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2021-01-31 21:01:17|
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起点商标网 专利名称：新的糖醇硫酸酯的制作方法
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本发明涉及通式(Ⅰ)所示的新型的糖醇化合物和糖醇类化合物的硫酸酯及其盐 其中A是无1-羟基的糖醇基或其衍生物基或三(羟甲基)甲基，基团A的至少一个羟基被硫酸酯化;X是-NR1CO-，-NHCONH-，-NHCSNH-，-NHSO2-，-NR1-或-O-;m和p各自独立地为0或1;R1是氢，低级烷基或羟基-低级烷基，和B是一个共轭多键体系。
此外，本发明涉及含式(Ⅰ)化合物或其盐的药剂;式(Ⅰ)化合物和它们的盐作为药物，特别是用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化变化，例如用来防止在冠状或周向血管成形术后或分流手术后的再狭窄的药物的应用;在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用;及制备式Ⅰ化合物和它们的盐的方法。
优选，无1-羟基的糖醇的基团A是-(CHR2)nCH2R2和n是1-5的整数;R2是H，-OSO3H或OZ;Z是一个保护基;和至少一个R2是-OSO3H。
衍生基团A的糖醇的例子是己糖醇类如葡糖醇，半乳糖醇，甘露糖醇和古罗糖醇，和戊糖醇类如阿糖醇，核糖醇和木糖醇。这类糖醇的衍生物的例子是单一或多一脱氧糖醇如L-鼠李糖醇。这些糖醇可以D-型或L-型存在或作为外消旋物，具有天然存在形式或相应于母体的形式，优选天然存在的糖醇。
优选共轭多键是共轭双键。
共轭双键体系的例子是有3-8个共轭双键的多烯基烃如辛-2，4，6-三烯-2，7-二基和6，11-二甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯-2，15-二基;和芳环体系，特别是亚苯基，用低级烷基取代的亚苯基，亚萘基或亚芴基，或式(a)到(s)的基团
其中Y是碳-碳键;-O-，-CO-，-CH2-，-CH2CH2-，-C≡C-，-CH(O)CH-，-CH＝CH-，-SO2-，-C(CF3)2-，-CONR1-，-NHCONH-，-NHCOCONH-，亚苯基或亚苯基二氧基;R1是氢，低级烷基，低级烷氧基;R3和R4是氢，低级烷基，低级烷氧基卤素或-SO3H;R5是低级烷氧基-低级烷氧基，苯氧基或被卤素取代的苯氧基;R6是氢或-SO3H，D是-CH2CH2-或-CH＝CH-和V表示-CH＝CH-，-CH2CH2-或一个单键。
术语“低级”表示有1-6个碳原子的基团如甲基，乙基，丙基，丁基和相应的甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘，其中优选氯。亚苯基优选1，3-和1，4-亚苯基。亚萘基优选1，4-，1，5-和2，6-亚萘基。2，7-亚芴基是优选的亚芴基。在式(a)和(i)中从环上伸出的键优选彼此处于对位。
式1化合物的盐的例子是碱金属盐如Na或K盐，铵盐和叔胺如三乙胺的盐，或吡啶鎓盐或咪唑鎓盐，或季铵盐如十二烷基三甲基铵;乙基吡啶鎓盐和苯噻鎓(benzethonium)盐;及碱土金属盐如Ca或Mg盐。
芳环体系是式(a)基团的化合物的例子是(E)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐
(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-亚乙基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-羰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-氧基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，联苯-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲基-联基-4，4′-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，1，1′-(4，4′-亚甲基-联苯)-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-二脲十钠盐，(E)-4，4′-双-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-硫脲基]-茋-2，2′-二磺酸十二钠盐，联苯-4，4′-二磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-氧基-二苯磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，1，3-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯基]-脲十钠盐N′-甲基-N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基]-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-草酰胺十钠盐，
(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2-羟基磺酰氧基-1，1-双-羟基磺酰氧基甲基-乙酰胺)六钠盐，4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇八钠盐，(Z)-2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-亚乙基-二-亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙烷-1，2-二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，1，3-双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-6-基氧基)苯基]-脲十钠盐，顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(E)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(E)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(E)-茋-2，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(E)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，2′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，
(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(E)-2-溴-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-2-溴-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基酰胺)八钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八钠盐，其中芳环体系是亚萘基或亚芴基的化合物的例子是萘-2，6-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，萘-1，5-二磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，
萘-1，4-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[甲基(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，其中芳环体系是亚苯基或用低级烷基取代的亚苯基的化合物例子是3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲十钠盐，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二甲酰胺十钠盐，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-间苯二甲酰胺十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，3-二基-二亚甲基)-二脲十钠盐，N，N′-二甲基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二甲酰胺十钠盐，3，3′-二甲基-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-鼠李糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，其中芳环体系为式(b)-(s)的基团的化合物的例子如下4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)苯甲酰胺]十钠盐，式b);
N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，式c);
N，N′-双[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯基]-间苯二甲酰胺八钠盐，式c);
N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，式c);
N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]富马酰胺十钠盐，式d);
2-[4-[4-[4-[1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)乙氧基]苯氧基]苯氧基]苯氧基]丙酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐，式e);
(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺4(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，式f);
N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，式f);
(Z)-丁-2-烯二酸1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺十钠盐，式f);
N1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，式f);
N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺十钠盐，式g);
5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基-酰胺)十钠盐，式h);
4′-[4-[4-[4′-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯基磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐，式i);
5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)间苯二甲酰胺十钠盐，式j);
N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2-[4-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯甲基]-苯氧基]乙酰胺十钠盐，式k);
(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰)-丙烯酰氨基]-苯基酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，式l);
N1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，式l);
3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲十钠盐，式l);
2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇八钠盐，式m);
3，6，9-三氧杂十一烯二酸双-[4-(2，3，4，5，-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯酰胺]八钠盐，式n);
4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺十钠盐，式o);
N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十钠盐，式p);
4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺十钠盐，式q);
4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基磺酰基苯氧基-丙烷-1，3-二基)-二苯酰胺十一钠盐，式r);
(E)-4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺十钠盐，式s)。
其中共轭多键体系B是多烯基烃的化合物的例子是(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐。
共轭三键体系的例子是例如有2个共轭三键的多炔基烃基;这类化合物的代表是例如2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇八钠盐。
式Ⅰ化合物能通过相应于式Ⅰ的非硫酸盐化化合物与一种硫酸盐化剂反应来制备。
本发明的硫酸盐化反应可用已知的用于羟基硫酸盐化的方法来进行。硫酸盐化剂的例子是SO3配合物和SO3·吡啶，SO3·三甲胺，SO3·二噁烷和SO3·三甲基甲酰胺。硫酸盐化剂的其它例子是氯磺酸，氯磺酸和硫酸的混合物;和哌啶N-硫酸酯。
反应可在任何适宜的溶剂特别是极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六甲基磷三酰胺中进行。反应可在室温或升温如20-70℃下进行，以便通过改变反应时间和温度来影响硫酸盐化度。在每种情况下所完成的硫酸盐化度都可用HPLC来测定。在优选的实施方案中，所有的或几乎所有的游离羟基都可通过适当选择反应时间和温度来硫酸盐化。反应混合物的处理及式1反应产品的分离可用已知方法如凝胶过滤法或超滤法来进行。为方便起见，反应混合物在处理前用一种足够碱性的化合物如碱金属乙酸盐如乙酸钠处理以与式1中的化合物中的磺酸基形成一种盐，式Ⅰ化合物然后以盐形式如钠盐形式分离。
用于本发明方法中的原料如与式1化合物相应的非硫酸盐化化合物可按下面实施例所述的方法或类似的方法制备。式1化合物的原料通常按如下方式制备。
当X＝-NR1CO-时，一种适宜的葡糖胺即糖的1-氨基-1-脱氧基衍生物，相当于R1取代的葡糖胺或三-(羟甲基)-甲胺可与一种适宜的羧酸反应。为此，该羧酸利用肽化学中已知的方法活化例如活化成混合酐或活性酯，在某些情况下简单酯或内酯可用来偶合。
R1取代的葡糖胺可直接被反应或葡糖胺先被偶合，随后用R1衍生。
脲或硫脲衍生物(X＝-NHCONH或-NHCSNH-)能例如通过将异氰酸酯或异硫氰酸酯与适当的葡糖胺，相当于取代的葡糖胺或三-(羟甲基)-甲胺反应获得。
磺酰胺(X＝-NHSO2)原则上可通过将活化的磺酰基化合物-SO2Z(例如磺酰氯)与适宜的葡糖胺，相当于取代的葡糖胺或三-(羟甲基)-甲胺反应来获得。
类似的醚(X＝-O-)可通过将葡糖醇与酚或苯甲醇或烯丙醇反应来获得。原则上遵循已知的成醚方法，羟基之一能被活化(例如按照Mitsunobu，Synthesis Vol 12 P.1 1981)或它可作为活化羟基等价物(如烯丙基氯或苯甲基氯)反应。氨基化合物(X＝-NR1-)用已知方法通过氨基葡糖醇与活化的芳香化合物反应来获得。
本发明的化合物抑制了血管壁平滑肌细胞的迁移和繁殖。它们可用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化的变化，特别是用来防止在冠状或周向血管成形术后或分流手术后的再狭窄。原则上说，这些化合物可用来治疗和/或预防与平滑肌细胞的迁移和繁殖有关的所有疾病。
与肝素不同，这些化合物没有AT111活性(抗凝血酶111)，因而对凝血因子Ⅱa和Ⅹa没有抑制作用。因此它们的凝血抑制活性远小于肝素的凝血抑制活性，这样将用这些化合物治疗时出血的危险性降至最低。
因为结合肝素的蛋白质在各种疾病中都起重要作用，肝素类物质如本申请所述的化合物另外也可用来治疗这些疾病例如用这类化合物抑制各种病毒的感染(疮疹，HIV)，用这种化合物抑制动脉血栓形成(VWF，血小板粘连)，补偿系统的活动(例如在再灌注的情况下)可被降低和各种生长因子或细胞分裂(例如在肿瘤中的bFGF)可被抑制。
本发明化合物的药理活性可用下述的试验方法来证实。
抗繁殖活性一种物质的抗繁殖活性被表达为ri值，它是与肝素相应活性的比较值并可在下列的细胞培养中测定鼠平滑肌细胞放到细胞培养板上，密度为8×103细胞/池(介质有10%FCS的DMEM，在37℃和5%CO2下培养)。4小时后，确定粘连细胞的数目并加入待试验的化合物(100μg/ml，溶于H2O中)。对比试验是a)其中未加试验化合物的细胞和b)肝素(100μg/ml)。随后，将细胞培养48小时，最后进行多于一次的细胞计数测定。
细胞生长的抑制作用i，即与对比试验相比细胞生长率的下降百分数，可由这些值计算。
i=100- (μ物质)/(μ空白) ×100生长率μ计算如下μ＝ (△InZ)/(△t[d]) =In (Z(t2))/(Z(t1)) * 1/(△t[d]) [d-1]其中Z是细胞数。
最后ri-相对抑制活性-表达一个物质(在100μg/ml)与在相同实验中相同浓度的肝素比较的活性-被如下计算ri= (i物质)/(i空白)
凝血抑制作用凝血抑制活性测定如下在生色底物评价(chromogenic Substrate Assay)中凝血酶或因子Xa的抑制作用(Teien等人，Thrombosis Research 10，399-410(1977))测定是在Cobas-Bio离心自动分光光度计中进行的。所用的缓冲溶液由50mM Tris缓冲液，180mM NaCl，7.5mM EDTANa2，1%PEG6000和0.02%Tween80，pH8.4组成。试验溶液由50μl缓冲剂，30μl抗凝血酶111(1μ/ml，Kabi，Diagnostica)和20μl含各种浓度试验化合物的血浆组成。将30μl试样溶液，20μl水及180μl凝血酶(1μ/ml，Thrombin Reagent Roche Basle)加到在自动分析仪中的试验小杯中。在37℃下培养240秒后，加入60μlS-2238(H-D-Phe-pip-Arg-NH.PNA，Kabi Diagnostica，Mondal，Sweden，在水中为0.75mM)和20μl水。与水作为空白对比PNA(对-硝基苯胺)的释出在60秒钟期间每隔10秒钟在405nm处测量一次，抑制活性作为IC50给出，IC50是与血浆对比值相比凝血酶酰胺解活性下降50%时浓度(μg/ml)。
因子Xa的抑制作用用相同的方式测定，使用在因子Xa(2.8nkat/ml和2mMS-2222(Bz-Co-lle-Glu-Arg-NH.PNA，Kabi Diagnostica)水溶液代替凝血酶或S-2238。
使用式1化合物在上述试验方法中获得的活性数据给出在下表中
试验结果表明本发明化合物有相当于(或接近)或大于肝素的抗繁殖活性，但与肝素不同，它们不呈现出或呈现出很低的抗凝血活性。
以本发明化合物为基的药物可经肠道给药，例如以片剂，涂衣片剂，糖衣片，硬和软胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式给药，或直肠给药如以栓剂形式。但优选的给药是非肠道给药如以注射液形式给药。
为制备片剂、涂衣片剂、糖衣片和硬胶囊活性成分可与药物载体、无机或有机赋形剂混合。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸及其盐可用作片剂、糖衣剂和硬胶囊的这类赋形剂。用于软胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇;但根据活性成分的性质，对于软胶囊通常不需要赋形剂。用于生产溶液和糖浆的适宜的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖，用作注射液的适宜的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，用作栓剂的适宜的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
药物制剂也可含贮存剂，助溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，增味剂，用于改变渗透压力的盐，缓冲剂，涂衣剂或抗氧化剂。对于经肠道给药，活性组分的吸收可借助脂质剂的帮助而增加。
活性成分的剂量可在相当宽的范围内变化，并当然要适合每个实际情况的个别要求。通常，对于非肠道给药，对于成人剂量为每天0.1到100mg/g，优选约1.5到15mg/g应是适量的，当标明时也可超过给出的上限。
用下列实施例进一步说明本发明实施例1A.将4.33g萘-2，6-二甲酸在5ml水和20ml丙酮中的悬浮液在0-5℃下用6.2ml三乙胺在50ml丙酮中的溶液处理15分钟。然后在-5-0℃下加入在30ml丙酮中的4.8g氯甲酸乙酯。将由8.33gD-葡糖胺(1-氨基-1-脱氧基-葡糖醇)和50ml水组成的溶液在0-5℃下用20分钟滴入。在室温下搅拌20小时后，用2小时将混合物加热到50℃。蒸发反应混合物，在室温下用在吡啶中的乙酸酐乙酰化17小时，再一次蒸发混合物。残留物用冰-水萃取并用二氯甲烷处理。有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发。将残留物在硅胶上色谱分离。将产品馏分溶在二氯甲烷中并用甲醇作结晶处理。在抽吸下滤出无色晶体并用甲醇和冷乙醚洗涤。将5.0g该产品在75ml二噁烷和50ml甲醇中的悬浮液用3ml新制备的甲醇钠溶液(在甲醇中2%的Na)处理并在室温下搅拌5小时，随后用冰冷却20分钟。在抽吸下，滤出萘-2，6-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，用1∶1的甲醇/二噁烷洗涤和干燥，[α]20D-14°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 543.4([M+H]+)。
B.将在20ml无水二甲基甲酰胺中的1.1g萘-2，6-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺和5.6g三氧化硫三甲胺配合物的悬浮液在70-75℃搅拌22小时。冷却后，将该混合物用在50ml水中的6.56g乙酸钠处理并蒸发。将残留物溶在水中并用稀氢氧化钠溶液将其pH值调到7-8。蒸发该溶液并用凝胶过滤(SephadexRLH20)在蒸馏水中纯化。将产品馏分冻干得萘-2，6-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.4°(C0.5;水)，MSm/z 1562.0(重整M)。
实施例2A.将在37.5ml乙腈和37.5ml四氢呋喃中的4.03gE-茋-4，4′-二甲酸的悬浮液在-10℃下用4.6ml三乙胺和4.3ml氯甲酸异丁酯处理并在氩氛下于-4-0℃搅拌50分钟。将在20ml水和10ml乙腈中的6.79gD-葡糖胺溶液滴入。在室温下放置3小时和50℃下16小时后，蒸发混合物并用在吡啶中的乙酐乙酰化。进行如实施例1.A中所述处理、分离和脱乙酰化得(E)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.将在20ml无水二甲基甲酰胺中的0.59g(E)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺和2.78g三氧化硫三甲胺配合物的悬浮液在70-75℃搅拌22小时。冷却后，倾析出上层相。将残留物用在20ml水中的1.64g乙酸钠处理并蒸发。将残留物溶在水中并再一次蒸发该溶液，用凝胶过滤(SephadexRLH20)在蒸馏水中纯化。将产品馏分冻干得(E)-茋-4，4′-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1614.5(重整M)。
实施例3A.将在12.5ml乙腈、12.5ml四氢呋喃和12.5ml二甲基甲酰胺中的1.34g(Z)-茋-4，4′-二甲酸的悬浮液在-10℃下用2.0ml三乙胺和1.44ml氯甲酸异丁酯及15ml四氢呋喃处理并在氩氛下于15-20℃搅拌20分钟。将2.27gD-葡糖胺加入。在室温下放置2小时和45℃下18小时后，蒸发混合物并用在吡啶中的乙酐乙酰化。进行如实施例1.A中所述处理、分离和脱乙酰化得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.8°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z595.4([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-3.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1615.5(重整M)。
实施例4A.将在100ml无水甲醇中3.34g4，4′-磺酰基-双-(苯甲酸甲酯)的溶液用7.24gD-葡糖胺处理并回流加热4天。冷却后在抽吸下将反应产品滤出并干燥。类似于实施例1.A乙酰化、色谱分离和脱乙酰化得4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 633.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述进行4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺的硫酸盐化得4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-3.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1652.5(重整M)。
实施例5A.将在10ml二甲基甲酰胺中的1.472g4，4′-(亚苯基-1，4-二氧基)-二酚除去湿分后在0-5℃下滴加到在10ml二甲基甲酰胺中的0.48g氢化钠分散体的悬浮液中，随在室温下将该混合物搅拌1小时。随即将溶于10ml二甲基甲酰胺中的2.0g2-溴丙酸乙酯在5分钟内滴入，将该混合物在100℃下搅拌16小时。随后将反应混合物倾到150ml冰-水中，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷相在硫酸镁上干燥并浓缩。
将这样制得的油状产品溶在50ml甲醇和10ml4N氢氧化钾溶液的混合物中并回流加热4小时。冷却后，在减压下蒸掉大部分甲醇，然后用稀盐酸水溶液酸化残留物并滤出由此形成的沉淀，得2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯氧基]苯氧基]-苯氧基]-丙酸，一种外消旋和内消旋形的混合物，白色晶体，熔点135-136℃。
B.将在10ml乙腈中的0.8777g2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-丙酸在0-5℃下用0.5ml4-甲基吗啉处理以除去湿分并将该混合物剧烈搅拌10分钟。加入0.704g固体2-氯-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪，将混合物在0-5℃下再搅拌2小时。随后，加入0.725gD-葡糖胺，然后加入10ml二甲基甲酰胺，将该混合物在室温下再搅拌18小时。用水稀释反应混合物并于40-50℃在减压下蒸发几次，这样制得的粗产品在Lichroprep RP-18硅胶上色谱分离，用水洗脱，再用含提高量的甲醇的水洗脱。在蒸发有关馏分并在50℃下真空干燥后，得2-[4-[4-[4-(1-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸D-葡糖醇-1-基酰胺，3种非对映异构体的混合物，白色粉末。MSm/z 765.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的2-[4[4-[4-(1-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸D-葡糖醇-1-基酰胺转化成2-[4-[4-[4-[1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)乙氧基]-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐(3种非对映异构体的混合物)，[α]20D-5.7°(C＝0.6;水)，MSm/z 1785.5(再显M)。
实施例6A.将在10ml乙腈中的0.660g8，8′-二脱辅基-ψ，ψ-胡萝卜素-8，8′-二甲酸在0-5℃下用0.5ml4-甲基吗啉处理以除去湿分并将混合物剧烈搅拌10分钟，随在加入0.705g固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。将混合物在0-5℃下搅拌2小时。随即加入0.73gD-葡糖胺后加入10ml二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物用水稀释并减压下于40-50℃蒸发几次。将该混合物用40ml水和3ml三乙胺处理，简单沸腾和用0.8μ纤维素滤器过滤。滤器残留物用水洗涤并在60℃的真空下干燥，得(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，为白色粉末，MSm/z 655.6([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.3°(C1.0;水)。
实施例7A.在5-10℃下在1小时内将24.9g异氰酸4-硝基-苯基酯分批加到在500ml无水二甲基亚砜中的27.0gD-葡糖胺的悬浮液中。在室温下搅拌3小时后，将混合物用800ml甲醇处理。所得沉淀在抽吸下过滤，用甲醇和乙醚洗涤并干燥，然后悬浮在350ml水中，在抽吸下过滤，用水洗涤并干燥，得1-D-葡糖醇-1-基-3-(4-硝基-苯基)-脲，[α]30D-17.4°(C0.5;二甲亚砜)，MSm/z 346.2([M+H]+)。
B.将在250ml吡啶中的18g1-D-葡糖醇-1-基-3-(4-硝基-苯基)-脲的溶液用125ml乙酸酐处理，在室温下搅拌6小时并在减压下浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中并用冰-水，2N硫酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸镁上干燥和蒸发。将该粗产品溶在300ml乙醇和160ml1N盐酸中并在室温和1.1bar下将其用2.9g在活性炭上的10%钯加氢。4小时后，将反应混合物在过滤剂上抽吸过滤并用乙醇/水洗涤。将滤液浓缩、溶在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离，产品馏分用二氯甲烷/乙醚/己烷结晶，得1-(4-氨基-苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲，[α]20D+13.8°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 526.3([M+H]+)。
C.将在10ml四氢呋喃中的2.1g1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲在5-10℃下用1.6ml 4-甲基吗啉和410mg间苯二酰氯处理。在室温下搅拌3小时后，将混合物倾到冰-水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离。蒸发产品馏分并按实施例1.A所述进行脱乙酰化。得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-间苯二甲酰胺，[α]20D-10.0°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 760.5(M+)。
D.按实施例2.B所述对N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-间苯二甲酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D+1.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1781.0(重整M)。
实施例8A.在0℃下将在50ml二甲基甲酰胺中的1.74g甲苯-2，4-二基二异氰酸酯的溶液用3.8gD-葡糖胺处理并在室温下搅拌5小时。在高真空度下蒸发溶剂。用100ml甲醇处理残留物，搅拌30分钟并在抽吸下过滤。用甲醇和乙醚洗脱抽吸滤剂上物质、干燥得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲，[α]20D-12.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 537.3(M+)。
B.按实施例2.B所述对3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲进行硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1566.5(重整M)。
实施例9A.在0℃下用1.9gD-葡糖胺处理在30ml二甲基甲酰胺中的0.96g的1，4-亚苯基二异硫氰酸酯的溶液并在室温下搅拌3小时。在高真空度下蒸发溶剂。用50ml甲醇处理残留物，搅拌直至获得均匀悬浮液并抽吸过滤。用甲醇和乙醚洗脱抽吸滤剂上的物料、干燥得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲，[α]20D-17.8°(C0.5;二甲亚砜)，MSm/z 555.3(M+)。
B.按实施例2.B的描述对3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲十钠盐，[α]20D+4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1574.5(重整M)。
实施例10在室温下，于在炭上的10%钯存在下将在15ml水中的0.2g(E)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例2)加氢3小时。滤掉催化剂，浓缩滤液。将残留物在离子交换柱上纯化得4，4′-亚乙基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.8°(C 0.4;水)，MSm/z 1616.5(重整M)。
实施例11A.将在120ml水中的14.5gD-葡糖胺溶液与在300ml乙酸乙酯中的11.4g萘-1，5-二磺酰氯的溶液混合。在4小时内将80ml1.0N氢氧化钠溶液滴加到剧烈搅拌的混合物中。在室温下搅拌20小时后，分离含水相，用100ml乙酸乙酯洗涤一次并在50℃下于旋转蒸发器上浓缩。粘稠的残留物每次用50ml甲苯共沸蒸发3次，随后溶在300ml吡啶和100ml乙酸酐溶液中并用8小时加热到回流。将反应混合物再次浓缩至干并在水和乙酸乙酯间分层。用水和碳酸氢钠洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱分离，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂。将5.6g纯化后的产品溶在100ml甲醇中并用2mg钠处理。搅拌16小时后，滤出不溶性沉淀。将其在50℃下在高真空中干燥得萘-1，5-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 615([M+H]+);637([M+Na]+)。
B.在80℃下将在75ml无水二甲基甲酰胺中的2.78g萘-1，5-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺和8.9g三氧化硫三甲胺配合物的溶液搅拌48小时。将反应溶液在50-60℃下蒸发并将残留物溶在少量水中。加入6.5g乙酸钠，随将混合物再一次蒸发至干。每次蒸发5ml水，重复3次。将溶在水中的粗产品在SephadexRSP25和Sephadex LH20凝胶过滤得萘-1，5-二磺酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，MSm/z 1635(重整M)。
实施例12A.在最高温度10℃下在氩氛及搅拌下将在50ml四氢呋喃中的8.94ml偶氮二甲酸二乙酯的溶液滴加到在450ml无水四氢呋喃中的11.6g2，3∶4，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇，7.23g4-硝基酚和16.4g三苯基膦中。将该混合物在室温下搅拌18小时。在喷水真空器中蒸出溶剂后，将残留物用硅胶柱色谱分离，用己烷/二氯甲烷洗脱，得2，34，5-二-O-丙叉-1-O-(4-硝基苯基)-D-阿糖醇，用己烷将其重结晶，熔点63-65℃。
B.使用在甲醇中的2.1gPd-炭(10%)将9.29g2，34，5-二-O-丙叉-1-O-(4-硝基苯基)-D-阿糖醇催化加氢还原。在滤出催化剂并在喷水真空器中蒸出溶剂，得1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇，MSm/z 323(M+)。
C.将在30ml二氯甲烷中的1.36g1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇与0.42g间苯二酰氯及在氩氛和5℃下加入的1.35ml三乙胺反应;将该混合物在室温下搅拌60小时。在喷水真空器中蒸出溶剂，用二氯甲烷/己烷重结晶粗产品，得N，N′-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-间苯二酰胺，MSm/z 777.4[(M+H]+)。
D.将在20ml二噁烷中的1.30gN，N′-双0[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-间苯二甲酰胺与1.4ml三氟乙酸及补加的2.8ml蒸馏水回流搅拌3小时;加入2×50ml甲苯并每次在喷水真空器中浓缩混合物。这样获得的残留物在室温及高真空度下用五氧化二磷干燥4小时。获得的N，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-间苯二酰胺直接用于下一步中。
E.类似于实施例1.B将0.7gN，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-间苯二酰胺与三氧化硫三甲胺配合物反应，得N，N′-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-间苯二酰胺八钠盐，MSm/z1433(重整M)。
实施例13A.按实施例1.A所述的方法将对苯二甲酸和D-葡糖胺反应得N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-对苯二酰胺，[α]20D-10.0°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 491.7([M-H]-)。
B.按实施例1.B所述的方法将N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-对苯二酰胺硫酸盐化得N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二酰胺十钠盐，[α]20D-9.0°(C 0.5;水)。
实施例14A.按实施例1.A所述的方法将间苯二甲酸和D-葡糖胺反应得N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-间苯二酰胺，[α]20D-12.5°(C 0.4;二甲亚砜)，MSm/z 493.4([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-间苯二酰胺硫酸盐化得N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-间苯二酰胺十钠盐，[α]20D-9.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1512.5(重整M)。
实施例15
A.按实施例1.A所述的方法将苯酮-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-羰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.0°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 597.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将4，4′-羰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-羰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.8°(C 0.5;水)。
实施例16A.按实施例1.A所述的方法将二苯甲烷-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-6.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 583.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.2°(C 0.5;水)。MSm/z 1602.5(重整M)。
实施例17A.按实施例1.A所述的方法将4，4′-氧基-二苯甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-氧基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-5.8°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 585.2([M+H]+)。
B按实施例2.B所述的方法将4，4′-氧基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-氧基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.2°(C 0.5;水)。MSm/z 1604.5(重整M)。
实施例18A.按实施例1.A所述的方法将4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-5.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 719.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1738.5(重整M)。
实施例19A.按实施例1.A所述的方法将联苯-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得联苯-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-4.6°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 569.2([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将联苯-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得联苯-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1588.5(重整M)。
实施例20A.按实施例1.A所述的方法将萘-1，4-二甲酸和D-葡糖胺反应得萘-1，4-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-8.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 963.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将萘-1，4-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得萘-1，4-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-14.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1562.5(重整M)。
实施例21A.按实施例1.A所述的方法将(4-羧基-苯氧基)-乙酸和D-葡糖胺反应得N-D-葡糖醇-1-基-4-(D-葡糖醇-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺，[α]20D-10.8°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 523.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将N-D-葡糖醇-1-基-4-(D-葡糖醇-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺硫酸盐化得N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺十钠盐，[α]20D-9.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1562.5(重整M)。
实施例22A.按实施例1.A所述的方法将9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸和-D-葡糖胺反应得9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.5°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1614.5(重整M)。
实施例23A.按实施例1.A所述的方法将1，1′;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸和D-葡糖胺反应得1，1′;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 645.6([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将1，1′;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得1，1″;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z1665.0(重整M)。
实施例24A.类似于实施例6.A，由(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸和D-葡糖胺得(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，白色粉末，MSm/z523.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-[2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.3°(C 0.7;水)。
实施例25A.加热将1.51g4-(氨基甲基)-苯甲酸和2.76g碳酸钾溶在40ml水中。将悬浮在40ml甲苯中的1.72g4，4′-磺酰基-二苯甲酰氯加入。在室温下将混合物剧烈搅拌并随后在减压下蒸发至干，在水中沸腾并经0.8μ的纤维素过滤器过滤。将滤器上残留物再次在稀盐酸中沸腾并用0.8μ纤维素滤器进行多于一次的过滤。得无色晶状4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-羧基-苯甲酰胺)，MSm/z 571.3([M-H]-)。
B.类似于实施例6.A，由4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-羧基-苯甲酰胺)和D-葡糖胺得白色粉末、4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯甲酰胺)，[α]20D-4.0°(C 0.4;二甲亚砜)，MSm/z 899.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯甲酰胺)转化成4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯甲酰胺]十钠盐[α]20D-3.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1920.0(重整M)。
实施例26A.按实施例8.A所述的方法将甲苯-2，6-二基二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，[α]20D-1.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 537.5([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1556.5(重整M)。
实施例27A.如实施例8.A将(苯-1，3-二基-二亚甲基)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，3-二基-二亚甲基)-二脲，[α]20D-4.0°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 551.6([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，3-二基-二亚甲基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，3-二基-亚甲基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1556.5(重整M)。
实施例28A.如实施例8.A将2，2′-二氯-4，4′-亚甲基-双-苯基异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲，[α]20D-7.5°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 681.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B.将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲十钠盐，[α]20D+0.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1702.0(重整M)。
实施例29A.如实施例8.A.将4，4′-(3，3′-二甲基-联苯-二基)-二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲基-联苯-4，4′-二基)-二脲，[α]20D-15.5°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 627.3([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲基-联苯-4，4′-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲基-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+1.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1647.0(重整M)。
实施例30A.如实施例8.A将(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲，[α]20D-10.0°(C 0.2;二甲亚砜);MSm/z 659.3([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+1.6°(C 0.5;水)。
实施例31A.如实施例8.A将4，4′-(3，3′-二氯-联苯-二基)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-联苯-4，4′-二基)-二脲，MSm/z 667.4([M+H)]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-联苯-4，4′-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+4.6°(C 0.5;水)。
实施例32A.如实施例8.A将4，4′-二苯基甲烷)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲，[α]20D-13.2°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 613.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲，硫酸盐化得1，1′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-二脲十钠盐，[α]20D-0.8°(C 0.5;水)。
实施例33A.如实施例7.C将1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲和对苯二甲酰氯反应得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-对苯二甲酰胺。
B.如实施例2.B将N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-对苯二甲酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D0.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1781.0(重整M)。
实施例34A.如实施例7.C将1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲和富马酰氯反应得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富马酰胺，[α]20D-12.5°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 711.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富马酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富马酰胺十钠盐，[α]20D+1.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1731.0(重整M)。
实施例35A.如实施例9.A将4，4′-二异氰酸根-E-茋-2，2′-二磺酸二钠盐和D-葡糖胺反应得(E)-4，4′-双-(3-D-葡糖醇-1-基硫脲基)-芪-2，2′-二磺酸二钠盐，[α]20D-16.4°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 860.0(M+)。
B.如实施例2.B将(E)-4，4′-双-(3-D-葡糖醇-1-基硫脲基)-茋-2，2′-二磺酸二钠盐硫酸盐化得(E)-4，4′-双-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-硫脲基]-茋-2，2′-磺酸十二钠盐，[α]20D+2.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1880.5(重整M)。
实施例36A.将悬浮在15ml甲苯中的1g对苯二甲酰氯加到在15ml水中的1.92gN-甲基-D-葡糖胺和1.36g碳酸钾的溶液中。在室温下将反应混合物剧烈搅拌20小时，随后在减压下浓缩并用Lichroprep RP-18硅胶柱色谱分离，先用水洗脱，再用含增加甲醇量的水洗脱。将有关馏分浓缩并在真空中干燥得N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-N，N′-二甲基-对苯二甲酰胺，为无色晶体，[α]20D-7.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 521.2([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-N，N′-二甲基-对苯二甲酰胺转化成N，N′-二甲基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-14.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1541.0(重整M)。
实施例37A.类似于实施例5.B，由9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸和N-甲基-D-葡胺，得黄色粉末9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[(D-葡糖醇-1-基)-甲基-酰胺)，[α]20D-2°(C 0.4;二甲亚砜)，MS623.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[(D-葡糖醇-1-基)-甲基-酰胺]转化成9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[甲基-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-葡糖醇-1-基)-酰胺]十钠盐，[α]20D+2.2°(0.5;水)。
实施例38
A.如实施例8.A将甲苯-2，6-二基二异氰酸酯和N-甲基-D-葡糖胺反应得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-3，3′-二甲基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，[α]20D+35.5°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z565.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-3，3′-二甲基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-二甲基-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.6°(C0.5;水)，MSm/z 1584.5(重整M)。
实施例39A.将在22ml 1.0N氢氧化钠的7.25g D-葡糖胺溶液用在100ml四氢呋喃中的3.66g联苯基-4，4′-二磺酰氯的溶液处理。在室温下搅拌56小时后，分离含水相并在旋转蒸发器上于50℃下蒸发。将残留物每次用50ml甲苯共沸蒸发3次，随后用在吡啶中的乙酸酐乙酰化。按实施例11.A所述方法进行处理和纯化得联苯-4，4′-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 640([M-H]-)。
B.按实施例11.B所述方法将联苯-4，4′-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得联苯-4，4′-二磺酸双-[2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，MSm/z1661(重整M)。
实施例40A.按实施例11.A所述的方法将4，4′-氧基-双-(苯磺酰氯)与D-葡糖胺反应得4，4′-氧基-二苯磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 657([M+H]+)。
B.按实施例11.B所述方法将4，4′-氧基-二苯磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-氧基-二苯磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D+4.4°(C 1.0;水)。
实施例41A.将在15ml二氯甲烷中的0.68g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇在5℃及氩氛下伴随加入0.69ml三乙胺下与0.21g对苯二甲酰氯反应;将混合物在室温下搅拌60小时。于喷水真空器中蒸出溶剂后，粗产品用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得N，N′-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-对苯二甲酰，MSm/z 778.4([M+H]+)。
B.在50℃下将在15ml二噁烷中的0.77gN，N′-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-对苯二甲酰与1.0ml三氟乙酸在伴随加入2ml蒸馏水下搅拌18小时;加入2×50ml甲苯，每次在喷水真空器中浓缩混合物，用五氧化二磷在高真空度下将残留物干燥3小时，得N，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺，直接用于下一步中。
C.类似于实施例1.B将0.3gN，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺与三氧化硫三甲胺配合物反应，得N，N′-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-对苯二甲酰胺八钠盐，MSm/z 1432(重整M)。
实施例42A.在室温及氩氛下，将在15ml四氢呋喃中的0.65g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇和0.16g N，N-羰基-二咪唑搅拌16小时。蒸发反应混合物;残留物用冰-水处理，用乙醚萃取，合并后的乙醚相用稀盐酸和水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得1，3-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-脲，用二氯甲烷/正己烷将其重结晶，MSm/z 673.4([M+H]+)。
B.类似于实施例12.D，将0.40g1，3-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基)-脲与在15ml二噁烷中的三氟乙酸(50%)一起回流搅拌4小时并进行类似的处理，得1，3-双-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-脲，直接用于下一步中。
C.类似于实施例1.B将0.37g1，3-双-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-脲与三氧化硫三甲胺配合物反应，得1，3-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-脲八钠盐，MSm/z 1328(重整M)。
实施例43A.将0.995g对氯甲酰基苯甲酸甲酯和0.756g 4-甲基-氨基-苯甲酸甲酯溶在丙酮中并用0.691g无水碳酸钾处理。在室温下，将反应混合物搅拌30小时。将反应混合物蒸发，残留物用水处理并滤出形成的晶体，得无色晶体状N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸甲酯，MSm/z 327(M+)。
B.将0.99gN-(4-羧基苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸甲酯溶在10ml乙腈中并用10ml1N氢氧化钠溶液处理，将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后用1N的盐酸酸化该混合物并滤出由此形成的沉淀。将获得的N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸直接用于下一步中。
C.类似于实施例5.B，由N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸和D-葡糖胺获得N-(D-葡糖醇-1-基)-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-N′-甲基-对苯二甲酰胺，它为白色粉末，MSm/z 626.4([M+H]+)。
D.类似于实施例1.B，将上述获得的N-(D-葡糖醇-1-基)-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-N′-甲基-对苯二甲酰胺转化成N′-甲基-N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-5.7°(C 0.6;水)，MSm/z 1645.5(重整M)。
实施例44A.类似于实施例43.A和43.B，由对氯甲酰基苯甲酸甲酯和4-氨基苯甲酸甲酯获得无色粉末N-(4-羧基-苯基)-对氨基甲酰苯甲酸，MSm/z 284.1([M-H]-);
B.类似于实施例6.A，由N-(4-羧基-苯基)-对氨基甲酰苯甲酸和D-葡糖胺得白色粉末N-D-葡糖醇-1-基-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-对苯二甲酰胺，MSm/z 612.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的N-D-葡糖醇-1-基-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-对苯二甲酰胺转化成N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-6.1°(C 0.7;水)，MSm/z 1632.0(重整M)。
实施例45A.(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯苯氧基)-苯甲酰胺由MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD.获得，它可用下列方式制备A.1.利用钯/炭作为催化剂在溶剂如甲醇中用氢将2-(4-氯苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯还原成5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯。该还原步骤也可使用在盐酸水溶液中的四氯化锡或使用在甲醇/水中的硫化钠进行，在每种情况下都在升温下对上述酯或游离2-(4-氯苯氧基)-5-硝基-苯甲酸进行加氢以得5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸，它随后在甲醇盐酸溶液中加热转化成5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯。
A.2.5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯与马来酐在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在吡啶或4-二甲基-氨基吡啶存在下反应得(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基甲氧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺，它在水和第二个溶剂如甲醇、乙醇、或乙腈中用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液皂化转化成(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺，熔点224-226℃。
B.类似于实施例5.B.由(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺和D-葡糖胺得(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]酰胺4-D-葡糖醇-1-基酰胺，它为白色粉末，MSm/z 688.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B，将上述获得的(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]酰胺4-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，[α]20D-4°(C 0.5;水)，MSm/z 1708.0(重整M)。
实施例46A.3′-羧基-4′-(4-氯-苯氧基)-琥珀酸单苯胺由MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD获得。它可用实施例45.A所述的方法通过用琥珀酐代替马来酐来制备，得N-[3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-琥珀酸单酰胺。
B.类似于实施例5.B，由N-[3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-琥珀酸单酰和D-葡糖胺得N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]-N4-D-葡糖醇-1-基琥珀酰胺，它为白色粉末，MSm/z 690.2([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]-N4-D-葡糖醇-1-基琥珀酰胺转化成N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰十钠盐，[α]20D-4.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1710.5(重整M)。
实施例47A(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺由MAYBRIDGECHEMICAL COMPANY LTD获得，它可用下列方式制备A.1.在碱如碳酸钾、氢化钠或甲醇钠存在下在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中于升温下用1-溴-2-甲氧基乙烷或4-苯磺酸2-甲氧基乙酯将2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯转化成2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，随后按实施例45.A.1和45.A.2将其转化成(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺，熔点202-205℃。
B.类似于实施例5.B，由(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺和D-葡糖胺得(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺，它为白色粉末。元素分析C26H41N3O15×1.1H2O的计算值为C＝47.65%，H＝6.64%，N＝6.41%;实验值C47.47%，H＝6.65%，N＝6.46%。
C.类似于实施例1.B，将上述获得的(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺转化成(Z)-丁-2-烯二酸1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺十钠盐，[α]20D-2.7°(C 0.6;水)，MSm/z 1655.5(重整M)。
实施例48A.将在8ml水中的1.0g(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺溶液用100mg在炭上的钯催化剂(10%)处理并在氢氛下加氢2小时。随后滤出催化剂并将滤液冻干，得灰色粉末N1-D-葡糖醇-1-基-N4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-琥珀酰，MSm/z 638.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B，将上述获得的N1-D-葡糖醇-1-基-N4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-琥珀酰转化成N1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，[α]20D-2.4°(C 0.5;水)，MSm/z1657.5(重整M)。
实施例49A.将1.07g 4-(4-羟基-苯基)-苯甲酸，2.8g无水碳酸钾，0.65g双(4-氟苯基)砜和70mg二环己基并-18-冠醚-6悬浮在18ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮并于150℃下及氩氛下搅拌6小时并在175℃下再搅拌3小时。随后，将反应混合物倒入到乙醇中，滤出分离后的晶体并用乙醇/乙醚洗涤。这样获得的粗产品用Lichroprep RP-18柱色谱分离，用水随后用含渐增量甲醇的水洗脱。在蒸发有关馏分后，在1N盐酸中简单沸腾并用0.8μm纤维素滤器过滤得4′-[4-[4-(4′-羧基-联苯-4-基氧基)-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸，它为无色粉末，MSm/z 641.2([M-H]-)。
B.类似于实施例6.A，由4′-[4-[4-(4′-羧基-联苯-4-基氧基)-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸和D-葡糖胺得4′-[4-[4-[4′-(D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸D-葡糖醇-1-基酰胺，它可直接用于下一步。
C.类似于实施例1.B，将上述获得的4′-[4-[4-[4′-(D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸D-葡糖醇-1-基酰胺转化成4′-[4-[4-[4′-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐，[α]20D-4.3°(C 0.6;水)，MSm/z 1989.0(重整M)。
实施例50A.类似于实施例5.B，由5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸和D-葡糖胺得5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，它为白色粉末，MSm/z 623.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B，将上述获得的5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成5，5′-(亚甲基-双-氧基-亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基-酰胺)十钠盐，[α]20D-2.2°(C 0.6;水)，MSm/z 1642.5(重整M)。
实施例51A.将在30ml丙酮中的3.15g 1-(4-氨基-苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲(见实施例7.B)和0.63g草咪唑酰胺的溶液在室温下搅拌2小时然后蒸发。残留物用硅胶柱色谱分离用二氯甲烷/异丙醇洗脱得N，N′-双-[4-[3-(五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺，[α]20D-21.2°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 1105.7([M+H]+)。
B.将上述获得的N，N′-双-[4-[3-(五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺在1ml 2%甲醇钠甲醇溶液中于室温下溶解4小时。抽吸滤出所得沉淀，用甲醇和乙醚浸提并于60℃下干燥，得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺，[α]20D-15.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 685.2([M+H]+)。
C.按实施例1.B所述的方式将N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺十钠盐，[α]20D+3.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1705.5(重整M)。
实施例52A.按实施例2.A所述的方式将Z-茋-4，4′-二甲酸和三-(羟甲基)-氨基甲烷反应得Z-茋-4，4′-二甲酸双-[2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙酰胺，MSm/z 475.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方式将Z-茋-4，4′-二甲酸双-[2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙酰胺硫酸盐化得Z-茋-4，4′-二甲酸双-[2-羟基磺酰氧基-1，1-双-羟磺酰氧基甲基乙酰胺)六钠盐，MSm/z 1086.8(重整M)。
实施例53A.将18.2g5-羟基-间苯二甲酸在300ml甲醇中伴随加入5ml硫酸(96%)下在回流下搅拌18小时。在冷却到5℃后，用碳酸氢钠调节混合物到pH8，然后在喷水真空器中蒸出甲醇。非均相残留物用二氯甲烷完全萃取;有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。得到用二氯甲烷/正己烷重结晶过的5-羟基-间苯二甲酸二甲酯，熔点159-161℃。
B.将1.043g偶氮二甲酸二叔丁酯在-10℃下加到在40ml四氢呋喃中的0.690g5-羟基-间苯二甲酸二甲酯、0.582g联苯-4-基-甲醇和1.182g三苯基膦的溶液中。在0℃及氩氛下将反应混合物搅拌1小时并在室温下再搅拌16小时。随后过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤渣并蒸发滤液。获得的残留物用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸二甲酯，熔点118-119℃。
C.将1.03g5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸二甲酯在12ml 1N氢氧化钠溶液和6ml乙腈中于室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，用水稀释，用稀KHSO4溶液酸化并过滤得5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸，MSm/z 347.3([M-H]-)。
D类似于实施例6.A，由5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸和D-葡糖胺得白色粉末5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-间苯二甲酰胺，MSm/z 675.4([M+H]+)。
E类似于实施例1.B，将上述获得的5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-间苯二甲酰胺转化成5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-间苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-6.5°(C 0.8;水)。
实施例54A.按实施例3.A所述的方法将4，4′-亚乙炔基二苯甲酸(Tetrahedron lett.32，3117(1967))和D-葡糖胺反应得4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 593.5([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1613.0(重整M)。
实施例55A.将在8ml乙腈中的0.4g 双-(4-羟苯基)-甲烷的熔液在氩氛下用0.3g粉状碳酸钾和0.4g溴乙酸叔丁酯处理，将混合物在室温下搅拌2.5小时。再加入0.13g溴乙酸叔丁酯并将混合物在室温下搅拌70小时。随后将反应混合物浓缩并将残留物用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/乙醚(95∶5)洗脱，得4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸二叔丁酯，它为无色固体，MSm/z 428([M]+)。
B.将在18ml二噁烷中的1.0g4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸二叔丁酯的溶液用3ml三氟乙酸和3ml水处理并在110℃下搅拌8小时。随后将反应混合物浓缩并用水处理。滤出分离后的晶体得无色固体4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸，MSm/z 316([M]+)。
C.类似于实施例6.A，由4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸和D-葡糖胺得无色固体N-D-葡糖醇-1-基-2-[4-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-苯氧基]-乙酰胺，MSm/z 665.3([M+Na]+)。
D.类似于实施例1.B将上述获得的N-D-葡糖醇-1-基-2-[4-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-苯氧基]-乙酰胺转化成N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2-[4-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苄基]-苯氧基]-乙酰胺十钠盐，[α]20D+5.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1663.0(重整M)。
实施例56A.将在10ml二甲基甲酰胺中的0.98g(Z)-3-[3-联苯-4-基氧基-甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯酰基氨基]-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸的悬浮液在0-5℃下用0.5ml4-甲基吗啉处理以除去湿分，强烈搅拌10分钟。随后加入0.75g固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪并将反应混合物在0-5℃下再搅拌2小时。加入0.75gD-葡糖胺后，将混合物在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物用水稀释几倍，减压下于40-50℃蒸发。这样获得的粗产品在LichroprepRP-18柱色谱上分离，用水，随后用含甲醇渐增量的水洗脱。在蒸发有关馏分后并在50℃下于真空中干燥后得浅棕色粉末(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙烯酰基氨基)-苯酰胺-D-葡糖醇-1-基)-酰胺，MSm/z 835.2([M+Na]+)。
B.类似于实施例1.B，将上述获得的(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙烯酰基氨基)-苯酰胺-D-葡糖醇-1-基)-酰胺转化成(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基]-苯酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，[α]20D-3.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1834.0(重整M)。
实施例57A.将0.581mg 5-(联苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺，0.4g马来酐，40mg 4-二甲基氨基吡啶和0.6ml三乙胺在18ml二氯甲烷中于氩氛下搅拌18小时。随后浓缩反应混合物。用水处理残留物并用乙酸乙酯萃取。通过加1N盐酸从水相中分离产品。在过滤和干燥后得浅棕色固体(Z)-3-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯酰基氨基]-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸，MSm/z 485.3([M-H]-)。
B.将在10ml二甲基甲酰胺中的0.94g的(Z)-3-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯酰基氨基]-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸的悬浮液用0.45ml 4-甲基吗啉在0-5℃下处理以除去湿分并剧烈搅拌10分钟。随后加入0.702g固体2-氯-4，5-二甲氧基-1，3，5-三嗪，将混合物在0-5℃下再搅拌2小时。在加入0.727g D-葡糖胺后，将混合物在室温下再搅拌18小时。随后，用水将反应混合物稀释几倍，减压下于40-50℃下蒸发，用40ml吡啶和50ml乙酸酐处理混合物并再搅拌18小时。然后，将反应混合物再一次浓缩并用冰-水和1N盐酸处理。滤出获得的沉淀并在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷/异丙醇洗脱，得浅棕色固体(Z)-丁烯二酸-(Z)-1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基)-苯酰胺]4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)，MSm/z 1250.6([M+NH4]+)。
C.将在15ml乙酸乙酯中的(Z)-丁烯二酸-(Z)-1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基)-苯酰胺]4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)在氢氛下用30mg在碳上的钯(10%)完全氢化。随后将反应混合物用Dicalite过滤并浓缩得无色固体N1-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-N4-(5-联苯-4-基氧基甲基-3-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-琥珀酰胺;MSm/z 1259.7([M+Na]+)。
D.将在10ml甲醇中的0.17g N1-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-N4-(5-联苯-4-基氧基甲基-3-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-琥珀酰胺的溶液用10mg无水碳酸钠处理并在室温下搅拌过夜。滤出形成的沉淀并用甲醇洗涤得浅棕色固体N1-[5-联苯-4-基氧基甲基-3-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙酰氨基)-苯基]-N4-葡糖醇-1-基琥珀酰胺;MSm/z 839.6([M+Na]+)。
E.类似于实施例1.B，将上述获得的N1-[5-联苯-4-基氧基甲基-3-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙酰氨基)-苯基]-N4-葡糖醇-1-基琥珀酰胺转化成N1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰十钠盐，[α]20D-4.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1837.5(重整M)。
实施例58A.将1.1g3，5-二硝基苄基氯，0.85g4-羟基联苯和0.7g细粉碎碳酸钾在10ml乙腈中于50℃及氩氛下加热2.5小时，随后在回流下再加热8小时。过滤混合物并浓缩滤液。在硅胶柱色谱上分离得到的残留物，用二氯甲烷/己烷(9∶1)洗脱，得浅黄色固体4-(3，5-二硝基-苄氧基)-联苯;元素分析C19H14N2O5计算值C＝65.14%，H＝4.03%，N＝8.00%。实验值C＝64.84%，H＝4.04%，N＝7.79%。
B.将在30ml乙酸乙酯中2.65g4-(3，5-二硝基-苄氧基)-联苯的溶液在氢氛下用200mg氧化铂氢化。用Dicalite过滤反应混合物并浓缩滤液。用乙醚/己烷重结晶残留物，得无色晶体状5-(联苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺，MSm/z 290([M]+)。
C.将在25ml四氢呋喃中的1.0g5-(联苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺的溶液用0.97ml三乙胺和690mg三光气在氩氛下及用冰冷却下处理并随后在室温下搅拌4小时。将混合物过滤。浓缩滤渣并将其溶在20ml二甲基甲酰胺中，用1.3gD-葡糖胺处理并在室温下搅拌18小时。随后再浓缩混合物，用50ml吡啶和50ml乙酸酐处理，再搅拌18小时。随后再浓缩混合物，用冰水和1N盐酸处理，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷相并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离，用乙酸乙酯洗脱。将产品馏分溶在25ml甲醇和10ml四氢呋喃中，用1ml1摩尔甲醇钠的甲醇溶液处理并在室温下搅拌18小时。滤出分离的沉淀。为进一步纯化，再用25ml吡啶和25ml乙酸酐酰化。粗产品在硅胶柱色谱上分离用二氯甲烷/异丙醇(91∶9)洗脱，得无色泡沫体状3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲，MSm/z 1142.6([M+NH4]+)。
D.将在10ml甲醇和4ml四氢呋喃中的0.68g3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲的溶液用0.5ml 1摩尔甲醇钠甲醇溶液处理并在室温下搅拌2小时。滤出分离后的沉淀得无色固体3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)二脲，MSm/z 705.4([M+H]+)。
E.类似于实施例1.B，将上述获得的3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)二脲转化成3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-0.86°(C 0.7;水)，MSm/z 1726.0(重整M)。
实施例59A.3.00g2，3∶4，5-二-O-异丙叉-1-O-(4-甲基-苯基磺酰基)-D-阿糖醇，0.94g9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二醇和5.38g碳酸钾于130ml二甲基甲酰胺中在回流下搅拌3小时。反应混合物用冰-水处理并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并后的二氯甲烷相并浓缩。粗产品在硅胶柱色谱上分离，用己烷，二氯甲烷和甲醇洗脱，得2，3∶2′，3′∶4，5∶4′，5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇，MSm/z 655([M-CH3]+)。
B.将1.80g 2，3∶2′，3′∶4′，5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-阿糖醇在70ml二噁烷及12ml三氟乙酸水溶液(50%)中于回流下搅拌3小时。在冷到室温后，将混合物浓缩，将残留物用50ml甲苯处理2次并再一次浓缩;所得残留物溶在50ml水中，在室温下搅拌1小时，然后冷却到10℃并过滤。用五氧化二磷在50℃干燥后，得1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇;IR(KBr，cm-1);3394，1613，1502，1262，1180，1041，833。
C.类似于实施例1.B，将1.02g1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲胺配合物反应，得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1327.5(重整M)。
实施例60A.将在10ml乙腈中的0.47g3，6，9-三氧杂十一烷二酸的溶液用0.44ml4-甲基-吗啉在0-5℃下处理以除去湿分并剧烈搅拌10分钟。随后，加入0.70g固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪并将混合物在0-5℃下搅拌2小时。随后加入在30ml乙腈/二甲酰胺(2∶1)中的1.29g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇的溶液并将混合物在室温下搅拌18小时。于高真空下蒸出溶剂后，将残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱。得3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-(2，34，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]，MSm/z833([M+H]+)。
B.类似于实施例12.D将1.12g 3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-(2，34，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]反应并处理，得3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯酰胺);IR(KBr，cm-1)3410，3264，1661，1514，1236，1112，1043，825。
C.类似于实施例1.B将3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯酰胺与三氧化硫三甲胺配合物反应得3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]八钠盐，MSm/z1489.5(重整M)。
实施例61A.类似于实施例59.A将4，4′-二羟基联苯和2，34，5-二-O-异丙叉-1-O-(4-甲基-苯磺酰)-D-阿糖醇反应和处理，粗产品在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 614([M]+)。
B.类似于实施例12.D将0.98g 2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇在回流下与6ml三氟乙酸水溶液(70%)和15ml二噁烷一起搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温后，过滤;将滤渣每次用5ml乙酸乙酯洗2次并在高真空度下用五氧化二磷在50℃下干燥，得1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 455([M]+)。
C.类似于实施例1.B将0.55g1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲胺配合物反应得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1271.0(重整M)。
实施例62A.类似于实施例59.A将2，3∶4，5-二-O-异丙叉-1-O-(4-甲基-苯基磺酰)-D-阿糖醇和4，4′-乙炔二基-二苯酚反应和处理。将残留物在硅胶柱色谱上分离，用己烷，二氯甲烷和乙腈洗脱，得2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇，MSm/z 638([M]+)。
B.类似于实施例59.B将1.57g2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇与25ml三氟乙酸水溶液(60%)及50ml二恶烷反应并处理，得1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇，对C24H30O10元素分析，计算值C＝60.24%，H＝6.32%，实验值C＝59.98%，H＝6.35%。
C.类似于实施例1.B将1.00g1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲酰配合物反应得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1294.5(重整M)。
实施例63将在12ml水中的0.40g2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐用0.16g Lindlar催化剂借加入1.5ml吡啶氢化。滤出催化剂后，将滤液冻干得(Z)-2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-亚乙基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1296.5(重整M)。
实施例64将在10ml水中的0.42g2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-阿糖醇八钠盐用0.17g在炭上的钯(10%)催化加氢还原。滤出催化剂后，将滤液冻干，得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙烷-1，2-二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1299.0(重整M)。
实施例65A.在室温下，将24.50g1，2∶3，4-二-O-异丙叉-α-D-吡喃半乳糖与19.7g对-甲苯磺酰氯在伴随加入在200ml吡啶中的0.12g4-二甲基氨基吡啶下反应18小时。反应混合物用冰-水萃取并用二氯甲烷处理。有机相用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产品在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得1，2∶3，4-二-异丙叉-6-O-(对-甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃半乳糖，用正己烷重结晶，熔点91-92℃。
B.类似于实施例59.A将18.64g1，2∶3，4-二-异丙叉-6-O-(对-甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃半乳糖和6.85g4-硝基苯酚反应。在硅胶柱色谱上分离所得粗产品，用正-己烷和二氯甲烷洗脱，得1，2∶3，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-硝基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z 381([M]+)。
C.将13.60g 1，2∶3，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-硝基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖在150ml甲醇中用3.0g在炭上的钯加氢。滤出催化剂并用甲醇洗涤2次。浓缩滤液得1，23，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-氨基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z 351([M]+)。
D.将4.35g 1，2∶3，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-氨基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖在室温下与在150ml二恶烷/水(2∶1)中的3.72g碳酸氢二苄酯和6.20ml三乙胺反应。用冰-水萃取反应混合物并用二氯甲烷处理。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱色谱上分离分离所得的粗产品，用正己烷，二氯甲烷和乙腈洗脱，得6-O-(4-苄氧基羰基-氨基-苯基)-1，2∶3，4-二-O-异丙叉-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z485([M]+)。
E.类似于实施例12.D将1.49g 6-O-(4-苄氧基羰基-氨基-苯基)-1，2∶3，4-二-O-异丙叉-α-D-吡喃半乳糖在室温下与15ml三氟乙酸水溶液(35%)和20ml二噁烷一起在回流下搅拌3小时。在高真空度下蒸出溶剂后，用甲醇和乙醚重结晶残留物得6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖，MSm/z 406([M+H])+。
F.将3.60g6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖在室温下与在125ml甲醇中的1.40g氢硼化钠一起搅拌65小时。在反应混合物水解和中和后，将其浓缩。在高真空中用五氧化二磷干燥残留物4小时。为纯化，将残留物用在吡啶中的乙酸酐转化成相应的五乙酰基衍生物并在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷洗脱，得到直接用于下一步中的1，2，3，4，5-五-O-乙酰基-6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖醇。
G.将5.20g1，2，3，4，5-五-O-乙酰基-6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖醇在150ml四氢呋喃中用1.0g在炭上的钯(10%)加氢。滤出催化剂后，蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷和正己烷重结晶得直接用于下一步中的1，2，3，4，5-五-O-乙酰-6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇。
H.将在250ml甲醇中的3.37g 1，2，3，4，5-五-O-乙酰-6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇在室温下与5.30ml甲醇钠溶液(在甲醇中为5.4摩尔)一起搅拌18小时。用2N盐酸中和反应混合物后，蒸出溶剂。将粗产品溶在50ml水中，在室温下搅拌15分钟，过滤，每次用10ml水洗2次。残留物在回流下于100ml 2N盐酸中搅拌3小时并浓缩。将该残留物在高真空中用五氧化二磷干燥6小时，得6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇盐酸盐，MSm/z 273([M]+)。
I.将在40ml二甲基甲酰胺中的1.24g6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇盐酸盐与0.32g1，1′-羰基二咪唑在伴随加入1.12ml三乙胺下搅拌20小时。加水使产品沉淀并过滤，用水洗2次并在高真空中于50℃下用五氧化二磷干燥5小时，得1，3-双-(4-D-葡糖醇-6-基氧基-苯基)-脲，MSm/z 595([M+Na)+)。
K.类似于实施例1.B将0.73g1，3-双-(4-D-葡糖醇-6-基氧基-苯基)-脲与三氧化硫三甲胺配合物反应得1，3-双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖-6-基氧基)-苯基]-脲十钠盐，MSm/z 1593.0(重整M)。
实施例66A.将2.79g 2，3∶4，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇在室温下与0.98ml炔丙基溴在伴随着加入在30ml四氢呋喃中的0.78g氢氧化钾下搅拌18小时。在蒸出溶剂后，在硅胶柱色谱上分离粗产品，用二氯甲烷洗脱，得2，3∶4，5-二-O-丙叉-1-O-丙炔-2-基-D-阿糖醇，MSm/z 255([M-CH3]-)。
B.将在55ml 1，2-二氯苄中的2.06g 2，3∶4，5-二-O-丙叉-1-O-丙炔-2-基-D-阿糖醇在80℃下与1.11ml N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺，0.07g氯化亚铜(Ⅰ)和11.1g分子筛4 一起在让氧气经过混合物下搅拌2小时。蒸出溶剂后，将残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得2，3∶2′，3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 523([M]+)。
C.类似于实施例12.D将1.10g2，3∶2′，3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇与在35ml二噁烷中的6.6ml三氟乙酸水溶液(70%)反应得1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇，直接用于下一步中。
D.类似于实施例1.B将0.75g1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲胺配合物反应得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1194.5(重整M)。
实施例67A.将在50ml无水二甲基甲酰胺和3ml三乙胺中的3.44g 4，4′-二氟-3，3′-二硝基二苯膦用3.7g D-葡糖胺处理并在室温下搅拌5小时。然后，滴加50ml甲醇，在抽吸下滤出分离后的产品，用甲醇浸提并干燥，得黄色粉末状N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺，[α]20D+12.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 689.7([M+Na]+)。
B.如实施例2.B所述进行N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺的反应(三氧化硫三乙胺配合物用来代替三氧化硫三甲胺配合物)得桔色粉末状N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十钠盐，[α]20D-2.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1687.0(重整M)。
实施例68A.将在100ml二甲基甲酰胺中的7.4g 4-氟-3-硝基苯甲酸的溶液用16.0g D-葡糖胺处理并在室温下搅拌4小时。在加入6ml三乙胺后，将混合物在40℃下搅拌16小时。蒸发反应溶液，将残留物与400ml吡啶和200ml乙酸酐一起在室温下搅拌5小时。浓缩后，获得的残留物用水处理并用5%盐酸溶液调节到pH2-3，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用冰-水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶柱色谱上分离用乙酸乙酯洗脱。浓缩产品馏分，用乙醚结晶得黄色晶体状4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸，[α]20D-23.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 579.7([M+Na]+)。
B.在0℃下将在6ml二甲基甲酰胺和0.23mlN-甲基吗啉中的1.12g4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸的溶液用385mg2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪处理并搅拌2小时。在加入198mg4，4′-二氨基-二苯基甲烷后，将反应混合物在室温下搅拌18小时并浓缩。将残留物用冰-水处理并用乙酸乙酯萃取。萃取液用冰-水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷/异丙醇洗脱得黄色粉末状4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺，[α]20D-6.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1298.3([M+Na]+)。
C.将在13ml四氢呋喃和15ml甲醇中的1.3g4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺的溶液在室温下与1.3ml 2%甲醇钠甲醇溶液一起搅拌5小时。抽吸下滤出沉淀，用甲醇洗涤，干燥得桔黄色粉末状4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺，[α]20D+24.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 877.7([M+Na]+)。
D.如实施例67.B所述进行4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺的反应得桔黄色粉末4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺十钠盐，[α]20D+8.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1875.0(重整M)。
实施例69A.如实施例68.B所述进行4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸与1，3-二氨基苯的反应得4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺，[α]20D-6.6°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1207.6([M+Na]+)。
B.如实施例68.C所述进行4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺的反应得4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺，[α]20D+27.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 787.5([M+Na]+)。
C.如实施例67.B所述进行4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺的反应得桔黄色粉末4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3-二硝基-N，N′-苯-1，3-基二苯酰胺十钠盐，[α]20D+9.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1785.0(重整M)。
实施例70A.如实施例68.B所述进行4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸与1，3-二氨基丙二醇的反应得4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺，[α]20D-3.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1189.3([M+Na]+)。
B.如实施例68.C所述进行4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺的反应得4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺，[α]20D+27.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 769([M+Na]+)。
C.如实施例67.B所述进行4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基丙-1，3-二基)-二苯酰胺的反应得桔黄色粉末4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3-二硝基-N，N′-(2-羟磺酰氧基-丙-1，3-基)-二苯酰胺十一钠盐，[α]20D+14.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1869.0(重整M)。
实施例71A.将在25ml二氯甲烷中的2.0g(Z)-茋-4，4-二甲酸-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例3)的溶液用1.0g间-氯苯甲酸处理并在室温下搅拌5小时。将反应溶液倒在冰-水中并用二氯甲烷萃取。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取液，干燥并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷/异丙醇洗脱得顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)，[α]20D+18.8°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 1054.5([M+Na]+)。
B.将在25ml甲醇中的1.6g 顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)的悬浮液用480mg碳酸钾处理并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并在反相柱(RP 18)上纯化用水/乙腈洗脱。冻干产品馏分得纯顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z611.4([M+H]+)。
C.如实施例67.B所述将顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.0°(C 0.9;水)，MSm/z1632.0(重整M)。
实施例72A.将在250ml四氢呋喃中的38.0g从文献上已知的溴化(3-溴-苄基)-三苯基鏻的溶液在-10℃下用8.75g叔丁醇钾处理并搅拌3分钟。将14.8g4-溴苯甲醛的溶液在15分钟内滴加到该桔黄色悬浮液中，在搅拌60分钟后，浓缩反应混合物。将残留物用冰-水处理并用乙酸乙酯/乙醚萃取。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶柱色谱上分离，用己烷和己烷/乙醚(99∶1)洗脱，得无色晶体物(E)-3，4′-二溴茋，MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-3，4′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.在-10℃下将在200ml无水乙醚中的3.38g(E)-3，4′-二溴茋的溶液用20ml 1.6N的丁基锂己烷溶液处理5-10分钟。在搅拌3小时后，将反应溶液倾到干冰/乙醚上并缓缓温热到10℃。将该乙醚溶液用水萃取几次。在用2N盐酸将水溶液酸化后，抽吸下滤出分离后的沉淀，用水洗涤并在60℃下于烘箱中干燥过夜。将粗产品溶在50ml二甲氧基乙烷中，用30ml二偶氮甲烷溶液处理并在室温下搅拌1小时。加乙酸以除去过量的二偶氮甲烷。浓缩反应混合物并在硅胶柱色谱上分离，用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脱，得(E)-茋-3，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.将在25ml二甲氧基甲烷和12ml甲醇中的2.2g(E)-茋-3，4′-二甲酸二甲酯的溶液用10ml 2M氢氧化钠溶液处理并在回流下加热18小时。浓缩反应溶液。含水残留物再一次用水稀释并用2N盐酸调节到pH1。抽吸下滤出沉淀，用冰-水浸提并在烘箱中于60℃下干燥过夜，得亮色粉末(E)-茋-3，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-3，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-1.6°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
E.按实施例2.B将(E)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例73A.如实施例72.A将3-溴苯甲醛与溴化(3-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色晶体(E)-3，3′-二溴茋;MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-3，3′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.按实施例72.B将(E)-3，3′-二溴茋反应得(E)-茋-3，3′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-茋-3，3′-二甲酸二甲酯反应得(E)-茋-3，3′-二甲酸，MSm/z268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-3，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 268(M+)。
E.如实施例2.B将(E)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
实施例74A.如实施例72.A将4-溴苯甲醛与溴化(2-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色晶体(E)-2，4′-二溴茋，MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-2，4′-二溴茋，MSm/z338(M+)。
B.按实施例72.B将(E)-2，4′-二溴茋反应得(E)-茋-2，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-茋-2，4′-二甲酸二甲酯反应得(E)-茋-2，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-2，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-2，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-11.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z595.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(E)-茋-2，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-2，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例75A.如实施例72.A将3-溴苯甲醛与溴化(2-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色晶体(E)-2，3′-二溴芪;MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-2，3′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.按实施例72.B将(E)-2，3′-二溴茋反应得(E)-茋-2，3′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-茋-2，3′-二甲酸二甲酯反应得(E)-茋-2，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-2，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(E)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-9.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
实施例76A.如实施例72.A将2-溴苯甲醛与溴化(2-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色油状物(Z)-2，2′-二溴茋，MSm/z 338(M+)。
B.按实施例72.B将(Z)-2，2′-二溴茋反应得(Z)-茋-2，2′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(Z)-茋-2，2′-二甲酸二甲酯反应得(Z)-茋-2，2′-二甲酸MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(Z)-茋-2，2′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-15.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例77A.如实施例72.B将(Z)-3，4′-二溴茋反应得(Z)-茋-3，4′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如实施例72.C将(Z)-茋-3，4′-二甲酸甲酯反应得(Z)-茋-3，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如实施例3.A将(Z)-茋-3，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-8.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
实施例78A.如实施例72.B将(Z)-3，3′-二溴茋反应得(Z)-茋-3，3′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如实施例72.C将(Z)-茋-3，3′-二甲酸甲酯反应得(Z)-茋-3，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如实施例3.A将(Z)-茋-3，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-8.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例79A.如实施例72.B将(Z)-2，3′-二溴茋反应得(Z)-茋-2，3′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如实施例72.C将(Z)-茋-2，3′-二甲酸甲酯反应得(Z)-芪-2，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如实施例3.A将(Z)-茋-2，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-6.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z595.4([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-11.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例80如实施例10将(E)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例72)得3，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.5(重整M)。
实施例81如实施例10将(E)-茋-2，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例74)得2，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-8.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.8(重整M)。
实施例82如实施例10将(E)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例75)得2，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-10.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.2(重整M)。
实施例83如实施例10将(E)-茋-2，2′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例76)得2，2′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-11.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.2(重整M)。
实施例84如实施例10将(E)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例73)得3，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.6(重整M)。
实施例85A.将在1升四氯化碳中的55.3g3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯的溶液用53.2g N-溴琥珀酰亚胺和0.1g过氧化二苄酰并在150W灯泡下回流加热2小时。从冷却后的反应溶液中滤出沉淀后的琥珀酰亚胺。浓缩滤液，在硅胶上过滤，用四氯化碳/乙醚洗脱。蒸发流出液并在真空中干燥。将该粗产品在750ml苯中的溶液用83g三苯基膦处理并在回流下加热4小时，以分离产品。将悬浮液冷到约15℃下并进行抽吸过滤。产品用苯和乙醚洗涤并在50℃下真空干燥，得溴化(2-氯-4-甲氧基羰基-苄基)-三苯基鏻，MSm/z 445.3(M+)。
B.在0℃下将在500ml四氢呋喃中的52.6g溴化(2-氯-4-甲氧基羰基-苄基)-三苯基鏻用115ml 2%甲醇钠甲醇溶液处理。然后在10分钟内滴入16.4g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的溶液并在室温下将混合物搅拌1小时。用Dicalite过滤悬浮液并蒸发滤液。将残留物色谱分离用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脱得(Z)-2-氯芪-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 330(M+)和无色晶体(E)-2-氯芪-4，4′-二甲酸二甲酯，熔点134-135℃，MSm/z 330(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 302(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 630.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1650.0(重整M)。
实施例86A.如实施例72.C将(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 302(M+)。
B.如实施例3.A将(Z)-2-氯芪-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-4.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 629.6([M+H]+)。
C.如实施例2.B将(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1659.5(重整M)。
实施例87A.如实施例85.B将溴化(2-溴-4-甲氧基羰基苄基)-三苯基鏻与4-甲酰基苯甲酸甲酯反应得晶体(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 374(M+)和(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 374(M+)。
B.如实施例72.C将(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(E)-2-溴芪-4，4′-二甲酸，MSm/z 346(M+)。
C.如实施例3.A将(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-2-溴芪-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 695.5([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1694.0(重整M)。
实施例88A.如实施例72.C将(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 346(M+)。
B.如实施例3.A将(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 673.6([M+H]+)。
C.如实施例2.B将(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-2.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1694.0(重整M)。
实施例89A.如实施例68.B将4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸与(E)-4，4′-二氨基茋反应得(E)-4，4′-双(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺，[α]20D-10.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1287.4([M+Na]+)。
B.如实施例68.C将(E)-4，4′-双(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺反应得(E)-4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺，[α]20D-25.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 867.4([M+Na]+)。
C.如实施例67.B将(E)-4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺反应得桔黄色粉末(E)-4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺十钠盐，[α]20D+5.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1887.0(重整M)。
实施例90A.将在140ml四氢呋喃，40ml乙腈和1.43ml N-甲基吗啉中的1.69g(Z)-茋-4，4′-二甲酸的悬浮液用2.22g 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪处理并在室温下搅拌2小时。在加入2.3g 1-氨基-3脱氧基-D-甘露糖醇后，在室温下将混合物搅拌19小时。滤出分离后的晶体并用在吡啶中的乙酸酐乙酰化。浓缩反应混合物并在硅胶柱色谱上分离。纯化后的产品如实施例1.A脱乙酰得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-甘露糖醇-1-基酰胺，[α]20D+3.5°(C 0.2;DMF)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-甘露糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D+19.5°(C 0.2;水)，MSm/z 1614(重整M)。
实施例91A.如实施例90.A将(Z)-茋-4，4′-二甲酸与1-氨基-1-脱氧-D-半乳糖醇反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-半乳糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-半乳糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-14.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1615(重整M)。
实施例92A.如实施例90.A将(Z)-茋-4，4′-二甲酸与1-氨基-1-脱氧-D-阿糖醇反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-阿糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-阿糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基酰胺)八钠盐，[α]20D+25.5°(C 0.2;水)，MSm/z 1350.0(重整M)。
实施例93A.如实施例90.A将(Z)-茋-4，4′-二甲酸与1-氨基-1-脱氧-L-鼠李糖醇反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-L-鼠李糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-L-鼠李糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八钠盐，[α]20D-21.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1379.0(重整M)。
实施例94
A.将在20ml二甲基甲酰胺中的2.0g 1-氨基-1-脱氧基-D-甘露糖醇的悬浮液用甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯处理并在室温下搅拌6小时。通过加乙酸酐和吡啶直接乙酰化。浓缩反应混合物并在硅胶柱色谱上分离。浓缩纯产品馏分，溶解在甲醇/二噁烷中并用20%甲醇钠甲醇溶液处理。在室温下18小时后，抽吸滤出形成的沉淀，用甲醇洗涤和干燥，得3，3′-二-D-甘露糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 537.6([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-甘露糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+16.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1556.0(重整M)。
实施例95A.如实施例94.A将1-氨基-1-脱氧-D-半乳糖醇与甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯反应得3，3′-二-D-半乳糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 537.5([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-半乳糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-3.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1556.0(重整M)。
实施例96A.如实施例94.A将1-氨基-1-脱氧-D-阿糖醇与甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯反应得3，3′-二-D-阿糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 499.5([M+Na]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-阿糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲八钠盐，[α]20D-14.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1293.0(重整M)。
实施例97A.如实施例94.A将1-氨基-1-脱氧-L-鼠李糖醇与甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯反应得3，3′-二-L-鼠李糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 527([M+Na]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-L-鼠李糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲八钠盐，[α]20D-15.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1321.0(重整M)。
实施例A片剂1式Ⅰ化合物500mg2无水乳糖150mg3微晶纤维素150mg4聚乙烯吡咯烷酮40mg5滑石粉50mg6硬脂酸镁10mg片剂重900mg将组分1-4筛分和混合。将混合物用脱矿物水造粒，干燥后的颗粒与组分5和6混合。将混合物压成适宜形式的片剂。
实施例B丸剂1式Ⅰ化合物500mg
2微晶纤维素200mg3PRIMOJEL70mg4调味粉10mg5滑石粉20mg将混合并筛分后组分1-3用脱矿物水完全湿化并用挤出机经一适当带孔盘挤出，将挤出物转到造丸板上，修整成丸状并干燥。混合物用筛分后的组分4和5处理并放入到纸盒(或类似的容器)中。
实施例C注射液反制备注射液，将50mg式Ⅰ化合物及0.5mgTris缓冲液溶于注射用的水中并加至1ml，调节pH到7.4。将该注射液消毒过滤并在装入安瓿中后高压灭菌。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其盐 其中A是无1-羟基的糖醇基或其衍生物基或三(羟甲基)甲基，基团A的至少一个羟基被硫酸酯化；X是-NR1CO-，-NHCONH-，-NHCSNH-，-NHSO2-，-NR1-或-O-；m和p各自独立地为0或1；R1是氢，低级烷基或羟基一低级烷基；和B是一个共轭多键体系统。
2.按照权利要求1的化合物及其盐，其中X是-NR1CO;-NHCONH-;-NHCSNH-;-NHSO2-或-O-和B是一个共轭双键体系。
3.按照权利要求1的化合物，其中A是-(CHR2)nCH2R2和n是1-5的整数;R2是H，-OSO3H或OZ;Z是一个保护基;和至少一个R2是-OSO3H。
4.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中共轭多键体系B是有2-8共轭多键的多烯或多炔烃基。
5.按照权利要求1-4任一项的化合物，其中共轭多键体系B是一个共轭双键体系。
6.按照权利要求5的化合物，其中共轭双键体系是一个芳环体系。
7.按照权利要求6的化合物，其中芳环体系是亚苯基;被低级烷基取代的亚苯基;亚萘基，亚芴基;或式(a)到(s)的基团 其中Y是碳-碳键;-O-，-CO-，-CH2-，-CH2CH2-，-C≡C-，-CH(O)CH-，-CH＝CH-，-SO2-，-C(CF3)2-，-CONR1-，-NHCONH-，-NHCOCONH-，亚苯基或亚苯基二氧基;R1是氢，低级烷基，低级烷氧基;R3和R4是氢，低级烷基，低级烷氧基卤素或-SO3H;R5是低级烷氧基-低级烷氧基，苯氧基或被卤素取代的苯氧基;R6是氢或-SO3H，D是-CH2CH2-或-CH＝CH-和V表示-CH＝CH-，-CH2CH2-或一个单键。
8.(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基]-苯基酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，(E)-2-氯芪-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-亚乙基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺十钠，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八钠盐，萘-1，5-二磺酸双-92，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，N，N′-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]间苯二甲酰胺八钠盐，1，3-双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-6-基氧基)-苯基)-脲十钠盐，N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[甲基-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺]十钠盐，4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，萘-2，6-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)间苯二甲酰胺十钠盐，N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]富马酰胺十钠盐，4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐。
9.按照权利要求1-8任一项的化合物用作治疗活性物，特别是用于治疗和/或预防血管壁中动脉硬化变化。
10.一种药物，特别是用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化变化药物，它含有按照权利要求1-8任一项的化合物和治疗惰性载体。
11.一种制备按照权利要求1-8任一项的化合物的方法，包括将一种相应的未硫酸盐化的化合物与一种硫酸盐化剂反应。
12.按照权利要求1-8任一项的化合物在治疗和/或预防血管壁中动脉硬化变化中或在制备相应药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)糖醇和糖醇类化合物的硫酸酯和其盐，式(I)中各基团定义详见说明书。本发明涉及含式(I)化合物或其盐的药剂；式(I)化合物和它们的盐作为药物，特别是用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化变化，例如用来防止在冠状或周向血管成型术后或分流手术后的再狭窄的药物的应用；在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用；及制备式I化合物和它们的盐的方法。
文档编号C07C317/36GK1109889SQ9510116
公开日1995年10月11日 申请日期1995年1月11日 优先权日1994年1月14日
发明者A·查乔罗斯基, J·芬格尔, H·P·马金, R马勒, M皮奇, M拉格, G施米德, T楚波, H·P·维瑟尔, N艾博格 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)所示的新型的糖醇化合物和糖醇类化合物的硫酸酯及其盐 其中A是无1-羟基的糖醇基或其衍生物基或三(羟甲基)甲基，基团A的至少一个羟基被硫酸酯化;X是-NR1CO-，-NHCONH-，-NHCSNH-，-NHSO2-，-NR1-或-O-;m和p各自独立地为0或1;R1是氢，低级烷基或羟基-低级烷基，和B是一个共轭多键体系。
此外，本发明涉及含式(Ⅰ)化合物或其盐的药剂;式(Ⅰ)化合物和它们的盐作为药物，特别是用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化变化，例如用来防止在冠状或周向血管成形术后或分流手术后的再狭窄的药物的应用;在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用;及制备式Ⅰ化合物和它们的盐的方法。
优选，无1-羟基的糖醇的基团A是-(CHR2)nCH2R2和n是1-5的整数;R2是H，-OSO3H或OZ;Z是一个保护基;和至少一个R2是-OSO3H。
衍生基团A的糖醇的例子是己糖醇类如葡糖醇，半乳糖醇，甘露糖醇和古罗糖醇，和戊糖醇类如阿糖醇，核糖醇和木糖醇。这类糖醇的衍生物的例子是单一或多一脱氧糖醇如L-鼠李糖醇。这些糖醇可以D-型或L-型存在或作为外消旋物，具有天然存在形式或相应于母体的形式，优选天然存在的糖醇。
优选共轭多键是共轭双键。
共轭双键体系的例子是有3-8个共轭双键的多烯基烃如辛-2，4，6-三烯-2，7-二基和6，11-二甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯-2，15-二基;和芳环体系，特别是亚苯基，用低级烷基取代的亚苯基，亚萘基或亚芴基，或式(a)到(s)的基团
其中Y是碳-碳键;-O-，-CO-，-CH2-，-CH2CH2-，-C≡C-，-CH(O)CH-，-CH＝CH-，-SO2-，-C(CF3)2-，-CONR1-，-NHCONH-，-NHCOCONH-，亚苯基或亚苯基二氧基;R1是氢，低级烷基，低级烷氧基;R3和R4是氢，低级烷基，低级烷氧基卤素或-SO3H;R5是低级烷氧基-低级烷氧基，苯氧基或被卤素取代的苯氧基;R6是氢或-SO3H，D是-CH2CH2-或-CH＝CH-和V表示-CH＝CH-，-CH2CH2-或一个单键。
术语“低级”表示有1-6个碳原子的基团如甲基，乙基，丙基，丁基和相应的甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基。卤素包括氟、氯、溴和碘，其中优选氯。亚苯基优选1，3-和1，4-亚苯基。亚萘基优选1，4-，1，5-和2，6-亚萘基。2，7-亚芴基是优选的亚芴基。在式(a)和(i)中从环上伸出的键优选彼此处于对位。
式1化合物的盐的例子是碱金属盐如Na或K盐，铵盐和叔胺如三乙胺的盐，或吡啶鎓盐或咪唑鎓盐，或季铵盐如十二烷基三甲基铵;乙基吡啶鎓盐和苯噻鎓(benzethonium)盐;及碱土金属盐如Ca或Mg盐。
芳环体系是式(a)基团的化合物的例子是(E)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐
(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-亚乙基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-羰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-氧基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，联苯-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲基-联基-4，4′-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，1，1′-(4，4′-亚甲基-联苯)-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-二脲十钠盐，(E)-4，4′-双-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-硫脲基]-茋-2，2′-二磺酸十二钠盐，联苯-4，4′-二磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-氧基-二苯磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，1，3-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯基]-脲十钠盐N′-甲基-N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基]-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-草酰胺十钠盐，
(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2-羟基磺酰氧基-1，1-双-羟基磺酰氧基甲基-乙酰胺)六钠盐，4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇八钠盐，(Z)-2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-亚乙基-二-亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙烷-1，2-二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，1，3-双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-6-基氧基)苯基]-脲十钠盐，顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(E)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(E)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(E)-茋-2，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(E)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)十钠盐，(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，2，2′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，
(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(E)-2-溴-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-2-溴-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基酰胺)八钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八钠盐，其中芳环体系是亚萘基或亚芴基的化合物的例子是萘-2，6-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，萘-1，5-二磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，
萘-1，4-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[甲基(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，其中芳环体系是亚苯基或用低级烷基取代的亚苯基的化合物例子是3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲十钠盐，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二甲酰胺十钠盐，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-间苯二甲酰胺十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，3-二基-二亚甲基)-二脲十钠盐，N，N′-二甲基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二甲酰胺十钠盐，3，3′-二甲基-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-鼠李糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，其中芳环体系为式(b)-(s)的基团的化合物的例子如下4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)苯甲酰胺]十钠盐，式b);
N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，式c);
N，N′-双[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯基]-间苯二甲酰胺八钠盐，式c);
N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，式c);
N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)脲基]苯基]富马酰胺十钠盐，式d);
2-[4-[4-[4-[1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)乙氧基]苯氧基]苯氧基]苯氧基]丙酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐，式e);
(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺4(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，式f);
N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，式f);
(Z)-丁-2-烯二酸1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺十钠盐，式f);
N1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，式f);
N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺十钠盐，式g);
5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基-酰胺)十钠盐，式h);
4′-[4-[4-[4′-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯基磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐，式i);
5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)间苯二甲酰胺十钠盐，式j);
N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2-[4-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯甲基]-苯氧基]乙酰胺十钠盐，式k);
(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰)-丙烯酰氨基]-苯基酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，式l);
N1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，式l);
3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲十钠盐，式l);
2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇八钠盐，式m);
3，6，9-三氧杂十一烯二酸双-[4-(2，3，4，5，-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)苯酰胺]八钠盐，式n);
4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺十钠盐，式o);
N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十钠盐，式p);
4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺十钠盐，式q);
4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基磺酰基苯氧基-丙烷-1，3-二基)-二苯酰胺十一钠盐，式r);
(E)-4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺十钠盐，式s)。
其中共轭多键体系B是多烯基烃的化合物的例子是(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐。
共轭三键体系的例子是例如有2个共轭三键的多炔基烃基;这类化合物的代表是例如2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇八钠盐。
式Ⅰ化合物能通过相应于式Ⅰ的非硫酸盐化化合物与一种硫酸盐化剂反应来制备。
本发明的硫酸盐化反应可用已知的用于羟基硫酸盐化的方法来进行。硫酸盐化剂的例子是SO3配合物和SO3·吡啶，SO3·三甲胺，SO3·二噁烷和SO3·三甲基甲酰胺。硫酸盐化剂的其它例子是氯磺酸，氯磺酸和硫酸的混合物;和哌啶N-硫酸酯。
反应可在任何适宜的溶剂特别是极性溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六甲基磷三酰胺中进行。反应可在室温或升温如20-70℃下进行，以便通过改变反应时间和温度来影响硫酸盐化度。在每种情况下所完成的硫酸盐化度都可用HPLC来测定。在优选的实施方案中，所有的或几乎所有的游离羟基都可通过适当选择反应时间和温度来硫酸盐化。反应混合物的处理及式1反应产品的分离可用已知方法如凝胶过滤法或超滤法来进行。为方便起见，反应混合物在处理前用一种足够碱性的化合物如碱金属乙酸盐如乙酸钠处理以与式1中的化合物中的磺酸基形成一种盐，式Ⅰ化合物然后以盐形式如钠盐形式分离。
用于本发明方法中的原料如与式1化合物相应的非硫酸盐化化合物可按下面实施例所述的方法或类似的方法制备。式1化合物的原料通常按如下方式制备。
当X＝-NR1CO-时，一种适宜的葡糖胺即糖的1-氨基-1-脱氧基衍生物，相当于R1取代的葡糖胺或三-(羟甲基)-甲胺可与一种适宜的羧酸反应。为此，该羧酸利用肽化学中已知的方法活化例如活化成混合酐或活性酯，在某些情况下简单酯或内酯可用来偶合。
R1取代的葡糖胺可直接被反应或葡糖胺先被偶合，随后用R1衍生。
脲或硫脲衍生物(X＝-NHCONH或-NHCSNH-)能例如通过将异氰酸酯或异硫氰酸酯与适当的葡糖胺，相当于取代的葡糖胺或三-(羟甲基)-甲胺反应获得。
磺酰胺(X＝-NHSO2)原则上可通过将活化的磺酰基化合物-SO2Z(例如磺酰氯)与适宜的葡糖胺，相当于取代的葡糖胺或三-(羟甲基)-甲胺反应来获得。
类似的醚(X＝-O-)可通过将葡糖醇与酚或苯甲醇或烯丙醇反应来获得。原则上遵循已知的成醚方法，羟基之一能被活化(例如按照Mitsunobu，Synthesis Vol 12 P.1 1981)或它可作为活化羟基等价物(如烯丙基氯或苯甲基氯)反应。氨基化合物(X＝-NR1-)用已知方法通过氨基葡糖醇与活化的芳香化合物反应来获得。
本发明的化合物抑制了血管壁平滑肌细胞的迁移和繁殖。它们可用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化的变化，特别是用来防止在冠状或周向血管成形术后或分流手术后的再狭窄。原则上说，这些化合物可用来治疗和/或预防与平滑肌细胞的迁移和繁殖有关的所有疾病。
与肝素不同，这些化合物没有AT111活性(抗凝血酶111)，因而对凝血因子Ⅱa和Ⅹa没有抑制作用。因此它们的凝血抑制活性远小于肝素的凝血抑制活性，这样将用这些化合物治疗时出血的危险性降至最低。
因为结合肝素的蛋白质在各种疾病中都起重要作用，肝素类物质如本申请所述的化合物另外也可用来治疗这些疾病例如用这类化合物抑制各种病毒的感染(疮疹，HIV)，用这种化合物抑制动脉血栓形成(VWF，血小板粘连)，补偿系统的活动(例如在再灌注的情况下)可被降低和各种生长因子或细胞分裂(例如在肿瘤中的bFGF)可被抑制。
本发明化合物的药理活性可用下述的试验方法来证实。
抗繁殖活性一种物质的抗繁殖活性被表达为ri值，它是与肝素相应活性的比较值并可在下列的细胞培养中测定鼠平滑肌细胞放到细胞培养板上，密度为8×103细胞/池(介质有10%FCS的DMEM，在37℃和5%CO2下培养)。4小时后，确定粘连细胞的数目并加入待试验的化合物(100μg/ml，溶于H2O中)。对比试验是a)其中未加试验化合物的细胞和b)肝素(100μg/ml)。随后，将细胞培养48小时，最后进行多于一次的细胞计数测定。
细胞生长的抑制作用i，即与对比试验相比细胞生长率的下降百分数，可由这些值计算。
i=100- (μ物质)/(μ空白) ×100生长率μ计算如下μ＝ (△InZ)/(△t[d]) =In (Z(t2))/(Z(t1)) * 1/(△t[d]) [d-1]其中Z是细胞数。
最后ri-相对抑制活性-表达一个物质(在100μg/ml)与在相同实验中相同浓度的肝素比较的活性-被如下计算ri= (i物质)/(i空白)
凝血抑制作用凝血抑制活性测定如下在生色底物评价(chromogenic Substrate Assay)中凝血酶或因子Xa的抑制作用(Teien等人，Thrombosis Research 10，399-410(1977))测定是在Cobas-Bio离心自动分光光度计中进行的。所用的缓冲溶液由50mM Tris缓冲液，180mM NaCl，7.5mM EDTANa2，1%PEG6000和0.02%Tween80，pH8.4组成。试验溶液由50μl缓冲剂，30μl抗凝血酶111(1μ/ml，Kabi，Diagnostica)和20μl含各种浓度试验化合物的血浆组成。将30μl试样溶液，20μl水及180μl凝血酶(1μ/ml，Thrombin Reagent Roche Basle)加到在自动分析仪中的试验小杯中。在37℃下培养240秒后，加入60μlS-2238(H-D-Phe-pip-Arg-NH.PNA，Kabi Diagnostica，Mondal，Sweden，在水中为0.75mM)和20μl水。与水作为空白对比PNA(对-硝基苯胺)的释出在60秒钟期间每隔10秒钟在405nm处测量一次，抑制活性作为IC50给出，IC50是与血浆对比值相比凝血酶酰胺解活性下降50%时浓度(μg/ml)。
因子Xa的抑制作用用相同的方式测定，使用在因子Xa(2.8nkat/ml和2mMS-2222(Bz-Co-lle-Glu-Arg-NH.PNA，Kabi Diagnostica)水溶液代替凝血酶或S-2238。
使用式1化合物在上述试验方法中获得的活性数据给出在下表中
试验结果表明本发明化合物有相当于(或接近)或大于肝素的抗繁殖活性，但与肝素不同，它们不呈现出或呈现出很低的抗凝血活性。
以本发明化合物为基的药物可经肠道给药，例如以片剂，涂衣片剂，糖衣片，硬和软胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式给药，或直肠给药如以栓剂形式。但优选的给药是非肠道给药如以注射液形式给药。
为制备片剂、涂衣片剂、糖衣片和硬胶囊活性成分可与药物载体、无机或有机赋形剂混合。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸及其盐可用作片剂、糖衣剂和硬胶囊的这类赋形剂。用于软胶囊的适宜赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇;但根据活性成分的性质，对于软胶囊通常不需要赋形剂。用于生产溶液和糖浆的适宜的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖，用作注射液的适宜的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油，用作栓剂的适宜的赋形剂是例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
药物制剂也可含贮存剂，助溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，增甜剂，着色剂，增味剂，用于改变渗透压力的盐，缓冲剂，涂衣剂或抗氧化剂。对于经肠道给药，活性组分的吸收可借助脂质剂的帮助而增加。
活性成分的剂量可在相当宽的范围内变化，并当然要适合每个实际情况的个别要求。通常，对于非肠道给药，对于成人剂量为每天0.1到100mg/g，优选约1.5到15mg/g应是适量的，当标明时也可超过给出的上限。
用下列实施例进一步说明本发明实施例1A.将4.33g萘-2，6-二甲酸在5ml水和20ml丙酮中的悬浮液在0-5℃下用6.2ml三乙胺在50ml丙酮中的溶液处理15分钟。然后在-5-0℃下加入在30ml丙酮中的4.8g氯甲酸乙酯。将由8.33gD-葡糖胺(1-氨基-1-脱氧基-葡糖醇)和50ml水组成的溶液在0-5℃下用20分钟滴入。在室温下搅拌20小时后，用2小时将混合物加热到50℃。蒸发反应混合物，在室温下用在吡啶中的乙酸酐乙酰化17小时，再一次蒸发混合物。残留物用冰-水萃取并用二氯甲烷处理。有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发。将残留物在硅胶上色谱分离。将产品馏分溶在二氯甲烷中并用甲醇作结晶处理。在抽吸下滤出无色晶体并用甲醇和冷乙醚洗涤。将5.0g该产品在75ml二噁烷和50ml甲醇中的悬浮液用3ml新制备的甲醇钠溶液(在甲醇中2%的Na)处理并在室温下搅拌5小时，随后用冰冷却20分钟。在抽吸下，滤出萘-2，6-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，用1∶1的甲醇/二噁烷洗涤和干燥，[α]20D-14°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 543.4([M+H]+)。
B.将在20ml无水二甲基甲酰胺中的1.1g萘-2，6-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺和5.6g三氧化硫三甲胺配合物的悬浮液在70-75℃搅拌22小时。冷却后，将该混合物用在50ml水中的6.56g乙酸钠处理并蒸发。将残留物溶在水中并用稀氢氧化钠溶液将其pH值调到7-8。蒸发该溶液并用凝胶过滤(SephadexRLH20)在蒸馏水中纯化。将产品馏分冻干得萘-2，6-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.4°(C0.5;水)，MSm/z 1562.0(重整M)。
实施例2A.将在37.5ml乙腈和37.5ml四氢呋喃中的4.03gE-茋-4，4′-二甲酸的悬浮液在-10℃下用4.6ml三乙胺和4.3ml氯甲酸异丁酯处理并在氩氛下于-4-0℃搅拌50分钟。将在20ml水和10ml乙腈中的6.79gD-葡糖胺溶液滴入。在室温下放置3小时和50℃下16小时后，蒸发混合物并用在吡啶中的乙酐乙酰化。进行如实施例1.A中所述处理、分离和脱乙酰化得(E)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.将在20ml无水二甲基甲酰胺中的0.59g(E)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺和2.78g三氧化硫三甲胺配合物的悬浮液在70-75℃搅拌22小时。冷却后，倾析出上层相。将残留物用在20ml水中的1.64g乙酸钠处理并蒸发。将残留物溶在水中并再一次蒸发该溶液，用凝胶过滤(SephadexRLH20)在蒸馏水中纯化。将产品馏分冻干得(E)-茋-4，4′-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1614.5(重整M)。
实施例3A.将在12.5ml乙腈、12.5ml四氢呋喃和12.5ml二甲基甲酰胺中的1.34g(Z)-茋-4，4′-二甲酸的悬浮液在-10℃下用2.0ml三乙胺和1.44ml氯甲酸异丁酯及15ml四氢呋喃处理并在氩氛下于15-20℃搅拌20分钟。将2.27gD-葡糖胺加入。在室温下放置2小时和45℃下18小时后，蒸发混合物并用在吡啶中的乙酐乙酰化。进行如实施例1.A中所述处理、分离和脱乙酰化得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.8°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z595.4([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-3.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1615.5(重整M)。
实施例4A.将在100ml无水甲醇中3.34g4，4′-磺酰基-双-(苯甲酸甲酯)的溶液用7.24gD-葡糖胺处理并回流加热4天。冷却后在抽吸下将反应产品滤出并干燥。类似于实施例1.A乙酰化、色谱分离和脱乙酰化得4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 633.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述进行4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺的硫酸盐化得4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-3.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1652.5(重整M)。
实施例5A.将在10ml二甲基甲酰胺中的1.472g4，4′-(亚苯基-1，4-二氧基)-二酚除去湿分后在0-5℃下滴加到在10ml二甲基甲酰胺中的0.48g氢化钠分散体的悬浮液中，随在室温下将该混合物搅拌1小时。随即将溶于10ml二甲基甲酰胺中的2.0g2-溴丙酸乙酯在5分钟内滴入，将该混合物在100℃下搅拌16小时。随后将反应混合物倾到150ml冰-水中，用二氯甲烷萃取，将二氯甲烷相在硫酸镁上干燥并浓缩。
将这样制得的油状产品溶在50ml甲醇和10ml4N氢氧化钾溶液的混合物中并回流加热4小时。冷却后，在减压下蒸掉大部分甲醇，然后用稀盐酸水溶液酸化残留物并滤出由此形成的沉淀，得2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯氧基]苯氧基]-苯氧基]-丙酸，一种外消旋和内消旋形的混合物，白色晶体，熔点135-136℃。
B.将在10ml乙腈中的0.8777g2-[4-[4-[4-(1-羧基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-丙酸在0-5℃下用0.5ml4-甲基吗啉处理以除去湿分并将该混合物剧烈搅拌10分钟。加入0.704g固体2-氯-4，6-二甲基-1，3，5-三嗪，将混合物在0-5℃下再搅拌2小时。随后，加入0.725gD-葡糖胺，然后加入10ml二甲基甲酰胺，将该混合物在室温下再搅拌18小时。用水稀释反应混合物并于40-50℃在减压下蒸发几次，这样制得的粗产品在Lichroprep RP-18硅胶上色谱分离，用水洗脱，再用含提高量的甲醇的水洗脱。在蒸发有关馏分并在50℃下真空干燥后，得2-[4-[4-[4-(1-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸D-葡糖醇-1-基酰胺，3种非对映异构体的混合物，白色粉末。MSm/z 765.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的2-[4[4-[4-(1-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-乙氧基)-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸D-葡糖醇-1-基酰胺转化成2-[4-[4-[4-[1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)乙氧基]-苯氧基]-苯氧基]-苯氧基]-丙酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐(3种非对映异构体的混合物)，[α]20D-5.7°(C＝0.6;水)，MSm/z 1785.5(再显M)。
实施例6A.将在10ml乙腈中的0.660g8，8′-二脱辅基-ψ，ψ-胡萝卜素-8，8′-二甲酸在0-5℃下用0.5ml4-甲基吗啉处理以除去湿分并将混合物剧烈搅拌10分钟，随在加入0.705g固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪。将混合物在0-5℃下搅拌2小时。随即加入0.73gD-葡糖胺后加入10ml二甲基甲酰胺。将该混合物在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物用水稀释并减压下于40-50℃蒸发几次。将该混合物用40ml水和3ml三乙胺处理，简单沸腾和用0.8μ纤维素滤器过滤。滤器残留物用水洗涤并在60℃的真空下干燥，得(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，为白色粉末，MSm/z 655.6([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.3°(C1.0;水)。
实施例7A.在5-10℃下在1小时内将24.9g异氰酸4-硝基-苯基酯分批加到在500ml无水二甲基亚砜中的27.0gD-葡糖胺的悬浮液中。在室温下搅拌3小时后，将混合物用800ml甲醇处理。所得沉淀在抽吸下过滤，用甲醇和乙醚洗涤并干燥，然后悬浮在350ml水中，在抽吸下过滤，用水洗涤并干燥，得1-D-葡糖醇-1-基-3-(4-硝基-苯基)-脲，[α]30D-17.4°(C0.5;二甲亚砜)，MSm/z 346.2([M+H]+)。
B.将在250ml吡啶中的18g1-D-葡糖醇-1-基-3-(4-硝基-苯基)-脲的溶液用125ml乙酸酐处理，在室温下搅拌6小时并在减压下浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中并用冰-水，2N硫酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并在硫酸镁上干燥和蒸发。将该粗产品溶在300ml乙醇和160ml1N盐酸中并在室温和1.1bar下将其用2.9g在活性炭上的10%钯加氢。4小时后，将反应混合物在过滤剂上抽吸过滤并用乙醇/水洗涤。将滤液浓缩、溶在乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离，产品馏分用二氯甲烷/乙醚/己烷结晶，得1-(4-氨基-苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲，[α]20D+13.8°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 526.3([M+H]+)。
C.将在10ml四氢呋喃中的2.1g1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲在5-10℃下用1.6ml 4-甲基吗啉和410mg间苯二酰氯处理。在室温下搅拌3小时后，将混合物倾到冰-水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液和水洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离。蒸发产品馏分并按实施例1.A所述进行脱乙酰化。得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-间苯二甲酰胺，[α]20D-10.0°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 760.5(M+)。
D.按实施例2.B所述对N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-间苯二甲酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D+1.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1781.0(重整M)。
实施例8A.在0℃下将在50ml二甲基甲酰胺中的1.74g甲苯-2，4-二基二异氰酸酯的溶液用3.8gD-葡糖胺处理并在室温下搅拌5小时。在高真空度下蒸发溶剂。用100ml甲醇处理残留物，搅拌30分钟并在抽吸下过滤。用甲醇和乙醚洗脱抽吸滤剂上物质、干燥得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲，[α]20D-12.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 537.3(M+)。
B.按实施例2.B所述对3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲进行硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，4-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1566.5(重整M)。
实施例9A.在0℃下用1.9gD-葡糖胺处理在30ml二甲基甲酰胺中的0.96g的1，4-亚苯基二异硫氰酸酯的溶液并在室温下搅拌3小时。在高真空度下蒸发溶剂。用50ml甲醇处理残留物，搅拌直至获得均匀悬浮液并抽吸过滤。用甲醇和乙醚洗脱抽吸滤剂上的物料、干燥得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲，[α]20D-17.8°(C0.5;二甲亚砜)，MSm/z 555.3(M+)。
B.按实施例2.B的描述对3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，4-二基)-二硫脲十钠盐，[α]20D+4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1574.5(重整M)。
实施例10在室温下，于在炭上的10%钯存在下将在15ml水中的0.2g(E)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例2)加氢3小时。滤掉催化剂，浓缩滤液。将残留物在离子交换柱上纯化得4，4′-亚乙基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.8°(C 0.4;水)，MSm/z 1616.5(重整M)。
实施例11A.将在120ml水中的14.5gD-葡糖胺溶液与在300ml乙酸乙酯中的11.4g萘-1，5-二磺酰氯的溶液混合。在4小时内将80ml1.0N氢氧化钠溶液滴加到剧烈搅拌的混合物中。在室温下搅拌20小时后，分离含水相，用100ml乙酸乙酯洗涤一次并在50℃下于旋转蒸发器上浓缩。粘稠的残留物每次用50ml甲苯共沸蒸发3次，随后溶在300ml吡啶和100ml乙酸酐溶液中并用8小时加热到回流。将反应混合物再次浓缩至干并在水和乙酸乙酯间分层。用水和碳酸氢钠洗涤有机相，在硫酸镁上干燥并蒸发。残留物用硅胶柱色谱分离，用己烷/乙酸乙酯作洗脱剂。将5.6g纯化后的产品溶在100ml甲醇中并用2mg钠处理。搅拌16小时后，滤出不溶性沉淀。将其在50℃下在高真空中干燥得萘-1，5-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 615([M+H]+);637([M+Na]+)。
B.在80℃下将在75ml无水二甲基甲酰胺中的2.78g萘-1，5-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺和8.9g三氧化硫三甲胺配合物的溶液搅拌48小时。将反应溶液在50-60℃下蒸发并将残留物溶在少量水中。加入6.5g乙酸钠，随将混合物再一次蒸发至干。每次蒸发5ml水，重复3次。将溶在水中的粗产品在SephadexRSP25和Sephadex LH20凝胶过滤得萘-1，5-二磺酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，MSm/z 1635(重整M)。
实施例12A.在最高温度10℃下在氩氛及搅拌下将在50ml四氢呋喃中的8.94ml偶氮二甲酸二乙酯的溶液滴加到在450ml无水四氢呋喃中的11.6g2，3∶4，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇，7.23g4-硝基酚和16.4g三苯基膦中。将该混合物在室温下搅拌18小时。在喷水真空器中蒸出溶剂后，将残留物用硅胶柱色谱分离，用己烷/二氯甲烷洗脱，得2，34，5-二-O-丙叉-1-O-(4-硝基苯基)-D-阿糖醇，用己烷将其重结晶，熔点63-65℃。
B.使用在甲醇中的2.1gPd-炭(10%)将9.29g2，34，5-二-O-丙叉-1-O-(4-硝基苯基)-D-阿糖醇催化加氢还原。在滤出催化剂并在喷水真空器中蒸出溶剂，得1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇，MSm/z 323(M+)。
C.将在30ml二氯甲烷中的1.36g1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇与0.42g间苯二酰氯及在氩氛和5℃下加入的1.35ml三乙胺反应;将该混合物在室温下搅拌60小时。在喷水真空器中蒸出溶剂，用二氯甲烷/己烷重结晶粗产品，得N，N′-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-间苯二酰胺，MSm/z 777.4[(M+H]+)。
D.将在20ml二噁烷中的1.30gN，N′-双0[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-间苯二甲酰胺与1.4ml三氟乙酸及补加的2.8ml蒸馏水回流搅拌3小时;加入2×50ml甲苯并每次在喷水真空器中浓缩混合物。这样获得的残留物在室温及高真空度下用五氧化二磷干燥4小时。获得的N，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-间苯二酰胺直接用于下一步中。
E.类似于实施例1.B将0.7gN，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-间苯二酰胺与三氧化硫三甲胺配合物反应，得N，N′-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-间苯二酰胺八钠盐，MSm/z1433(重整M)。
实施例13A.按实施例1.A所述的方法将对苯二甲酸和D-葡糖胺反应得N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-对苯二酰胺，[α]20D-10.0°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 491.7([M-H]-)。
B.按实施例1.B所述的方法将N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-对苯二酰胺硫酸盐化得N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二酰胺十钠盐，[α]20D-9.0°(C 0.5;水)。
实施例14A.按实施例1.A所述的方法将间苯二甲酸和D-葡糖胺反应得N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-间苯二酰胺，[α]20D-12.5°(C 0.4;二甲亚砜)，MSm/z 493.4([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将N，N′-双-D-葡糖醇-1-基-间苯二酰胺硫酸盐化得N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-间苯二酰胺十钠盐，[α]20D-9.5°(C 0.4;水)，MSm/z 1512.5(重整M)。
实施例15
A.按实施例1.A所述的方法将苯酮-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-羰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.0°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 597.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将4，4′-羰基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-羰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.8°(C 0.5;水)。
实施例16A.按实施例1.A所述的方法将二苯甲烷-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-6.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 583.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.2°(C 0.5;水)。MSm/z 1602.5(重整M)。
实施例17A.按实施例1.A所述的方法将4，4′-氧基-二苯甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-氧基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-5.8°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 585.2([M+H]+)。
B按实施例2.B所述的方法将4，4′-氧基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-氧基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.2°(C 0.5;水)。MSm/z 1604.5(重整M)。
实施例18A.按实施例1.A所述的方法将4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸和D-葡糖胺反应得4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-5.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 719.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-(六氟-丙烷-2，2-二基)-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1738.5(重整M)。
实施例19A.按实施例1.A所述的方法将联苯-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得联苯-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-4.6°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 569.2([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将联苯-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得联苯-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1588.5(重整M)。
实施例20A.按实施例1.A所述的方法将萘-1，4-二甲酸和D-葡糖胺反应得萘-1，4-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-8.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 963.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将萘-1，4-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得萘-1，4-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-14.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1562.5(重整M)。
实施例21A.按实施例1.A所述的方法将(4-羧基-苯氧基)-乙酸和D-葡糖胺反应得N-D-葡糖醇-1-基-4-(D-葡糖醇-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺，[α]20D-10.8°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 523.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将N-D-葡糖醇-1-基-4-(D-葡糖醇-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺硫酸盐化得N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苯酰胺十钠盐，[α]20D-9.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1562.5(重整M)。
实施例22A.按实施例1.A所述的方法将9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸和-D-葡糖胺反应得9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.5°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1614.5(重整M)。
实施例23A.按实施例1.A所述的方法将1，1′;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸和D-葡糖胺反应得1，1′;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 645.6([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方法将1，1′;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得1，1″;4′，1″-对苯-4，4″-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z1665.0(重整M)。
实施例24A.类似于实施例6.A，由(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸和D-葡糖胺得(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，白色粉末，MSm/z523.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(2E，4E，6E)-2，7-二甲基-八-2，4，6-三烯二酸双-[2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.3°(C 0.7;水)。
实施例25A.加热将1.51g4-(氨基甲基)-苯甲酸和2.76g碳酸钾溶在40ml水中。将悬浮在40ml甲苯中的1.72g4，4′-磺酰基-二苯甲酰氯加入。在室温下将混合物剧烈搅拌并随后在减压下蒸发至干，在水中沸腾并经0.8μ的纤维素过滤器过滤。将滤器上残留物再次在稀盐酸中沸腾并用0.8μ纤维素滤器进行多于一次的过滤。得无色晶状4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-羧基-苯甲酰胺)，MSm/z 571.3([M-H]-)。
B.类似于实施例6.A，由4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-羧基-苯甲酰胺)和D-葡糖胺得白色粉末、4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯甲酰胺)，[α]20D-4.0°(C 0.4;二甲亚砜)，MSm/z 899.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯甲酰胺)转化成4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯甲酰胺]十钠盐[α]20D-3.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1920.0(重整M)。
实施例26A.按实施例8.A所述的方法将甲苯-2，6-二基二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，[α]20D-1.6°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 537.5([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1556.5(重整M)。
实施例27A.如实施例8.A将(苯-1，3-二基-二亚甲基)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，3-二基-二亚甲基)-二脲，[α]20D-4.0°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 551.6([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(苯-1，3-二基-二亚甲基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(苯-1，3-二基-亚甲基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1556.5(重整M)。
实施例28A.如实施例8.A将2，2′-二氯-4，4′-亚甲基-双-苯基异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲，[α]20D-7.5°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 681.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B.将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲十钠盐，[α]20D+0.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1702.0(重整M)。
实施例29A.如实施例8.A.将4，4′-(3，3′-二甲基-联苯-二基)-二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲基-联苯-4，4′-二基)-二脲，[α]20D-15.5°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 627.3([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲基-联苯-4，4′-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲基-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+1.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1647.0(重整M)。
实施例30A.如实施例8.A将(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲，[α]20D-10.0°(C 0.2;二甲亚砜);MSm/z 659.3([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二甲氧基-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+1.6°(C 0.5;水)。
实施例31A.如实施例8.A将4，4′-(3，3′-二氯-联苯-二基)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-联苯-4，4′-二基)-二脲，MSm/z 667.4([M+H)]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(3，3′-二氯-联苯-4，4′-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(3，3′-二氯-联苯-4，4′-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+4.6°(C 0.5;水)。
实施例32A.如实施例8.A将4，4′-二苯基甲烷)二异氰酸酯和D-葡糖胺反应得3，3-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲，[α]20D-13.2°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 613.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二脲，硫酸盐化得1，1′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-二脲十钠盐，[α]20D-0.8°(C 0.5;水)。
实施例33A.如实施例7.C将1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲和对苯二甲酰氯反应得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-对苯二甲酰胺。
B.如实施例2.B将N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-对苯二甲酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D0.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1781.0(重整M)。
实施例34A.如实施例7.C将1-(4-氨基苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲和富马酰氯反应得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富马酰胺，[α]20D-12.5°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 711.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富马酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-富马酰胺十钠盐，[α]20D+1.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1731.0(重整M)。
实施例35A.如实施例9.A将4，4′-二异氰酸根-E-茋-2，2′-二磺酸二钠盐和D-葡糖胺反应得(E)-4，4′-双-(3-D-葡糖醇-1-基硫脲基)-芪-2，2′-二磺酸二钠盐，[α]20D-16.4°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z 860.0(M+)。
B.如实施例2.B将(E)-4，4′-双-(3-D-葡糖醇-1-基硫脲基)-茋-2，2′-二磺酸二钠盐硫酸盐化得(E)-4，4′-双-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-硫脲基]-茋-2，2′-磺酸十二钠盐，[α]20D+2.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1880.5(重整M)。
实施例36A.将悬浮在15ml甲苯中的1g对苯二甲酰氯加到在15ml水中的1.92gN-甲基-D-葡糖胺和1.36g碳酸钾的溶液中。在室温下将反应混合物剧烈搅拌20小时，随后在减压下浓缩并用Lichroprep RP-18硅胶柱色谱分离，先用水洗脱，再用含增加甲醇量的水洗脱。将有关馏分浓缩并在真空中干燥得N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-N，N′-二甲基-对苯二甲酰胺，为无色晶体，[α]20D-7.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 521.2([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-N，N′-二甲基-对苯二甲酰胺转化成N，N′-二甲基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-14.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1541.0(重整M)。
实施例37A.类似于实施例5.B，由9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸和N-甲基-D-葡胺，得黄色粉末9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[(D-葡糖醇-1-基)-甲基-酰胺)，[α]20D-2°(C 0.4;二甲亚砜)，MS623.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B将上述获得的9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[(D-葡糖醇-1-基)-甲基-酰胺]转化成9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[甲基-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-葡糖醇-1-基)-酰胺]十钠盐，[α]20D+2.2°(0.5;水)。
实施例38
A.如实施例8.A将甲苯-2，6-二基二异氰酸酯和N-甲基-D-葡糖胺反应得3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-3，3′-二甲基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，[α]20D+35.5°(C 0.2;二甲亚砜)，MSm/z565.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-3，3′-二甲基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲硫酸盐化得3，3′-二甲基-3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-1.6°(C0.5;水)，MSm/z 1584.5(重整M)。
实施例39A.将在22ml 1.0N氢氧化钠的7.25g D-葡糖胺溶液用在100ml四氢呋喃中的3.66g联苯基-4，4′-二磺酰氯的溶液处理。在室温下搅拌56小时后，分离含水相并在旋转蒸发器上于50℃下蒸发。将残留物每次用50ml甲苯共沸蒸发3次，随后用在吡啶中的乙酸酐乙酰化。按实施例11.A所述方法进行处理和纯化得联苯-4，4′-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 640([M-H]-)。
B.按实施例11.B所述方法将联苯-4，4′-二磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得联苯-4，4′-二磺酸双-[2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，MSm/z1661(重整M)。
实施例40A.按实施例11.A所述的方法将4，4′-氧基-双-(苯磺酰氯)与D-葡糖胺反应得4，4′-氧基-二苯磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，MSm/z 657([M+H]+)。
B.按实施例11.B所述方法将4，4′-氧基-二苯磺酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-氧基-二苯磺酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D+4.4°(C 1.0;水)。
实施例41A.将在15ml二氯甲烷中的0.68g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇在5℃及氩氛下伴随加入0.69ml三乙胺下与0.21g对苯二甲酰氯反应;将混合物在室温下搅拌60小时。于喷水真空器中蒸出溶剂后，粗产品用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/甲醇洗脱，得N，N′-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-对苯二甲酰，MSm/z 778.4([M+H]+)。
B.在50℃下将在15ml二噁烷中的0.77gN，N′-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-对苯二甲酰与1.0ml三氟乙酸在伴随加入2ml蒸馏水下搅拌18小时;加入2×50ml甲苯，每次在喷水真空器中浓缩混合物，用五氧化二磷在高真空度下将残留物干燥3小时，得N，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺，直接用于下一步中。
C.类似于实施例1.B将0.3gN，N′-双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-对苯二甲酰胺与三氧化硫三甲胺配合物反应，得N，N′-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-对苯二甲酰胺八钠盐，MSm/z 1432(重整M)。
实施例42A.在室温及氩氛下，将在15ml四氢呋喃中的0.65g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇和0.16g N，N-羰基-二咪唑搅拌16小时。蒸发反应混合物;残留物用冰-水处理，用乙醚萃取，合并后的乙醚相用稀盐酸和水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和蒸发，得1，3-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-脲，用二氯甲烷/正己烷将其重结晶，MSm/z 673.4([M+H]+)。
B.类似于实施例12.D，将0.40g1，3-双-[4-(2，34，5-二-O-丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基)-脲与在15ml二噁烷中的三氟乙酸(50%)一起回流搅拌4小时并进行类似的处理，得1，3-双-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-脲，直接用于下一步中。
C.类似于实施例1.B将0.37g1，3-双-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯基)-脲与三氧化硫三甲胺配合物反应，得1，3-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]-脲八钠盐，MSm/z 1328(重整M)。
实施例43A.将0.995g对氯甲酰基苯甲酸甲酯和0.756g 4-甲基-氨基-苯甲酸甲酯溶在丙酮中并用0.691g无水碳酸钾处理。在室温下，将反应混合物搅拌30小时。将反应混合物蒸发，残留物用水处理并滤出形成的晶体，得无色晶体状N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸甲酯，MSm/z 327(M+)。
B.将0.99gN-(4-羧基苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸甲酯溶在10ml乙腈中并用10ml1N氢氧化钠溶液处理，将反应混合物在室温下搅拌16小时。随后用1N的盐酸酸化该混合物并滤出由此形成的沉淀。将获得的N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸直接用于下一步中。
C.类似于实施例5.B，由N-(4-甲氧基羰基-苯基)-N-甲基-对氨基甲酰基苯甲酸和D-葡糖胺获得N-(D-葡糖醇-1-基)-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-N′-甲基-对苯二甲酰胺，它为白色粉末，MSm/z 626.4([M+H]+)。
D.类似于实施例1.B，将上述获得的N-(D-葡糖醇-1-基)-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-N′-甲基-对苯二甲酰胺转化成N′-甲基-N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-5.7°(C 0.6;水)，MSm/z 1645.5(重整M)。
实施例44A.类似于实施例43.A和43.B，由对氯甲酰基苯甲酸甲酯和4-氨基苯甲酸甲酯获得无色粉末N-(4-羧基-苯基)-对氨基甲酰苯甲酸，MSm/z 284.1([M-H]-);
B.类似于实施例6.A，由N-(4-羧基-苯基)-对氨基甲酰苯甲酸和D-葡糖胺得白色粉末N-D-葡糖醇-1-基-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-对苯二甲酰胺，MSm/z 612.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的N-D-葡糖醇-1-基-N′-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基)-对苯二甲酰胺转化成N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-N′-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-对苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-6.1°(C 0.7;水)，MSm/z 1632.0(重整M)。
实施例45A.(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯苯氧基)-苯甲酰胺由MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD.获得，它可用下列方式制备A.1.利用钯/炭作为催化剂在溶剂如甲醇中用氢将2-(4-氯苯氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯还原成5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯。该还原步骤也可使用在盐酸水溶液中的四氯化锡或使用在甲醇/水中的硫化钠进行，在每种情况下都在升温下对上述酯或游离2-(4-氯苯氧基)-5-硝基-苯甲酸进行加氢以得5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸，它随后在甲醇盐酸溶液中加热转化成5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯。
A.2.5-氨基-2-(4-氯苯氧基)-苯甲酸甲酯与马来酐在溶剂如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，在吡啶或4-二甲基-氨基吡啶存在下反应得(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基甲氧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺，它在水和第二个溶剂如甲醇、乙醇、或乙腈中用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液皂化转化成(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺，熔点224-226℃。
B.类似于实施例5.B.由(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯甲酰胺和D-葡糖胺得(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]酰胺4-D-葡糖醇-1-基酰胺，它为白色粉末，MSm/z 688.4([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B，将上述获得的(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]酰胺4-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成(Z)-丁-2-烯二酸1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，[α]20D-4°(C 0.5;水)，MSm/z 1708.0(重整M)。
实施例46A.3′-羧基-4′-(4-氯-苯氧基)-琥珀酸单苯胺由MAYBRIDGE CHEMICAL COMPANY LTD获得。它可用实施例45.A所述的方法通过用琥珀酐代替马来酐来制备，得N-[3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-琥珀酸单酰胺。
B.类似于实施例5.B，由N-[3-羧基-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-琥珀酸单酰和D-葡糖胺得N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]-N4-D-葡糖醇-1-基琥珀酰胺，它为白色粉末，MSm/z 690.2([M+H]+)。
C.类似于实施例1.B将上述获得的N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-苯基]-N4-D-葡糖醇-1-基琥珀酰胺转化成N1-[4-(4-氯-苯氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰十钠盐，[α]20D-4.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1710.5(重整M)。
实施例47A(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺由MAYBRIDGECHEMICAL COMPANY LTD获得，它可用下列方式制备A.1.在碱如碳酸钾、氢化钠或甲醇钠存在下在溶剂如甲醇或二甲基甲酰胺中于升温下用1-溴-2-甲氧基乙烷或4-苯磺酸2-甲氧基乙酯将2-羟基-5-硝基-苯甲酸甲酯转化成2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基-苯甲酸甲酯，随后按实施例45.A.1和45.A.2将其转化成(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺，熔点202-205℃。
B.类似于实施例5.B，由(Z)-丁-2-烯二酸3-羧基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酰胺和D-葡糖胺得(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺，它为白色粉末。元素分析C26H41N3O15×1.1H2O的计算值为C＝47.65%，H＝6.64%，N＝6.41%;实验值C47.47%，H＝6.65%，N＝6.46%。
C.类似于实施例1.B，将上述获得的(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺转化成(Z)-丁-2-烯二酸1-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺十钠盐，[α]20D-2.7°(C 0.6;水)，MSm/z 1655.5(重整M)。
实施例48A.将在8ml水中的1.0g(Z)-丁-2-烯二酸1-D-葡糖醇-1-基酰胺4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-酰胺溶液用100mg在炭上的钯催化剂(10%)处理并在氢氛下加氢2小时。随后滤出催化剂并将滤液冻干，得灰色粉末N1-D-葡糖醇-1-基-N4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-琥珀酰，MSm/z 638.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B，将上述获得的N1-D-葡糖醇-1-基-N4-[3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-琥珀酰转化成N1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰胺十钠盐，[α]20D-2.4°(C 0.5;水)，MSm/z1657.5(重整M)。
实施例49A.将1.07g 4-(4-羟基-苯基)-苯甲酸，2.8g无水碳酸钾，0.65g双(4-氟苯基)砜和70mg二环己基并-18-冠醚-6悬浮在18ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮并于150℃下及氩氛下搅拌6小时并在175℃下再搅拌3小时。随后，将反应混合物倒入到乙醇中，滤出分离后的晶体并用乙醇/乙醚洗涤。这样获得的粗产品用Lichroprep RP-18柱色谱分离，用水随后用含渐增量甲醇的水洗脱。在蒸发有关馏分后，在1N盐酸中简单沸腾并用0.8μm纤维素滤器过滤得4′-[4-[4-(4′-羧基-联苯-4-基氧基)-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸，它为无色粉末，MSm/z 641.2([M-H]-)。
B.类似于实施例6.A，由4′-[4-[4-(4′-羧基-联苯-4-基氧基)-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸和D-葡糖胺得4′-[4-[4-[4′-(D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸D-葡糖醇-1-基酰胺，它可直接用于下一步。
C.类似于实施例1.B，将上述获得的4′-[4-[4-[4′-(D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸D-葡糖醇-1-基酰胺转化成4′-[4-[4-[4′-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-联苯-4-基氧基]-苯磺酰基]-苯氧基]-联苯-4-甲酸2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺十钠盐，[α]20D-4.3°(C 0.6;水)，MSm/z 1989.0(重整M)。
实施例50A.类似于实施例5.B，由5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸和D-葡糖胺得5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，它为白色粉末，MSm/z 623.4([M+H]+)。
B.类似于实施例1.B，将上述获得的5，5′-(亚甲基-双-氧基亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺转化成5，5′-(亚甲基-双-氧基-亚甲基)-二-呋喃-2-甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基-酰胺)十钠盐，[α]20D-2.2°(C 0.6;水)，MSm/z 1642.5(重整M)。
实施例51A.将在30ml丙酮中的3.15g 1-(4-氨基-苯基)-3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲(见实施例7.B)和0.63g草咪唑酰胺的溶液在室温下搅拌2小时然后蒸发。残留物用硅胶柱色谱分离用二氯甲烷/异丙醇洗脱得N，N′-双-[4-[3-(五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺，[α]20D-21.2°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 1105.7([M+H]+)。
B.将上述获得的N，N′-双-[4-[3-(五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺在1ml 2%甲醇钠甲醇溶液中于室温下溶解4小时。抽吸滤出所得沉淀，用甲醇和乙醚浸提并于60℃下干燥，得N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺，[α]20D-15.4°(C 0.5;二甲亚砜)，MSm/z 685.2([M+H]+)。
C.按实施例1.B所述的方式将N，N′-双-[4-[3-(D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺硫酸盐化得N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-草酰胺十钠盐，[α]20D+3.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1705.5(重整M)。
实施例52A.按实施例2.A所述的方式将Z-茋-4，4′-二甲酸和三-(羟甲基)-氨基甲烷反应得Z-茋-4，4′-二甲酸双-[2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙酰胺，MSm/z 475.4([M+H]+)。
B.按实施例1.B所述的方式将Z-茋-4，4′-二甲酸双-[2-羟基-1，1-双-羟甲基-乙酰胺硫酸盐化得Z-茋-4，4′-二甲酸双-[2-羟基磺酰氧基-1，1-双-羟磺酰氧基甲基乙酰胺)六钠盐，MSm/z 1086.8(重整M)。
实施例53A.将18.2g5-羟基-间苯二甲酸在300ml甲醇中伴随加入5ml硫酸(96%)下在回流下搅拌18小时。在冷却到5℃后，用碳酸氢钠调节混合物到pH8，然后在喷水真空器中蒸出甲醇。非均相残留物用二氯甲烷完全萃取;有机相用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。得到用二氯甲烷/正己烷重结晶过的5-羟基-间苯二甲酸二甲酯，熔点159-161℃。
B.将1.043g偶氮二甲酸二叔丁酯在-10℃下加到在40ml四氢呋喃中的0.690g5-羟基-间苯二甲酸二甲酯、0.582g联苯-4-基-甲醇和1.182g三苯基膦的溶液中。在0℃及氩氛下将反应混合物搅拌1小时并在室温下再搅拌16小时。随后过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤滤渣并蒸发滤液。获得的残留物用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷洗脱，得5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸二甲酯，熔点118-119℃。
C.将1.03g5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸二甲酯在12ml 1N氢氧化钠溶液和6ml乙腈中于室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，用水稀释，用稀KHSO4溶液酸化并过滤得5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸，MSm/z 347.3([M-H]-)。
D类似于实施例6.A，由5-联苯-4-基甲氧基-间苯二甲酸和D-葡糖胺得白色粉末5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-间苯二甲酰胺，MSm/z 675.4([M+H]+)。
E类似于实施例1.B，将上述获得的5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-间苯二甲酰胺转化成5-联苯-4-基甲氧基-N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-间苯二甲酰胺十钠盐，[α]20D-6.5°(C 0.8;水)。
实施例54A.按实施例3.A所述的方法将4，4′-亚乙炔基二苯甲酸(Tetrahedron lett.32，3117(1967))和D-葡糖胺反应得4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 593.5([M+H]+)。
B.按实施例2.B所述的方法将4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得4，4′-亚乙炔基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1613.0(重整M)。
实施例55A.将在8ml乙腈中的0.4g 双-(4-羟苯基)-甲烷的熔液在氩氛下用0.3g粉状碳酸钾和0.4g溴乙酸叔丁酯处理，将混合物在室温下搅拌2.5小时。再加入0.13g溴乙酸叔丁酯并将混合物在室温下搅拌70小时。随后将反应混合物浓缩并将残留物用硅胶柱色谱分离，用二氯甲烷/乙醚(95∶5)洗脱，得4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸二叔丁酯，它为无色固体，MSm/z 428([M]+)。
B.将在18ml二噁烷中的1.0g4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸二叔丁酯的溶液用3ml三氟乙酸和3ml水处理并在110℃下搅拌8小时。随后将反应混合物浓缩并用水处理。滤出分离后的晶体得无色固体4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸，MSm/z 316([M]+)。
C.类似于实施例6.A，由4，4′-亚甲基-双-苯氧基乙酸和D-葡糖胺得无色固体N-D-葡糖醇-1-基-2-[4-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-苯氧基]-乙酰胺，MSm/z 665.3([M+Na]+)。
D.类似于实施例1.B将上述获得的N-D-葡糖醇-1-基-2-[4-(4-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基-苄基)-苯氧基]-乙酰胺转化成N-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2-[4-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基甲氧基)-苄基]-苯氧基]-乙酰胺十钠盐，[α]20D+5.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1663.0(重整M)。
实施例56A.将在10ml二甲基甲酰胺中的0.98g(Z)-3-[3-联苯-4-基氧基-甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯酰基氨基]-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸的悬浮液在0-5℃下用0.5ml4-甲基吗啉处理以除去湿分，强烈搅拌10分钟。随后加入0.75g固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪并将反应混合物在0-5℃下再搅拌2小时。加入0.75gD-葡糖胺后，将混合物在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物用水稀释几倍，减压下于40-50℃蒸发。这样获得的粗产品在LichroprepRP-18柱色谱上分离，用水，随后用含甲醇渐增量的水洗脱。在蒸发有关馏分后并在50℃下于真空中干燥后得浅棕色粉末(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙烯酰基氨基)-苯酰胺-D-葡糖醇-1-基)-酰胺，MSm/z 835.2([M+Na]+)。
B.类似于实施例1.B，将上述获得的(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙烯酰基氨基)-苯酰胺-D-葡糖醇-1-基)-酰胺转化成(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基]-苯酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，[α]20D-3.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1834.0(重整M)。
实施例57A.将0.581mg 5-(联苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺，0.4g马来酐，40mg 4-二甲基氨基吡啶和0.6ml三乙胺在18ml二氯甲烷中于氩氛下搅拌18小时。随后浓缩反应混合物。用水处理残留物并用乙酸乙酯萃取。通过加1N盐酸从水相中分离产品。在过滤和干燥后得浅棕色固体(Z)-3-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯酰基氨基]-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸，MSm/z 485.3([M-H]-)。
B.将在10ml二甲基甲酰胺中的0.94g的(Z)-3-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[(Z)-3-羧基-丙烯酰基氨基]-苯基氨基甲酰基]-丙烯酸的悬浮液用0.45ml 4-甲基吗啉在0-5℃下处理以除去湿分并剧烈搅拌10分钟。随后加入0.702g固体2-氯-4，5-二甲氧基-1，3，5-三嗪，将混合物在0-5℃下再搅拌2小时。在加入0.727g D-葡糖胺后，将混合物在室温下再搅拌18小时。随后，用水将反应混合物稀释几倍，减压下于40-50℃下蒸发，用40ml吡啶和50ml乙酸酐处理混合物并再搅拌18小时。然后，将反应混合物再一次浓缩并用冰-水和1N盐酸处理。滤出获得的沉淀并在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷/异丙醇洗脱，得浅棕色固体(Z)-丁烯二酸-(Z)-1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基)-苯酰胺]4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)，MSm/z 1250.6([M+NH4]+)。
C.将在15ml乙酸乙酯中的(Z)-丁烯二酸-(Z)-1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基)-苯酰胺]4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)在氢氛下用30mg在碳上的钯(10%)完全氢化。随后将反应混合物用Dicalite过滤并浓缩得无色固体N1-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-N4-(5-联苯-4-基氧基甲基-3-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-琥珀酰胺;MSm/z 1259.7([M+Na]+)。
D.将在10ml甲醇中的0.17g N1-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-N4-(5-联苯-4-基氧基甲基-3-[3-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-琥珀酰胺的溶液用10mg无水碳酸钠处理并在室温下搅拌过夜。滤出形成的沉淀并用甲醇洗涤得浅棕色固体N1-[5-联苯-4-基氧基甲基-3-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙酰氨基)-苯基]-N4-葡糖醇-1-基琥珀酰胺;MSm/z 839.6([M+Na]+)。
E.类似于实施例1.B，将上述获得的N1-[5-联苯-4-基氧基甲基-3-(3-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基-丙酰氨基)-苯基]-N4-葡糖醇-1-基琥珀酰胺转化成N1-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙酰氨基]-苯基]-N4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-琥珀酰十钠盐，[α]20D-4.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1837.5(重整M)。
实施例58A.将1.1g3，5-二硝基苄基氯，0.85g4-羟基联苯和0.7g细粉碎碳酸钾在10ml乙腈中于50℃及氩氛下加热2.5小时，随后在回流下再加热8小时。过滤混合物并浓缩滤液。在硅胶柱色谱上分离得到的残留物，用二氯甲烷/己烷(9∶1)洗脱，得浅黄色固体4-(3，5-二硝基-苄氧基)-联苯;元素分析C19H14N2O5计算值C＝65.14%，H＝4.03%，N＝8.00%。实验值C＝64.84%，H＝4.04%，N＝7.79%。
B.将在30ml乙酸乙酯中2.65g4-(3，5-二硝基-苄氧基)-联苯的溶液在氢氛下用200mg氧化铂氢化。用Dicalite过滤反应混合物并浓缩滤液。用乙醚/己烷重结晶残留物，得无色晶体状5-(联苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺，MSm/z 290([M]+)。
C.将在25ml四氢呋喃中的1.0g5-(联苯-4-基氧基甲基)-苯-1，3-二胺的溶液用0.97ml三乙胺和690mg三光气在氩氛下及用冰冷却下处理并随后在室温下搅拌4小时。将混合物过滤。浓缩滤渣并将其溶在20ml二甲基甲酰胺中，用1.3gD-葡糖胺处理并在室温下搅拌18小时。随后再浓缩混合物，用50ml吡啶和50ml乙酸酐处理，再搅拌18小时。随后再浓缩混合物，用冰水和1N盐酸处理，用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥二氯甲烷相并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离，用乙酸乙酯洗脱。将产品馏分溶在25ml甲醇和10ml四氢呋喃中，用1ml1摩尔甲醇钠的甲醇溶液处理并在室温下搅拌18小时。滤出分离的沉淀。为进一步纯化，再用25ml吡啶和25ml乙酸酐酰化。粗产品在硅胶柱色谱上分离用二氯甲烷/异丙醇(91∶9)洗脱，得无色泡沫体状3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲，MSm/z 1142.6([M+NH4]+)。
D.将在10ml甲醇和4ml四氢呋喃中的0.68g3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲的溶液用0.5ml 1摩尔甲醇钠甲醇溶液处理并在室温下搅拌2小时。滤出分离后的沉淀得无色固体3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)二脲，MSm/z 705.4([M+H]+)。
E.类似于实施例1.B，将上述获得的3，3′-二-D-葡糖醇-1-基-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)二脲转化成3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(5-联苯-4-基氧基甲基-苯-1，3-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-0.86°(C 0.7;水)，MSm/z 1726.0(重整M)。
实施例59A.3.00g2，3∶4，5-二-O-异丙叉-1-O-(4-甲基-苯基磺酰基)-D-阿糖醇，0.94g9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二醇和5.38g碳酸钾于130ml二甲基甲酰胺中在回流下搅拌3小时。反应混合物用冰-水处理并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥合并后的二氯甲烷相并浓缩。粗产品在硅胶柱色谱上分离，用己烷，二氯甲烷和甲醇洗脱，得2，3∶2′，3′∶4，5∶4′，5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇，MSm/z 655([M-CH3]+)。
B.将1.80g 2，3∶2′，3′∶4′，5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-阿糖醇在70ml二噁烷及12ml三氟乙酸水溶液(50%)中于回流下搅拌3小时。在冷到室温后，将混合物浓缩，将残留物用50ml甲苯处理2次并再一次浓缩;所得残留物溶在50ml水中，在室温下搅拌1小时，然后冷却到10℃并过滤。用五氧化二磷在50℃干燥后，得1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇;IR(KBr，cm-1);3394，1613，1502，1262，1180，1041，833。
C.类似于实施例1.B，将1.02g1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲胺配合物反应，得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(9，9-二甲基-9H-呫吨-3，6-二基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1327.5(重整M)。
实施例60A.将在10ml乙腈中的0.47g3，6，9-三氧杂十一烷二酸的溶液用0.44ml4-甲基-吗啉在0-5℃下处理以除去湿分并剧烈搅拌10分钟。随后，加入0.70g固体2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪并将混合物在0-5℃下搅拌2小时。随后加入在30ml乙腈/二甲酰胺(2∶1)中的1.29g 1-O-(4-氨基-苯基)-2，34，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇的溶液并将混合物在室温下搅拌18小时。于高真空下蒸出溶剂后，将残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱。得3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-(2，34，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]，MSm/z833([M+H]+)。
B.类似于实施例12.D将1.12g 3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-(2，34，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]反应并处理，得3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-(4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯酰胺);IR(KBr，cm-1)3410，3264，1661，1514，1236，1112，1043，825。
C.类似于实施例1.B将3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-D-阿糖醇-1-基氧基-苯酰胺与三氧化硫三甲胺配合物反应得3，6，9-三氧杂十一烷二酸双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯酰胺]八钠盐，MSm/z1489.5(重整M)。
实施例61A.类似于实施例59.A将4，4′-二羟基联苯和2，34，5-二-O-异丙叉-1-O-(4-甲基-苯磺酰)-D-阿糖醇反应和处理，粗产品在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 614([M]+)。
B.类似于实施例12.D将0.98g 2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇在回流下与6ml三氟乙酸水溶液(70%)和15ml二噁烷一起搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温后，过滤;将滤渣每次用5ml乙酸乙酯洗2次并在高真空度下用五氧化二磷在50℃下干燥，得1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 455([M]+)。
C.类似于实施例1.B将0.55g1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲胺配合物反应得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-联苯-4，4′-二基-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1271.0(重整M)。
实施例62A.类似于实施例59.A将2，3∶4，5-二-O-异丙叉-1-O-(4-甲基-苯基磺酰)-D-阿糖醇和4，4′-乙炔二基-二苯酚反应和处理。将残留物在硅胶柱色谱上分离，用己烷，二氯甲烷和乙腈洗脱，得2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇，MSm/z 638([M]+)。
B.类似于实施例59.B将1.57g2，3∶2′3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇与25ml三氟乙酸水溶液(60%)及50ml二恶烷反应并处理，得1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇，对C24H30O10元素分析，计算值C＝60.24%，H＝6.32%，实验值C＝59.98%，H＝6.35%。
C.类似于实施例1.B将1.00g1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲酰配合物反应得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1294.5(重整M)。
实施例63将在12ml水中的0.40g2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐用0.16g Lindlar催化剂借加入1.5ml吡啶氢化。滤出催化剂后，将滤液冻干得(Z)-2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-亚乙基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1296.5(重整M)。
实施例64将在10ml水中的0.42g2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-(4，4′-乙炔二基-二亚苯基)-二-阿糖醇八钠盐用0.17g在炭上的钯(10%)催化加氢还原。滤出催化剂后，将滤液冻干，得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-(4，4′-乙烷-1，2-二基-二亚苯基)-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1299.0(重整M)。
实施例65A.在室温下，将24.50g1，2∶3，4-二-O-异丙叉-α-D-吡喃半乳糖与19.7g对-甲苯磺酰氯在伴随加入在200ml吡啶中的0.12g4-二甲基氨基吡啶下反应18小时。反应混合物用冰-水萃取并用二氯甲烷处理。有机相用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗产品在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得1，2∶3，4-二-异丙叉-6-O-(对-甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃半乳糖，用正己烷重结晶，熔点91-92℃。
B.类似于实施例59.A将18.64g1，2∶3，4-二-异丙叉-6-O-(对-甲苯基磺酰基)-α-D-吡喃半乳糖和6.85g4-硝基苯酚反应。在硅胶柱色谱上分离所得粗产品，用正-己烷和二氯甲烷洗脱，得1，2∶3，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-硝基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z 381([M]+)。
C.将13.60g 1，2∶3，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-硝基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖在150ml甲醇中用3.0g在炭上的钯加氢。滤出催化剂并用甲醇洗涤2次。浓缩滤液得1，23，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-氨基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z 351([M]+)。
D.将4.35g 1，2∶3，4-二-O-异丙叉-6-O-(4-氨基-苯基)-α-D-吡喃半乳糖在室温下与在150ml二恶烷/水(2∶1)中的3.72g碳酸氢二苄酯和6.20ml三乙胺反应。用冰-水萃取反应混合物并用二氯甲烷处理。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在硅胶柱色谱上分离分离所得的粗产品，用正己烷，二氯甲烷和乙腈洗脱，得6-O-(4-苄氧基羰基-氨基-苯基)-1，2∶3，4-二-O-异丙叉-α-D-吡喃半乳糖，MSm/z485([M]+)。
E.类似于实施例12.D将1.49g 6-O-(4-苄氧基羰基-氨基-苯基)-1，2∶3，4-二-O-异丙叉-α-D-吡喃半乳糖在室温下与15ml三氟乙酸水溶液(35%)和20ml二噁烷一起在回流下搅拌3小时。在高真空度下蒸出溶剂后，用甲醇和乙醚重结晶残留物得6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖，MSm/z 406([M+H])+。
F.将3.60g6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖在室温下与在125ml甲醇中的1.40g氢硼化钠一起搅拌65小时。在反应混合物水解和中和后，将其浓缩。在高真空中用五氧化二磷干燥残留物4小时。为纯化，将残留物用在吡啶中的乙酸酐转化成相应的五乙酰基衍生物并在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷洗脱，得到直接用于下一步中的1，2，3，4，5-五-O-乙酰基-6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖醇。
G.将5.20g1，2，3，4，5-五-O-乙酰基-6-O-(4-苄氧基羰基氨基-苯基)-D-半乳糖醇在150ml四氢呋喃中用1.0g在炭上的钯(10%)加氢。滤出催化剂后，蒸出溶剂。残留物用二氯甲烷和正己烷重结晶得直接用于下一步中的1，2，3，4，5-五-O-乙酰-6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇。
H.将在250ml甲醇中的3.37g 1，2，3，4，5-五-O-乙酰-6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇在室温下与5.30ml甲醇钠溶液(在甲醇中为5.4摩尔)一起搅拌18小时。用2N盐酸中和反应混合物后，蒸出溶剂。将粗产品溶在50ml水中，在室温下搅拌15分钟，过滤，每次用10ml水洗2次。残留物在回流下于100ml 2N盐酸中搅拌3小时并浓缩。将该残留物在高真空中用五氧化二磷干燥6小时，得6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇盐酸盐，MSm/z 273([M]+)。
I.将在40ml二甲基甲酰胺中的1.24g6-O-(4-氨基-苯基)-D-半乳糖醇盐酸盐与0.32g1，1′-羰基二咪唑在伴随加入1.12ml三乙胺下搅拌20小时。加水使产品沉淀并过滤，用水洗2次并在高真空中于50℃下用五氧化二磷干燥5小时，得1，3-双-(4-D-葡糖醇-6-基氧基-苯基)-脲，MSm/z 595([M+Na)+)。
K.类似于实施例1.B将0.73g1，3-双-(4-D-葡糖醇-6-基氧基-苯基)-脲与三氧化硫三甲胺配合物反应得1，3-双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖-6-基氧基)-苯基]-脲十钠盐，MSm/z 1593.0(重整M)。
实施例66A.将2.79g 2，3∶4，5-二-O-异丙叉-D-阿糖醇在室温下与0.98ml炔丙基溴在伴随着加入在30ml四氢呋喃中的0.78g氢氧化钾下搅拌18小时。在蒸出溶剂后，在硅胶柱色谱上分离粗产品，用二氯甲烷洗脱，得2，3∶4，5-二-O-丙叉-1-O-丙炔-2-基-D-阿糖醇，MSm/z 255([M-CH3]-)。
B.将在55ml 1，2-二氯苄中的2.06g 2，3∶4，5-二-O-丙叉-1-O-丙炔-2-基-D-阿糖醇在80℃下与1.11ml N，N，N′，N′-四甲基亚乙基二胺，0.07g氯化亚铜(Ⅰ)和11.1g分子筛4 一起在让氧气经过混合物下搅拌2小时。蒸出溶剂后，将残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷和甲醇洗脱，得2，3∶2′，3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇，MSm/z 523([M]+)。
C.类似于实施例12.D将1.10g2，3∶2′，3′∶4，5∶4′5′-四-O-异丙叉-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇与在35ml二噁烷中的6.6ml三氟乙酸水溶液(70%)反应得1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇，直接用于下一步中。
D.类似于实施例1.B将0.75g1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇与三氧化硫三甲胺配合物反应得2，2′，3，3′，4，4′，5，5′-八-O-磺基-1，1′-O-己-2，4-二炔-1，6-二基-二-D-阿糖醇八钠盐，MSm/z 1194.5(重整M)。
实施例67A.将在50ml无水二甲基甲酰胺和3ml三乙胺中的3.44g 4，4′-二氟-3，3′-二硝基二苯膦用3.7g D-葡糖胺处理并在室温下搅拌5小时。然后，滴加50ml甲醇，在抽吸下滤出分离后的产品，用甲醇浸提并干燥，得黄色粉末状N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺，[α]20D+12.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 689.7([M+Na]+)。
B.如实施例2.B所述进行N，N′-二-D-葡糖醇-1-基-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺的反应(三氧化硫三乙胺配合物用来代替三氧化硫三甲胺配合物)得桔色粉末状N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十钠盐，[α]20D-2.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1687.0(重整M)。
实施例68A.将在100ml二甲基甲酰胺中的7.4g 4-氟-3-硝基苯甲酸的溶液用16.0g D-葡糖胺处理并在室温下搅拌4小时。在加入6ml三乙胺后，将混合物在40℃下搅拌16小时。蒸发反应溶液，将残留物与400ml吡啶和200ml乙酸酐一起在室温下搅拌5小时。浓缩后，获得的残留物用水处理并用5%盐酸溶液调节到pH2-3，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用冰-水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶柱色谱上分离用乙酸乙酯洗脱。浓缩产品馏分，用乙醚结晶得黄色晶体状4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸，[α]20D-23.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 579.7([M+Na]+)。
B.在0℃下将在6ml二甲基甲酰胺和0.23mlN-甲基吗啉中的1.12g4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸的溶液用385mg2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪处理并搅拌2小时。在加入198mg4，4′-二氨基-二苯基甲烷后，将反应混合物在室温下搅拌18小时并浓缩。将残留物用冰-水处理并用乙酸乙酯萃取。萃取液用冰-水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。将残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷/异丙醇洗脱得黄色粉末状4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺，[α]20D-6.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1298.3([M+Na]+)。
C.将在13ml四氢呋喃和15ml甲醇中的1.3g4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺的溶液在室温下与1.3ml 2%甲醇钠甲醇溶液一起搅拌5小时。抽吸下滤出沉淀，用甲醇洗涤，干燥得桔黄色粉末状4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺，[α]20D+24.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 877.7([M+Na]+)。
D.如实施例67.B所述进行4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺的反应得桔黄色粉末4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺十钠盐，[α]20D+8.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1875.0(重整M)。
实施例69A.如实施例68.B所述进行4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸与1，3-二氨基苯的反应得4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺，[α]20D-6.6°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1207.6([M+Na]+)。
B.如实施例68.C所述进行4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺的反应得4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺，[α]20D+27.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 787.5([M+Na]+)。
C.如实施例67.B所述进行4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-苯-1，3-二基-二苯酰胺的反应得桔黄色粉末4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3-二硝基-N，N′-苯-1，3-基二苯酰胺十钠盐，[α]20D+9.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1785.0(重整M)。
实施例70A.如实施例68.B所述进行4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸与1，3-二氨基丙二醇的反应得4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺，[α]20D-3.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1189.3([M+Na]+)。
B.如实施例68.C所述进行4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺的反应得4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基-丙-1，3-二基)-二苯酰胺，[α]20D+27.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 769([M+Na]+)。
C.如实施例67.B所述进行4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-(2-羟基丙-1，3-二基)-二苯酰胺的反应得桔黄色粉末4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3-二硝基-N，N′-(2-羟磺酰氧基-丙-1，3-基)-二苯酰胺十一钠盐，[α]20D+14.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1869.0(重整M)。
实施例71A.将在25ml二氯甲烷中的2.0g(Z)-茋-4，4-二甲酸-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例3)的溶液用1.0g间-氯苯甲酸处理并在室温下搅拌5小时。将反应溶液倒在冰-水中并用二氯甲烷萃取。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤萃取液，干燥并浓缩。残留物在硅胶柱色谱上分离，用二氯甲烷/异丙醇洗脱得顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)，[α]20D+18.8°(C 0.5;氯仿)，MSm/z 1054.5([M+Na]+)。
B.将在25ml甲醇中的1.6g 顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基酰胺)的悬浮液用480mg碳酸钾处理并在室温下搅拌3小时。将反应混合物蒸发并在反相柱(RP 18)上纯化用水/乙腈洗脱。冻干产品馏分得纯顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-7.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z611.4([M+H]+)。
C.如实施例67.B所述将顺-4，4′-环氧乙烷-2，3-二基-二苯甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.0°(C 0.9;水)，MSm/z1632.0(重整M)。
实施例72A.将在250ml四氢呋喃中的38.0g从文献上已知的溴化(3-溴-苄基)-三苯基鏻的溶液在-10℃下用8.75g叔丁醇钾处理并搅拌3分钟。将14.8g4-溴苯甲醛的溶液在15分钟内滴加到该桔黄色悬浮液中，在搅拌60分钟后，浓缩反应混合物。将残留物用冰-水处理并用乙酸乙酯/乙醚萃取。有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。残留物在硅胶柱色谱上分离，用己烷和己烷/乙醚(99∶1)洗脱，得无色晶体物(E)-3，4′-二溴茋，MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-3，4′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.在-10℃下将在200ml无水乙醚中的3.38g(E)-3，4′-二溴茋的溶液用20ml 1.6N的丁基锂己烷溶液处理5-10分钟。在搅拌3小时后，将反应溶液倾到干冰/乙醚上并缓缓温热到10℃。将该乙醚溶液用水萃取几次。在用2N盐酸将水溶液酸化后，抽吸下滤出分离后的沉淀，用水洗涤并在60℃下于烘箱中干燥过夜。将粗产品溶在50ml二甲氧基乙烷中，用30ml二偶氮甲烷溶液处理并在室温下搅拌1小时。加乙酸以除去过量的二偶氮甲烷。浓缩反应混合物并在硅胶柱色谱上分离，用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脱，得(E)-茋-3，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.将在25ml二甲氧基甲烷和12ml甲醇中的2.2g(E)-茋-3，4′-二甲酸二甲酯的溶液用10ml 2M氢氧化钠溶液处理并在回流下加热18小时。浓缩反应溶液。含水残留物再一次用水稀释并用2N盐酸调节到pH1。抽吸下滤出沉淀，用冰-水浸提并在烘箱中于60℃下干燥过夜，得亮色粉末(E)-茋-3，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-3，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-1.6°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
E.按实施例2.B将(E)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例73A.如实施例72.A将3-溴苯甲醛与溴化(3-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色晶体(E)-3，3′-二溴茋;MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-3，3′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.按实施例72.B将(E)-3，3′-二溴茋反应得(E)-茋-3，3′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-茋-3，3′-二甲酸二甲酯反应得(E)-茋-3，3′-二甲酸，MSm/z268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-3，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-3.2°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 268(M+)。
E.如实施例2.B将(E)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
实施例74A.如实施例72.A将4-溴苯甲醛与溴化(2-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色晶体(E)-2，4′-二溴茋，MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-2，4′-二溴茋，MSm/z338(M+)。
B.按实施例72.B将(E)-2，4′-二溴茋反应得(E)-茋-2，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-茋-2，4′-二甲酸二甲酯反应得(E)-茋-2，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-2，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-2，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-11.8°(C 0.5;DMSO)，MSm/z595.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(E)-茋-2，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-2，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-7.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例75A.如实施例72.A将3-溴苯甲醛与溴化(2-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色晶体(E)-2，3′-二溴芪;MSm/z 338(M+)及无色油状物(Z)-2，3′-二溴芪，MSm/z 338(M+)。
B.按实施例72.B将(E)-2，3′-二溴茋反应得(E)-茋-2，3′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-茋-2，3′-二甲酸二甲酯反应得(E)-茋-2，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-茋-2，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(E)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-9.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
实施例76A.如实施例72.A将2-溴苯甲醛与溴化(2-溴-苄基)-三苯基鏻反应得无色油状物(Z)-2，2′-二溴茋，MSm/z 338(M+)。
B.按实施例72.B将(Z)-2，2′-二溴茋反应得(Z)-茋-2，2′-二甲酸二甲酯，MSm/z 296(M+)。
C.如实施例72.C将(Z)-茋-2，2′-二甲酸二甲酯反应得(Z)-茋-2，2′-二甲酸MSm/z 268(M+)。
D.如实施例3.A将(Z)-茋-2，2′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-2，2′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-15.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例77A.如实施例72.B将(Z)-3，4′-二溴茋反应得(Z)-茋-3，4′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如实施例72.C将(Z)-茋-3，4′-二甲酸甲酯反应得(Z)-茋-3，4′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如实施例3.A将(Z)-茋-3，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-8.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.0(重整M)。
实施例78A.如实施例72.B将(Z)-3，3′-二溴茋反应得(Z)-茋-3，3′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如实施例72.C将(Z)-茋-3，3′-二甲酸甲酯反应得(Z)-茋-3，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如实施例3.A将(Z)-茋-3，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-9.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 595.4([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-8.6°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例79A.如实施例72.B将(Z)-2，3′-二溴茋反应得(Z)-茋-2，3′-二甲酸甲酯，MSm/z 296(M+)。
B.如实施例72.C将(Z)-茋-2，3′-二甲酸甲酯反应得(Z)-芪-2，3′-二甲酸，MSm/z 268(M+)。
C.如实施例3.A将(Z)-茋-2，3′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-6.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z595.4([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-11.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1615.0(重整M)。
实施例80如实施例10将(E)-茋-3，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例72)得3，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-6.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.5(重整M)。
实施例81如实施例10将(E)-茋-2，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例74)得2，4′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-8.4°(C 0.5;水)，MSm/z 1616.8(重整M)。
实施例82如实施例10将(E)-茋-2，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例75)得2，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-10.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.2(重整M)。
实施例83如实施例10将(E)-茋-2，2′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例76)得2，2′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-11.0°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.2(重整M)。
实施例84如实施例10将(E)-茋-3，3′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐(见实施例73)得3，3′-亚乙基二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1617.6(重整M)。
实施例85A.将在1升四氯化碳中的55.3g3-氯-4-甲基-苯甲酸甲酯的溶液用53.2g N-溴琥珀酰亚胺和0.1g过氧化二苄酰并在150W灯泡下回流加热2小时。从冷却后的反应溶液中滤出沉淀后的琥珀酰亚胺。浓缩滤液，在硅胶上过滤，用四氯化碳/乙醚洗脱。蒸发流出液并在真空中干燥。将该粗产品在750ml苯中的溶液用83g三苯基膦处理并在回流下加热4小时，以分离产品。将悬浮液冷到约15℃下并进行抽吸过滤。产品用苯和乙醚洗涤并在50℃下真空干燥，得溴化(2-氯-4-甲氧基羰基-苄基)-三苯基鏻，MSm/z 445.3(M+)。
B.在0℃下将在500ml四氢呋喃中的52.6g溴化(2-氯-4-甲氧基羰基-苄基)-三苯基鏻用115ml 2%甲醇钠甲醇溶液处理。然后在10分钟内滴入16.4g 4-甲酰基苯甲酸甲酯的溶液并在室温下将混合物搅拌1小时。用Dicalite过滤悬浮液并蒸发滤液。将残留物色谱分离用乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷洗脱得(Z)-2-氯芪-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 330(M+)和无色晶体(E)-2-氯芪-4，4′-二甲酸二甲酯，熔点134-135℃，MSm/z 330(M+)。
C.如实施例72.C将(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 302(M+)。
D.如实施例3.A将(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 630.5([M+H]+)。
E.如实施例2.B将(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-5.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1650.0(重整M)。
实施例86A.如实施例72.C将(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 302(M+)。
B.如实施例3.A将(Z)-2-氯芪-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-4.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 629.6([M+H]+)。
C.如实施例2.B将(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-2-氯茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1659.5(重整M)。
实施例87A.如实施例85.B将溴化(2-溴-4-甲氧基羰基苄基)-三苯基鏻与4-甲酰基苯甲酸甲酯反应得晶体(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 374(M+)和(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯，MSm/z 374(M+)。
B.如实施例72.C将(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(E)-2-溴芪-4，4′-二甲酸，MSm/z 346(M+)。
C.如实施例3.A将(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(E)-2-溴芪-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 695.5([M+H]+)。
D.如实施例2.B将(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(E)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-4.2°(C 0.5;水)，MSm/z 1694.0(重整M)。
实施例88A.如实施例72.C将(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸二甲酯反应得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸，MSm/z 346(M+)。
B.如实施例3.A将(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸和D-葡糖胺反应得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺，[α]20D-2.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 673.6([M+H]+)。
C.如实施例2.B将(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-D-葡糖醇-1-基酰胺硫酸盐化得(Z)-2-溴茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-2.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1694.0(重整M)。
实施例89A.如实施例68.B将4-(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3-硝基苯甲酸与(E)-4，4′-二氨基茋反应得(E)-4，4′-双(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺，[α]20D-10.4°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 1287.4([M+Na]+)。
B.如实施例68.C将(E)-4，4′-双(2，3，4，5，6-五-O-乙酰基-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺反应得(E)-4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺，[α]20D-25.0°(C 0.5;DMSO)，MSm/z 867.4([M+Na]+)。
C.如实施例67.B将(E)-4，4′-双-D-葡糖醇-1-基氨基-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺反应得桔黄色粉末(E)-4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-茋-4，4′-二基-二苯酰胺十钠盐，[α]20D+5.8°(C 0.5;水)，MSm/z 1887.0(重整M)。
实施例90A.将在140ml四氢呋喃，40ml乙腈和1.43ml N-甲基吗啉中的1.69g(Z)-茋-4，4′-二甲酸的悬浮液用2.22g 2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪处理并在室温下搅拌2小时。在加入2.3g 1-氨基-3脱氧基-D-甘露糖醇后，在室温下将混合物搅拌19小时。滤出分离后的晶体并用在吡啶中的乙酸酐乙酰化。浓缩反应混合物并在硅胶柱色谱上分离。纯化后的产品如实施例1.A脱乙酰得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-甘露糖醇-1-基酰胺，[α]20D+3.5°(C 0.2;DMF)，MSm/z 595.5([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-甘露糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D+19.5°(C 0.2;水)，MSm/z 1614(重整M)。
实施例91A.如实施例90.A将(Z)-茋-4，4′-二甲酸与1-氨基-1-脱氧-D-半乳糖醇反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-半乳糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-半乳糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基酰胺)十钠盐，[α]20D-14.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1615(重整M)。
实施例92A.如实施例90.A将(Z)-茋-4，4′-二甲酸与1-氨基-1-脱氧-D-阿糖醇反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-阿糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-D-阿糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基酰胺)八钠盐，[α]20D+25.5°(C 0.2;水)，MSm/z 1350.0(重整M)。
实施例93A.如实施例90.A将(Z)-茋-4，4′-二甲酸与1-氨基-1-脱氧-L-鼠李糖醇反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-L-鼠李糖醇-1-基酰胺，MSm/z 595.4([M+H]+)。
B.如实施例2.B将(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-L-鼠李糖醇-1-基酰胺反应得(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八钠盐，[α]20D-21.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1379.0(重整M)。
实施例94
A.将在20ml二甲基甲酰胺中的2.0g 1-氨基-1-脱氧基-D-甘露糖醇的悬浮液用甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯处理并在室温下搅拌6小时。通过加乙酸酐和吡啶直接乙酰化。浓缩反应混合物并在硅胶柱色谱上分离。浓缩纯产品馏分，溶解在甲醇/二噁烷中并用20%甲醇钠甲醇溶液处理。在室温下18小时后，抽吸滤出形成的沉淀，用甲醇洗涤和干燥，得3，3′-二-D-甘露糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 537.6([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-甘露糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-甘露糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D+16.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1556.0(重整M)。
实施例95A.如实施例94.A将1-氨基-1-脱氧-D-半乳糖醇与甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯反应得3，3′-二-D-半乳糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 537.5([M+H]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-半乳糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，[α]20D-3.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1556.0(重整M)。
实施例96A.如实施例94.A将1-氨基-1-脱氧-D-阿糖醇与甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯反应得3，3′-二-D-阿糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 499.5([M+Na]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-D-阿糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-阿糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲八钠盐，[α]20D-14.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1293.0(重整M)。
实施例97A.如实施例94.A将1-氨基-1-脱氧-L-鼠李糖醇与甲代亚苯基-2，6-二异氰酸酯反应得3，3′-二-L-鼠李糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲，MSm/z 527([M+Na]+)。
B.如实施例2.B将3，3′-二-L-鼠李糖醇-1-基-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲反应得3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲八钠盐，[α]20D-15.0°(C 0.2;水)，MSm/z 1321.0(重整M)。
实施例A片剂1式Ⅰ化合物500mg2无水乳糖150mg3微晶纤维素150mg4聚乙烯吡咯烷酮40mg5滑石粉50mg6硬脂酸镁10mg片剂重900mg将组分1-4筛分和混合。将混合物用脱矿物水造粒，干燥后的颗粒与组分5和6混合。将混合物压成适宜形式的片剂。
实施例B丸剂1式Ⅰ化合物500mg
2微晶纤维素200mg3PRIMOJEL70mg4调味粉10mg5滑石粉20mg将混合并筛分后组分1-3用脱矿物水完全湿化并用挤出机经一适当带孔盘挤出，将挤出物转到造丸板上，修整成丸状并干燥。混合物用筛分后的组分4和5处理并放入到纸盒(或类似的容器)中。
实施例C注射液反制备注射液，将50mg式Ⅰ化合物及0.5mgTris缓冲液溶于注射用的水中并加至1ml，调节pH到7.4。将该注射液消毒过滤并在装入安瓿中后高压灭菌。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物及其盐 其中A是无1-羟基的糖醇基或其衍生物基或三(羟甲基)甲基，基团A的至少一个羟基被硫酸酯化；X是-NR1CO-，-NHCONH-，-NHCSNH-，-NHSO2-，-NR1-或-O-；m和p各自独立地为0或1；R1是氢，低级烷基或羟基一低级烷基；和B是一个共轭多键体系统。
2.按照权利要求1的化合物及其盐，其中X是-NR1CO;-NHCONH-;-NHCSNH-;-NHSO2-或-O-和B是一个共轭双键体系。
3.按照权利要求1的化合物，其中A是-(CHR2)nCH2R2和n是1-5的整数;R2是H，-OSO3H或OZ;Z是一个保护基;和至少一个R2是-OSO3H。
4.按照权利要求1-3任一项的化合物，其中共轭多键体系B是有2-8共轭多键的多烯或多炔烃基。
5.按照权利要求1-4任一项的化合物，其中共轭多键体系B是一个共轭双键体系。
6.按照权利要求5的化合物，其中共轭双键体系是一个芳环体系。
7.按照权利要求6的化合物，其中芳环体系是亚苯基;被低级烷基取代的亚苯基;亚萘基，亚芴基;或式(a)到(s)的基团 其中Y是碳-碳键;-O-，-CO-，-CH2-，-CH2CH2-，-C≡C-，-CH(O)CH-，-CH＝CH-，-SO2-，-C(CF3)2-，-CONR1-，-NHCONH-，-NHCOCONH-，亚苯基或亚苯基二氧基;R1是氢，低级烷基，低级烷氧基;R3和R4是氢，低级烷基，低级烷氧基卤素或-SO3H;R5是低级烷氧基-低级烷氧基，苯氧基或被卤素取代的苯氧基;R6是氢或-SO3H，D是-CH2CH2-或-CH＝CH-和V表示-CH＝CH-，-CH2CH2-或一个单键。
8.(Z)-丁烯二酸(Z)-[3-联苯-4-基氧基甲基-5-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基甲酰基)-丙烯酰氨基]-苯基酰胺]-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺十钠盐，(E)-2-氯芪-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，(2E，4E，6E，8E，10E，12E，14E)-2，6，11，15-四甲基-十六-2，4，6，8，10，12，14-七烯二酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，4，4′-亚乙基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，3，3′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-1，1′-(甲苯-2，6-二基)-二脲十钠盐，4，4′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基氨基)-3，3′-二硝基-N，N′-(4，4′-亚甲基-二苯基)-二苯酰胺十钠，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-2，2′-二硝基-4，4′-磺酰基二苯胺十钠盐，(Z)-茋-4，4′-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-L-鼠李糖醇-1-基酰胺)八钠盐，萘-1，5-二磺酸双-92，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，N，N′-双-[4-(2，3，4，5-四-O-磺基-D-阿糖醇-1-基氧基)-苯基]间苯二甲酰胺八钠盐，1，3-双-[4-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-半乳糖醇-6-基氧基)-苯基)-脲十钠盐，N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]-间苯二甲酰胺十钠盐，9-氧代-9H-芴-2，7-二甲酸双-[甲基-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-酰胺]十钠盐，4，4′-亚甲基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，萘-2，6-二甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐，N，N′-双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)间苯二甲酰胺十钠盐，N，N′-双-[4-[3-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基)-脲基]-苯基]富马酰胺十钠盐，4，4′-磺酰基-二苯甲酸双-(2，3，4，5，6-五-O-磺基-D-葡糖醇-1-基酰胺)十钠盐。
9.按照权利要求1-8任一项的化合物用作治疗活性物，特别是用于治疗和/或预防血管壁中动脉硬化变化。
10.一种药物，特别是用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化变化药物，它含有按照权利要求1-8任一项的化合物和治疗惰性载体。
11.一种制备按照权利要求1-8任一项的化合物的方法，包括将一种相应的未硫酸盐化的化合物与一种硫酸盐化剂反应。
12.按照权利要求1-8任一项的化合物在治疗和/或预防血管壁中动脉硬化变化中或在制备相应药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(I)糖醇和糖醇类化合物的硫酸酯和其盐，式(I)中各基团定义详见说明书。本发明涉及含式(I)化合物或其盐的药剂；式(I)化合物和它们的盐作为药物，特别是用于治疗和/或预防血管壁动脉硬化变化，例如用来防止在冠状或周向血管成型术后或分流手术后的再狭窄的药物的应用；在制备用于治疗上述疾病的药物中的应用；及制备式I化合物和它们的盐的方法。
文档编号C07C317/36GK1109889SQ9510116
公开日1995年10月11日 申请日期1995年1月11日 优先权日1994年1月14日
发明者A·查乔罗斯基, J·芬格尔, H·P·马金, R马勒, M皮奇, M拉格, G施米德, T楚波, H·P·维瑟尔, N艾博格 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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