1小时。随后将反应混合物冷却到0℃，用4-N，N-二甲基氨基吡啶(1.01g，8.28mmol)和1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷(12.90g，65.9mmol)由相应的酸经库尔修斯重排制备)处理，令其温热至室温，搅拌过夜。随后将反应混合物依次用1N Hcl、10％NaOH，水和盐水萃取，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩，在硅胶上闪蒸层析，用35-50％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，浓缩后得到灰白色泡沫状的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮，产量8.44g(52％)。B.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸向上面部分A中制备的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮(8.44g，17.1mmol)叔丁醇(130ml)，碳酸钠(3.18g，25.6mmol)和水(35ml)的回流溶液中于35分钟内加入高锰酸钾(0.67g，4.3mmol)、高碘酸钠(25.57g，120mmol)和水(190ml)的75℃溶液。再回流25分钟后，将这一多相混合物冷却至室温，经硅藻土过滤，固体用水洗，将滤液减压浓缩以除掉叔丁醇。所得的水溶液用6N Hcl酸化至pH2，然后用CH2Cl2(4×100ml)萃取。将CH2Cl2层合并，用水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体状17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸，产量7.30g(83％粗产率)。此物质直接进入下面的步骤C。C.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮向步骤B中的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(4.78g，9.30mmol)在无水乙二醇(20ml)中的-5℃的悬浮液中加入氨水(约3.5ml，0.14mol)，在0℃搅拌该混合物30分钟。将所得的溶液在1小时内热至170℃，在该温度下保持1小时后，将反应混合物冷却至30℃，加水，形成的浆体用1N Hcl稀释，用氯仿萃取(4×100ml)，萃取液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕黄色固体的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮，产量5.08g(粗产率100％)。此物质直接进入下面的步骤D。D.17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(得自上步骤，约9.30mmol)的乙酸(120ml)溶液中加入氧化铂(0.32g)。所得的混合物用氢气充气至56psi，加热至75℃，保持5小时，然后冷却至室温过夜。在用氮气顶替走氢气氛之后，将反应混合物经硅藻土过滤，用CH2Cl2洗硅藻土垫。加入甲苯，滤液减压浓缩成油状，将其用闪蒸色谱法纯化(甲苯/丙酮/乙酸乙酯，6∶3∶1至1∶3∶1)，得到混有相应的17β伯酰胺的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，产量0.69g(15％)。随后用HPLC(BDSHypersil C8柱，50％CH3CN)将此物质纯化，用热乙酸乙酯研制，得到纯样品熔点261-263℃；C30H41ClN2O2·1/4H2O的计算值C，71.83H，8.34；N，5.58。
实验值C，71.85；H，8.23；N，5.59。
实施例217β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物2)由实施例1步骤B的17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.73g，3.36mmol)开始，按照实施例1步骤C和D的步骤，用甲胺代替步骤C中的氨，得到17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。熔点125-130℃。C31H43ClN2O2·1/2H2O的分析计算值C，71.37H，8.38；N，5.31。
实验值C，71.58；H，8.35N，5.39。
实施例317β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物3)在0℃向3-氧代-4-氮杂-5-雄甾-1-烯-17β-羧酸(Ras-musson，G.H.et al.J.Med.Chem.29，2298(1986))(0.159g，0.50mmol)在甲苯(5ml)、二甲基甲酰胺(0.5ml)和吡啶(0.06ml，0.7mmol)中的悬浮液里加入亚硫酰氯(0.05ml，0.7mmol。15分钟后撤除冰浴，令反应混合物温热至室温。1小时后，将反应混合物减压浓缩。残余物溶在无水CH2Cl2中并在室温下先后加入1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷(0.49g，2.5mmol；由相应的酸经库尔修斯重排制得)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.061g，0.50mmol)。4小时后加入1N HCl，混合物用CHCl3萃取(3×100ml)，萃取液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物在硅胶上闪蒸层析(甲苯/丙酮/乙酸乙酯，26∶3∶1至11∶3∶1)，浓缩时得到白色固体。将此物质用乙酸乙酯研制，得到白色固体状17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，产量129mg(52％)。熔点307-309℃(分解)。C30H39ClN2O2的分析计算值C，72.78；H，7.94；N，5.66。
实验值C，72.59；H，7.93；N，5.54。
实施例4-21这些化合物按照上述实施例3中所述制备。无市售商品的胺类按照PCT申请WO 94/14833所述制备。
实施例417β-N-1-(4-叔丁基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物4)熔点282-285℃C34H48N2O2·1/4H2O分析计算值C，78.34；H，9.38；N，5.37.
实验值C，78.29；H，9.40；N，5.38.
实施例517β-N-1-(4-叔丁基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物5)熔点233-236℃C35H50N2O2·1/2H2O分析计算值C，77.88；H，9.52；N，5.19.
实验值C，77.82；H，9.54；N，5.21.
实施例617β-N-1-(4-氯苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物6)熔点270-272℃C31H47ClN2O2分析计算值C，73.13；H，8.12；N，5.50.
实验值C，73.06；H，8.14；N，5.47.
实施例717β-N-1-(4-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物7)熔点294-297℃C31H39F3N2O2分析计算值C，70.43；H，7.44；N，5.30.
实验值C，70.34；H，7.46；N，5.23.
实施例817β-N-1-(4-甲氧苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物8)熔点257-260℃C31H42N2O3分析计算值C，75.88；H，8.63；N，5.71.
实验值C，75.86；H，8.57；N，5.60.
实施例917β-N-1-(4-氟苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物9)熔点290℃C30H39FN2O2分析计算值C，75.28；H，8.21；N，5.85.
实验值C，75.09；H，8.26；N，5.75.
实施例1017β-N-1-(4-氟苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物10)熔点283-285℃C31H41FN2O2分析计算值C，75.58；H，8.39；N，5.69.
实验值C，75.63；H，8.45；N，5.67.
实施例1117β-N-1-(4-甲氧苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物11)熔点238-240℃C32H44N2O3·1/4H2O分析计算值C，75.48；H，8.81；N，5.50.
实验值C，75.42；H，8.78；N，5.51.
实施例1217β-N-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物12)熔点255-257℃C32H42N2O4分析计算值C，74.10；H，8.16；N，5.40.
实验值C，74.07；H，8.17；N，5.37.
实施例1317β-N-1-(4-叔丁基苯基)环庚基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物13)熔点152-162℃C36H52N2O2·1/2H2O分析计算值C，78.07；H，9.65；N，5.06.
实验值C，78.11；H，9.64；N，5.04.
实施例1417β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物14)熔点240-242℃C34H48N2O3分析计算值533.375143实验值533.37512(-1.5ppm)实施例1517β-N-1-(2，4-二氯苯基)环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物15)熔点297-298℃C28H34Cl2N2O2分析计算值C，67.06；H，6.83；N，5.59.
实验值C，67.18；H，6.86；N，5.53.
实施例1617β-N-1-(4-三氟甲基苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物16)熔点225-228℃C33H43F3N2O2分析计算值C，71.20；H，7.79；N，5.03.
实验值C，70.92；H，7.77；N，4.99.
实施例1717β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4，4-二甲基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物17)熔点172-175℃C37H54N2O2·1/3H2O分析计算值C，78.68；H，9.76；N，4.96.
实验值C，78.58；H，9.69；N，4.74.
实施例1817β-N-1-(4-叔丁基苯基)-4-叔丁基环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物18)熔点189-194℃C39H58N2O2分析计算值C，79.81；H，9.96；N，4.77.
实验值C，79.65；H，9.89；N，4.75.
实施例1917β-N-1-(3-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物19)熔点258-260℃C31H39F3N2O2分析计算值C，70.43；H，7.44；N，5.30.
实验值C，70.35；H，7.39；N，5.30.
实施例2017β-N-4-(4-叔丁基苯基)四氢硫代吡喃基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物20)熔点267-268℃C34H48N2O2S·H2O分析计算值C，72.04；H，8.89；N，4.94.
实验值C，72.19；H，8.54；N，4.92.
实施例2117β-N-1-(4-联苯基)-2，2-二乙基环丙基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物21)熔点167-174℃C38H48N2O2·1/2H2O分析计算值C，79.54；H，8.61；N，4.88.
实验值C，79.34；H，8.43；N，4.76.
实施例2217β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物22)A.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基雄甾-4-烯-3-酮在2℃向3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸(Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，27，1690(1984))(17.2g，54.4mmol)在无水四氢呋喃(180ml)和无水吡啶(7ml)中的溶液里加入亚硫酰氯(5.1ml，70.8mmol)。将反应混合物在2℃搅拌20分钟，然后在室温下搅拌40分钟。将反应混合物过滤，固体用甲苯洗。将滤液减压浓缩成油状物，用无水THF(150ml)和无水吡啶(7ml)稀释。向形成的深色溶液中加入2，5-二(三氟甲基)苯胺(9.4ml，59.8mmol)，将反应混合物回流5小时，用二氯甲烷稀释，依次用1N HCl和盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩，施加在500g的硅胶柱上，用15-30％的乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，浓缩后得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮，为灰白色泡沫状物，产量18.3g(64％)。B.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸向上面部分A中制备的17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮(18.3g，34.9mmol)、叔丁醇(275ml)、碳酸钠(6.3g，50.8mmol)和水(36ml)的回流溶液中于45分钟内加入高锰酸钾(0.38g，2.4mmol)、高碘酸钠(52.2g，245mmol)和水(311ml)的75℃溶液。再回流15分钟后，将此多相混合物冷却到室温，加入硅藻土(50g)。反应混合物经过硅藻土床(50g)过滤，用水洗固体，滤液减压浓缩以除去叔丁醇(约175ml)。所形成的水溶液用36％的HCl酸化至pH2，用氯仿萃取4次。将氯仿层合并，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到灰白色固体状17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸，产量20.5g(100％粗产率)。此物质直接用于下面的步骤C。C.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮在室温于5分钟内向步骤B中的17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(20.5g，34.8mmol)在无水乙二醇(100ml)中的悬浮液加入氨水(约8ml，0.32mol)。将所得溶液在45分钟内热至180℃，在180℃保持12分钟后，将反应混合物冷却到70℃，在5分钟内加入水(116ml)。将所形成的悬浮液冷却到7℃，搅拌10分钟，减压过滤。固体用水(60ml)洗，然后溶于氯仿中，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物溶在氯仿中，施加到110g硅胶柱上，用2-5％的异丙醇/氯仿梯度洗脱，得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基-氨基甲酰基-4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮，为灰白色固体，产量16.5g(90％)。D.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(8.9g，16.7mmol)的乙酸(120ml)溶液中加入氧化铂(0.9g)。将所形成的混合物用氢气充气至50psi，在60-70℃加热6小时。在用氮气置换氢气氛之后，将反应混合物经硅藻土过滤，硅藻土柱用30ml乙酸、60ml氯仿和200ml甲苯洗。将滤液减压浓缩成油状物，加入200ml甲苯，溶液减压浓缩成泡沫状物。将其来自乙酸乙酯/庚烷中结晶，85°真空干燥1小时后得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，产量4.78g(54％)。熔点245-247℃。C27H32F6N2O2的分析计算值C，61.12H，6.08；N，5.28。
实验值C，61.13；H，6.12；N，5.21。
实施例2317β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物23)A.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮在室温向实施例1步骤B中得到的17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.7g，3.1mmol)在无水乙二醇(8.5ml)中的悬浮溶液里加入甲胺(约1ml，22.5mmol)，将所形成的溶液在1小时内加热到180℃。在180℃保持15分钟后，将反应混合物冷却到室温，加入10ml水。将反应混合物在7℃搅拌10分钟，然后减压过滤。固体用5ml水洗，随后溶在氯仿中，用水及盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物加到110g硅胶柱上，用2-5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮，为灰白色泡沫状物，产量1.11g(660％)。B.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(1.0g，1.9mmol)的乙酸(10ml)溶液中加入氧化铂(0.10g)。所形成的混合物用氢气充气至50psi，在60-70℃加热45分钟。在用氮置换走氢气氛之后，将反应混合物经硅藻土过滤，用乙酸(10ml)、氯仿(60ml)和甲苯(30ml)洗硅藻土柱。滤液减压浓缩成油状物，加入30ml甲苯，将溶液减压浓缩成泡沫状物。将此物质在93g硅胶柱上层析两次，用2-4％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，在60℃真空干燥21小时后得到17β-N-(2，5-二(三氟甲基)-苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮。熔点103-105℃。C28H34F6N2O2的分析计算值C，61.76；H，6.29；N，5.14。
实验值C，61.60；H，6.32；N，5.08。
实施例2417β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物24)在0℃向3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(Rasmusson，G.H.et al.，J.Med.Chem.，29，2298(1986))(0.021g，0.063mmol)在无水二氯甲烷(6ml)和无水吡啶(8.1ml，0.1mmol)中的悬浮液里加入亚硫酰氯(6.8ml，0.095mmol)。撤除冰浴，令反应混合物温热至室温。1小时后，加入1ml甲苯，将反应混合物减压浓缩。残余物溶在无水二氯甲烷(1.5ml)和无水吡啶(8.5ml，0.11mmol)中，在室温下加入2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺(0.023g，0.126mmol)。13小时后加入二氯甲烷(20ml)，反应混合物用1M硫酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物在7g硅胶柱上层析，用2.5-5％的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到0.01g白色泡沫状物。将此物质自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色固体状17β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，熔点263-264℃。质谱(m/z)＝517MH+。
实施例2517β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物25)化合物25按实施例1中所述用相应数量的2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺代替2，5-二(三氟甲基)苯胺制得。熔点256-259℃C30H41F3N2O2分析计算值C，69.47；H，7.97；N，5.40.
实验值C，69.49；H，8.00；N，5.41.
实施例2617β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物26)化合物26按照与实施例3相似的方法制备熔点229-232℃C31H43F3N2O2分析计算值C，69.90；H，8.14；N，5.26.
实验值C，69.79；H，8.07；N，5.19.
实施例2717β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物27)化合物27按照与实施例3相似的方法制备熔点165-171℃(分解)C33H48N2O2·2/3H2O分析计算值C，76.70；H，9.62；N，5.42.
实验值C，76.76；H，9.51；N，5.43.
实施例2817β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物28)化合物28按照实施例1所述用相应数量的2，5-二叔丁基苯胺代替1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷制得。熔点162-164℃C33H50N2O2·1/4H2O分析计算值C，77.52；H，9.96；N，5.48.
实验值C，77.58；H，9.97；N，5.48.
实施例2917β-N-(2，5-二叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(化合物29)化合物29按照与实施例2相似的方法制备。熔点150-152℃C34H52N2O2分析计算值C，78.41；H，10.06；N，5.38.
实验值C，78.17；H，10.01；N，5.33.
实施例3017β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-(7β-甲基)-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物30)A.3β-三异丙基甲硅烷氧基氧雄烯甲酸甲酯将3β-羟基氧雄烯甲酸甲酯(J.Med.Chem.27，1690)(516g，1.55mol)的二甲基甲酰胺(800ml)溶液加热至55℃，在激烈的机械搅拌下加入咪唑(264g，3.88mol)，随后逐滴加入三异丙基氯硅烷(360g，1.87mol)。在加入约一半三异丙基氯硅烷后，反应混合物变均匀，反应温度增高到约70℃。根据薄层色谱分析(35％乙酸乙酯/己烷)，反应在1.5小时后完成，形成粘稠的浆状物。将反应混合物冷却到0℃，在搅拌下加入1升冰水，过滤收集团体，用水(500ml)和甲醇(500ml)洗。所形成的棕黄色固体悬浮在1升甲醇中，将其搅拌过夜，过滤后得到3β-三异丙基甲硅烷氧基氧雄烯甲酸甲酯，为棕黄色固体，有足够的纯度进行下面的步骤。B.3β-三异丙基甲硅烷氧基-7-氧代-氧雄烯甲酸甲酯在0℃向铬酸(50.7g，507mmol)的二氯甲烷(175ml)悬浮液中加入3，5-二甲基吡唑(48.7g，507mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。随后加入在部分A中制备的3-β-三异丙基甲硅烷氧基氧雄烯甲酸甲酯(31g，63.4mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液，在环境温度下搅拌反应混合物21小时。接着加入NaOH水溶液(2N，100ml)，然后是硅藻土(约200cc)，反应物经过玻璃毛过滤，减压去除溶剂，所形成的残余物分配在乙酸乙酯/水中。有机相用2N NaOH、水、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，用旋转蒸发仪除去溶剂。残余物在硅胶上闪蒸层析(5-15％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体状的3β-三异丙基甲硅烷氧基-7-氧代-氧雄烯甲酸甲酯，产量13.8g(43％)。C30H50O4Si的分析计算值C，71.66；H，10.02。实验值C，71.43H，10.10。C.3β-三异丙基甲硅烷氧基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯在0℃向碘化甲基三苯鏻(14g，34.6mmol)在四氢呋喃(60ml)中的浆体里加入正丁基锂(21.7ml，1.6M己烷溶液，34.7mmol)。搅拌20分钟后加入3β-三异丙基甲硅烷氧基-7-氧代氧雄烯甲酸甲酯(8.72g，17.3mmol)在25ml THF中的溶液，10分钟后加入120ml水，随后加入饱和的NaHSO4水溶液(15ml)。然后用乙酸乙酯(200ml)萃取产物，用硫酸镁干燥，浓缩到约50ml，用氯化三(三苯膦)铑(460mg，0.51mmol)处理，在氢气氛下搅拌过夜。将催化剂经过硅胶柱过滤，滤液浓缩，在硅胶上闪蒸层析(35％乙酸乙酯/己烷)，得到白色泡沫状的3β-三异丙基甲硅烷氧基-7β-甲基因烯酸甲酯，产量4.29g 7β∶7α差向异构体的3∶1混合物(86％)C31H54O3Si的分析计算值C，74.04；H，10.82。实验值C，74.15；H，10.88。D.38-羟基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯向3β-三异丙基甲硅烷氧基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯(4.25g，8.45mmol)的THF(25ml)溶液中加入氟化四丁铵(17ml，1M THF溶液，17mmol)，随后在室温搅拌6小时。加入100ml水和150ml乙酸乙酯，有机相用水和饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩。所形成的浓缩物在硅胶上闪蒸层析(25-40％乙酸乙酯/己烷)，得到3β-羟基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯，产量2.65g(90％)；C22H34O3·1/4H2O的分析计算值C，75.28H，9.91。实验值C，75.67；H，9.98。E.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-雄甾-4-烯-3-酮向3β-羟基-7β-甲基氧雄烯甲酸甲酯(6.6g，19mmol)的丙酮(220ml)溶液中加入7.5ml Jones试剂(3.1M，23.3mmol)，将反应物搅拌1小时，浓缩至约40ml。将形成的残余物溶在乙酸乙酯中，用2N NaOH、水、饱和的NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上闪蒸层析(35％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色油状的17β-甲氧甲酰基-7β-甲基雄甾-4-烯-3-酮，产量2.73g(42％)C22H33O3的高分辨质谱(HRMS)[MH+]计算值345.2430，
实验值F.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基雄甾-4-烯-3-酮(2.9g，8.4mmol)在60ml叔丁醇中的溶液里加入碳酸钠(1.04g，8.4mmol)的水(6ml)溶液、高碘酸钠(9g，42mmol)和高锰酸钾(134mg，850mmol)在约35ml水中的浆体，将反应混合物加热回流48小时。在冷却到室温之后，过滤除去固体，用水洗，浓缩，留下含水的残余物，将其用饱和NaHSO4水溶液酸化，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和的NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩，在硅胶上闪蒸层析(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸，产量1.2g(39％)；HRMS的[MH+]结果，C21H33O5计算值365.2328，实验值365.2328。G.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂雄甾-5-烯-3-酮在-40℃向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.2g，3.29mmol)在8ml无水乙二醇中的悬浮液里加入氨水(约15ml，4.2mmol)，将混合物搅拌30分钟，然后加热到170℃，保持45分钟。该反应混合物冷却到室温及加水。将形成的浆体用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩。将所形成的残余物在硅胶上闪蒸层析(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到17β-甲氧甲酰-7β-甲基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮，产量590mg(52％)对C21H31NO3的分析计算值C，73.01；H，9.04N，4.05。实验值C，72.97H，8.98N，4.04。H.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4 -氮杂-雄甾-5-烯-3-酮(590mg，1.71mmol)在20ml乙酸中的溶液里加入氧化铂(60mg，0.26mmol)。所形成的混合物用氢气充压至40psi，摇荡16小时，用氮吹洗。将催化剂滤出，滤液浓缩。所得之油在硅胶上闪蒸层析(3-5％甲醇/二氯甲烷)，得到17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮，产量465mg(78％)，HRMS的[MH+]结果，C21H34NO3计算值348.2539，实验值348.2537。I.17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮(182mg，0.52mmol)在4ml二噁烷中的溶液里加入2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌(120mg，0.52mmol)、二(三甲硅烷基)三氟乙酰胺(0.56ml，2.1mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物浓缩，形成的油状物溶在二氯甲烷(75ml)中，用2N NaOH、水、饱和NaCl水溶液液，用MgSO4干燥，浓缩。所得到的浓缩物在硅胶上闪蒸层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到棕黄色泡沫状的17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，产量150mg(83％)，HRMS的[MH+]结果，计算值C21H32NO3346.2382，实验值346.2382。J.3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸在55℃向17β-甲氧甲酰基-7β-甲基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮(180mg，0.52mmol)在5ml二噁烷中的悬浮液里加入氢氧化锂(43mg，1.02mmol)的水(2ml)溶液，将反应物搅拌24小时过夜。加入水(25ml)和饱和NaHSO4水溶液，用乙酸乙酯萃取，随后用饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩得到残余物，将其在硅胶上闪蒸层析(50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体，产量94mg(55％)HRMS的[MH+]计算值C20H30NO3332.2226，实验值332.2225。K.17β-N-(2，5-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮在0℃向3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(50mg，0.15mmol)在1.5ml 0.03％ DMF的甲苯溶液中的悬浮液加入吡啶(0.030ml，0.37mmol)和亚硫酰氯(0.013ml，0.18mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至室温1.5小时，用共沸法除掉多余的试剂，所形成的固体在1.5ml甲苯中成浆。将反应混合物用4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1mg，催化剂)处理，加热至100℃，加入2，5-二(三氟甲基)苯胺(0.035ml，0.22mmol)。3.5小时后将反应物浓缩，分配在乙酸乙酯/饱和NaHSO4水溶液中，有机相用2N NaOH、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩之。将浓缩物先经闪蒸色谱法(10％乙酸乙酯/二氯甲烷)、后用HPLC(BDS Hypersil C8柱，40-70％CH3CN/水)纯化，冷冻干燥得到白色固体；产量12mg(15％)，HRMS的[MH+]结果，C28H33F5N2O2计算值543.2456，实验值543.2446。
实施例317β-N-(2-叔丁基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物31)在0℃向实施例31部分J中制备的3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(38mg，0.12mmol)在1.5ml 0.03％二甲基甲酰胺/甲苯中的悬浮液里加入吡啶(0.023ml，0.29mmol)和亚硫酰氯(0.010ml，0.14mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至室温，保持1.5小时，多余的试剂用共沸法除掉，将形成的固体溶在二氯甲烷(1ml)中，用吡啶(0.025ml，0.30mmol)和2-叔丁基-5-三氟甲基苯胺(50mg，0.23mmol)处理。24小时后将反应混合物用二氯甲烷(20ml)稀释，用饱和的NaHSO4水溶液、2N NaOH、饱和NaCl水溶液洗，用MgSO4干燥，浓缩，用闪蒸色谱法在硅胶上纯化(40％乙酸乙酯/己烷)产量15mg(25％)。HRMS的[MH+]结果，C31H42F3N2O2计算值531.3198，实验值531.3206。
实施例3217β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-3-酮(化合物32)此化合物按着实施例3的步骤制备，但是用相应数量实施例31部分J中制备的3-氧代-4-氮杂-7β-甲基-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸代替3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸。代替3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸。
实施例3317β-N-9-(4-叔丁基苯基)双环[3.3.1]壬基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮化合物33是按照与实施例3相似的方法，用9-氨基双环[3.3.1]壬烷代替1-氨基-1-(4-氯苯基)环戊烷制得的。
熔点277-280℃。
实施例34-57这些化合物可以按实施例3中所述制备。无市售商品的胺可以按照WD 94/14833中所述制备。
34. 17β-N-(5-氯-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮35. 17β-N-(4-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮36. 17β-N-(2-叔丁基-5-苯基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮37. 17β-N-(4-叔丁基-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮38. 17β-N-(2-苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮39. 17β-N-(2-叔丁基-5-(4-氯苯基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮40. 17β-N-(2-(4-叔丁基)苯基-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮41. 17β-N-(2-叔丁基-5-(4-叔丁基)苯基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮42. 17β-N-(4-氯-2，5-二(三氟甲基))苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮43. 17β-N-(2-(2，4-二氯苯基)-5-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮44. 17β-N-(4-溴-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮
45. 17β-N-(5-溴-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮46. 17β-N-(4，5-二溴-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮47. 17β-N-(5-叔丁基-4-氯-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮48. 17β-N-(5-叔丁基-6-氯-2-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮49. 17β-N-(2，4-二(三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮50. 17β-N-(2-叔丁基-4-三氟甲基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮51. 17β-N-1-(4-叔丁基-2-三氟甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5 α-雄甾-1-烯-3-酮52. 17β-N-1-(4-氰苯基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮53. 17β-N-1-(3-(3-氟苯基)苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮54. 17β-N-1-(5-(2，3-二氢化茚基)环己基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮55. 17β-N-1-(5-氯-2，4-二甲基苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮56. 17β-N-2-(4-三氟甲基苯基)双环[3.2.1]辛基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮57. 17β-N-(5-溴-2-叔丁基)苯基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮实施例58药物制剂(A)透皮体系-供1000付贴剂用成 分数量活性化合物40g硅油 450g胶体二氧化硅 25g将硅油和活性化合物混合在一起，加入胶体二氧化硅以增高粘度。然后将此材料按剂量加到一个随后热封的聚合物层合件中，该层合件含有以下成分聚酯防粘衬里，由硅氧烷聚合物或丙烯酸聚合物组成的接触皮肤的粘合剂，一个聚烯烃(例如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨酯)控制膜和一个由聚酸多层压合件做成的不透性背面膜。然后将形成的层合片切成10平方厘米的贴剂。(B)口服片剂-供1000片成 分 数量活性化合物 20g淀粉 20g硬脂酸镁 1g将活性化合物和淀粉与水一起成粒，干燥。向干燥的颗粒中加入硬脂酸镁，将混合物彻底混匀。将混合好的混合物压制成片。(C)栓剂-供1000只栓剂成 分 数量活性化合物 25g水杨酸钠可可碱 250g
Witepsol S55 1725g将各非活性成分混合并熔融。然后将活性化合物混合在熔融的混合物中，倒入模具令其冷却。(D)注射液-供1000只安瓿瓶成 分 数量活性化合物 5g缓冲剂 适量丙二醇 400mg注射用水 600ml将活性化合物和缓冲剂溶解在约50℃的丙二醇里。然后在搅拌下加入注射用水，将所形成的溶液过滤，装入安瓿瓶，封口，用压热法消毒。(E)胶囊-1000只胶囊成 分 数量活性化合物 20g乳糖 450g硬脂酸镁 5g将磨细的活性化合物与乳糖和硬脂酸镁混合，装入明胶胶囊内。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用的溶剂化物 其中碳原子1和2通过单键或双键连接；R1是氢或甲基；R2是氢或甲基；R3是(A)或(B) 其中R4和R5各自独立地是氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)，或者当R4和R5是在相邻的碳原子上时，它们一起形成一个可任选含一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环任选地1)独立地被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)所述3至12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环体系；X是氢或卤素； 其中R6是三氟甲基，可任地选被一个或多个卤素或支链(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素，可任选地被一个或多个卤素或支链的(C4-7)烷基取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素；X是氢或卤素。
2.权利要求1中的化合物，其中X是氢。
3.权利要求1或2中的化合物，其中R2是氢。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R6是三氟甲基，可任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的任一个是三氟甲基、卤素、可任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素。
5.权利要求1到4中任一项的化合物，其中碳原子1和2通过双键相连。
6.权利要求1至5中任一项的式(IA)化合物 其中碳原子1和2通过单键或双键连接；R1是氢或甲基；R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素、苯基(可任选地被一个或多个卤原子取代)，或者当R4和R5是位于相邻的碳原子上时，它们一起形成一个可任选含有一个或多个氧或硫原子的稠合的5、6或7元环；W和Z是亚甲基，它们与所连接的碳原子一起形成一个饱和的3至12元环，该环任选地1)被一个或多个低级烷基取代，2)含一个氧或硫原子，3)上述3-12元环的两个亚甲基与一个(C1-6)亚烷基连接，形成一个双环环系；X是氢或卤素。
7.权利要求6的化合物，其中R4和R5各自独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、氰基、卤素或苯基(可任选地被一个或多个卤素取代)；X是氢。
8.权利要求6或7的化合物，其中X、R4和R5中至少有一个不是氢。
9.权利要求6到8中任一项的化合物，它在苯环的对(4-)位带有一个取代基。
10.权利要求6到9中任一项的化合物，其中R4和R5至少有一个是低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、卤素或苯基。
11.权利要求10中的化合物，其中R4和R5的至少一个是支链烷基、三氟甲基或卤素。
12.权利要求1至5中任一项的式(IB)化合物 其中碳原子1和2通过单键或双键连接；R1是氢或甲基；R6是三氟甲基、可任选被一个或多个卤素取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素、可任选被一个或多个卤原子取代的苯基，或是支链的(C4-7)烷基，而另一个是氢或卤素；X是氢或卤素。
13.权利要求12的化合物，其中R7或R8是支链的(C4-7)烷基，X是氢，R6是三氟甲基或可任选被一个或多个卤原子取代的苯基。
14.权利要求12或13中的化合物，其中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基；R7或R8中的一个是三氟甲基、卤素或被一个或多个卤素取代的苯基，而另一个是氢或卤素。
15.权利要求14的化合物，其中R6是三氟甲基或支链的(C4-7)烷基R7或R8中的一个是三氟甲基，另一个是氢；X是氢。
16.权利要求12至15中任何一项的化合物，其中R6和R8各自独立地为三氟甲基或叔丁基，而R7和X是氢。
17. 17β-N-1(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮或其可药用的溶剂化物。
18.一种药物制剂，其中含有权利要求1至17中任一项的化合物及其可药用的载体。
19.使用权利要求1至17中任一项的化合物制造用于治疗或预防雄激素敏感的或传递的疾病的药物。
20.一种制备权利要求1至17中任一项的化合物的方法，其中包括(A)对于其中的碳原子1和2以单键相连的式(I)化合物，将式(IVa)化合物氢化 (B)对于其中的碳原子1和2以单键相连的式(I)化合物，使式(V)化合物与式(IIa)化合物反应 H2NR3(IIa)如有必要和/或愿意，使这样得到的化合物再进行以下的一个或多个反应；(1)互变成另一式(1)化合物；(2)除掉任何保护基或基团；和/或(3)将式(1)化合物或其溶剂化物转化成它的可药用的溶剂化物。
21.权利要求20的方法，其中在方法(B)中式(V)化合物在与式(IIa)化合物反应之前先在碱存在下用卤化剂处理。
22.权利要求20或21的一种方法，其中在步骤(i)中碳原子1和2之间有双键、而且R1为氢的式(I)化合物由式(1a)化合物脱氢制得。
23.一种抑制5α-睾酮还原酶的方法，其中包括使该酶与5α-睾酮还原酶有效抑制量的权利要求1至17中任一项的化合物接触。
24.一种治疗哺乳动物患有的雄激素敏感的或传递的疾病的方法，其中包括使患有该病的哺乳动物服用对雄激素敏感的或传递的疾病有效数量的权利要求1至17中的一种化合物。
25.权利要求24的一种方法，其中雄激素敏感的或传递的疾病是良性前列腺肥大，前列腺癌、痤疮、男性模式秃发和多毛症。
26.一种式(III)化合物或其溶剂化物 其中R2是氢或甲基，R3与权利要求1中定义的相同。
27. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-雄甾-4-烯-3-酮或其溶剂化物。
28.一种式(IV)化合物或其溶剂化物 其中R2是氢或甲基，R3的定义同权利要求1。
29. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-5-氧代-A-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸或其溶剂化物。
30.一种式(IVa)化合物或其溶剂化物 其中R1和R2各自独立地为氢或甲基，R3的定义同权利要求1。
31. 17β-N-1-(4-氯苯基)环戊基氨基甲酰基-4-氮杂-雄甾-5-烯-3-酮或其溶剂化物。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其可药用的溶剂化物以及它们在治疗由雄性激素敏感的和传递的疾病中的应用，其中碳原子1和2以单键或双键相连接；RRR
文档编号C07J73/00GK1134155SQ94193959
公开日1996年10月23日 申请日期1994年9月16日 优先权日1993年9月17日
发明者K·W·贝切勒, S·V·弗赖耶 申请人:葛兰素惠尔康公司
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