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2021-01-31 21:01:38|
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起点商标网 专利名称：氢化作用的制作方法
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本发明涉及可用作制备螺环取代的戊二酰胺衍生物的中间物的一类化合物，所述的螺环取代的戊二酰胺衍生物特别是具有公认的非专用名candoxatril和学名(S)-顺-4-(1-[2-(5-2，3-二氢化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊烷甲酰氨基)-1-环己烷甲酸的化合物。该化合物为在US-A-5192800中被提及用作中性钛链内切酶E.C.3，4.24.11酶的抑制剂的化合物之一，这类抑制剂在治疗学中可用作治疗高血压、心衰、肾功能衰退和其它疾病的利尿剂。
candoxatril可通过使式(I)化合物的(S)-对映体和顺-4-氨基-环己烷-甲酸苄基酯偶联，然后再通过氢化除去苄基而制得， 其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团。当R是5-2，3-二氢化茚基时，此过程生成candoxatril；而当R是另一基团时，它可通过常规方法除去并可用5-2，3-二氢化茚基取代。
式(I)化合物是手性戊二酸衍生物的(S)-对映体，在制备本身也是手性化合物对映体的candoxatril时，需要基本旋光纯的对映体。US-A-5192800(实施例431，如下述)叙述了式(I)的(S)-对映体可通过使用(1S，2S)-(+)-假麻黄碱拆分其外消旋物制备。这一拆分过程效率低。
本发明的目的在于提供一种式(I)化合物的(S)-对映体的制备方法，通过不对称氢化对应的(E)-烯丙基醚而实现。
根据本发明，提供了一种制备式(I)化合物的(S)-对映体或其胺盐的方法， 其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸的保护基团，所述方法包括在可催化所述氢化作用的立体选择性的手性铑或钌双膦催化剂及质子传递溶剂存在下，氢化式(II)的烯丙基醚或其胺盐， 其中R和式(I)中的定义相同。
R可以是直链的或支链的C1-C4烷基，例如叔丁基。
已知有一些含铑或钌的手性双膦催化剂，它们可以购得，或者可用本领域已知的技术合成。它们含有与手性双膦配位体配位的铑或钌物质，配位体例如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(一般称为BINAP)、叔丁基-4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷羧酸酯(称为BPPM)和1，2-双(二苯基膦基)丙烷(称为PROPHOS)。因为是手性的，故这些配位体以(R)-和(S)-型存在，并且它们与金属如铑和钌的配合物自身也是手性的。已发现这些催化剂中的一些，但不是全部可对式(II)的烯丙基醚给予立体选择性还原。
这些催化剂可以购得，也可用已知的方法制备。或者它们也可用已知的方法当时制备。
可用已知的方式，一般在60psi压力，在催化剂存在下，将烯丙基醚溶液暴露在氢气氛围中进行氢化。反应温度最高达到50℃较合适，如温度更高，式(II)的酸将可能发生脱羧反应。使用的溶剂应当为质子传递溶剂甲醇和甲醇水溶液被发现是合适的溶剂，在非质子传递溶剂中，如甲苯和二甲基甲酰胺中，基本上没有还原反应发生。
R可以是C1-C4烷基，如叔丁基。
可使用的一类催化剂为BINAP与铑和钌的双膦配合物，例如BINAP和对异丙基苯甲烷与氯化钌的配合物以及BINAP与1，5-环辛二烯和氯化铑的配合物。已发现，当催化剂含钌时，需要双膦配位体的(R)-(+)对映体来产生所需的式(I)化合物的(S)-对映体；对于铑需要(S)-(-)对映体。
在其它的已知类型的催化剂中，铑与(S)-(-)BPPM的氯化物配合物也产生式(II)化合物的(S)-对映体。
铑与R-(+)-PROPHOS的氯化物配合物同时给出式(I)化合物的S-对映体和R-对映体，其中S-对映体的比例更大。相反，铑与(S，S)-(+)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)-丁烷的配合物给出更大比例的R-对映体。
也已发现，酸或胺的固有性质对氢化反应也有影响。用(R)-BINAP钌催化剂，当R1为叔丁基时，无论起始物是式(II)的酸还是其胺盐，所得到的式(II)化合物主要是(S)-对映体；而当使用(S)-BINAP铑催化剂时，盐给出高收率的式(II)的(S)-对映体，但式(II)的自由酸则不然。
合适的胺盐为环己胺和(1S，2S)-假麻黄碱盐。
本发明的另一方面提供了一种制备式(Ia)化合物的(S)-对映体方法 所述方法包括在可催化所述氢化反应的立体选择性的手性铑或钌双膦催化剂和质子传递溶剂存在下对式(IIa)的(E)-烯丙基醚进行氢化。
在本发明的后一方面中，优选的催化剂为前面提到的(R)-BINAP/对-异丙基苯甲烷钌催化剂。优选的氢化条件与用于式(I)化合物的相同。
用于前述合成中的起始物(II)可根据以下反应方案制备 在这个方案中的第一步中，其中R同式(II)中的定义的式(III)化合物与对甲苯磺酰碘反应，再用碱如三乙胺处理，除去碘化氢，得到乙烯基砜(IV)。对甲苯磺酰碘可由碘和苯磺酸或其盐如钠盐反应当即制得，反应可以在溶剂如乙酸乙酯中进行。这个反应具有立体定向性，经过X-射线分析确认，化合物(IV)的立体化学为反式(E)。
化合物(IV)可用常规方法分离出来，并且在第二步中，用环戊羧酸的锌改性的二价阴离子处理。再除去对甲苯亚磺酸盐后，转变成化合物(II)。这一反应可这样进行用二异丙基氨基化锂在四氢呋喃等惰性溶剂中处理环戊羧酸，加入氯化锌的乙醚溶液，再加入化合物(IV)于四氢呋喃等溶剂中的溶液，并接着加入含水酸，调节pH值，并用有机溶液萃取，得到化合物(II)。这个反应具有很高的立体选择性，反应过程中保留了构型，生成了烯丙基醚(II)的(E)-对映体。
在这个合成反应中，对甲苯磺酰碘可用其芳基同系物如苯、4-氯苯、4-溴苯和4-硝基苯的磺酰卤化物代替。
起始物(III)可在碳酸钾存在下，用丙烯酸酯化合物CH2Br.C(CH2).CO2R和2-甲氧基乙醇反应制得。其适宜条件可参见EP-A-391673(制备过程6)。
前面提到的烯丙基醚(IIa)可由其中R是酸不稳定(acid-labile)保护基团例如叔丁基的式(II)化合物经过以下反应方案制备 在这个方案的第一步中，式(II)化合物可在碱如三乙胺存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，用亚硫酰二氯处理，然后再用顺-4-氨基-1-环己烷甲酸苄基酯-对-甲苯磺酸盐处理。产品可被分离，并可在第二步中再用强酸如三氟乙酸处理，除去R基团，产生化合物(IIa)。
本发明化合物及一些中间体的制备通过以下的实施例和制备过程说明。
实施例1(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50g，0.14mole)和[(R)-(1)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(108mg，0.11mmole)加入500ml的玻璃Dreschel瓶中，该瓶带有磁力搅拌棒，顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹洗并加入甲醇(300ml)和脱氧去离子水(100mL)，所得混合物再用氮气冲洗2小时。得到的混合物再在60p.s.i.压力和45～50℃下，在钢制反应釜中氢化19小时。减压脱除溶剂，将粗产品在回流状态下溶解在乙酸乙酯(345ml)中，再用己烷(345mL)稀释，并自行冷却到室温、沉淀下来的盐在室温下粒化16小时，收集标题化合物(33.33g，68％)(S∶R比率99∶1)m.pt＝120-122℃，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％醋酸)。13C NMR(75.4Hz，CDCl3)δ＝24.69，25.10，25.15，27，99，32.75，34.79，37.26，38.02，45.05，50.14，54.61，58.86，70.07，71.82，73.59，80.06，174.79和183.08ppm.
实施例2(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(5.0g，11.7mmole)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)-氯化钌(10.9mg，0.011mmole)加入100mL的玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氢气吹洗，加入甲醇(50mL)，所得混合物再用氮气吹洗3小时。然后再在60p.s.i.压力和45-50℃下在钢制反应釜中氢化混合物50小时。减压脱除甲醇，将粗产品在回流状态下溶解在乙酸乙酯(35mL)中，再用己烷(35mL)稀释，自行冷却至室温，沉淀下来的盐在室温条件下粒化16小时，收集标题化合物，该化合物同实施例1中的化合物(3.17g，63％)(S∶R比率99∶1)Rf＝0.33(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例3(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸(0.2g，mmole)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(11.3ml，mmol)投入玻璃瓶中，且顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹洗，加入甲醇(5mL)，所得混合物再用氮气吹洗3小时。然后再在414kPa(60p.s.i.)压力和45-50℃下在钢制反应釜中氢化混合物26小时。减压脱除甲醇，得到标题化合物(NMR表明67％)(S∶R比例98∶2)，Rf＝0.29(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％％乙酸)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.45-1.57(m，2H)，1.65-1.68(m，4H)，1.80(dd，1H)，1.99(dd，1H)，2.09-2.16(m，2H)，2.57-2.66(m，1H)，3.36(s，3H)，3.40-3.61ppm(m，6H).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝24.54，24.90，27.93，35.10，36.61，37.38，44.56，53.46，58.91，70.16，71.81，73.30，80.56，173.98，183.41ppm.
实施例4(R)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(0.1g，0.22mmole)和RuHCl[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]2(8.5mg，0.0061mmole)投入到带磁力搅拌棒的玻璃瓶中，顶部用橡胶隔膜密封，该体系用氩气吹洗，加入甲醇(2.5mL)后，该混合物在345kPa(50p.s.i.)和室温下在钢制反应釜中氢化48小时。所得混合物用氮气吹洗，过滤，减压脱除甲醇。粗产品在己烷(10mL)和1.0M的盐酸水溶液(10mL)中分配，分层。水层再用己烷(2×10mL)萃取，合并己烷，用(MgSO4)干燥，过滤，浓缩得到油状的标题化合物(37mg，51％)(S∶R比例9∶91)。
实施例5(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐氯代(1，5-环辛二烯)铑(I)的二聚体(15.2mg，0.03mmole)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)1，1′-联萘(42.2mg，0.06mmole)投入到50ml三口烧瓶中，该瓶带有气体进、出管线，第三个口用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹扫，加入甲醇(10mL)，所得混合物再用氮气吹洗30分钟。然后在常压氢气和室温下氢化1小时。此时，加入(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(0.5g，1.17mmole)的甲醇(10ml)溶液，此混合物在常压和室温条件下氢化5天。所得混合物用氮气吹洗，并减压浓缩得到一褐色固体物(S∶R比例89∶11)。粗产品用乙酸乙酯(3.5mL)和己烷(3.5mL)重结晶，得到标题化合物(0.37g，74％)。(S∶R比例92∶8)，Rf＝0.29(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例6(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐将氯代(1，5-环辛二烯)铑(I)的二聚体(3.0mg，0.006mmole)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(3.8mg，0.006mmole)投入到玻璃瓶中，且顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氩气吹洗，加入甲醇(1.0mL)，接着再加入(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐(0.1g，0.2mmole)的甲醇(1.5mL)溶液。该混合物在345kPa(50p.s.i.)和室温下，在钢制反应釜中氢化48小时，反应所得混合物用氮气吹扫后减压蒸发脱除甲醇，得到油状标题化合物(0.1g，定量粗收率)(S∶R比例90∶10)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.02(d，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.43(s，9H)，1.59-1.67(m，4H)，1.77(dd，1H)，1.88(dd，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.57(s，3H)，2.61-2.71(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.29(s，3H)，3.43-3.59(m，6H)，4.47(d，1H)，6.17(brs，3H)，7.27-7.38(m，5H)ppm.13C NMR(75.4Hz，CDCl3)δ＝13.38，24.62，27.90，30.71，34.95，37.44，38.17，45.18，54.82，58.85，60.74，70.05，71.80，73.66，75.63，80.04，127.13，127.99，128.45，141.30，174.80，184.00ppm.
分析结果％实测 C，65.53；H，9.17；N，3.22.C27H45NO7C，65.43；H，9.15；N，2.83.
实施例7(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(100mg，0.22mmole)、氯代(1，5-环辛二烯)铑(1)二聚体(3,0mg，0.0006mmole)和(2S，4S)-叔丁基-4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷甲酸酯(7.6mg，0.013mmol)投入玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氩吹扫，加入甲醇(2.5mL)，再用氩气吹扫30分钟。然后在104KPa(15p.s.i.)和室温下氢化20.5小时。反应混合物用氮气吹扫，加入Dowex 50W-X2离子交换树脂(200目，100mg)，搅拌混合物15分钟。过滤除去离子交换树脂，减压蒸发脱除甲醇，得到油状的标题化合物(73mg，定量)(S∶R比例61∶39)，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例8(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50mg，0.11mmole)投入玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶膜密封。加入乙醇(0.33mL)，再加入氯代(1，5-环辛二烯)铑(1)的二聚体(2.0mg，0.004mmole)和(+)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷(3.9mg，0.008mmol)的甲苯(0.17mL)溶液，该混合物用氮气吹扫。在345KPa(50p.s.i.)和室温下在钢制反应釜中氢化24小时，用乙酸乙酯(50mL)和2.0N盐酸水溶液(50mL)稀释，分层。乙酸乙酯层经过硅胶层后减压浓缩得到黄褐色油状的标题化合物(37mg)(S∶R比例62∶38)，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例9(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50mg，0.11mmole)、氯代(1，5-环辛二烯)铑(I)的二聚物(2.0mg，0.004mmole)和(R)-(+)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷(3.2mg，0.008mmole)投入玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶膜密封。该体系用氩气吹扫，加入甲醇(0.5mL)，该混合物在345KPa(50p.s.i.)和室温下在钢制反应釜中氢化4小时。所得粗产品经过硅胶色谱，用二乙醚/1％乙酸洗脱纯化，合并、蒸发适宜级分，得到油状标题化合物(22mg，61％)(S∶R比例54∶46)，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例10(S)-顺-4-{1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄基酯将(E)-顺-4-{1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄酯(100mg，0.2mmole)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(3.8mg，0.004mmole)投入带磁力搅拌棒的玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶膜密封。该体系用氮气吹洗，加入甲醇(5mL)，再用氮气吹扫2小时。然后所得混合物在414KPa(60p.s.i.)和45-60℃下，在钢制反应釜中氢化16小时。然后减压脱除甲醇得到标题化合物(113mg，定量)(S∶R比例85∶15)。
制备过程(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯在氮气氛和室温下，向苯磺酸钠(7.59g，46.2mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(10.0g，46.2mmol)的乙酸乙酯悬浮液中一次加入碘(11.3g，46.2mmol)，所得混合物搅拌3天。2天后，再加入50mL乙酸乙酯。将反应混合物冷却到0℃，滴加三乙胺(9.67mL，69.3mmol)。然后在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌16小时，再用蒸馏水(100ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。将反应液分层，水层再用乙酸乙酯(25ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液用1.0M盐酸水溶液和5％的硫代硫酸钠水溶液(2×100ml)洗涤，过滤除去固体物，滤渣用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，用蒸馏水(50ml)洗涤，减压浓缩得到褐色油状物(14.85g)。粗产品通过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱纯化，合并、蒸发适当的级份后，得到油状标题化合物(5.09g，30.8％)。该物质置即结晶。m.pt＝46-48℃，Rf＝0.25(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，(MH+357.05，1.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)，3.35(s，3H)，3.35-3.53(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，4.75(s，2H)，7.03(s，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.96(d，2H).13C NMR(75.4MHz)δ＝27.84，58.90，62.94，70.39，71.66，83.38，128.02，129.45，134.05，137.56，140.21，142.91，163.89ppm.分析结果％实测C，57.11；H，7.08.C17H24O6S理论上 C，57.29；H，6.79.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(对甲苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯在室温和氮气氛下，向对甲苯磺酰碘(19.39g，68.7mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(9.91g，45.8mmol)。此混合物在室温下搅拌16小时，再冷却至0℃，滴加三乙胺(12.7ml，91.6mmol)。反应在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌4小时，再用蒸馏水(100ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(25ml)萃取，合并有机萃取液，用1.0M盐酸水溶液(100ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(25ml)和蒸馏水(50ml)洗涤。减压浓缩二氯甲烷相得到褐色油状物。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯混合液梯度洗脱，再合并、蒸发适当级分，得到浅黄色油状标题化合物(16.2g，95％)，化合物静置即结晶，m.pt＝40-41℃，Rf＝0.3(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)，2.45(s，3H)，3.36(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.75(brs，2H)，7.02(brs，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.84ppm(d，J＝9Hz，2H).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝21.65，27.84，58.87，62.90，70.34，71.66，83.24，128.04，130.08，137.29，137.90，142.37，145.23，163.96ppm.
分析结果％实测C，58.51；H，7.20.C18H26O6S C，58.36；H，5.93.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(4-氯代苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯室温下，向4-氯代苯磺酰碘(4.95g，16.4mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(2.36g，10.9mmol)。该混合物在室温下搅拌23小时，冷却到0℃，滴加三乙胺(2.9ml，21.8mmol)。该反应在0℃下搅拌1.25小时，用蒸馏水(25ml)和二氯甲烷(12ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(10ml)萃取。合并有机萃取液，用1.0M盐酸水溶液(25ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(25ml)和蒸馏水(10ml)洗涤。减压浓缩二氯甲烷相，得到褐色油状物(4.46g)。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱纯化，合并、蒸发适当级份，得到油状标题化合物，(3.50g，82％)，Rf＝0.38(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，3.37(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，4.74(s，2H)，7.02(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝27.71，58.84，62.56，70.34，71.51，83.50，129.51，129.73，137.37，138.32，140.88，142.84，163.58ppm.
分析结果％实测C，52.26；H，5.91.C17H23ClO6S C，52.24；H，5.93.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(4-溴代苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯在室温下，向4-溴代苯磺酰碘(1.06g，3.15mmol)的二氯甲烷(4.5ml)溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(0.45g，2.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，冷却至0℃，滴加三乙胺(0.58ml，4.2mmol)。反应在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1.0小时，用蒸馏水(20ml)和二氯甲烷(15ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(2×5ml)萃取，合并有机萃取液，用1.0M盐酸水溶液(20ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(20ml)和蒸馏水(20ml)洗涤。干燥二氯甲烷相(MgSO4)、过滤、减压浓缩得到褐色油状物(0.88g)。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱纯化，合并、蒸发适当级份，得到黄色油状标题化合物(0.75g，83％)，Rf＝0.39(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)，3.37(s，3H)，3.50-3.55(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.71(s，2H)，7.01(s，1 H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)和7.85(d，J＝8Hz，2H)ppm.
分析结果％实测C，46.71；H，5.26.C17H23BrO6S C，46.90；H，5.33.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(4-硝基苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯室温下，向4-硝基苯磺酰碘(1.49g，4.65mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(0.68g，3.1mmol)。混合物在室温下搅拌3.5小时，滴加三乙胺(0.88ml，6.2mmol)。反应搅拌16小时，用蒸馏水(25ml)和二氯甲烷(10ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(5ml)萃取，合并有机萃取液，用1.0N的盐酸水溶液(20ml)、5％硫代硫酸钠(20ml)和蒸馏水(20ml)洗涤。干燥二氯甲烷相(MgSO4)，过滤，减压浓缩得到褐色油状物(1.20g)。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯混合物梯度洗脱纯化，合并、蒸发适当级分，得到黄色油状标题化合物(0.78g，61.9％)，Rf＝0.33(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，(MH+402.88，1.07％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，3.37(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，4.74(s，2H)，7.05(s，1H)，8.21(d，J＝9Hz，2H)，8.39(d，J＝9Hz，2H)ppm.13C NMR(75.4Hz，CDCl3)δ＝27.83，58.93，62.71，70.76，71.67，83.88，124.57，129.65，136.58，144.65，145.67，150.96和163.32ppm.
分析结果％实测C，50.75；H，5.80；N，3.46.C17H23NO8SC，50.86；H，5.77；N，3.49.
(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐在-10℃，氮气氛下，用35分钟的时间向二异丙基铵(216ml，1.54mol)的无水THF(4.0L)溶液中滴加入1.6M的正丁基锂(9.66ml，1.54mol)的己烷溶液。反应在-10℃下搅拌15分钟，经45分钟自行温热至0℃。此时，经30分钟内加入环戊烷甲酸(84ml，0.77mmol)，滴加过程中采用外部冷却的方式维持反应温度在0℃以下。反应混合物经1.25小时自行温热至室温，再冷却到0℃，用10分钟的时间加入1.0M氯化锌的乙醚(422ml，0.42mol)溶液。反应在0℃下搅拌25分钟，冷却至-20℃，再加入(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(对甲苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯(260g，0.70mol)的无水THF(530ml)溶液。反应在16小时内从-20℃搅拌升温至0℃，用浓盐酸(214ml)稀释，并用5.0N氢氧化钠水溶液(2ml)将pH值调至5。过滤此混合物，除去不溶物，再用乙酸乙酯(1.3L)萃取，分层。乙酸乙酯层用1.0M盐酸水溶液(2.6L)、蒸馏水(2×2.6L)洗涤，减压浓缩得到油状物(259.8g)。粗产品在回流状态溶解在己烷(2.25L)中，移走热源，加入环己胺(78.5mL，0.68mol)。混合物用己烷(1.13L)稀释，沉淀下来的盐冷却到0℃，粒化1小时，收集得到标题化合物(209.9g，70％)，m.pt.＝106-108℃，Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.36(s，3H)，3.50-3.53(m，2H)，3.58-3.61(m，2H)，4.24(s，2H)，6.98(s，1H)ppm.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝24.55，25.06，28.12，31.53，39.32，49.88，56.85，58.55，65.70，69.94，71.77，80.09，130.33，153.44，167.24和180.53ppm.
分析结果％实测C，64.54；H，9.42；N，3.31.C23H41NO5C，64.61；H，9.66；N，3.28.
(E)-顺-4-{1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄基酯在氮气氛和室温下，向(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸(1.0g，3.04mmol)的乙酸乙酯(10.6ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(1滴)、吡啶(0.49ml，6.08mmol)和亚硫酰二氯(0.28ml，3.95mmol)，混合物在室温下搅拌40分钟。在室温下加入顺-4-氨基-1-环己烷甲酸苄基酯对甲苯磺酸盐(1.29g，3.19mmol)再加入三乙胺(1.27ml，9.12mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用蒸馏水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释，分层。乙酸乙酯层用蒸馏水(2×50ml)，1.0M盐酸水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩得到褐色油状物(1.552g)。粗产品经过硅胶色谱用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱纯化，合并、蒸发适当级份，得到油状标题化合物(1.07g，65％)。13C NMR(75Hz，CDCl3)δ＝24.84，25.19，27.97，28.95，38.95，39.66，46.71，55.59，58.73，65.19，66.01，70.25，71.55，80.98，127.89，128.06，128.46，133.06，148.91，174.06，174.63ppm.
分析结果％实测 C，68.18；H，8.23；N，2.57.C13H45NO7C，68.48；H，8.34；N，2.58.
(E)-顺-4-{1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基)-1-环己烷甲酸苄基酯在0℃下，将三氟乙酸(1.7ml)滴加入(E)-顺-4-{1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄基酯(1.0g，1.83mmol)，所得溶液在室温下搅拌24小时。反应混合物减压浓缩，残留物用甲苯(3×10ml)反萃取，进一步除去三氟乙酸。将残留物溶解于叔丁基甲基醚(50ml)中，并用蒸馏水(6×10ml)洗涤。
干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压浓缩得到褐色油状物(0.835g)。粗产品经过硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷(2∶1)+1％乙酸洗脱纯化，合并、蒸发适当的级份，再用乙醚研制后得到无色晶体状标题化合物(720mg，80％)，m.pt.＝90-91℃。分析结果％实测 C，66.37；H，7.48；N，2.85。C27H37NO7 C，66.51；H，7.65N，2.87。
权利要求
1.制备式(I)化合物或其胺盐的方法 其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团，所述方法包括在能够催化所述氢化反应的立体选择性的手性的铑或钌的双膦催化剂和质子传递溶剂存在下氢化式(II)的(E)-烯丙基醚或其胺盐 其中R和式(I)中的定义相同。
2.权利要求1的方法，其中R是C1-C4烷基。
3.权利要求2的方法，其中R为叔丁基。
4.权利要求1、2或3的方法，其中所述催化剂是铑催化剂，并且式(II)的化合物的胺盐被氢化。
5.权利要求4的方法，其中所述胺盐是环己胺或(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐。
6.权利要求4或5的方法，其中催化剂包括双膦配位体(S)-(-)-2，2′双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或(2S，4S)-叔丁基-4-(二苯基膦)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷甲酸盐。
7.权利要求1、2或3的方法，其中所述催化剂是钌催化剂，并且被氢化的化合物是式(I)的酸或其环己胺盐或(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐。
8.制备式(Ia)化合物的方法 包括在可催化所述氢化反应的立体选择性的手性的铑或钌的双膦催化剂和质子传递溶剂存在下，氢化式(IIa)的化合物。
9.权利要求8的方法，其中催化剂包括含双膦配位体R-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1-联萘的钌催化剂。
10.前述任何一项权利要求的方法，其中质子传递溶剂为甲醇或含水甲醇。
全文摘要
其中R为5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团的式(I)或(Ia)化合物或其胺盐通过立体选择性的铑或钌双膦催化剂和质子传递溶剂存在上氢化式(Ⅱ)或(Ⅱa)的E-烯丙基醚而制得。
文档编号C07C69/00GK1131940SQ94193488
公开日1996年9月25日 申请日期1994年9月9日 优先权日1993年9月22日
发明者S·查伦杰 申请人:辉瑞研究及发展公司
技术领域：
本发明涉及可用作制备螺环取代的戊二酰胺衍生物的中间物的一类化合物，所述的螺环取代的戊二酰胺衍生物特别是具有公认的非专用名candoxatril和学名(S)-顺-4-(1-[2-(5-2，3-二氢化茚氧基羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-环戊烷甲酰氨基)-1-环己烷甲酸的化合物。该化合物为在US-A-5192800中被提及用作中性钛链内切酶E.C.3，4.24.11酶的抑制剂的化合物之一，这类抑制剂在治疗学中可用作治疗高血压、心衰、肾功能衰退和其它疾病的利尿剂。
candoxatril可通过使式(I)化合物的(S)-对映体和顺-4-氨基-环己烷-甲酸苄基酯偶联，然后再通过氢化除去苄基而制得， 其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团。当R是5-2，3-二氢化茚基时，此过程生成candoxatril；而当R是另一基团时，它可通过常规方法除去并可用5-2，3-二氢化茚基取代。
式(I)化合物是手性戊二酸衍生物的(S)-对映体，在制备本身也是手性化合物对映体的candoxatril时，需要基本旋光纯的对映体。US-A-5192800(实施例431，如下述)叙述了式(I)的(S)-对映体可通过使用(1S，2S)-(+)-假麻黄碱拆分其外消旋物制备。这一拆分过程效率低。
本发明的目的在于提供一种式(I)化合物的(S)-对映体的制备方法，通过不对称氢化对应的(E)-烯丙基醚而实现。
根据本发明，提供了一种制备式(I)化合物的(S)-对映体或其胺盐的方法， 其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸的保护基团，所述方法包括在可催化所述氢化作用的立体选择性的手性铑或钌双膦催化剂及质子传递溶剂存在下，氢化式(II)的烯丙基醚或其胺盐， 其中R和式(I)中的定义相同。
R可以是直链的或支链的C1-C4烷基，例如叔丁基。
已知有一些含铑或钌的手性双膦催化剂，它们可以购得，或者可用本领域已知的技术合成。它们含有与手性双膦配位体配位的铑或钌物质，配位体例如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基(一般称为BINAP)、叔丁基-4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷羧酸酯(称为BPPM)和1，2-双(二苯基膦基)丙烷(称为PROPHOS)。因为是手性的，故这些配位体以(R)-和(S)-型存在，并且它们与金属如铑和钌的配合物自身也是手性的。已发现这些催化剂中的一些，但不是全部可对式(II)的烯丙基醚给予立体选择性还原。
这些催化剂可以购得，也可用已知的方法制备。或者它们也可用已知的方法当时制备。
可用已知的方式，一般在60psi压力，在催化剂存在下，将烯丙基醚溶液暴露在氢气氛围中进行氢化。反应温度最高达到50℃较合适，如温度更高，式(II)的酸将可能发生脱羧反应。使用的溶剂应当为质子传递溶剂甲醇和甲醇水溶液被发现是合适的溶剂，在非质子传递溶剂中，如甲苯和二甲基甲酰胺中，基本上没有还原反应发生。
R可以是C1-C4烷基，如叔丁基。
可使用的一类催化剂为BINAP与铑和钌的双膦配合物，例如BINAP和对异丙基苯甲烷与氯化钌的配合物以及BINAP与1，5-环辛二烯和氯化铑的配合物。已发现，当催化剂含钌时，需要双膦配位体的(R)-(+)对映体来产生所需的式(I)化合物的(S)-对映体；对于铑需要(S)-(-)对映体。
在其它的已知类型的催化剂中，铑与(S)-(-)BPPM的氯化物配合物也产生式(II)化合物的(S)-对映体。
铑与R-(+)-PROPHOS的氯化物配合物同时给出式(I)化合物的S-对映体和R-对映体，其中S-对映体的比例更大。相反，铑与(S，S)-(+)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)-丁烷的配合物给出更大比例的R-对映体。
也已发现，酸或胺的固有性质对氢化反应也有影响。用(R)-BINAP钌催化剂，当R1为叔丁基时，无论起始物是式(II)的酸还是其胺盐，所得到的式(II)化合物主要是(S)-对映体；而当使用(S)-BINAP铑催化剂时，盐给出高收率的式(II)的(S)-对映体，但式(II)的自由酸则不然。
合适的胺盐为环己胺和(1S，2S)-假麻黄碱盐。
本发明的另一方面提供了一种制备式(Ia)化合物的(S)-对映体方法 所述方法包括在可催化所述氢化反应的立体选择性的手性铑或钌双膦催化剂和质子传递溶剂存在下对式(IIa)的(E)-烯丙基醚进行氢化。
在本发明的后一方面中，优选的催化剂为前面提到的(R)-BINAP/对-异丙基苯甲烷钌催化剂。优选的氢化条件与用于式(I)化合物的相同。
用于前述合成中的起始物(II)可根据以下反应方案制备 在这个方案中的第一步中，其中R同式(II)中的定义的式(III)化合物与对甲苯磺酰碘反应，再用碱如三乙胺处理，除去碘化氢，得到乙烯基砜(IV)。对甲苯磺酰碘可由碘和苯磺酸或其盐如钠盐反应当即制得，反应可以在溶剂如乙酸乙酯中进行。这个反应具有立体定向性，经过X-射线分析确认，化合物(IV)的立体化学为反式(E)。
化合物(IV)可用常规方法分离出来，并且在第二步中，用环戊羧酸的锌改性的二价阴离子处理。再除去对甲苯亚磺酸盐后，转变成化合物(II)。这一反应可这样进行用二异丙基氨基化锂在四氢呋喃等惰性溶剂中处理环戊羧酸，加入氯化锌的乙醚溶液，再加入化合物(IV)于四氢呋喃等溶剂中的溶液，并接着加入含水酸，调节pH值，并用有机溶液萃取，得到化合物(II)。这个反应具有很高的立体选择性，反应过程中保留了构型，生成了烯丙基醚(II)的(E)-对映体。
在这个合成反应中，对甲苯磺酰碘可用其芳基同系物如苯、4-氯苯、4-溴苯和4-硝基苯的磺酰卤化物代替。
起始物(III)可在碳酸钾存在下，用丙烯酸酯化合物CH2Br.C(CH2).CO2R和2-甲氧基乙醇反应制得。其适宜条件可参见EP-A-391673(制备过程6)。
前面提到的烯丙基醚(IIa)可由其中R是酸不稳定(acid-labile)保护基团例如叔丁基的式(II)化合物经过以下反应方案制备 在这个方案的第一步中，式(II)化合物可在碱如三乙胺存在下，在溶剂如乙酸乙酯中，用亚硫酰二氯处理，然后再用顺-4-氨基-1-环己烷甲酸苄基酯-对-甲苯磺酸盐处理。产品可被分离，并可在第二步中再用强酸如三氟乙酸处理，除去R基团，产生化合物(IIa)。
本发明化合物及一些中间体的制备通过以下的实施例和制备过程说明。
实施例1(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50g，0.14mole)和[(R)-(1)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(108mg，0.11mmole)加入500ml的玻璃Dreschel瓶中，该瓶带有磁力搅拌棒，顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹洗并加入甲醇(300ml)和脱氧去离子水(100mL)，所得混合物再用氮气冲洗2小时。得到的混合物再在60p.s.i.压力和45～50℃下，在钢制反应釜中氢化19小时。减压脱除溶剂，将粗产品在回流状态下溶解在乙酸乙酯(345ml)中，再用己烷(345mL)稀释，并自行冷却到室温、沉淀下来的盐在室温下粒化16小时，收集标题化合物(33.33g，68％)(S∶R比率99∶1)m.pt＝120-122℃，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％醋酸)。13C NMR(75.4Hz，CDCl3)δ＝24.69，25.10，25.15，27，99，32.75，34.79，37.26，38.02，45.05，50.14，54.61，58.86，70.07，71.82，73.59，80.06，174.79和183.08ppm.
实施例2(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(5.0g，11.7mmole)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)-氯化钌(10.9mg，0.011mmole)加入100mL的玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氢气吹洗，加入甲醇(50mL)，所得混合物再用氮气吹洗3小时。然后再在60p.s.i.压力和45-50℃下在钢制反应釜中氢化混合物50小时。减压脱除甲醇，将粗产品在回流状态下溶解在乙酸乙酯(35mL)中，再用己烷(35mL)稀释，自行冷却至室温，沉淀下来的盐在室温条件下粒化16小时，收集标题化合物，该化合物同实施例1中的化合物(3.17g，63％)(S∶R比率99∶1)Rf＝0.33(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例3(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸(0.2g，mmole)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(11.3ml，mmol)投入玻璃瓶中，且顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹洗，加入甲醇(5mL)，所得混合物再用氮气吹洗3小时。然后再在414kPa(60p.s.i.)压力和45-50℃下在钢制反应釜中氢化混合物26小时。减压脱除甲醇，得到标题化合物(NMR表明67％)(S∶R比例98∶2)，Rf＝0.29(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％％乙酸)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(s，9H)，1.45-1.57(m，2H)，1.65-1.68(m，4H)，1.80(dd，1H)，1.99(dd，1H)，2.09-2.16(m，2H)，2.57-2.66(m，1H)，3.36(s，3H)，3.40-3.61ppm(m，6H).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝24.54，24.90，27.93，35.10，36.61，37.38，44.56，53.46，58.91，70.16，71.81，73.30，80.56，173.98，183.41ppm.
实施例4(R)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(0.1g，0.22mmole)和RuHCl[(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]2(8.5mg，0.0061mmole)投入到带磁力搅拌棒的玻璃瓶中，顶部用橡胶隔膜密封，该体系用氩气吹洗，加入甲醇(2.5mL)后，该混合物在345kPa(50p.s.i.)和室温下在钢制反应釜中氢化48小时。所得混合物用氮气吹洗，过滤，减压脱除甲醇。粗产品在己烷(10mL)和1.0M的盐酸水溶液(10mL)中分配，分层。水层再用己烷(2×10mL)萃取，合并己烷，用(MgSO4)干燥，过滤，浓缩得到油状的标题化合物(37mg，51％)(S∶R比例9∶91)。
实施例5(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐氯代(1，5-环辛二烯)铑(I)的二聚体(15.2mg，0.03mmole)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)1，1′-联萘(42.2mg，0.06mmole)投入到50ml三口烧瓶中，该瓶带有气体进、出管线，第三个口用橡胶隔膜密封。该体系用氮气吹扫，加入甲醇(10mL)，所得混合物再用氮气吹洗30分钟。然后在常压氢气和室温下氢化1小时。此时，加入(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(0.5g，1.17mmole)的甲醇(10ml)溶液，此混合物在常压和室温条件下氢化5天。所得混合物用氮气吹洗，并减压浓缩得到一褐色固体物(S∶R比例89∶11)。粗产品用乙酸乙酯(3.5mL)和己烷(3.5mL)重结晶，得到标题化合物(0.37g，74％)。(S∶R比例92∶8)，Rf＝0.29(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例6(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐将氯代(1，5-环辛二烯)铑(I)的二聚体(3.0mg，0.006mmole)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(3.8mg，0.006mmole)投入到玻璃瓶中，且顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氩气吹洗，加入甲醇(1.0mL)，接着再加入(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐(0.1g，0.2mmole)的甲醇(1.5mL)溶液。该混合物在345kPa(50p.s.i.)和室温下，在钢制反应釜中氢化48小时，反应所得混合物用氮气吹扫后减压蒸发脱除甲醇，得到油状标题化合物(0.1g，定量粗收率)(S∶R比例90∶10)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.02(d，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.43(s，9H)，1.59-1.67(m，4H)，1.77(dd，1H)，1.88(dd，1H)，2.06-2.18(m，2H)，2.57(s，3H)，2.61-2.71(m，1H)，2.86-2.97(m，1H)，3.29(s，3H)，3.43-3.59(m，6H)，4.47(d，1H)，6.17(brs，3H)，7.27-7.38(m，5H)ppm.13C NMR(75.4Hz，CDCl3)δ＝13.38，24.62，27.90，30.71，34.95，37.44，38.17，45.18，54.82，58.85，60.74，70.05，71.80，73.66，75.63，80.04，127.13，127.99，128.45，141.30，174.80，184.00ppm.
分析结果％实测 C，65.53；H，9.17；N，3.22.C27H45NO7C，65.43；H，9.15；N，2.83.
实施例7(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(100mg，0.22mmole)、氯代(1，5-环辛二烯)铑(1)二聚体(3,0mg，0.0006mmole)和(2S，4S)-叔丁基-4-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷甲酸酯(7.6mg，0.013mmol)投入玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶隔膜密封。该体系用氩吹扫，加入甲醇(2.5mL)，再用氩气吹扫30分钟。然后在104KPa(15p.s.i.)和室温下氢化20.5小时。反应混合物用氮气吹扫，加入Dowex 50W-X2离子交换树脂(200目，100mg)，搅拌混合物15分钟。过滤除去离子交换树脂，减压蒸发脱除甲醇，得到油状的标题化合物(73mg，定量)(S∶R比例61∶39)，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例8(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50mg，0.11mmole)投入玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶膜密封。加入乙醇(0.33mL)，再加入氯代(1，5-环辛二烯)铑(1)的二聚体(2.0mg，0.004mmole)和(+)-2，3-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双(二苯基膦基)丁烷(3.9mg，0.008mmol)的甲苯(0.17mL)溶液，该混合物用氮气吹扫。在345KPa(50p.s.i.)和室温下在钢制反应釜中氢化24小时，用乙酸乙酯(50mL)和2.0N盐酸水溶液(50mL)稀释，分层。乙酸乙酯层经过硅胶层后减压浓缩得到黄褐色油状的标题化合物(37mg)(S∶R比例62∶38)，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例9(S)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸将(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐(50mg，0.11mmole)、氯代(1，5-环辛二烯)铑(I)的二聚物(2.0mg，0.004mmole)和(R)-(+)-1，2-双(二苯基膦基)丙烷(3.2mg，0.008mmole)投入玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶膜密封。该体系用氩气吹扫，加入甲醇(0.5mL)，该混合物在345KPa(50p.s.i.)和室温下在钢制反应釜中氢化4小时。所得粗产品经过硅胶色谱，用二乙醚/1％乙酸洗脱纯化，合并、蒸发适宜级分，得到油状标题化合物(22mg，61％)(S∶R比例54∶46)，Rf＝0.3(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。
实施例10(S)-顺-4-{1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄基酯将(E)-顺-4-{1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄酯(100mg，0.2mmole)和[(R)-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘]氯代(对异丙基苯甲烷)氯化钌(3.8mg，0.004mmole)投入带磁力搅拌棒的玻璃瓶中，瓶顶部用橡胶膜密封。该体系用氮气吹洗，加入甲醇(5mL)，再用氮气吹扫2小时。然后所得混合物在414KPa(60p.s.i.)和45-60℃下，在钢制反应釜中氢化16小时。然后减压脱除甲醇得到标题化合物(113mg，定量)(S∶R比例85∶15)。
制备过程(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯在氮气氛和室温下，向苯磺酸钠(7.59g，46.2mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(10.0g，46.2mmol)的乙酸乙酯悬浮液中一次加入碘(11.3g，46.2mmol)，所得混合物搅拌3天。2天后，再加入50mL乙酸乙酯。将反应混合物冷却到0℃，滴加三乙胺(9.67mL，69.3mmol)。然后在0℃下搅拌2小时，在室温下搅拌16小时，再用蒸馏水(100ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释。将反应液分层，水层再用乙酸乙酯(25ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取液用1.0M盐酸水溶液和5％的硫代硫酸钠水溶液(2×100ml)洗涤，过滤除去固体物，滤渣用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤液，用蒸馏水(50ml)洗涤，减压浓缩得到褐色油状物(14.85g)。粗产品通过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱纯化，合并、蒸发适当的级份后，得到油状标题化合物(5.09g，30.8％)。该物质置即结晶。m.pt＝46-48℃，Rf＝0.25(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，(MH+357.05，1.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)，3.35(s，3H)，3.35-3.53(m，2H)，3.63-3.66(m，2H)，4.75(s，2H)，7.03(s，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.96(d，2H).13C NMR(75.4MHz)δ＝27.84，58.90，62.94，70.39，71.66，83.38，128.02，129.45，134.05，137.56，140.21，142.91，163.89ppm.分析结果％实测C，57.11；H，7.08.C17H24O6S理论上 C，57.29；H，6.79.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(对甲苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯在室温和氮气氛下，向对甲苯磺酰碘(19.39g，68.7mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(9.91g，45.8mmol)。此混合物在室温下搅拌16小时，再冷却至0℃，滴加三乙胺(12.7ml，91.6mmol)。反应在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌4小时，再用蒸馏水(100ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(25ml)萃取，合并有机萃取液，用1.0M盐酸水溶液(100ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(25ml)和蒸馏水(50ml)洗涤。减压浓缩二氯甲烷相得到褐色油状物。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯混合液梯度洗脱，再合并、蒸发适当级分，得到浅黄色油状标题化合物(16.2g，95％)，化合物静置即结晶，m.pt＝40-41℃，Rf＝0.3(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)，2.45(s，3H)，3.36(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.75(brs，2H)，7.02(brs，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.84ppm(d，J＝9Hz，2H).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝21.65，27.84，58.87，62.90，70.34，71.66，83.24，128.04，130.08，137.29，137.90，142.37，145.23，163.96ppm.
分析结果％实测C，58.51；H，7.20.C18H26O6S C，58.36；H，5.93.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(4-氯代苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯室温下，向4-氯代苯磺酰碘(4.95g，16.4mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(2.36g，10.9mmol)。该混合物在室温下搅拌23小时，冷却到0℃，滴加三乙胺(2.9ml，21.8mmol)。该反应在0℃下搅拌1.25小时，用蒸馏水(25ml)和二氯甲烷(12ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(10ml)萃取。合并有机萃取液，用1.0M盐酸水溶液(25ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(25ml)和蒸馏水(10ml)洗涤。减压浓缩二氯甲烷相，得到褐色油状物(4.46g)。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱纯化，合并、蒸发适当级份，得到油状标题化合物，(3.50g，82％)，Rf＝0.38(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，3.37(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，4.74(s，2H)，7.02(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.92(d，J＝9Hz，2H).13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝27.71，58.84，62.56，70.34，71.51，83.50，129.51，129.73，137.37，138.32，140.88，142.84，163.58ppm.
分析结果％实测C，52.26；H，5.91.C17H23ClO6S C，52.24；H，5.93.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(4-溴代苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯在室温下，向4-溴代苯磺酰碘(1.06g，3.15mmol)的二氯甲烷(4.5ml)溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(0.45g，2.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时，冷却至0℃，滴加三乙胺(0.58ml，4.2mmol)。反应在0℃下搅拌0.5小时，在室温下搅拌1.0小时，用蒸馏水(20ml)和二氯甲烷(15ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(2×5ml)萃取，合并有机萃取液，用1.0M盐酸水溶液(20ml)、5％硫代硫酸钠水溶液(20ml)和蒸馏水(20ml)洗涤。干燥二氯甲烷相(MgSO4)、过滤、减压浓缩得到褐色油状物(0.88g)。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脱纯化，合并、蒸发适当级份，得到黄色油状标题化合物(0.75g，83％)，Rf＝0.39(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.47(s，9H)，3.37(s，3H)，3.50-3.55(m，2H)，3.63-3.67(m，2H)，4.71(s，2H)，7.01(s，1 H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)和7.85(d，J＝8Hz，2H)ppm.
分析结果％实测C，46.71；H，5.26.C17H23BrO6S C，46.90；H，5.33.
(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(4-硝基苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯室温下，向4-硝基苯磺酰碘(1.49g，4.65mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中加入2-(2-甲氧基乙氧基甲基)丙烯酸叔丁酯(0.68g，3.1mmol)。混合物在室温下搅拌3.5小时，滴加三乙胺(0.88ml，6.2mmol)。反应搅拌16小时，用蒸馏水(25ml)和二氯甲烷(10ml)稀释，分层。水层再用二氯甲烷(5ml)萃取，合并有机萃取液，用1.0N的盐酸水溶液(20ml)、5％硫代硫酸钠(20ml)和蒸馏水(20ml)洗涤。干燥二氯甲烷相(MgSO4)，过滤，减压浓缩得到褐色油状物(1.20g)。粗产品经过硅胶色谱，用己烷/乙酸乙酯混合物梯度洗脱纯化，合并、蒸发适当级分，得到黄色油状标题化合物(0.78g，61.9％)，Rf＝0.33(二氧化硅，己烷/乙酸乙酯，2∶1)，(MH+402.88，1.07％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.48(s，9H)，3.37(s，3H)，3.51-3.54(m，2H)，3.66-3.69(m，2H)，4.74(s，2H)，7.05(s，1H)，8.21(d，J＝9Hz，2H)，8.39(d，J＝9Hz，2H)ppm.13C NMR(75.4Hz，CDCl3)δ＝27.83，58.93，62.71，70.76，71.67，83.88，124.57，129.65，136.58，144.65，145.67，150.96和163.32ppm.
分析结果％实测C，50.75；H，5.80；N，3.46.C17H23NO8SC，50.86；H，5.77；N，3.49.
(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸环己胺盐在-10℃，氮气氛下，用35分钟的时间向二异丙基铵(216ml，1.54mol)的无水THF(4.0L)溶液中滴加入1.6M的正丁基锂(9.66ml，1.54mol)的己烷溶液。反应在-10℃下搅拌15分钟，经45分钟自行温热至0℃。此时，经30分钟内加入环戊烷甲酸(84ml，0.77mmol)，滴加过程中采用外部冷却的方式维持反应温度在0℃以下。反应混合物经1.25小时自行温热至室温，再冷却到0℃，用10分钟的时间加入1.0M氯化锌的乙醚(422ml，0.42mol)溶液。反应在0℃下搅拌25分钟，冷却至-20℃，再加入(E)-2-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3-(对甲苯磺酰基)丙烯酸叔丁酯(260g，0.70mol)的无水THF(530ml)溶液。反应在16小时内从-20℃搅拌升温至0℃，用浓盐酸(214ml)稀释，并用5.0N氢氧化钠水溶液(2ml)将pH值调至5。过滤此混合物，除去不溶物，再用乙酸乙酯(1.3L)萃取，分层。乙酸乙酯层用1.0M盐酸水溶液(2.6L)、蒸馏水(2×2.6L)洗涤，减压浓缩得到油状物(259.8g)。粗产品在回流状态溶解在己烷(2.25L)中，移走热源，加入环己胺(78.5mL，0.68mol)。混合物用己烷(1.13L)稀释，沉淀下来的盐冷却到0℃，粒化1小时，收集得到标题化合物(209.9g，70％)，m.pt.＝106-108℃，Rf＝0.28(乙酸乙酯/己烷，1∶1+1％乙酸)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.36(s，3H)，3.50-3.53(m，2H)，3.58-3.61(m，2H)，4.24(s，2H)，6.98(s，1H)ppm.13C NMR(75.4MHz，CDCl3)δ＝24.55，25.06，28.12，31.53，39.32，49.88，56.85，58.55，65.70，69.94，71.77，80.09，130.33，153.44，167.24和180.53ppm.
分析结果％实测C，64.54；H，9.42；N，3.31.C23H41NO5C，64.61；H，9.66；N，3.28.
(E)-顺-4-{1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄基酯在氮气氛和室温下，向(E)-1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酸(1.0g，3.04mmol)的乙酸乙酯(10.6ml)溶液中加入二甲基甲酰胺(1滴)、吡啶(0.49ml，6.08mmol)和亚硫酰二氯(0.28ml，3.95mmol)，混合物在室温下搅拌40分钟。在室温下加入顺-4-氨基-1-环己烷甲酸苄基酯对甲苯磺酸盐(1.29g，3.19mmol)再加入三乙胺(1.27ml，9.12mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用蒸馏水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀释，分层。乙酸乙酯层用蒸馏水(2×50ml)，1.0M盐酸水溶液(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩得到褐色油状物(1.552g)。粗产品经过硅胶色谱用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱纯化，合并、蒸发适当级份，得到油状标题化合物(1.07g，65％)。13C NMR(75Hz，CDCl3)δ＝24.84，25.19，27.97，28.95，38.95，39.66，46.71，55.59，58.73，65.19，66.01，70.25，71.55，80.98，127.89，128.06，128.46，133.06，148.91，174.06，174.63ppm.
分析结果％实测 C，68.18；H，8.23；N，2.57.C13H45NO7C，68.48；H，8.34；N，2.58.
(E)-顺-4-{1-[2-羧基-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基)-1-环己烷甲酸苄基酯在0℃下，将三氟乙酸(1.7ml)滴加入(E)-顺-4-{1-[2-(叔丁氧羰基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-烯基]-1-环戊烷甲酰氨基}-1-环己烷甲酸苄基酯(1.0g，1.83mmol)，所得溶液在室温下搅拌24小时。反应混合物减压浓缩，残留物用甲苯(3×10ml)反萃取，进一步除去三氟乙酸。将残留物溶解于叔丁基甲基醚(50ml)中，并用蒸馏水(6×10ml)洗涤。
干燥有机相(MgSO4)，过滤，减压浓缩得到褐色油状物(0.835g)。粗产品经过硅胶色谱用乙酸乙酯/己烷(2∶1)+1％乙酸洗脱纯化，合并、蒸发适当的级份，再用乙醚研制后得到无色晶体状标题化合物(720mg，80％)，m.pt.＝90-91℃。分析结果％实测 C，66.37；H，7.48；N，2.85。C27H37NO7 C，66.51；H，7.65N，2.87。
权利要求
1.制备式(I)化合物或其胺盐的方法 其中R是5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团，所述方法包括在能够催化所述氢化反应的立体选择性的手性的铑或钌的双膦催化剂和质子传递溶剂存在下氢化式(II)的(E)-烯丙基醚或其胺盐 其中R和式(I)中的定义相同。
2.权利要求1的方法，其中R是C1-C4烷基。
3.权利要求2的方法，其中R为叔丁基。
4.权利要求1、2或3的方法，其中所述催化剂是铑催化剂，并且式(II)的化合物的胺盐被氢化。
5.权利要求4的方法，其中所述胺盐是环己胺或(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐。
6.权利要求4或5的方法，其中催化剂包括双膦配位体(S)-(-)-2，2′双(二苯基膦基)-1，1′-联萘或(2S，4S)-叔丁基-4-(二苯基膦)-2-(二苯基膦基)-2-(二苯基膦基甲基)-1-吡咯烷甲酸盐。
7.权利要求1、2或3的方法，其中所述催化剂是钌催化剂，并且被氢化的化合物是式(I)的酸或其环己胺盐或(1S，2S)-(+)-假麻黄碱盐。
8.制备式(Ia)化合物的方法 包括在可催化所述氢化反应的立体选择性的手性的铑或钌的双膦催化剂和质子传递溶剂存在下，氢化式(IIa)的化合物。
9.权利要求8的方法，其中催化剂包括含双膦配位体R-(+)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1-联萘的钌催化剂。
10.前述任何一项权利要求的方法，其中质子传递溶剂为甲醇或含水甲醇。
全文摘要
其中R为5-2，3-二氢化茚基或羧酸保护基团的式(I)或(Ia)化合物或其胺盐通过立体选择性的铑或钌双膦催化剂和质子传递溶剂存在上氢化式(Ⅱ)或(Ⅱa)的E-烯丙基醚而制得。
文档编号C07C69/00GK1131940SQ94193488
公开日1996年9月25日 申请日期1994年9月9日 优先权日1993年9月22日
发明者S·查伦杰 申请人:辉瑞研究及发展公司
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