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起点商标网 专利名称：哌嗪衍生物的制作方法
专利说明哌嗪衍生物 本发明涉及哌嗪衍生物及含它们的医药组合物。已有许多不同的哌嗪衍生物见诸报道。例如下述通式所示的化合物 式中，R＝一个或多个H、卤素、烷基和烷氧基，Y＝CO，且R＝H、卤素、甲基或甲氧基已揭示于US 2997472中，这些化合物对中枢神经系统具有活性。ZA67/05794公开了其他具有同一通式，R与Y具有同一定义，但R为环氨基的化合物，据报道，这些化合物也对中枢神经系统具有活性。日本专利公开说明书75-108264公开了其他实例，据报道，具有该式的衍生物(R＝H、烷氧基、卤素，Y＝NH 且 R1＝2-甲氧基)显示消炎、解热、止痛及降血压活性。下述的本发明化合物主要包括尚未见有文献报道的、与Y连接的苯环上有分子体积较大的基团和/或Y具有新定义的此类衍生物。上述及其他结构要素的组合，如哌嗪取代基A的性质，使这些新颖化合物可与α1A-肾上腺素能受体相互作用，从而可选择性地放松存在这些受体的组织。[发明概要]本发明提供通式I化合物 式中，Y表示一个价键或下列基团中的一个，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接W基团-S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2H5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2)-、-(CH2)nCOO-和-(CH2)nCON(R2)-，其中n为0至2，且R2表示氢原子、含有多至4个碳原子的烷基、氨基甲酰基、或各含有2至5个碳原子的烷酰基或烷氨基甲酰基；W表示含有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基；A表示(i)被取代的苯基、该取代基或各取代基为卤原子或烷氧基、烷基、羟基，该取代基或其中一个取代基在2位，或(ii)下述基团 式中， 表示单键或双键，且E表示氧原子或一个价键；R表示式-X-(CH2)p-Z所示的基团，
式中，X表示一个价键或下列一个基团，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接-(CH2)p-Z基团-O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-和-N(R2)SO2-；其中n与R2的定义同上；p为0至10，且Z表示氢原子、含有4至8个碳原子的环烷基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基或下述基团中的一个 式中，R3的定义与下述R1的定义相同；且R1表示一个或多个氢或卤原子、氰基、羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基、烷酰基、α-羟烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷磺酰基氨基、苯基、苯氧基或苯甲酰基；但其限制条件为当Y表示价键或-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-或-CH2CH2CON(R2)-基团中的一个时，除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示-N(R2)CO-，-CO-或-CON(R2)-基团时，基团R在Y部份的邻位且不表示氢原子，以及或(i)基团R1在R基团的邻位且不表示氢原子，或(ii)除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示硫原子且R表示C6H5CH＝CHCONH基团时，R不表示氢原子。
本发明还包括式I化合物的药物前体，例如为了各种目的而制成的带有如NH、NH2以及尤其是OH(即，在R1或R3位置)等反应性基团的式I化合物的衍生物，例如，为了改善式I化合物的药物动力学性质(吸附、分布、代谢、在血浆中的半衰期，等等)，其施用型式可呈“掩蔽”型或药物前体型，然后在接受这些药物的哺乳动物体内释出，显示其医药作用。这些药物前体衍生物的例子具有下述结构(式I化合物)-OC(O，S)-J-F式中，J表示价键、氧或硫原子或氨基，F表示烷基(可任意含有杂原子，如O、S、N或被取代的氮)、可被氨基、烷氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰胺基任意取代的碳环基或杂环基。
较佳的是，J表示价键，且F表示甲基、叔丁基、正丁基、B-CH2-苯基、B-烷基、B-CO-烷基、HOCO-烷基、烷基-OCO-烷基，其中B表示二烷基氨基或可任意包含其他杂原子如N、O或S的环状氨基。本发明还包括如式(化合物I)-OP(O)(O-烷基)2所示的衍生物。
本发明还包括这些化合物的对映异构体、非对映异构体、结晶型、溶剂化物、N-氧化物和药学上可接受的盐，以及具有相同活性的这些化合物的代谢物(下文中有时称为“活性代谢物”)及该“活性代谢物”的药物前体。本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或药物前体、这些化合物或药物前体的代谢物、对映异构体、非对映异构体、结晶型、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐，并与药学上可接受的稀释剂或载体混合。本发明化合物的肾上腺素能拮抗活性使这些化合物可用作作用于特别富含α1A-肾上腺素能受体的机体组织(例如血管、前列腺、尿道，等等，报道在一般性论述的A.L.Morrow等，Mol.Pharma-col.，29，p321，1986及其中引用的文献以及关于人的前列腺的M.Suzuki等，Jap.J.Pharmacol.，58，suppl.1，173P，1992)的制剂。由于α1-受体亚型的分类仍在进行中，且仍待讨论与改善(参见例如D.A.Schwinn等，Eur.J.Pharmacol.-Mol.Pharmacol.Sect.，227，p433，1992)，本发明者所指的α1A肾上腺受体(adrenoceptor)系一种“药理学”表征的受体(见上述A.L.Morrow一文)，如下述药理实验部分所述，它不被选择性烷化剂氯乙基可乐定(CEC)烷基化。
因此，本发明根据其受体结合型态而发展的抗肾上腺素能化合物可用作治疗剂，治疗例如与下尿道的阻塞性病征有关的排尿问题，包括(但不限于)良性前列腺肥大(BPH)和高血压。
本发明化合物惊人地对哺乳动物下尿道显示高度选择性，即，对尿道收缩的拮抗活性显著高于降低血压的活性。相反，已知的α1-拮抗剂，如哌唑嗪(即1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰基)-哌嗪)(GB 1156973)则不具有这种选择性(且事实上，作为最常见的副作用，引起血压过低)。乌拉地尔(即6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氨基}-1，3-二甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)为一种结构上比哌唑嗪更类似于本发明化合物的已知抗高血压药，其对α1A-肾上腺受体显示极小的选择性及低亲和性。(当然，本发明的这些对下尿道不具选择性的化合物较适宜作为抗高血压剂，但即使是具有选择性的化合物，因为其毒性低，仍常用为抗高血压剂)。
本发明大多数化合物的毒性低。因此可大剂量使用，这个优点可弥补这些化合物中的一部分活性较低的不足。当然，以那些同时具高活性和低毒性的化合物为佳。本节中，下述基团 分别简称为RR1Ph与PzA。L表示卤原子或离去基团，如甲苯磺酰氧基。M表示(CH2)n基团，其中n为0至2。Q表示M-CO、SO2或PO(OC2H5)；Q′表示CO或SO2。X′表示O、S、N(烷基)或NH。Hal表示卤原子。
本发明化合物通常可由化合物RR1Ph-Y-W-L与化合物H-PzA的缩合而制得。该缩合最好，但不是必需，在20至140℃的温度间，于极性溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中进行，或在不含任何溶剂的情况下，于100-200℃间，通常在碱，例如碳酸钾的存在下进行，参见Gibson′s chapter in Patai，The chemistry of theAmino Group，p.45以后，Wiley Interscience，NewYork，1968年。此烷化作用述于下述实施例31中。
或者，在相同条件下，化合物RR1Ph-Y-H可与化合物L-W-PzA缩合。此缩合说明于下列实施例1至5、9、10及30。此种情况的特别例子述于下列实施例8，在该实施例中，使预先形成的RR1PhCOONa与化合物L-W-PzA于回流的乙腈中反应。当Y＝NH时，此缩合最好在RR1Ph-NH-Pg衍生物上进行，其中，Pg为保护基团，该保护基团可容易插入，且待缩合反应完成后，可容易地裂解。例如，可先使胺RR1Ph-NH2与过量的三氟醋酐反应，然后，将所得的三氟乙酰基衍生物RR1Ph-NH-COCF3再与L-W-PzA试剂反应，最后，用碳酸钾在甲醇和水中的溶液或用氢硼化钠在甲醇或二甲亚砜(DMSO)中的溶液处理，将生成的本发明所需化合物的三氟乙酰基衍生物上的保护基团除去。有关此技术的应用的详细说明报道在T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，p.353，Wiley Interscience，1991年及其中引用的文献中。
另一种形成R基团的缩合法为使化合物Z-(CH2)p-L与下式化合物缩合。 此缩合反应可与上述同样进行，或于质子性溶剂或非质子传递溶剂(例如乙醇、乙腈、DMF、甲苯)中，于碱(如碳酸钾、碳酸钠或氢化钠)的存在下，于20-140℃下进行。此缩合反应说明于下述实施例11至23、36、38、39及42中。
本发明的有些化合物可通过加成反应制得。例如可在双键上进行加成，如
(Y＝CO或N(R2)CO；R2＝H、C1-C4烷基)，该反应在非质子传递溶剂(例如甲苯、二甲苯、DMSO、DMF)中，于25至150℃下进行。
其他合成法包括在反应期间形成Y或W。例如(R2＝H、C1-C4烷基)。按Zabicky的Beckwith的方法(The Chem-istry of Amides，p.731-857，Wiley，1970年)，该酰胺化反应在非质子传递溶剂(例如烷基卤、甲苯、DMF或吡啶)中，，可视需要在有机碱如三乙胺的存在下进行，或于含有无机碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钾的二氧杂环己烷或低级烷基醇水溶液中进行。这类反应说明于下述实施例7、28、29、41与43中。
此反应于偶合剂的存在下(例如二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或氰基磷酸二乙酯)，可视需要于促进剂(例如4-二甲氨基吡啶或N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺)的存在下，于非质子传递溶剂或氯化溶剂(例如DMF、氯仿)中，在-10至140℃下进行(Albertson，Org.React.，12，p205-218，1962；Doherty等，J.Med.Chem.，35，p9，1992；Staab等，Newer Methods Prep.Org.Chem.，5，61，1968；Ishihara，Chem.Pharm.Bull.，39，p3236，1991)。其说明见下述实施例6、25至27、32至35、37、40、44与45。
将RR1Ph-M-COOH＋氯甲酸烷基酯于叔胺(例如三乙胺)的存在下混合，然后于0至80℃间加入R2-NH-W-PA；进行胺加成之前可添加促进剂(例如1-羟基吡啶)(Albertson，Org.React.，12，p157，1962)。
此反应可不使用溶剂，于150至220℃下进行(Mitchell等，J.Am.Chem.Soc.，53，p1879，1931)或于高沸点醚溶剂(例如二甘醇二甲醚)中进行。
(R2＝H或C1-C4烷基)。这些反应可在非质子传递溶剂如己烷中，或在氯化了的溶剂如二氯甲烷中，在-10至80℃下进行，或不使用溶剂，在80至180℃下进行。可有偶合剂如三甲基铝存在，参见S.M.Weinreb等，Tetrahedron，4171，1977；及M.F.Lipton等，Org.Synth.，59，p49，1979。
一个简单的酯化反应，参见实施例24。
此还原性氨基化反应可以低级链烷醇为溶剂，在20至120℃下进行。氰基氢硼化钠适合作为还原剂。
在上述反应条件下，当Y＝CO、COO或CH2COO时，此方法不适合。
此反应可使用甲醛或其聚合物，于无机酸的存在下，于醇、乙酸或乙酸酐中，在回流下进行，参见Tramontini等，Tetrahedron，46，p1791，1990年及其中引用的文献。
有些本发明化合物可由本发明其他化合物转化制成。例如----式中，R1或R3表示氨基的化合物I可通过还原式中，R1或R3表示硝基的相应化合物来制成。该还原反应系(a)与阮内镍，于选自甲醇、乙醇、异丙醇、水及它们的混合物的质子性溶剂中进行；或(b)与SnCl2和H2O，可视需要于盐酸的存在下，在质子性溶剂中，如在甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸或它们的混合物中，或于非质子传递溶剂如乙酸乙酯中进行；或(c)与Fe及盐酸水溶液，于质子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混合物中进行。
上述反应的温度在20℃至100℃间(J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，III Ed.，p.1103、Wiley Interscience，1985年)。
----通过用烷化剂L-烷基处理式中，R1或R3表示氨基的化合物I，可以得到式中，R1或R3表示烷氨基或二烷基氨基的相应化合物。进行单烷基化，可在烷基化前先保护氨基，然后再如上所述，除去保护基团。另一种烷基化法包括使这些化合物与适当的醛于还原剂如氰基氢硼化钠的存在下，于作为溶剂的低级链烷醇中，在20至100℃下反应。
----式中，R1或R3表示烷酰基氨基或烷磺酰氨基的化合物I可通过式中，R1或R3表示氨基的相应化合物与适当的烷酰基或烷基磺酰卤或酸酸酐，于非质子传递溶剂中，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、丙酮或吡啶中，可视需要在碱的存在下，如在碳酸钾或三乙胺中，于20至120℃下反应制得。
----式中，R1或R3表示羟基的化合物I可由式中，R1或R3表示烷氧基的相应化合物的脱烷基反应而制得。此反应可通过用BBr3于二氯甲烷中，在0至40℃下进行处理来完成(T.W.Greene，Pro-tective Groups in Organic Synthesis，p.87，Wiley Interscience，1981年)或根据相同文献中所述的其他方法来制备。
----式中，R1表示α-羟烷基的化合物I可通过还原式中，R1表示烷酰基的相应化合物而制得。这种还原反应可使用氢硼化钠或氰基氢硼化钠，于作为溶剂的低级链烷醇中，在0至90℃下进行。
----式中，Y表示-NH-基团的化合物I可转化成式中，Y表示-N(R2)-基团，R2不为氢原子的相应化合物。尤其是，烷基化反应可使用烷基化剂L-烷基或于还原条件下使用醛来进行，二种方法均如上所述。酰化反应如上所述，可使用烷酰基卤或酸酐来进行。氨基甲酰化可通过由式中，Y表示-NH-基团的化合物，与无机氰酸盐，例如氰酸钾，于乙酸中，在20至100℃下反应来进行。同样地，在相同条件下，或在非质子传递溶剂中，如在甲苯、氯仿或DMF中，可使用异氰酸烷基酯形成式中，R2＝烷基氨基甲酰基的化合物。
----Y＝NH的式I化合物可通过还原式中，Y＝NHCO且W少一个碳原子的相应化合物I来制得，该还原反应宜使用氢化锂铝或其他氢化物，如硼烷或混合氢化物，于非质子传递溶剂(例如乙醚、四氢呋喃)中，在20至60℃下进行，如J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，IV Ed.，p.1219，Wiley Interscience，1992年所述。
本发明化合物的N-氧化物可由主要(但不一定)出现在哌嗪环1位上的碱性氮原子的氧化而形成。氧化反应可按Broughan等的方法(Synthesis，11，p1015，1987年)，由式I化合物与过氧化氢，于20至60℃下，于乙酸中进行，或与间氯过苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁，于0至50℃下进行。
本领域的技术人员会明白，上述所有合成途径均可简化，只要反应的中间体不另外带有其他对相同反应物敏感的基团(例如CO、NH2、NHAlk或OH基团)。带有这些反应性基团的式I化合物可利用上述途径制备，只要起始物质中所出现的反应性基团事先受到保护，并在反应后被去保护。对各种不同反应性基团的保护及去保护的数种实施例可参见于T.W.Greene，Protective Groupsin OrganicSynthosis，Wiley Interscience，1991年。或者，在第一反应期间，可暂不转化不反应的基团(例如NO2)，然后在反应途径最后步骤中，转化成反应性基团(例如NH2)。
哪一种合成技术较适用取决于要合成的化合物。对本领域的技术人员而言，可选择其他合成法是显而易见的。
如上述定义的药物前体可按下列方法，由本发明的相应的羟基化合物制得----与氯甲酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯、碳酰氯或碳酰溴或另一种活化酸衍生物(例如酸酐)，于合适的溶剂(例如氯化了的溶剂、DMF、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、吡啶)中，于含有或不含有碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、碳酸钾或1，10-二氮杂双环十一烯)，在-20至100℃下反应；----与羧酸于上述溶剂中的一种中，于缩合剂如N，N′-羰基二咪唑或碳化二亚胺的存在下反应；----与氯磷酸二烷基或二芳基酯或氰基磷酸二烷基酯，于上述相同条件下反应(这些衍化法的实施例可参见S.O.Thorberg等，J.Med.Chem.，30，p2008，1987)。2-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸乙酯中间体I将11.1克2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯(按DE 2059296所述方法制得)、27.64克无水碳酸钾与8.58克苄基溴在250毫升乙酸乙酯中的混合物回流搅拌4小时。反应混合物冷却至室温后，抽滤除去不溶物，将滤液蒸干，定量得到标题化合物，未再进一步纯化(GLC测定为99％)，熔点195-205℃(2毫米汞柱)。
2-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸中间体II将4.68克中间体I及90毫升2N氢氧化钠在38毫升乙醇中的混合物于80℃下搅拌2小时。然后，减压蒸去有机溶剂。用90毫升水轻洗残余物，用乙醚萃取；在水层中添加37％HCl，将其酸化至pH＝1，再用乙酸乙酯萃取。然后水洗有机层至中性，并用硫酸钠干燥，减压蒸干，得到标题化合物，未再纯化即使用。自石油醚∶乙醚＝8∶2中重结晶后，于65-67℃熔解。
2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙醛二盐酸盐中间体III将3克1-(2-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐、0.4克仲甲醛及1毫升异丁醛在4毫升乙醇中的混合物回流搅拌1.5小时。添加0.4克仲甲醛，将混合物再次于回流下搅拌1.5小时。冷却至室温后，加水，所得溶液用乙醚洗涤2次，添加1N氢氧化钠水溶液将混合液调成碱性，并用乙醚萃取。水洗有机层，并用硫酸钠干燥，再减压蒸干。将粗产物在硅胶快速层析上用乙酸乙酯洗脱进行纯化。将所收集的洗脱馏分减压蒸发，得到2.1克标题化合物的碱。将其溶于乙醚中，用3.8N盐酸在乙醚中的溶液酸化。抽滤、回收标题化合物，于181-183℃熔解。
1-(2，2-二甲基-3-羟丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐中间体IV于0℃下，分批添加1.44克氢硼化钠至11.64克中间物III的碱在90毫升乙醇中的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌24小时。然后冷却至0℃，用3N盐酸酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，并用硫酸钠干燥，减压蒸干。用石油醚∶乙酸乙酯/6∶4为洗脱液，将油残余物用快速层析法纯化。将所收集的洗脱馏分减压蒸发，得到7.29克标题化合物的碱，按通常的方式将其转化成盐酸盐。用乙酸乙酯及乙腈结晶后，于203-205℃熔解。
3-乙酰基-2-苄氧基苯甲酸苄酯中间体V将3.5克3-乙酰基-2-羟基苯甲酸(按R.E.Ford，J.Med.Chem.，29，538，1986所述方法制得)、5.3毫升苄基溴及4.17克无水碳酸钾在40毫升无水DMF中的混合物于80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。将有机层于硫酸钠上干燥，减压蒸干，经快速层析纯化，用石油醚∶乙酸乙酯/9∶1混合物洗脱。得量6.05克纯标题化合物。m.p.42-47℃(正己烷∶环己烷/1∶1)。
3-乙酰基-2-苄氧基苯甲酸中间体VI将5.46克中间体V与30毫升1N氢氧化钠在75毫升95％乙醇中的混合物于室温下搅拌7小时。减压蒸去溶剂，以水稀释残余物，以1N盐酸酸化(pH＝1)。按常法，以乙酸乙酯萃取，得到5.32克纯标题化合物。60 MHz的1H-NMR光谱，CDCl3(δ)10.6(bs，1H，COOH)8.25(dd，1H，苯甲酸6位的CH)7.90(dd，1H，苯甲酸4位的CH)7.20-7.70(m，6H，苯甲酸5位的CH及苄基CHs)5.10(s，2H，CH2)2.60(s，3H，CH3)2-(4-硝基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸中间体VII将2.2克2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯、3.24克4-酰基苄基氯及2.07克无水碳酸钾在20毫升无水DMF中的混合物于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常法蒸干，粗产物经快速层析纯化，用石油醚∶乙酸乙酯/8∶2混合物洗脱。将所收集洗脱馏分中的溶剂减压蒸发，得到2.84克纯2-(4-酰基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯，其NMR光谱如下。60 MHz的1H-NMR光谱，CDCl3(δ)8.10-8.35(m，2H，硝苯基3、5位的CHs)8.00(dd，1H，苯甲酸根6位的CH)7.50-7.80(m，3H，苯甲酸根4位及硝苯基2、6位的CHs)7.3(dd，1H，苯甲酸根5位的CH)5.10(s，2H，CH2Ph)4.35(q，2H，CH2O)2.90(q，2H，CH2CO)1.15-1.35(2×t，6H，2×CH3)取2.42克所得的酯按与中间体VI相同的方法进行水解。得量2.02克标题化合物。m.p.103-107℃(甲苯∶石油醚/1∶1)。
2-(4-苯甲酰基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯中间体VIII将11.89克4-甲基二苯酮、12.82克N-溴代丁二酰亚胺及0.3克过氧化苯甲酰在30毫升四氯甲烷中的溶液回流6.5小时。将沈淀的丁二酰亚胺过滤后，蒸干母液，得到17.2克粗4-苯甲酰苄基溴(经NMR测得为73％)，未再纯化即使用。
根据中间体VII制法所述方法的第一个步骤合成标题化合物，但改以2.64克2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯为起始物质，并改用4.96克73％4-苯甲酰苄基溴替代4-硝基苄基氯。用快速层析法纯化(洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯/8∶1)，得到4.1克油状的纯标题化合物。C26H24O5元素分析计算值C74.98；H5.81实测值C75.11；H5.822-(4-苯甲酰苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸中间体IX根据制备中间体VI的方法制备标题化合物，但改用中间体VII替代中间体V。m.p.139-141℃(甲苯)。
2-苄氧基-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺中间体X
将22.83克2-苄氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，p2140，1943所述方法制得)、15.9毫升亚硫酰氯及130毫升不含乙醇的氯仿的溶液于回流温度下搅拌3.5小时。冷却至室温后，减压蒸干混合物，得到23.94克粗2-苄氧基苯甲酰氯，未再纯化即使用。于室温下滴加含上述中间体的100毫升二氯甲烷溶液至含8.4克3-氨基丙醇、15.5毫升三乙胺及100毫升二氯甲烷的搅拌溶液中。将混合物于20-25℃下搅拌2小时，然后按序以2N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液及水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸干，产生26.6克标题化合物。自乙酸异丙酯中结晶后，m.p.117-119℃。
2-苄氧基-N-(3-氯丙基)-苯甲酰胺中间体XI于20分钟内滴加4.4毫升亚硫酰氯在45毫升不含乙醇的氯仿中的溶液至8.64克中间体X在120毫升不含乙醇的氯仿中的回流溶液中。将混合物于回流温度下搅拌3小时后，冷却至室温。按序以水、5％碳酸氢钠水溶液及水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸干，产生10.3克标题化合物，经NMR光谱鉴定，其结构如下。200 MHz的NMR光谱，CDCl3(δ)8.22(dd，1H，苯甲酰胺环6位上的CH)7.90-8.05(bs，1H，CONH)7.38-7.46(m，6H，苯甲酰胺环4位上的CH及苄基环上芳香系CHs)7.02-7.10(m，2H，苯甲酰胺环3与5位上的CHs)5.15(s，2H，OCH2)3.47(q，2H，NHCH2CH2CH2Cl)3.36(t，2H，NHCH2CH2CH2Cl)1.86(m，2H，NHCH2CH2CH2Cl)
本发明化合物的详细制法实施例1苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐将1.8克苯甲酸与2.08克无水碳酸钾在40毫升无水DMF中的混合物于80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加3.5克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。将混合物于50℃下搅拌3小时后，再次冷却至室温。将其倒入水中，抽滤，得到标题化合物的粗碱产物。将此粗碱产物溶于50毫升乙醇中，添加9毫升5N盐酸在乙醇中的溶液。抽吸回收沈淀析出的结晶，得到4.5克标题化合物(m.p.219-220℃)。
实施例22-甲氧苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐·0.25H2O按制备实施例1的方法，制备标题化合物，但改用2-甲氧苯甲酸替代苯甲酸，并改以二氯甲烷萃取替代过滤。m.p.205-206℃(乙醇)。
实施例32-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐按制备实施例1的方法制备标题化合物，但改用2-苄氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，p2140，1943所述方法制得)替代苯甲酸，并改以二氯甲烷萃取替代过滤。m.p.201-203℃(乙醇)。
实施例42-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐按实施例1的方法制备标题化合物，但改用2-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸(按JP 6064944所述方法制得)替代苯甲酸作为起始物质，并改用乙酸乙酯萃取替代过滤。m.p.192-193℃(乙醇)。
实施例52-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐按实施例1的方法制备标题化合物，但改用中间体II替代苯甲酸，改以二氯甲烷萃取反应混合物来替代过滤。待转化成其二盐酸盐后，标题化合物于175-176℃熔解(乙醇)。
实施例62-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二盐酸盐·0.25 H2O于0℃分批添加0.94克1，1′-羰基二咪唑至2.56克2-苄氧基苯甲酸在25毫升无水四氢呋喃中的搅拌溶液中。于相同温度下继续搅拌1小时；然后，添加3.35克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(按GB2161807所述方法制得)，将反应混合物于室温下继续搅拌1.5小时。减压蒸去溶剂，以水轻洗残余物，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸干。粗产物经硅胶快速层析法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4.63克碱产物型的标题化合物，按常规方法将其转化成二盐酸盐，m.p.179-180℃(乙醇)。
实施例72-羟基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐于4℃下，用45分钟时间将7.48克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30毫升二氯甲烷中的溶液滴加至6.37克2-羟基-3-丙酰基苯甲酰氯(按DE 2631248所述方法制得)与4.2毫升三乙胺在80毫升二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物于4℃下搅拌2小时，于室温下8小时。然后用5％碳酸氢钠水溶液及水按序萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。将减压蒸去溶剂后所得的残余物用硅胶快速层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇/98∶2至95∶5的梯度洗脱。收集含纯碱的洗脱馏分，真空蒸去溶剂，将残余物溶于乙醇中，添加过量盐酸在乙醇中的溶液。添加乙醚直到盐结晶为止。自甲醇中重结晶后，得到7.6克标题化合物。m.p.215-217℃(分解)。
实施例82-羟基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐将17.6克水杨酸钠、26.9克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪及35毫升乙腈的混合物于回流温度下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入500毫升水中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到32.1克碱产物型的标题化合物。按一般方法，将其转化成单甲磺酸盐。m.p.156-157℃(乙醇∶乙醚)。
实施例93-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐将0.91克3-苄氧基苯甲酸(按J.Chem.Soc.，430，1943所述方法制得)、1.7克无水碳酸钾及35毫升无水DMF的混合物于80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，添加1.37克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐至反应混合物中，然后于80℃下搅拌3小时。加500毫升水使其骤冷后，用乙醚萃取沈淀物。先用5％碳酸氢钠水溶液将有机层洗涤，然后再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。将残余物溶于乙醇中，往溶液中添加过量的盐酸在乙醇中的溶液，自乙醇中重结晶后，得到1.4克标题化合物。m.p.194-195℃。
实施例104-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐·0.75H2O与实施例9同样地制备标题化合物，但改用4-苄氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，2140，1943所述方法制得)替代3-苄氧基苯甲酸。m.p.200-202℃(乙醇)。
实施例112-(2-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐将3.5克实施例8产物、6.9克无水碳酸钾及5毫升乙腈的混合物于回流温度下搅拌。15分钟后，滴加1.72克2-氯苄基氯在5毫升乙腈中的溶液，继续加热4小时。冷却至室温后，加10毫升水稀释反应混合物，以20毫升二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸干。粗碱产物用硅胶快速层析法纯化，以丙酮∶石油醚/1∶3洗脱。将纯碱产物溶于乙醇中，添加一当量2N甲磺酸的乙醇溶液后，添加乙醚直到盐结晶析出。自乙醇乙醚中重结晶后，得到3.4克标题化合物(m.p.114-117℃)。
实施例122-(3-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备标题化合物，但改用3-氯苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时20小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于140-143℃熔解。
实施例132-(4-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐半水合物根据实施例11所述方法制备标题化合物，但改用4-氯苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时16小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于143-146℃熔解。
实施例142-(2-甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用2-甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时5小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于117-119℃熔解。
实施例152-(3-甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用3-甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于125-126.5℃熔解。
实施例162-(4-甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用4-甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时7小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于128-132℃熔解。
实施例172-(2，3-二甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用2，3-二甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时2小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于141-143℃熔解。
实施例182-(3，4-二甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用3，4-二甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时2小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于132-135℃熔解。
实施例192-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐·0.75 H2O根据实施例11的方法制备本化合物，但改用3，4，5-三甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时2小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于97-103℃熔解。
实施例202-辛氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用1-溴辛烷替代2-氯苄基氯，反应历时15小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于75-77℃熔解。
实施例212-丁氧苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用1-溴丁烷替代2-氯苄基氯，反应历时11小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于69-72℃熔解。
实施例222-环己基甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐半水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用环己基甲基溴替代2-氯苄基氯，反应历时33小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于104-106℃熔解。
实施例232-(2-萘基甲氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用2-溴甲基萘替代2-氯苄基氯，反应历时30小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于101-103℃熔解。
实施例242-苄氧基苯甲酸{2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐将2.73克2-苄氧基苯甲酸、0.97毫升亚硫酰氯及0.1毫升无水DMF在24毫升无水二氯甲烷中的混合物于室温下、氮气流中搅拌2.5小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，于5分钟内滴加3.67克中间体IV在24毫升无水二氯甲烷中的溶液。再于室温下搅拌22小时。然后添加40毫升0.4M碳酸钠水溶液，再添加20毫升二氯甲烷。分离有机层，以水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸干。油状残余物经硅胶快速层析法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯/100∶3至100∶7.5的梯度洗脱。将所收集的洗脱馏分减压蒸发，得到4.31克标题化合物的碱产物。将碱溶于异丙醇中，添加过量盐酸在异丙醇中的溶液。抽滤回收结晶，得到3.82克标题化合物，自乙腈中重结晶后，于188-190℃熔解。
实施例25N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯硫基-苯甲酰胺二盐酸盐于0-5℃下滴加0.34毫升氰基膦酸二乙酯至O.46克2-苯硫基-苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，84，p1561，1962年所述方法制得)及0.55克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在4毫升无水DMF中的搅拌溶液中。然后立即在相同温度下滴加0.13毫升三乙胺。于0-5℃下搅拌30分钟后，于室温下再搅拌1小时，将反应混合物倒入30毫升水中，用乙酸乙酯萃取。以水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发至于。将所得粗产物溶于乙醇中，添加5N盐酸在乙醇中的溶液。添加乙醚后，标题化合物立即结晶。得量0.61克。m.p.210-213℃。
实施例262-苄基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二盐酸盐·0.15 H2O按实施例25所述方法制备标题化合物，但改用2-苄基苯甲酸替代2-苯硫基-苯甲酸。自乙醇乙醚中结晶纯化，于184-188℃熔解。
实施例27N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙基-苯甲酰胺二盐酸盐按实施例25所述方法制备标题化合物，但改用2-苯乙基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。自乙醇乙醚中结晶纯化，于186-189℃熔解。
实施例28N一{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯磺酰胺于室温下，滴加2毫升苯磺酰氯至3.74克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在60毫升不含乙醇的氯仿搅拌溶液中。将混合物于室温下搅拌2小时后，倒入40毫升5.6N氢氧化钠溶液中，并以氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸干。用硅胶快速层析纯化残余物，以氯仿5N铵在甲醇的溶液/100∶2的混合物洗脱，用丙腈结晶，得到3.5克标题化合物。M.p.125—127℃实施例29N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯磺酰胺二甲磺酸盐按实施例28中所述方法制备标题化合物，但改用1-(2-甲氧苯基)-4-(3-甲氨丙基)-哌嗪(按WO 93/17007所述方法制得)替代1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪。将粗碱产物溶于乙醇中，添加2当量的2N甲磺酸在乙醇中的溶液。将混合物减压蒸干。用乙酸乙酯轻洗残余物，于回流温度下搅拌1.5小时，过滤，用乙腈结晶，得到标题化合物。M.p.166—167℃实施例30苯乙酸{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}酯根据实施例1所述方法制备标题化合物，但改用苯乙酸替代苯甲酸，改用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪。反应在100℃下进行4小时。粗产物经硅胶快速层析法纯化，以二氯甲烷∶甲醇/100∶3混合液洗脱。将粗产物溶于乙醚中，用活性炭处理，过滤，并蒸干，得到作为油状残余物的标题化合物。200MHz的NMR光谱，CDCl3(δ)7.20-7.60(m，5H，苯环上的CHs)6.80-7.18(m，4H，甲氧基苯环上的CHs)4.27(t，2H，OCH2CH2N)3.87(s，3H，OCH3)3.65(s，2H，CH2COO)2.95-3.15(m，4H，哌嗪3及5位上的CH2s)2.55-2.75(m，6H，哌嗪2及6位与OCH2CH2N上的CH2s)实施例312-苄氧基-N-{3-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺盐酸盐将4.55克中间体XI、2.1克无水碳酸钾与2.7克1-(2-羟基苯基)哌嗪的混合物于185-190℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，添加100毫升氯仿及60毫升1％碳酸氢钠水溶液至混合物中，并激烈搅拌。分离有机层，以水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残余物经硅胶快速层析法纯化，以氯仿∶5N氨水在甲醇中的溶液/100∶1混合液洗脱。将所得标题化合物的碱产物溶于甲醇中，添加1当量的5N盐酸在乙醇中的溶液，并减压蒸干，得到玻璃状固体。将此固体与丙酮搅拌，滤出，用异丙醇结晶，得到3.26克标题化合物。m.p.197-199℃。
实施例322-甲氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺盐酸盐·1.1H2O于0℃下添加2.0毫升氰基膦酸二乙酯及1.67毫升三乙胺至2.08克2-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸在50毫升无水DMF中的溶液中。然后，添加2.99克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌2小时后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸干。残余物经快速层析法纯化，以二氯甲烷∶甲醇/95∶5混合液洗脱，得到标题化合物的碱产物。将其按一般方法转化成盐酸盐，自乙酸乙酯中结晶，得到2.4克标题化合物，m.p.133-134℃。
实施例333-乙酰基-2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二盐酸盐将4.35克中间体VI、1.41克N-羟基琥珀酰亚胺及2.54克N，N′-二环己基碳二亚胺在40毫升无水DMF中的溶液于室温下搅拌2小时。静置一夜后，抽吸过滤N，N′-二环己基脲，添加3.07克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪至滤液中。于室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常规方法操作，以快速层析法纯化产物(洗脱液∶乙酸乙酯∶甲醇/95∶5)，得到标题化合物的碱产物。将其溶于二氯甲烷中，添加2摩尔当量的0.92N盐酸在乙醇中的溶液。减压蒸干，自乙腈中结晶，得到4.2克标题化合物。m.p.163-164℃。
实施例342-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐根据实施例33所述方法得到标题化合物，但改用2.84克中间体II替代中间体VI作为起始物质。得到4.23克，于170-174℃熔解(异丙醇)。
实施例35N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐水合物将1.43克中间体VII、1.19克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪、0.8克氰基膦酸二乙酯及0.67毫升三乙胺在21毫升DMF中的溶液于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌2小时，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常规方法操作后，粗产物经快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇/95∶5洗脱。得到2.15克标题化合物的碱产物，将其转化成盐酸盐，并自乙腈中结晶。m.p.164-170℃。
实施例36N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-苯甲酰胺将3.69克3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基-2-羟基苯甲酰胺(按EP 104614所述方法制得)、2.1克4-硝基苄基氯及1.39克碳酸钾在50毫升丙酮中的溶液于回流下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物加水稀释。抽吸收集沈淀的固体，以快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脱(梯度为100∶2.5至100∶5)。所得标题化合物自乙醇中重结晶，得到3.19克，于123-125℃熔解。
实施例372-(4-苯甲酰苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐根据实施例35的方法制备标题化合物，但改用3.03克中间体IX替代中间体VII为起始物质。得量3克；m.p.189-194℃(乙醇)。
实施例382-(4-苯甲酰苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺盐酸盐水合物根据实施例36的方法制备标题化合物，但改用73％4-苯甲酰苄基溴(按制备中间体VII时所述方法制得)替代4-硝基苄基氯以及以DMF作为溶剂，于室温下搅拌。粗产物经快速层析法纯化，以乙酸乙酯∶甲醇混合液(85∶5至90∶20的梯度)洗脱，产生标题化合物的碱产物。将其溶于异丙醇中，添加5.8N盐酸在异丙醇中的溶液，将其转化成盐酸盐。过滤固体，自0.1N盐酸水溶液中重结晶。m.p.165-169℃。
实施例39N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙氧基-苯甲酰胺二盐酸盐将3.7克N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-羟基-苯甲酰胺、4.14克无水碳酸钾、4.8毫升苯乙基溴、0.05克碘化钾及30毫升无水DMF的混合物于室温下搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物减压蒸干，加水稀释，以氯仿萃取。以水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空蒸干。残余物经硅胶快速层析纯化，以氯仿∶5N氨的甲醇溶液/100∶1洗脱。将粗碱产物溶于乙醇中，以5N盐酸在乙醇中的溶液酸化。添加乙醚，将得到的固体用乙腈重结晶，得到1.12克标题化合物，m.p.165-166℃。
实施例402-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯乙酰胺根据实施例35所述方法制备标题化合物，但改用2.08克2-苄氧基苯乙酸(按J.Am.Chem.Soc.，64，p3051，1942所述方法制得)替代中间体VII作为起始物质。用二异丙醚结晶。得量3.4克，m.p.98-104℃。
实施例412-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯甲酰胺二盐酸盐添加0.64毫升亚硫酰氯至1.82克2-苄氧基苯甲酸在10毫升二氯甲烷及0.064毫升无水DMF中的溶液中。于室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，添加2.4克1-(2-甲氧苯基)-4-(3-甲氨基-丙基)哌嗪在16毫升二氯甲烷中的溶液。于室温下搅拌5小时后，以4％碳酸钠稀释反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸干。粗产物经快速层析法纯化(洗脱液为氯仿∶甲醇/100∶4)，得到标题化合物的碱产物。将此碱溶于异丙醇中。添加5.8N盐酸在异丙醇中的溶液；抽吸过滤，收集沈淀的固体，用乙腈重结晶，得到1.5克标题化合物，于184-187℃熔解。
实施例42N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(3-苯丙氧基)-苯甲酰胺按实施例37中所述方法制得标题化合物，但改用3-苯丙基溴替代苯乙基溴作为起始物质。粗产物自异丙醇中结晶纯化；m.p.86-88℃。
实施例43O-乙基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯基膦酰胺于5-15℃下滴加2.04克O-乙基苯基膦酰氯(按Phosphorusand Sulphur，29，p169，1987中所述方法制得)在70毫升无水乙醚中的溶液至4.98克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪在50毫升无水二氯甲烷中的搅拌溶液中。于室温下搅拌2.5小时后，过滤沈淀物，以70毫升乙醚∶二氯甲烷/4∶3的混合物萃取，然后，减压蒸干，将残余物用硅胶快速层析法纯化，以二氯甲烷∶5N氨在甲醇中的溶液(100∶3)洗脱，得到3.67克呈浓稠油状的标题化合物。200MHz的NMR光谱，CDCl3(δ)7.70-7.90(m，2H，P-苯环2及6位上的CHs)7.30-7.55(m，3H，P-苯环3、4与5位上的CHs)6.75-7.05(m，4H，甲氧基苯环上的CHs)3.90-4.25(m，3H，OCH2CH3与NH)3.85(s，3H，OCH3)2.85-3.15(m，6H，哌嗪3与5位与PNHCH2CH2CH2上的CH2s)2.50-2.68(m，4H，哌嗪2与6位上的CH2s)2.47(t，2H，PNHCH2CH2CH2)1.55-1.75(m，2H，PNHCH2CH2CH2)1.33(t，3H，OCH2CH3)实施例44N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯氧基苯甲酰胺盐酸盐·0.25 H2O按实施例25中所述方法制备标题化合物，但改用2-苯氧基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。标题化合物自乙醇∶乙醚/1∶4混合物中结晶后，于176-182℃熔解。
实施例45N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯基-苯甲酰胺·1.85HCl·0.25 H2O按实施例25中所述方法制备标题化合物，但改用2-苯基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。标题化合物自乙醇中结晶后，于192-195℃熔解，且形成单盐酸盐与二盐酸盐的1∶0.425的混合物。对C27H31N3O2·1.85HCl·0.25H2O元素分析计算值C64.66；H6.70；N8.38；Cl13.01；H2O0.90。实测值C64.49；H6.63；N8.20；Cl12.81；H2O0.74。下述对狗的受体结合试验及实验数据证明本发明化合物为α1-阻滞剂，即，属于一种可广泛用于缓解包括(但不限于)良性前列腺肥大(BPH)的、与下尿道阻塞性病变有关的症状的制剂以及作为抗高血压剂。请参见例如W.H.Frishman等，Medical Clinics of N.America，72，p427，1988及其中引用的文献。分别自意大利的Charles River公司和Nossan公司购得体重200-300克的Sprague Dawley雄鼠[CrlCD′BR]和Albino Swiss雌小白鼠[CrlCD-1(ICR)BR]以及雄性小猎犬(体重10-12公斤)。让动物自由取食及饮水，并在22-24℃下强迫它们接受亮-暗循环，直到实验当天为止。将本发明化合物对Albino Swiss雌小白鼠腹膜内投药和经口投药后，评估其急性毒性。使四种对数剂量的化合物溶于或悬浮于0.5％甲基纤维素中，将各剂量以10毫升/公斤的体积对4只一组的小白鼠投药。投药7天后，记录死亡率。
数据分析根据Weil的方法(Biometrics，8，p249，1952)计算LD50值及它们的基准限值。利用作为放射性配体的[3H]哌唑嗪以及利用老鼠海马膜，通过用氯乙基可乐定(chloroethylclonidine)使α1B-肾上腺素受体不可逆性失活后，作为α1A-肾上腺素受体源(C.Han等，Mol.Pharmacol.，32，p505，1987)，检测本发明化合物对α1A-肾上腺素受体的亲和性。
杀死雄鼠，取出其海马，立即用干冰冷冻，然后保存在-70℃下，直到使用时为止。
将这些组织于50倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中匀化(2×20秒)。以49000×g离心匀浆10分钟。将沈淀块再悬浮于50倍体积的冰冷缓冲液中，于37℃下，在10μM氯乙基可乐定(CEC)存在下培养30分钟和以49000×g再离心10分钟。再以不含CEC的冰冷缓冲液洗涤沈淀块一次。将最终的沈淀块悬浮在80-120倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4，含10μM帕吉林和0.1％抗坏血酸)中。
在没有或存在浓度在10-4至5×10-5M(最终体积2毫升)间的待测试的置换化合物的条件下，将匀浆于25℃下，与0.25-0.35 nM[3H]哌唑嗪培养30分钟。用10μM酚妥拉明限定非特异性结合作用。
采用布朗德细胞收集器(Brandel cell harvester)，通过在经过0.2％聚乙烯亚胺前处理的Whatman G/B纤维滤纸上进行真空过滤，终止培养。然后用3×3毫升冰冷缓冲液洗涤滤纸，使用计数效率40％的液体闪烁光谱仪，于10毫升滤纸计数剂(Filter Count)(Packard公司)中计数滤纸上存留的放射活性。试验化合物置换特异性[3H]哌唑嗪结合的能力系由IC50值估算，IC50值是置换50％特异性结合时所必要的未标识化合物的摩尔浓度。IC50值由非线性曲线拟合程式Allfit(non-linear curve-fitting program Allfit)估算(A.De Lean等，Am.J.Physiol.，235，E97，1978)。根据Imagawa等人的方法(J.Pharmacol.Methods，22，p103，1989)并作一些实质性改动，进行下述本实验用戊巴比妥钠(30毫克/公斤i.v.及2毫克/公斤/小时i.v.)麻醉体重8-10公斤的成年雄性小猎犬，插管进行人工呼吸，吸收室内空气。为了追踪全身血压(BP)，取一支PE导管经由右颈大动脉通入主动脉弓。
在左股静脉侧枝插入导管，供注入麻醉剂，在右股静脉插入导管，供投药。PE导管经由右额外动脉插入腹主动脉弓的较低部份，供动脉内(i.a.)注射正肾上腺素(NA)。通过这些处理，NA选择性地分布在下尿道。经中线剖腹手术，使膀胱及近侧的尿道露出。为了防止膀胱胀满，在二条输尿管上插入导管，使尿液流到外面。为了记录尿道肾前列腺部位压力，将一支微小尖头导管(6F)经由外尿道口插入膀胱中，直到压力转换器被置入尿道前列腺部位中为止。在膀胱颈部与尿道之间结扎，隔绝尿道的反应，避免受到膀胱的任何相互作用。在外尿道口处，绕着微小尖头导管做另一个结扎，固定导管本身。继手术过程后的安定期(30分钟)，持续追踪动脉及尿道前列腺部位压力，作为基底值，然后每间隔10分钟经动脉内注射NA。所选择的NA剂量应使尿道压力至少提高100％。以累进方式，每间隔15-20分钟的投药间隔，静注试验化合物。每次静注试验化合物约5分钟后，重复注射NA。计算尿道压力提高量(由NA诱发)的受抑制百分比及试验化合物所产生的血压下降百分比，建立剂量反应曲线。利用线性回归分析法计算舒张血压的ED50(诱发下降25％的剂量)及ID50(使NA所诱发的尿道压力提高量受到50％抑制时的剂量)。根据上述方法试验实施例中制备的化合物，将结果及用作参考标准的对照结果示于下表。受体亲和性(IC50值)低于约500nM的化合物通常即被视为具有良好亲和性。通常优选IC50值小于100nM的化合物。
表1对α1A-肾上腺素受体的亲和性及急性毒性数据
p><p>表2对狗的尿道收缩性及血压的影响
尿道使正肾上腺素所诱发的尿道收缩受到50％抑制的活性剂量DBP使舒张血压下降25％的活性剂量。DBP/尿道活性剂量间的比例(选择性指数)*)非选择性对尿道及DBP二者均有显著影响。下列数据表示用于下列用途时所建议的有效口服、肠胃外投药或静注剂量范围(用mg/kg体重/日表示)用于下尿道阻塞性病变一般0.02-40较佳0.1-2最佳0.6(口服剂量)
最佳0.006-0.06(静注剂量)作为抗高血压剂一般0.02-40较佳0.2-10最佳2(口服剂量)最佳0.02-0.2(静注剂量)选用的剂量，即对下尿道呈活性，但不会显著影响血压的剂量，取决于采用的特定化合物，但通常可施用高达选择的化合物的ED50的4倍的剂量，而不会显著影响血压。可采用一般常规实验进一步改良及调整剂量至最佳程度。
本发明活性化合物可口服，例如用惰性稀释剂或可食性载体投药，或可包埋在明胶囊中以及可压制成锭剂。供口服用途时，本发明活性化合物可与赋形剂掺合，以锭剂、片剂、胶囊、酊剂、悬浮液、糖浆、糯米纸包、口香糖等形式使用。这些制剂应包含至少0.5％的活性化合物，但活性成份含量可随特定形式而异，且宜占每单位重量的约5％至约70％。活性化合物在这些组合物中的含量应可由此得到合适剂量，虽然以多种剂量形式投药可得到所需剂量。本发明较佳组合物及制剂被制成每口服剂量单位含有2至600毫克活性化合物。
锭剂、丸剂、胶囊、片剂等可视需要包含下列任何成份结合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或动物胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；流动剂，如二氧化硅胶体；甜味剂，如蔗糖或糖精；或香料，如薄荷、水杨酸甲酯或橙香料。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述材料外，还可包含液体载体，如脂肪油。其他剂量单位形式可包含其他各种可改良剂量单位物理形式的材料，例如作为包衣。因此锭剂或丸剂可用糖、虫胶或其它肠衣剂包覆。糖浆中除了活性化合物外，可包含作为甜味剂的蔗糖和防腐剂、染料、色素及香料。制备这些各种组合物时所采用的材料应为药学上可接受且在使用的剂量水平上无毒。
供肠胃外投药用途时，本发明活性化合物可掺入溶液或悬浮液中。这些制剂应包含至少0.2％活性化合物，但可在其重量的0.5至约30％间变化。活性化合物在这些组合物中的含量应能由此得到合适剂量。制备本发明较佳组合物与制剂，使肠胃外投药式剂量单位包含0.4至200毫克活性化合物。
溶液或悬浮液还可包含下列成份无菌稀释剂，如注射用水、生理食盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐；柠檬酸盐或磷酸盐及张性调整剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外投药式多剂量瓶可为玻璃或塑胶材料。
适合经由不同途径投药且包含本发明化合物的其他组合物同样在本发明的范围内。本文所涵盖的剂量形式、其他外加成份及投药途径包括US 4089969及5091182中所揭示的。
权利要求
1.一种通式I化合物 式中，Y表示一个价键或下列基团中的一个，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接W基团-S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2H5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2)-、-(CH2)nCOO-和-(CH2)nCON(R2)-，其中n为0至2，且R2表示氢原子、含有多至4个碳原子的烷基、氨基甲酰基、或各含有2至5个碳原子的烷酰基或烷氨基甲酰基；W表示含有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基；A表示(i)被取代的苯基、该取代基或各取代基为卤原子或烷氧基、烷基、羟基，该取代基或其中一个取代基在2位，或(ii)下述基团 式中， 表示单键或双键，且E表示氧原子或一个价键；R表示式-X-(CH2)p-Z所示的基团，式中，X表示一个价键或下列一个基团，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接-(CH2)p-Z基团-O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-和-N(R2)SO2-；其中n与R2的定义同上；p为0至10，且Z表示氢原子、含有4至8个碳原子的环烷基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基或下述基团中的一个 式中，R3的定义与下述R1的定义相同；且R1表示一个或多个氢或卤原子、氰基、羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基、烷酰基、α-羟烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷磺酰基氨基、苯基、苯氧基或苯甲酰基；但其限制条件为当Y表示价键或-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-或-CH2CH2CON(R2)-基团中的一个时，除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示-N(R2)CO-，-CO-或-CON(R2)-基团时，基团R在Y部份的邻位且不表示氢原子，以及或(i)基团R1在R基团的邻位且不表示氢原子，或(ii)除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示硫原子且R表示C6H5CH＝CHCONH基团时，R不表示氢原子。或这些化合物的药物前体、对映异构体、非对映异构物、结晶型、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y表示-COO-或-CONH-基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，W表示三亚甲基。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，A表示2-甲氧苯基。
5.下列化合物中的任一个苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-甲氧-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-羟基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；2-羟基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；3-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；4-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(4-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(4-甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2，3-二甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3，4-二甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-辛氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-丁氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-环己基甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-萘基甲氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基苯甲酸{2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯硫基-苯甲酰胺；2-苄基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯)-哌嗪基]-丙基}-苯磺酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯磺酰胺二甲磺酸盐；苯乙酸{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；3-乙酰基-2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-苯甲酰胺；2-(4-苯甲酰基苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；2-(4-苯甲酰基苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙氧基苯甲酰胺；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯乙酰胺；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(3-苯基丙氧基)-苯甲酰胺；O-乙基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯基膦酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯氧基苯甲酰胺；和N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基)-2-苯基苯甲酰胺或它们的药学上可接受的盐。
6.一种医药组合物，其特征在于，它包含权利要求1或5中任一项所述的化合物、或这些化合物的药物前体、对映异构体，非对映异构体、结晶型、溶剂化物、N-氧化物、或药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
7.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，该方法包括使通式II所示化合物 式中，R、R1、Y和W的定义与权利要求1中所述的相同，且L表示卤原子或离去基团与通式III所示哌嗪衍生物进行缩合反应， 式中，A的定义与权利要求1中所述的相同。
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，该方法包括使通式IV所示化合物 式中，R、R1和Y的定义与权利要求1中所述的相同与通式V所示哌嗪衍生物进行缩合反应， 式中，W和A的定义与权利要求1中所述的相同，且L表示卤原子或离去基团。
9.一种制备通式I所示化合物的方法，式中，Y、W、A和R1的定义与权利要求1中所述的相同，且R表示通式X′-(CH2)p-Z所示基团，其中，X′表示氧或硫原子、亚氨基、烷基亚氨基，其特征在于，该方法包括使通式VI所示化合物 与通式Z-(CH2)p-L所示化合物进行缩合反应，其中，L表示卤原子或离去基团。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于，该方法系可视需要于碱(如碳酸钾等)的存在下，或在20至140℃下，于极性溶剂(如二甲基甲酰胺或甲醇)中进行，或在100至200℃下，于没有溶剂的条件下进行。
11.一种制备通式I所示化合物的方法，其中，W、A、R和R1的定义与权利要求1中所述的相同，且Y表示式-(CH2)nCON(R2)-、-SO2N(R2)-或-PO(OC2H5)NH-所示基团，R和n的定义如权利要求1中所述的相同，其特征在于，该方法包括使通式VII所示化合物 式中，R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，且Q表示式-(CH2)nCO-、-SO2-或-PO(OC2H5)-所示基团与通式VIII所示化合物进行缩合反应， 式中，W、A和R2的定义与权利要求1中所述的相同。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，该方法或在非质子传递溶剂中(如卤代烷烃、甲苯、二甲基甲酰胺或吡啶等)，可视需要于有机碱(如三乙胺等)的存在下进行，或在二氧杂环己烷或低级链烷醇的水溶液中，于无机碱(如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等)的存在下进行。
13.一种制备通式I所示化合物的方法，式中，W、A、R和R1的定义与权利要求1中所述的相同，Y表示式-(CH2)n-CONH-所示基团，n为0至2，其特征在于，该方法包括使通式IX所示化合物 式中，R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，M表示-(CH2)n-基团，其中n为0至2与权利要求11中所定义的通式VIII所示化合物进行缩合反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，该方法系于偶合剂(如二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或氰基膦酸二乙酯)及视需要于促进剂(如4-二甲基氨基吡啶、N-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺)的存在下，在非质子传递溶剂或氯化溶剂中，于-10至140℃下进行。
15.一种制备通式I所示化合物的方法，其中，W、A、R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，Y表示式-(CH2)nCOO-所示基团，式中，n为0至2，其特征在于，该方法包括使通式X所示化合物 式中，R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，M表示-(CH2)n-基团，其中，n为0至2，且Hal表示卤原子与通式XI所示化合物进行缩合反应 式中，W和A的定义与权利要求1中所述的相同。
全文摘要
本发明公开了通式I化合物。Y为连接基，选自广大的范围，包括-COO-、-CH
文档编号C07D295/20GK1132508SQ94193622
公开日1996年10月2日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月30日
发明者阿梅德奥·伦纳德, 詹尼·莫塔, 卡罗·里瓦, 鲁道夫·泰斯塔 申请人:里苛达梯化学与药物股份有限公司
专利说明
式中，X表示一个价键或下列一个基团，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接-(CH2)p-Z基团-O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-和-N(R2)SO2-；其中n与R2的定义同上；p为0至10，且Z表示氢原子、含有4至8个碳原子的环烷基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基或下述基团中的一个 式中，R3的定义与下述R1的定义相同；且R1表示一个或多个氢或卤原子、氰基、羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基、烷酰基、α-羟烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷磺酰基氨基、苯基、苯氧基或苯甲酰基；但其限制条件为当Y表示价键或-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-或-CH2CH2CON(R2)-基团中的一个时，除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示-N(R2)CO-，-CO-或-CON(R2)-基团时，基团R在Y部份的邻位且不表示氢原子，以及或(i)基团R1在R基团的邻位且不表示氢原子，或(ii)除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示硫原子且R表示C6H5CH＝CHCONH基团时，R不表示氢原子。
本发明还包括式I化合物的药物前体，例如为了各种目的而制成的带有如NH、NH2以及尤其是OH(即，在R1或R3位置)等反应性基团的式I化合物的衍生物，例如，为了改善式I化合物的药物动力学性质(吸附、分布、代谢、在血浆中的半衰期，等等)，其施用型式可呈“掩蔽”型或药物前体型，然后在接受这些药物的哺乳动物体内释出，显示其医药作用。这些药物前体衍生物的例子具有下述结构(式I化合物)-OC(O，S)-J-F式中，J表示价键、氧或硫原子或氨基，F表示烷基(可任意含有杂原子，如O、S、N或被取代的氮)、可被氨基、烷氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羧基、烷氧羰基、酰胺基任意取代的碳环基或杂环基。
较佳的是，J表示价键，且F表示甲基、叔丁基、正丁基、B-CH2-苯基、B-烷基、B-CO-烷基、HOCO-烷基、烷基-OCO-烷基，其中B表示二烷基氨基或可任意包含其他杂原子如N、O或S的环状氨基。本发明还包括如式(化合物I)-OP(O)(O-烷基)2所示的衍生物。
本发明还包括这些化合物的对映异构体、非对映异构体、结晶型、溶剂化物、N-氧化物和药学上可接受的盐，以及具有相同活性的这些化合物的代谢物(下文中有时称为“活性代谢物”)及该“活性代谢物”的药物前体。本发明还提供药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或药物前体、这些化合物或药物前体的代谢物、对映异构体、非对映异构体、结晶型、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐，并与药学上可接受的稀释剂或载体混合。本发明化合物的肾上腺素能拮抗活性使这些化合物可用作作用于特别富含α1A-肾上腺素能受体的机体组织(例如血管、前列腺、尿道，等等，报道在一般性论述的A.L.Morrow等，Mol.Pharma-col.，29，p321，1986及其中引用的文献以及关于人的前列腺的M.Suzuki等，Jap.J.Pharmacol.，58，suppl.1，173P，1992)的制剂。由于α1-受体亚型的分类仍在进行中，且仍待讨论与改善(参见例如D.A.Schwinn等，Eur.J.Pharmacol.-Mol.Pharmacol.Sect.，227，p433，1992)，本发明者所指的α1A肾上腺受体(adrenoceptor)系一种“药理学”表征的受体(见上述A.L.Morrow一文)，如下述药理实验部分所述，它不被选择性烷化剂氯乙基可乐定(CEC)烷基化。
因此，本发明根据其受体结合型态而发展的抗肾上腺素能化合物可用作治疗剂，治疗例如与下尿道的阻塞性病征有关的排尿问题，包括(但不限于)良性前列腺肥大(BPH)和高血压。
本发明化合物惊人地对哺乳动物下尿道显示高度选择性，即，对尿道收缩的拮抗活性显著高于降低血压的活性。相反，已知的α1-拮抗剂，如哌唑嗪(即1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(2-呋喃甲酰基)-哌嗪)(GB 1156973)则不具有这种选择性(且事实上，作为最常见的副作用，引起血压过低)。乌拉地尔(即6-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙氨基}-1，3-二甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)为一种结构上比哌唑嗪更类似于本发明化合物的已知抗高血压药，其对α1A-肾上腺受体显示极小的选择性及低亲和性。(当然，本发明的这些对下尿道不具选择性的化合物较适宜作为抗高血压剂，但即使是具有选择性的化合物，因为其毒性低，仍常用为抗高血压剂)。
本发明大多数化合物的毒性低。因此可大剂量使用，这个优点可弥补这些化合物中的一部分活性较低的不足。当然，以那些同时具高活性和低毒性的化合物为佳。本节中，下述基团 分别简称为RR1Ph与PzA。L表示卤原子或离去基团，如甲苯磺酰氧基。M表示(CH2)n基团，其中n为0至2。Q表示M-CO、SO2或PO(OC2H5)；Q′表示CO或SO2。X′表示O、S、N(烷基)或NH。Hal表示卤原子。
本发明化合物通常可由化合物RR1Ph-Y-W-L与化合物H-PzA的缩合而制得。该缩合最好，但不是必需，在20至140℃的温度间，于极性溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)或甲醇中进行，或在不含任何溶剂的情况下，于100-200℃间，通常在碱，例如碳酸钾的存在下进行，参见Gibson′s chapter in Patai，The chemistry of theAmino Group，p.45以后，Wiley Interscience，NewYork，1968年。此烷化作用述于下述实施例31中。
或者，在相同条件下，化合物RR1Ph-Y-H可与化合物L-W-PzA缩合。此缩合说明于下列实施例1至5、9、10及30。此种情况的特别例子述于下列实施例8，在该实施例中，使预先形成的RR1PhCOONa与化合物L-W-PzA于回流的乙腈中反应。当Y＝NH时，此缩合最好在RR1Ph-NH-Pg衍生物上进行，其中，Pg为保护基团，该保护基团可容易插入，且待缩合反应完成后，可容易地裂解。例如，可先使胺RR1Ph-NH2与过量的三氟醋酐反应，然后，将所得的三氟乙酰基衍生物RR1Ph-NH-COCF3再与L-W-PzA试剂反应，最后，用碳酸钾在甲醇和水中的溶液或用氢硼化钠在甲醇或二甲亚砜(DMSO)中的溶液处理，将生成的本发明所需化合物的三氟乙酰基衍生物上的保护基团除去。有关此技术的应用的详细说明报道在T.W.Greene的“Protective Groups in Organic Synthesis”，p.353，Wiley Interscience，1991年及其中引用的文献中。
另一种形成R基团的缩合法为使化合物Z-(CH2)p-L与下式化合物缩合。 此缩合反应可与上述同样进行，或于质子性溶剂或非质子传递溶剂(例如乙醇、乙腈、DMF、甲苯)中，于碱(如碳酸钾、碳酸钠或氢化钠)的存在下，于20-140℃下进行。此缩合反应说明于下述实施例11至23、36、38、39及42中。
本发明的有些化合物可通过加成反应制得。例如可在双键上进行加成，如
(Y＝CO或N(R2)CO；R2＝H、C1-C4烷基)，该反应在非质子传递溶剂(例如甲苯、二甲苯、DMSO、DMF)中，于25至150℃下进行。
其他合成法包括在反应期间形成Y或W。例如(R2＝H、C1-C4烷基)。按Zabicky的Beckwith的方法(The Chem-istry of Amides，p.731-857，Wiley，1970年)，该酰胺化反应在非质子传递溶剂(例如烷基卤、甲苯、DMF或吡啶)中，，可视需要在有机碱如三乙胺的存在下进行，或于含有无机碱如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钾的二氧杂环己烷或低级烷基醇水溶液中进行。这类反应说明于下述实施例7、28、29、41与43中。
此反应于偶合剂的存在下(例如二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或氰基磷酸二乙酯)，可视需要于促进剂(例如4-二甲氨基吡啶或N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺)的存在下，于非质子传递溶剂或氯化溶剂(例如DMF、氯仿)中，在-10至140℃下进行(Albertson，Org.React.，12，p205-218，1962；Doherty等，J.Med.Chem.，35，p9，1992；Staab等，Newer Methods Prep.Org.Chem.，5，61，1968；Ishihara，Chem.Pharm.Bull.，39，p3236，1991)。其说明见下述实施例6、25至27、32至35、37、40、44与45。
将RR1Ph-M-COOH＋氯甲酸烷基酯于叔胺(例如三乙胺)的存在下混合，然后于0至80℃间加入R2-NH-W-PA；进行胺加成之前可添加促进剂(例如1-羟基吡啶)(Albertson，Org.React.，12，p157，1962)。
此反应可不使用溶剂，于150至220℃下进行(Mitchell等，J.Am.Chem.Soc.，53，p1879，1931)或于高沸点醚溶剂(例如二甘醇二甲醚)中进行。
(R2＝H或C1-C4烷基)。这些反应可在非质子传递溶剂如己烷中，或在氯化了的溶剂如二氯甲烷中，在-10至80℃下进行，或不使用溶剂，在80至180℃下进行。可有偶合剂如三甲基铝存在，参见S.M.Weinreb等，Tetrahedron，4171，1977；及M.F.Lipton等，Org.Synth.，59，p49，1979。
一个简单的酯化反应，参见实施例24。
此还原性氨基化反应可以低级链烷醇为溶剂，在20至120℃下进行。氰基氢硼化钠适合作为还原剂。
在上述反应条件下，当Y＝CO、COO或CH2COO时，此方法不适合。
此反应可使用甲醛或其聚合物，于无机酸的存在下，于醇、乙酸或乙酸酐中，在回流下进行，参见Tramontini等，Tetrahedron，46，p1791，1990年及其中引用的文献。
有些本发明化合物可由本发明其他化合物转化制成。例如----式中，R1或R3表示氨基的化合物I可通过还原式中，R1或R3表示硝基的相应化合物来制成。该还原反应系(a)与阮内镍，于选自甲醇、乙醇、异丙醇、水及它们的混合物的质子性溶剂中进行；或(b)与SnCl2和H2O，可视需要于盐酸的存在下，在质子性溶剂中，如在甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙酸或它们的混合物中，或于非质子传递溶剂如乙酸乙酯中进行；或(c)与Fe及盐酸水溶液，于质子性溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、水或它们的混合物中进行。
上述反应的温度在20℃至100℃间(J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，III Ed.，p.1103、Wiley Interscience，1985年)。
----通过用烷化剂L-烷基处理式中，R1或R3表示氨基的化合物I，可以得到式中，R1或R3表示烷氨基或二烷基氨基的相应化合物。进行单烷基化，可在烷基化前先保护氨基，然后再如上所述，除去保护基团。另一种烷基化法包括使这些化合物与适当的醛于还原剂如氰基氢硼化钠的存在下，于作为溶剂的低级链烷醇中，在20至100℃下反应。
----式中，R1或R3表示烷酰基氨基或烷磺酰氨基的化合物I可通过式中，R1或R3表示氨基的相应化合物与适当的烷酰基或烷基磺酰卤或酸酸酐，于非质子传递溶剂中，例如氯仿、1，2-二氯乙烷、甲苯、丙酮或吡啶中，可视需要在碱的存在下，如在碳酸钾或三乙胺中，于20至120℃下反应制得。
----式中，R1或R3表示羟基的化合物I可由式中，R1或R3表示烷氧基的相应化合物的脱烷基反应而制得。此反应可通过用BBr3于二氯甲烷中，在0至40℃下进行处理来完成(T.W.Greene，Pro-tective Groups in Organic Synthesis，p.87，Wiley Interscience，1981年)或根据相同文献中所述的其他方法来制备。
----式中，R1表示α-羟烷基的化合物I可通过还原式中，R1表示烷酰基的相应化合物而制得。这种还原反应可使用氢硼化钠或氰基氢硼化钠，于作为溶剂的低级链烷醇中，在0至90℃下进行。
----式中，Y表示-NH-基团的化合物I可转化成式中，Y表示-N(R2)-基团，R2不为氢原子的相应化合物。尤其是，烷基化反应可使用烷基化剂L-烷基或于还原条件下使用醛来进行，二种方法均如上所述。酰化反应如上所述，可使用烷酰基卤或酸酐来进行。氨基甲酰化可通过由式中，Y表示-NH-基团的化合物，与无机氰酸盐，例如氰酸钾，于乙酸中，在20至100℃下反应来进行。同样地，在相同条件下，或在非质子传递溶剂中，如在甲苯、氯仿或DMF中，可使用异氰酸烷基酯形成式中，R2＝烷基氨基甲酰基的化合物。
----Y＝NH的式I化合物可通过还原式中，Y＝NHCO且W少一个碳原子的相应化合物I来制得，该还原反应宜使用氢化锂铝或其他氢化物，如硼烷或混合氢化物，于非质子传递溶剂(例如乙醚、四氢呋喃)中，在20至60℃下进行，如J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，IV Ed.，p.1219，Wiley Interscience，1992年所述。
本发明化合物的N-氧化物可由主要(但不一定)出现在哌嗪环1位上的碱性氮原子的氧化而形成。氧化反应可按Broughan等的方法(Synthesis，11，p1015，1987年)，由式I化合物与过氧化氢，于20至60℃下，于乙酸中进行，或与间氯过苯甲酸或单过氧邻苯二甲酸镁，于0至50℃下进行。
本领域的技术人员会明白，上述所有合成途径均可简化，只要反应的中间体不另外带有其他对相同反应物敏感的基团(例如CO、NH2、NHAlk或OH基团)。带有这些反应性基团的式I化合物可利用上述途径制备，只要起始物质中所出现的反应性基团事先受到保护，并在反应后被去保护。对各种不同反应性基团的保护及去保护的数种实施例可参见于T.W.Greene，Protective Groupsin OrganicSynthosis，Wiley Interscience，1991年。或者，在第一反应期间，可暂不转化不反应的基团(例如NO2)，然后在反应途径最后步骤中，转化成反应性基团(例如NH2)。
哪一种合成技术较适用取决于要合成的化合物。对本领域的技术人员而言，可选择其他合成法是显而易见的。
如上述定义的药物前体可按下列方法，由本发明的相应的羟基化合物制得----与氯甲酸酯、异氰酸酯或异硫氰酸酯、碳酰氯或碳酰溴或另一种活化酸衍生物(例如酸酐)，于合适的溶剂(例如氯化了的溶剂、DMF、四氢呋喃、二氧杂环己烷、乙腈、吡啶)中，于含有或不含有碱(如三乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、碳酸钾或1，10-二氮杂双环十一烯)，在-20至100℃下反应；----与羧酸于上述溶剂中的一种中，于缩合剂如N，N′-羰基二咪唑或碳化二亚胺的存在下反应；----与氯磷酸二烷基或二芳基酯或氰基磷酸二烷基酯，于上述相同条件下反应(这些衍化法的实施例可参见S.O.Thorberg等，J.Med.Chem.，30，p2008，1987)。2-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸乙酯中间体I将11.1克2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯(按DE 2059296所述方法制得)、27.64克无水碳酸钾与8.58克苄基溴在250毫升乙酸乙酯中的混合物回流搅拌4小时。反应混合物冷却至室温后，抽滤除去不溶物，将滤液蒸干，定量得到标题化合物，未再进一步纯化(GLC测定为99％)，熔点195-205℃(2毫米汞柱)。
2-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸中间体II将4.68克中间体I及90毫升2N氢氧化钠在38毫升乙醇中的混合物于80℃下搅拌2小时。然后，减压蒸去有机溶剂。用90毫升水轻洗残余物，用乙醚萃取；在水层中添加37％HCl，将其酸化至pH＝1，再用乙酸乙酯萃取。然后水洗有机层至中性，并用硫酸钠干燥，减压蒸干，得到标题化合物，未再纯化即使用。自石油醚∶乙醚＝8∶2中重结晶后，于65-67℃熔解。
2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙醛二盐酸盐中间体III将3克1-(2-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐、0.4克仲甲醛及1毫升异丁醛在4毫升乙醇中的混合物回流搅拌1.5小时。添加0.4克仲甲醛，将混合物再次于回流下搅拌1.5小时。冷却至室温后，加水，所得溶液用乙醚洗涤2次，添加1N氢氧化钠水溶液将混合液调成碱性，并用乙醚萃取。水洗有机层，并用硫酸钠干燥，再减压蒸干。将粗产物在硅胶快速层析上用乙酸乙酯洗脱进行纯化。将所收集的洗脱馏分减压蒸发，得到2.1克标题化合物的碱。将其溶于乙醚中，用3.8N盐酸在乙醚中的溶液酸化。抽滤、回收标题化合物，于181-183℃熔解。
1-(2，2-二甲基-3-羟丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐中间体IV于0℃下，分批添加1.44克氢硼化钠至11.64克中间物III的碱在90毫升乙醇中的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌24小时。然后冷却至0℃，用3N盐酸酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯萃取。水洗有机层，并用硫酸钠干燥，减压蒸干。用石油醚∶乙酸乙酯/6∶4为洗脱液，将油残余物用快速层析法纯化。将所收集的洗脱馏分减压蒸发，得到7.29克标题化合物的碱，按通常的方式将其转化成盐酸盐。用乙酸乙酯及乙腈结晶后，于203-205℃熔解。
3-乙酰基-2-苄氧基苯甲酸苄酯中间体V将3.5克3-乙酰基-2-羟基苯甲酸(按R.E.Ford，J.Med.Chem.，29，538，1986所述方法制得)、5.3毫升苄基溴及4.17克无水碳酸钾在40毫升无水DMF中的混合物于80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。将有机层于硫酸钠上干燥，减压蒸干，经快速层析纯化，用石油醚∶乙酸乙酯/9∶1混合物洗脱。得量6.05克纯标题化合物。m.p.42-47℃(正己烷∶环己烷/1∶1)。
3-乙酰基-2-苄氧基苯甲酸中间体VI将5.46克中间体V与30毫升1N氢氧化钠在75毫升95％乙醇中的混合物于室温下搅拌7小时。减压蒸去溶剂，以水稀释残余物，以1N盐酸酸化(pH＝1)。按常法，以乙酸乙酯萃取，得到5.32克纯标题化合物。60 MHz的1H-NMR光谱，CDCl3(δ)10.6(bs，1H，COOH)8.25(dd，1H，苯甲酸6位的CH)7.90(dd，1H，苯甲酸4位的CH)7.20-7.70(m，6H，苯甲酸5位的CH及苄基CHs)5.10(s，2H，CH2)2.60(s，3H，CH3)2-(4-硝基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸中间体VII将2.2克2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯、3.24克4-酰基苄基氯及2.07克无水碳酸钾在20毫升无水DMF中的混合物于80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常法蒸干，粗产物经快速层析纯化，用石油醚∶乙酸乙酯/8∶2混合物洗脱。将所收集洗脱馏分中的溶剂减压蒸发，得到2.84克纯2-(4-酰基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯，其NMR光谱如下。60 MHz的1H-NMR光谱，CDCl3(δ)8.10-8.35(m，2H，硝苯基3、5位的CHs)8.00(dd，1H，苯甲酸根6位的CH)7.50-7.80(m，3H，苯甲酸根4位及硝苯基2、6位的CHs)7.3(dd，1H，苯甲酸根5位的CH)5.10(s，2H，CH2Ph)4.35(q，2H，CH2O)2.90(q，2H，CH2CO)1.15-1.35(2×t，6H，2×CH3)取2.42克所得的酯按与中间体VI相同的方法进行水解。得量2.02克标题化合物。m.p.103-107℃(甲苯∶石油醚/1∶1)。
2-(4-苯甲酰基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸乙酯中间体VIII将11.89克4-甲基二苯酮、12.82克N-溴代丁二酰亚胺及0.3克过氧化苯甲酰在30毫升四氯甲烷中的溶液回流6.5小时。将沈淀的丁二酰亚胺过滤后，蒸干母液，得到17.2克粗4-苯甲酰苄基溴(经NMR测得为73％)，未再纯化即使用。
根据中间体VII制法所述方法的第一个步骤合成标题化合物，但改以2.64克2-羟基-3-丙酰基苯甲酸乙酯为起始物质，并改用4.96克73％4-苯甲酰苄基溴替代4-硝基苄基氯。用快速层析法纯化(洗脱液∶石油醚∶乙酸乙酯/8∶1)，得到4.1克油状的纯标题化合物。C26H24O5元素分析计算值C74.98；H5.81实测值C75.11；H5.822-(4-苯甲酰苄氧基)-3-丙酰基苯甲酸中间体IX根据制备中间体VI的方法制备标题化合物，但改用中间体VII替代中间体V。m.p.139-141℃(甲苯)。
2-苄氧基-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺中间体X
将22.83克2-苄氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，p2140，1943所述方法制得)、15.9毫升亚硫酰氯及130毫升不含乙醇的氯仿的溶液于回流温度下搅拌3.5小时。冷却至室温后，减压蒸干混合物，得到23.94克粗2-苄氧基苯甲酰氯，未再纯化即使用。于室温下滴加含上述中间体的100毫升二氯甲烷溶液至含8.4克3-氨基丙醇、15.5毫升三乙胺及100毫升二氯甲烷的搅拌溶液中。将混合物于20-25℃下搅拌2小时，然后按序以2N盐酸、水、5％碳酸氢钠水溶液及水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸干，产生26.6克标题化合物。自乙酸异丙酯中结晶后，m.p.117-119℃。
2-苄氧基-N-(3-氯丙基)-苯甲酰胺中间体XI于20分钟内滴加4.4毫升亚硫酰氯在45毫升不含乙醇的氯仿中的溶液至8.64克中间体X在120毫升不含乙醇的氯仿中的回流溶液中。将混合物于回流温度下搅拌3小时后，冷却至室温。按序以水、5％碳酸氢钠水溶液及水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，减压蒸干，产生10.3克标题化合物，经NMR光谱鉴定，其结构如下。200 MHz的NMR光谱，CDCl3(δ)8.22(dd，1H，苯甲酰胺环6位上的CH)7.90-8.05(bs，1H，CONH)7.38-7.46(m，6H，苯甲酰胺环4位上的CH及苄基环上芳香系CHs)7.02-7.10(m，2H，苯甲酰胺环3与5位上的CHs)5.15(s，2H，OCH2)3.47(q，2H，NHCH2CH2CH2Cl)3.36(t，2H，NHCH2CH2CH2Cl)1.86(m，2H，NHCH2CH2CH2Cl)
本发明化合物的详细制法实施例1苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐将1.8克苯甲酸与2.08克无水碳酸钾在40毫升无水DMF中的混合物于80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加3.5克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。将混合物于50℃下搅拌3小时后，再次冷却至室温。将其倒入水中，抽滤，得到标题化合物的粗碱产物。将此粗碱产物溶于50毫升乙醇中，添加9毫升5N盐酸在乙醇中的溶液。抽吸回收沈淀析出的结晶，得到4.5克标题化合物(m.p.219-220℃)。
实施例22-甲氧苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐·0.25H2O按制备实施例1的方法，制备标题化合物，但改用2-甲氧苯甲酸替代苯甲酸，并改以二氯甲烷萃取替代过滤。m.p.205-206℃(乙醇)。
实施例32-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐按制备实施例1的方法制备标题化合物，但改用2-苄氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，p2140，1943所述方法制得)替代苯甲酸，并改以二氯甲烷萃取替代过滤。m.p.201-203℃(乙醇)。
实施例42-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐按实施例1的方法制备标题化合物，但改用2-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸(按JP 6064944所述方法制得)替代苯甲酸作为起始物质，并改用乙酸乙酯萃取替代过滤。m.p.192-193℃(乙醇)。
实施例52-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐按实施例1的方法制备标题化合物，但改用中间体II替代苯甲酸，改以二氯甲烷萃取反应混合物来替代过滤。待转化成其二盐酸盐后，标题化合物于175-176℃熔解(乙醇)。
实施例62-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二盐酸盐·0.25 H2O于0℃分批添加0.94克1，1′-羰基二咪唑至2.56克2-苄氧基苯甲酸在25毫升无水四氢呋喃中的搅拌溶液中。于相同温度下继续搅拌1小时；然后，添加3.35克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪(按GB2161807所述方法制得)，将反应混合物于室温下继续搅拌1.5小时。减压蒸去溶剂，以水轻洗残余物，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸干。粗产物经硅胶快速层析法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到4.63克碱产物型的标题化合物，按常规方法将其转化成二盐酸盐，m.p.179-180℃(乙醇)。
实施例72-羟基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐于4℃下，用45分钟时间将7.48克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在30毫升二氯甲烷中的溶液滴加至6.37克2-羟基-3-丙酰基苯甲酰氯(按DE 2631248所述方法制得)与4.2毫升三乙胺在80毫升二氯甲烷中的溶液中。将反应混合物于4℃下搅拌2小时，于室温下8小时。然后用5％碳酸氢钠水溶液及水按序萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。将减压蒸去溶剂后所得的残余物用硅胶快速层析法纯化，使用二氯甲烷∶甲醇/98∶2至95∶5的梯度洗脱。收集含纯碱的洗脱馏分，真空蒸去溶剂，将残余物溶于乙醇中，添加过量盐酸在乙醇中的溶液。添加乙醚直到盐结晶为止。自甲醇中重结晶后，得到7.6克标题化合物。m.p.215-217℃(分解)。
实施例82-羟基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐将17.6克水杨酸钠、26.9克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪及35毫升乙腈的混合物于回流温度下搅拌5小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入500毫升水中，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发，得到32.1克碱产物型的标题化合物。按一般方法，将其转化成单甲磺酸盐。m.p.156-157℃(乙醇∶乙醚)。
实施例93-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐将0.91克3-苄氧基苯甲酸(按J.Chem.Soc.，430，1943所述方法制得)、1.7克无水碳酸钾及35毫升无水DMF的混合物于80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，添加1.37克1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐至反应混合物中，然后于80℃下搅拌3小时。加500毫升水使其骤冷后，用乙醚萃取沈淀物。先用5％碳酸氢钠水溶液将有机层洗涤，然后再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。将残余物溶于乙醇中，往溶液中添加过量的盐酸在乙醇中的溶液，自乙醇中重结晶后，得到1.4克标题化合物。m.p.194-195℃。
实施例104-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐·0.75H2O与实施例9同样地制备标题化合物，但改用4-苄氧基苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，65，2140，1943所述方法制得)替代3-苄氧基苯甲酸。m.p.200-202℃(乙醇)。
实施例112-(2-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐将3.5克实施例8产物、6.9克无水碳酸钾及5毫升乙腈的混合物于回流温度下搅拌。15分钟后，滴加1.72克2-氯苄基氯在5毫升乙腈中的溶液，继续加热4小时。冷却至室温后，加10毫升水稀释反应混合物，以20毫升二氯甲烷萃取。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸干。粗碱产物用硅胶快速层析法纯化，以丙酮∶石油醚/1∶3洗脱。将纯碱产物溶于乙醇中，添加一当量2N甲磺酸的乙醇溶液后，添加乙醚直到盐结晶析出。自乙醇乙醚中重结晶后，得到3.4克标题化合物(m.p.114-117℃)。
实施例122-(3-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备标题化合物，但改用3-氯苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时20小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于140-143℃熔解。
实施例132-(4-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐半水合物根据实施例11所述方法制备标题化合物，但改用4-氯苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时16小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于143-146℃熔解。
实施例142-(2-甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用2-甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时5小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于117-119℃熔解。
实施例152-(3-甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用3-甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于125-126.5℃熔解。
实施例162-(4-甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用4-甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时7小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于128-132℃熔解。
实施例172-(2，3-二甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用2，3-二甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时2小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于141-143℃熔解。
实施例182-(3，4-二甲氧苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐根据实施例11的方法制备本化合物，但改用3，4-二甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时2小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于132-135℃熔解。
实施例192-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐·0.75 H2O根据实施例11的方法制备本化合物，但改用3，4，5-三甲氧苄基氯替代2-氯苄基氯，反应历时2小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于97-103℃熔解。
实施例202-辛氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用1-溴辛烷替代2-氯苄基氯，反应历时15小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于75-77℃熔解。
实施例212-丁氧苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用1-溴丁烷替代2-氯苄基氯，反应历时11小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于69-72℃熔解。
实施例222-环己基甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐半水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用环己基甲基溴替代2-氯苄基氯，反应历时33小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于104-106℃熔解。
实施例232-(2-萘基甲氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯单甲磺酸盐水合物根据实施例11的方法制备本化合物，但改用2-溴甲基萘替代2-氯苄基氯，反应历时30小时。标题化合物自乙醇乙醚中结晶，于101-103℃熔解。
实施例242-苄氧基苯甲酸{2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯二盐酸盐将2.73克2-苄氧基苯甲酸、0.97毫升亚硫酰氯及0.1毫升无水DMF在24毫升无水二氯甲烷中的混合物于室温下、氮气流中搅拌2.5小时。然后，将反应混合物冷却至0℃，于5分钟内滴加3.67克中间体IV在24毫升无水二氯甲烷中的溶液。再于室温下搅拌22小时。然后添加40毫升0.4M碳酸钠水溶液，再添加20毫升二氯甲烷。分离有机层，以水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸干。油状残余物经硅胶快速层析法纯化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯/100∶3至100∶7.5的梯度洗脱。将所收集的洗脱馏分减压蒸发，得到4.31克标题化合物的碱产物。将碱溶于异丙醇中，添加过量盐酸在异丙醇中的溶液。抽滤回收结晶，得到3.82克标题化合物，自乙腈中重结晶后，于188-190℃熔解。
实施例25N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯硫基-苯甲酰胺二盐酸盐于0-5℃下滴加0.34毫升氰基膦酸二乙酯至O.46克2-苯硫基-苯甲酸(按J.Am.Chem.Soc.，84，p1561，1962年所述方法制得)及0.55克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在4毫升无水DMF中的搅拌溶液中。然后立即在相同温度下滴加0.13毫升三乙胺。于0-5℃下搅拌30分钟后，于室温下再搅拌1小时，将反应混合物倒入30毫升水中，用乙酸乙酯萃取。以水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸发至于。将所得粗产物溶于乙醇中，添加5N盐酸在乙醇中的溶液。添加乙醚后，标题化合物立即结晶。得量0.61克。m.p.210-213℃。
实施例262-苄基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二盐酸盐·0.15 H2O按实施例25所述方法制备标题化合物，但改用2-苄基苯甲酸替代2-苯硫基-苯甲酸。自乙醇乙醚中结晶纯化，于184-188℃熔解。
实施例27N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙基-苯甲酰胺二盐酸盐按实施例25所述方法制备标题化合物，但改用2-苯乙基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。自乙醇乙醚中结晶纯化，于186-189℃熔解。
实施例28N一{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯磺酰胺于室温下，滴加2毫升苯磺酰氯至3.74克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪在60毫升不含乙醇的氯仿搅拌溶液中。将混合物于室温下搅拌2小时后，倒入40毫升5.6N氢氧化钠溶液中，并以氯仿萃取。将有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压蒸干。用硅胶快速层析纯化残余物，以氯仿5N铵在甲醇的溶液/100∶2的混合物洗脱，用丙腈结晶，得到3.5克标题化合物。M.p.125—127℃实施例29N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯磺酰胺二甲磺酸盐按实施例28中所述方法制备标题化合物，但改用1-(2-甲氧苯基)-4-(3-甲氨丙基)-哌嗪(按WO 93/17007所述方法制得)替代1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪。将粗碱产物溶于乙醇中，添加2当量的2N甲磺酸在乙醇中的溶液。将混合物减压蒸干。用乙酸乙酯轻洗残余物，于回流温度下搅拌1.5小时，过滤，用乙腈结晶，得到标题化合物。M.p.166—167℃实施例30苯乙酸{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-乙基}酯根据实施例1所述方法制备标题化合物，但改用苯乙酸替代苯甲酸，改用1-(2-氯乙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪替代1-(3-氯丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪。反应在100℃下进行4小时。粗产物经硅胶快速层析法纯化，以二氯甲烷∶甲醇/100∶3混合液洗脱。将粗产物溶于乙醚中，用活性炭处理，过滤，并蒸干，得到作为油状残余物的标题化合物。200MHz的NMR光谱，CDCl3(δ)7.20-7.60(m，5H，苯环上的CHs)6.80-7.18(m，4H，甲氧基苯环上的CHs)4.27(t，2H，OCH2CH2N)3.87(s，3H，OCH3)3.65(s，2H，CH2COO)2.95-3.15(m，4H，哌嗪3及5位上的CH2s)2.55-2.75(m，6H，哌嗪2及6位与OCH2CH2N上的CH2s)实施例312-苄氧基-N-{3-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺盐酸盐将4.55克中间体XI、2.1克无水碳酸钾与2.7克1-(2-羟基苯基)哌嗪的混合物于185-190℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，添加100毫升氯仿及60毫升1％碳酸氢钠水溶液至混合物中，并激烈搅拌。分离有机层，以水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干。残余物经硅胶快速层析法纯化，以氯仿∶5N氨水在甲醇中的溶液/100∶1混合液洗脱。将所得标题化合物的碱产物溶于甲醇中，添加1当量的5N盐酸在乙醇中的溶液，并减压蒸干，得到玻璃状固体。将此固体与丙酮搅拌，滤出，用异丙醇结晶，得到3.26克标题化合物。m.p.197-199℃。
实施例322-甲氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺盐酸盐·1.1H2O于0℃下添加2.0毫升氰基膦酸二乙酯及1.67毫升三乙胺至2.08克2-甲氧基-3-丙酰基苯甲酸在50毫升无水DMF中的溶液中。然后，添加2.99克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟和在室温下搅拌2小时后，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并减压蒸干。残余物经快速层析法纯化，以二氯甲烷∶甲醇/95∶5混合液洗脱，得到标题化合物的碱产物。将其按一般方法转化成盐酸盐，自乙酸乙酯中结晶，得到2.4克标题化合物，m.p.133-134℃。
实施例333-乙酰基-2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺二盐酸盐将4.35克中间体VI、1.41克N-羟基琥珀酰亚胺及2.54克N，N′-二环己基碳二亚胺在40毫升无水DMF中的溶液于室温下搅拌2小时。静置一夜后，抽吸过滤N，N′-二环己基脲，添加3.07克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪至滤液中。于室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常规方法操作，以快速层析法纯化产物(洗脱液∶乙酸乙酯∶甲醇/95∶5)，得到标题化合物的碱产物。将其溶于二氯甲烷中，添加2摩尔当量的0.92N盐酸在乙醇中的溶液。减压蒸干，自乙腈中结晶，得到4.2克标题化合物。m.p.163-164℃。
实施例342-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐根据实施例33所述方法得到标题化合物，但改用2.84克中间体II替代中间体VI作为起始物质。得到4.23克，于170-174℃熔解(异丙醇)。
实施例35N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐水合物将1.43克中间体VII、1.19克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)-哌嗪、0.8克氰基膦酸二乙酯及0.67毫升三乙胺在21毫升DMF中的溶液于0℃下搅拌30分钟，于室温下搅拌2小时，将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。按常规方法操作后，粗产物经快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇/95∶5洗脱。得到2.15克标题化合物的碱产物，将其转化成盐酸盐，并自乙腈中结晶。m.p.164-170℃。
实施例36N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-苯甲酰胺将3.69克3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基-2-羟基苯甲酰胺(按EP 104614所述方法制得)、2.1克4-硝基苄基氯及1.39克碳酸钾在50毫升丙酮中的溶液于回流下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物加水稀释。抽吸收集沈淀的固体，以快速层析法纯化，用乙酸乙酯∶甲醇洗脱(梯度为100∶2.5至100∶5)。所得标题化合物自乙醇中重结晶，得到3.19克，于123-125℃熔解。
实施例372-(4-苯甲酰苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺二盐酸盐根据实施例35的方法制备标题化合物，但改用3.03克中间体IX替代中间体VII为起始物质。得量3克；m.p.189-194℃(乙醇)。
实施例382-(4-苯甲酰苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺盐酸盐水合物根据实施例36的方法制备标题化合物，但改用73％4-苯甲酰苄基溴(按制备中间体VII时所述方法制得)替代4-硝基苄基氯以及以DMF作为溶剂，于室温下搅拌。粗产物经快速层析法纯化，以乙酸乙酯∶甲醇混合液(85∶5至90∶20的梯度)洗脱，产生标题化合物的碱产物。将其溶于异丙醇中，添加5.8N盐酸在异丙醇中的溶液，将其转化成盐酸盐。过滤固体，自0.1N盐酸水溶液中重结晶。m.p.165-169℃。
实施例39N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙氧基-苯甲酰胺二盐酸盐将3.7克N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-羟基-苯甲酰胺、4.14克无水碳酸钾、4.8毫升苯乙基溴、0.05克碘化钾及30毫升无水DMF的混合物于室温下搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物减压蒸干，加水稀释，以氯仿萃取。以水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，真空蒸干。残余物经硅胶快速层析纯化，以氯仿∶5N氨的甲醇溶液/100∶1洗脱。将粗碱产物溶于乙醇中，以5N盐酸在乙醇中的溶液酸化。添加乙醚，将得到的固体用乙腈重结晶，得到1.12克标题化合物，m.p.165-166℃。
实施例402-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯乙酰胺根据实施例35所述方法制备标题化合物，但改用2.08克2-苄氧基苯乙酸(按J.Am.Chem.Soc.，64，p3051，1942所述方法制得)替代中间体VII作为起始物质。用二异丙醚结晶。得量3.4克，m.p.98-104℃。
实施例412-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯甲酰胺二盐酸盐添加0.64毫升亚硫酰氯至1.82克2-苄氧基苯甲酸在10毫升二氯甲烷及0.064毫升无水DMF中的溶液中。于室温下搅拌1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，添加2.4克1-(2-甲氧苯基)-4-(3-甲氨基-丙基)哌嗪在16毫升二氯甲烷中的溶液。于室温下搅拌5小时后，以4％碳酸钠稀释反应混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸干。粗产物经快速层析法纯化(洗脱液为氯仿∶甲醇/100∶4)，得到标题化合物的碱产物。将此碱溶于异丙醇中。添加5.8N盐酸在异丙醇中的溶液；抽吸过滤，收集沈淀的固体，用乙腈重结晶，得到1.5克标题化合物，于184-187℃熔解。
实施例42N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(3-苯丙氧基)-苯甲酰胺按实施例37中所述方法制得标题化合物，但改用3-苯丙基溴替代苯乙基溴作为起始物质。粗产物自异丙醇中结晶纯化；m.p.86-88℃。
实施例43O-乙基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯基膦酰胺于5-15℃下滴加2.04克O-乙基苯基膦酰氯(按Phosphorusand Sulphur，29，p169，1987中所述方法制得)在70毫升无水乙醚中的溶液至4.98克1-(3-氨丙基)-4-(2-甲氧苯基)哌嗪在50毫升无水二氯甲烷中的搅拌溶液中。于室温下搅拌2.5小时后，过滤沈淀物，以70毫升乙醚∶二氯甲烷/4∶3的混合物萃取，然后，减压蒸干，将残余物用硅胶快速层析法纯化，以二氯甲烷∶5N氨在甲醇中的溶液(100∶3)洗脱，得到3.67克呈浓稠油状的标题化合物。200MHz的NMR光谱，CDCl3(δ)7.70-7.90(m，2H，P-苯环2及6位上的CHs)7.30-7.55(m，3H，P-苯环3、4与5位上的CHs)6.75-7.05(m，4H，甲氧基苯环上的CHs)3.90-4.25(m，3H，OCH2CH3与NH)3.85(s，3H，OCH3)2.85-3.15(m，6H，哌嗪3与5位与PNHCH2CH2CH2上的CH2s)2.50-2.68(m，4H，哌嗪2与6位上的CH2s)2.47(t，2H，PNHCH2CH2CH2)1.55-1.75(m，2H，PNHCH2CH2CH2)1.33(t，3H，OCH2CH3)实施例44N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯氧基苯甲酰胺盐酸盐·0.25 H2O按实施例25中所述方法制备标题化合物，但改用2-苯氧基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。标题化合物自乙醇∶乙醚/1∶4混合物中结晶后，于176-182℃熔解。
实施例45N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯基-苯甲酰胺·1.85HCl·0.25 H2O按实施例25中所述方法制备标题化合物，但改用2-苯基苯甲酸替代2-苯硫基苯甲酸。标题化合物自乙醇中结晶后，于192-195℃熔解，且形成单盐酸盐与二盐酸盐的1∶0.425的混合物。对C27H31N3O2·1.85HCl·0.25H2O元素分析计算值C64.66；H6.70；N8.38；Cl13.01；H2O0.90。实测值C64.49；H6.63；N8.20；Cl12.81；H2O0.74。下述对狗的受体结合试验及实验数据证明本发明化合物为α1-阻滞剂，即，属于一种可广泛用于缓解包括(但不限于)良性前列腺肥大(BPH)的、与下尿道阻塞性病变有关的症状的制剂以及作为抗高血压剂。请参见例如W.H.Frishman等，Medical Clinics of N.America，72，p427，1988及其中引用的文献。分别自意大利的Charles River公司和Nossan公司购得体重200-300克的Sprague Dawley雄鼠[CrlCD′BR]和Albino Swiss雌小白鼠[CrlCD-1(ICR)BR]以及雄性小猎犬(体重10-12公斤)。让动物自由取食及饮水，并在22-24℃下强迫它们接受亮-暗循环，直到实验当天为止。将本发明化合物对Albino Swiss雌小白鼠腹膜内投药和经口投药后，评估其急性毒性。使四种对数剂量的化合物溶于或悬浮于0.5％甲基纤维素中，将各剂量以10毫升/公斤的体积对4只一组的小白鼠投药。投药7天后，记录死亡率。
数据分析根据Weil的方法(Biometrics，8，p249，1952)计算LD50值及它们的基准限值。利用作为放射性配体的[3H]哌唑嗪以及利用老鼠海马膜，通过用氯乙基可乐定(chloroethylclonidine)使α1B-肾上腺素受体不可逆性失活后，作为α1A-肾上腺素受体源(C.Han等，Mol.Pharmacol.，32，p505，1987)，检测本发明化合物对α1A-肾上腺素受体的亲和性。
杀死雄鼠，取出其海马，立即用干冰冷冻，然后保存在-70℃下，直到使用时为止。
将这些组织于50倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中匀化(2×20秒)。以49000×g离心匀浆10分钟。将沈淀块再悬浮于50倍体积的冰冷缓冲液中，于37℃下，在10μM氯乙基可乐定(CEC)存在下培养30分钟和以49000×g再离心10分钟。再以不含CEC的冰冷缓冲液洗涤沈淀块一次。将最终的沈淀块悬浮在80-120倍体积的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4，含10μM帕吉林和0.1％抗坏血酸)中。
在没有或存在浓度在10-4至5×10-5M(最终体积2毫升)间的待测试的置换化合物的条件下，将匀浆于25℃下，与0.25-0.35 nM[3H]哌唑嗪培养30分钟。用10μM酚妥拉明限定非特异性结合作用。
采用布朗德细胞收集器(Brandel cell harvester)，通过在经过0.2％聚乙烯亚胺前处理的Whatman G/B纤维滤纸上进行真空过滤，终止培养。然后用3×3毫升冰冷缓冲液洗涤滤纸，使用计数效率40％的液体闪烁光谱仪，于10毫升滤纸计数剂(Filter Count)(Packard公司)中计数滤纸上存留的放射活性。试验化合物置换特异性[3H]哌唑嗪结合的能力系由IC50值估算，IC50值是置换50％特异性结合时所必要的未标识化合物的摩尔浓度。IC50值由非线性曲线拟合程式Allfit(non-linear curve-fitting program Allfit)估算(A.De Lean等，Am.J.Physiol.，235，E97，1978)。根据Imagawa等人的方法(J.Pharmacol.Methods，22，p103，1989)并作一些实质性改动，进行下述本实验用戊巴比妥钠(30毫克/公斤i.v.及2毫克/公斤/小时i.v.)麻醉体重8-10公斤的成年雄性小猎犬，插管进行人工呼吸，吸收室内空气。为了追踪全身血压(BP)，取一支PE导管经由右颈大动脉通入主动脉弓。
在左股静脉侧枝插入导管，供注入麻醉剂，在右股静脉插入导管，供投药。PE导管经由右额外动脉插入腹主动脉弓的较低部份，供动脉内(i.a.)注射正肾上腺素(NA)。通过这些处理，NA选择性地分布在下尿道。经中线剖腹手术，使膀胱及近侧的尿道露出。为了防止膀胱胀满，在二条输尿管上插入导管，使尿液流到外面。为了记录尿道肾前列腺部位压力，将一支微小尖头导管(6F)经由外尿道口插入膀胱中，直到压力转换器被置入尿道前列腺部位中为止。在膀胱颈部与尿道之间结扎，隔绝尿道的反应，避免受到膀胱的任何相互作用。在外尿道口处，绕着微小尖头导管做另一个结扎，固定导管本身。继手术过程后的安定期(30分钟)，持续追踪动脉及尿道前列腺部位压力，作为基底值，然后每间隔10分钟经动脉内注射NA。所选择的NA剂量应使尿道压力至少提高100％。以累进方式，每间隔15-20分钟的投药间隔，静注试验化合物。每次静注试验化合物约5分钟后，重复注射NA。计算尿道压力提高量(由NA诱发)的受抑制百分比及试验化合物所产生的血压下降百分比，建立剂量反应曲线。利用线性回归分析法计算舒张血压的ED50(诱发下降25％的剂量)及ID50(使NA所诱发的尿道压力提高量受到50％抑制时的剂量)。根据上述方法试验实施例中制备的化合物，将结果及用作参考标准的对照结果示于下表。受体亲和性(IC50值)低于约500nM的化合物通常即被视为具有良好亲和性。通常优选IC50值小于100nM的化合物。
表1对α1A-肾上腺素受体的亲和性及急性毒性数据
p><p>表2对狗的尿道收缩性及血压的影响
尿道使正肾上腺素所诱发的尿道收缩受到50％抑制的活性剂量DBP使舒张血压下降25％的活性剂量。DBP/尿道活性剂量间的比例(选择性指数)*)非选择性对尿道及DBP二者均有显著影响。下列数据表示用于下列用途时所建议的有效口服、肠胃外投药或静注剂量范围(用mg/kg体重/日表示)用于下尿道阻塞性病变一般0.02-40较佳0.1-2最佳0.6(口服剂量)
最佳0.006-0.06(静注剂量)作为抗高血压剂一般0.02-40较佳0.2-10最佳2(口服剂量)最佳0.02-0.2(静注剂量)选用的剂量，即对下尿道呈活性，但不会显著影响血压的剂量，取决于采用的特定化合物，但通常可施用高达选择的化合物的ED50的4倍的剂量，而不会显著影响血压。可采用一般常规实验进一步改良及调整剂量至最佳程度。
本发明活性化合物可口服，例如用惰性稀释剂或可食性载体投药，或可包埋在明胶囊中以及可压制成锭剂。供口服用途时，本发明活性化合物可与赋形剂掺合，以锭剂、片剂、胶囊、酊剂、悬浮液、糖浆、糯米纸包、口香糖等形式使用。这些制剂应包含至少0.5％的活性化合物，但活性成份含量可随特定形式而异，且宜占每单位重量的约5％至约70％。活性化合物在这些组合物中的含量应可由此得到合适剂量，虽然以多种剂量形式投药可得到所需剂量。本发明较佳组合物及制剂被制成每口服剂量单位含有2至600毫克活性化合物。
锭剂、丸剂、胶囊、片剂等可视需要包含下列任何成份结合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或动物胶；赋形剂，如淀粉或乳糖；崩解剂，如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；流动剂，如二氧化硅胶体；甜味剂，如蔗糖或糖精；或香料，如薄荷、水杨酸甲酯或橙香料。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述材料外，还可包含液体载体，如脂肪油。其他剂量单位形式可包含其他各种可改良剂量单位物理形式的材料，例如作为包衣。因此锭剂或丸剂可用糖、虫胶或其它肠衣剂包覆。糖浆中除了活性化合物外，可包含作为甜味剂的蔗糖和防腐剂、染料、色素及香料。制备这些各种组合物时所采用的材料应为药学上可接受且在使用的剂量水平上无毒。
供肠胃外投药用途时，本发明活性化合物可掺入溶液或悬浮液中。这些制剂应包含至少0.2％活性化合物，但可在其重量的0.5至约30％间变化。活性化合物在这些组合物中的含量应能由此得到合适剂量。制备本发明较佳组合物与制剂，使肠胃外投药式剂量单位包含0.4至200毫克活性化合物。
溶液或悬浮液还可包含下列成份无菌稀释剂，如注射用水、生理食盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐；柠檬酸盐或磷酸盐及张性调整剂，如氯化钠或葡萄糖。肠胃外投药式多剂量瓶可为玻璃或塑胶材料。
适合经由不同途径投药且包含本发明化合物的其他组合物同样在本发明的范围内。本文所涵盖的剂量形式、其他外加成份及投药途径包括US 4089969及5091182中所揭示的。
权利要求
1.一种通式I化合物 式中，Y表示一个价键或下列基团中的一个，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接W基团-S(O)n-、-N(R2)-、-N(R2)CO-、-PO(OC2H5)NH-、-NHCONH-、-CO-、-SO2N(R2)-、-(CH2)nCOO-和-(CH2)nCON(R2)-，其中n为0至2，且R2表示氢原子、含有多至4个碳原子的烷基、氨基甲酰基、或各含有2至5个碳原子的烷酰基或烷氨基甲酰基；W表示含有2至6个碳原子的直链或支链亚烷基；A表示(i)被取代的苯基、该取代基或各取代基为卤原子或烷氧基、烷基、羟基，该取代基或其中一个取代基在2位，或(ii)下述基团 式中， 表示单键或双键，且E表示氧原子或一个价键；R表示式-X-(CH2)p-Z所示的基团，式中，X表示一个价键或下列一个基团，各所述基团的左端邻接苯基，右端邻接-(CH2)p-Z基团-O-、-S(O)n-、-CO-、-N(R2)-、-N(R2)CO-和-N(R2)SO2-；其中n与R2的定义同上；p为0至10，且Z表示氢原子、含有4至8个碳原子的环烷基、1-萘基、2-萘基、二苯甲基或下述基团中的一个 式中，R3的定义与下述R1的定义相同；且R1表示一个或多个氢或卤原子、氰基、羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基、烷酰基、α-羟烷基、硝基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、烷磺酰基氨基、苯基、苯氧基或苯甲酰基；但其限制条件为当Y表示价键或-S(O)n-、-N(R2)-、-CH2CON(R2)-或-CH2CH2CON(R2)-基团中的一个时，除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示-N(R2)CO-，-CO-或-CON(R2)-基团时，基团R在Y部份的邻位且不表示氢原子，以及或(i)基团R1在R基团的邻位且不表示氢原子，或(ii)除非p大于3，否则Z不表示氢原子；当Y表示硫原子且R表示C6H5CH＝CHCONH基团时，R不表示氢原子。或这些化合物的药物前体、对映异构体、非对映异构物、结晶型、溶剂化物、N-氧化物或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y表示-COO-或-CONH-基团。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，W表示三亚甲基。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其特征在于，A表示2-甲氧苯基。
5.下列化合物中的任一个苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-甲氧-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基-3-丙酰基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-羟基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；2-羟基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；3-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；4-苄氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(4-氯苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3-甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(4-甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2，3-二甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3，4-二甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(3，4，5-三甲氧基苄氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-辛氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-丁氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-环己基甲氧基苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-(2-萘基甲氧基)苯甲酸{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；2-苄氧基苯甲酸{2，2-二甲基-3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}酯；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯硫基-苯甲酰胺；2-苄基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯)-哌嗪基]-丙基}-苯磺酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯磺酰胺二甲磺酸盐；苯乙酸{2-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]乙基}酯；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-羟基苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-甲氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；3-乙酰基-2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-3-丙酰基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(4-硝基苄氧基)-苯甲酰胺；2-(4-苯甲酰基苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3-丙酰基苯甲酰胺；2-(4-苯甲酰基苄氧基)-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯乙氧基苯甲酰胺；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯乙酰胺；2-苄氧基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-N-甲基苯甲酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-(3-苯基丙氧基)-苯甲酰胺；O-乙基-N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-苯基膦酰胺；N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基}-2-苯氧基苯甲酰胺；和N-{3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]-丙基)-2-苯基苯甲酰胺或它们的药学上可接受的盐。
6.一种医药组合物，其特征在于，它包含权利要求1或5中任一项所述的化合物、或这些化合物的药物前体、对映异构体，非对映异构体、结晶型、溶剂化物、N-氧化物、或药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂或载体混合。
7.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，该方法包括使通式II所示化合物 式中，R、R1、Y和W的定义与权利要求1中所述的相同，且L表示卤原子或离去基团与通式III所示哌嗪衍生物进行缩合反应， 式中，A的定义与权利要求1中所述的相同。
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，该方法包括使通式IV所示化合物 式中，R、R1和Y的定义与权利要求1中所述的相同与通式V所示哌嗪衍生物进行缩合反应， 式中，W和A的定义与权利要求1中所述的相同，且L表示卤原子或离去基团。
9.一种制备通式I所示化合物的方法，式中，Y、W、A和R1的定义与权利要求1中所述的相同，且R表示通式X′-(CH2)p-Z所示基团，其中，X′表示氧或硫原子、亚氨基、烷基亚氨基，其特征在于，该方法包括使通式VI所示化合物 与通式Z-(CH2)p-L所示化合物进行缩合反应，其中，L表示卤原子或离去基团。
10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于，该方法系可视需要于碱(如碳酸钾等)的存在下，或在20至140℃下，于极性溶剂(如二甲基甲酰胺或甲醇)中进行，或在100至200℃下，于没有溶剂的条件下进行。
11.一种制备通式I所示化合物的方法，其中，W、A、R和R1的定义与权利要求1中所述的相同，且Y表示式-(CH2)nCON(R2)-、-SO2N(R2)-或-PO(OC2H5)NH-所示基团，R和n的定义如权利要求1中所述的相同，其特征在于，该方法包括使通式VII所示化合物 式中，R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，且Q表示式-(CH2)nCO-、-SO2-或-PO(OC2H5)-所示基团与通式VIII所示化合物进行缩合反应， 式中，W、A和R2的定义与权利要求1中所述的相同。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，该方法或在非质子传递溶剂中(如卤代烷烃、甲苯、二甲基甲酰胺或吡啶等)，可视需要于有机碱(如三乙胺等)的存在下进行，或在二氧杂环己烷或低级链烷醇的水溶液中，于无机碱(如氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钾等)的存在下进行。
13.一种制备通式I所示化合物的方法，式中，W、A、R和R1的定义与权利要求1中所述的相同，Y表示式-(CH2)n-CONH-所示基团，n为0至2，其特征在于，该方法包括使通式IX所示化合物 式中，R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，M表示-(CH2)n-基团，其中n为0至2与权利要求11中所定义的通式VIII所示化合物进行缩合反应。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，该方法系于偶合剂(如二环己基碳二亚胺、N，N′-羰基二咪唑或氰基膦酸二乙酯)及视需要于促进剂(如4-二甲基氨基吡啶、N-羟基苯并三唑或N-羟基丁二酰亚胺)的存在下，在非质子传递溶剂或氯化溶剂中，于-10至140℃下进行。
15.一种制备通式I所示化合物的方法，其中，W、A、R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，Y表示式-(CH2)nCOO-所示基团，式中，n为0至2，其特征在于，该方法包括使通式X所示化合物 式中，R与R1的定义与权利要求1中所述的相同，M表示-(CH2)n-基团，其中，n为0至2，且Hal表示卤原子与通式XI所示化合物进行缩合反应 式中，W和A的定义与权利要求1中所述的相同。
全文摘要
本发明公开了通式I化合物。Y为连接基，选自广大的范围，包括-COO-、-CH
文档编号C07D295/20GK1132508SQ94193622
公开日1996年10月2日 申请日期1994年7月22日 优先权日1993年7月30日
发明者阿梅德奥·伦纳德, 詹尼·莫塔, 卡罗·里瓦, 鲁道夫·泰斯塔 申请人:里苛达梯化学与药物股份有限公司
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