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2021-01-31 16:01:47|
383|
起点商标网 专利名称：1h-1,2,3-三氮唑的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，属于精细化工合成技术领域。
背景技术：
1H-1，2，3-三氮唑是一种新型的青霉素增效剂—他唑巴坦的主要中间体，此外，取代的三氮唑也能用作制备多种其他药物或杀虫剂。1998年，K.Harada等[Harada，K.；Oda，M，etal.，A Convenient Synthesis of 1，2，3-Triazole With Glyoxal，Synlett.，1998，431]报道了由乙二醛经乙二醛单肟腙和乙酰化-1，2，3-三氮唑等关键中间体合成1，2，3-三氮唑的方法。这一方法的最大特点是以具有最小分子量的、在工业上作为基本原料的盐酸羟胺、水合肼等为原料，生产成本较低，符合原子经济性原则。
其路线如下 经过实验，我们发现这条路线在实施过程中存在以下缺点(1)在由乙二醛制备乙二醛单肟腙时常常会发生聚合反应，产生大量难以鉴定结构的黄色聚合物而无法得到乙二醛单肟腙。(2)文献中提供的关键中间体乙二醛单肟腙的制备过程较为繁琐，需要通过反应、共沸除水、蒸除大量乙酸正丁酯(沸点高达125℃)、结晶过滤、加入甲苯加热近20小时重排以及最终产物过滤收集等六步操作才能完成。这期间原料、中间体及产物均需要经受150℃高温的长期加热，对产品的性能会造成极大影响；反应中采用大量甲苯，影响操作人员的健康；同时，增加了设备和能源消耗。
总之，这条路线可操作性不强，难以用于工业化生产，亟需加以改善。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述方法中的两点不足，提供一种适合工业化生产的、经济简便的合成1，2，3-三氮唑的方法。
为此目的，本发明采用以下的技术方案，其方法的特点是其步骤为1、用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行预处理；2、在经由离子交换树脂处理后的乙二醛水溶液中加入盐酸羟胺、水合肼反应制备乙二醛单肟腙、乙二醛双肟及双腙的混合物，混合物加入乙酸乙酯萃取，溶液减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯，析出固体，分析表明在加热浓缩过程中混合物大部分已重排为乙二醛单肟腙；3、向乙二醛单肟腙的乙酸乙酯溶液中加入乙酸酐得到N-乙酰化乙二醛单肟腙；4、向N-乙酰化乙二醛单肟腙的乙酸乙酯溶液加入乙酸钠及乙酸酐制备2-乙酰基三氮唑；5、2-乙酰基三氮唑直接加入乙醇进行醇解，得到1H-1，2，3-三氮唑。
采用本发明，实现了以下突破①通过采用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行脱酸预处理，提纯方法简便而有效，处理后的乙二醛水溶液稳定性提高，很好的抑制了在合成中的聚合现象。②在本方法中，在由乙二醛与盐酸羟胺和水合肼形成单肟腙、双肟及双腙混合物后加入乙酸乙酯萃取，在萃取液在加热减压蒸除溶剂的过程中同时完成重排过程，得到单一的乙二醛单肟腙，免除了甲苯重排的过程，避免有毒试剂对人体的危害，同时，用沸点低、来源丰富、价格便宜的乙酸乙酯取代乙酸正丁酯，操作更方便，成本降低。通过省去其中蒸除溶剂的步骤，一方面大幅度提高产品得率，减少产品长时间受热带来的分解、变质等危险，另一方面节省设备和能源。③合成路线中的反应条件及最终的产品分离手段完全可能在工业生产中采用。
具体实施例方式
(1)乙二醛水溶液的预处理取乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之间的阴离子交换树脂与浓度为30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下搅拌0.5到3.5小时，减压或常压下过滤，滤液即为提纯后的乙二醛水溶液，可以直接进行下一步反应。
(2)乙二醛单肟腙的制备反应瓶中加入适量盐酸羟胺、水，冰盐浴下滴加85％水合肼，然后滴加处理过乙二醛溶液，加完之后冰盐浴搅拌两小时，反应液用乙酸乙酯萃取、过滤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到乙二醛单肟腙，产率为64.16％。
(3)向乙二醛单肟腙的乙酸乙酯溶液中滴加乙酸酐，调节滴加速度，使反应温度不超过40℃。滴加结束后在室温下反应三小时，然后将反应液减压抽滤，得到N-乙酰化乙二醛单肟腙。
(4)在三口烧瓶中加入适量N-乙酰化乙二醛单肟腙、乙酸钠、乙酸乙酯，滴加乙酸酐。滴加完毕后迅速升温至86-95℃，反应1-4小时左右。反应完毕后，反应液减压抽滤，反应液不经处理直接进入下一步反应。
(5)在上述含有乙酰化三氮唑的暗红色液体中加入重量百分比为10％-40％的乙醇，继续在45-75℃反应1-4小时，然后在100℃以下蒸出乙酸乙酯和乙醇，得到含有1H-1，2，3-三氮唑的残液。残液减压蒸馏，收集沸点为80度/12mmHg的馏分，最终产物为透明的淡黄色的液体，产率为46.0％，高压液相测定产品纯度为98％。
实施例1.40％乙二醛水溶液的预处理取32克HCO3-型阴离子交换树脂与等体积的40％乙二醛水溶液混合，在室温下搅拌1小时，过滤，滤液为提纯后的乙二醛水溶液，可以直接进行下一步反应。
2.以盐酸羟胺、水合肼、乙二醛为原料制备乙二醛单肟腙三口烧瓶中加入92g盐酸羟胺、68ml水，冰盐浴下滴加85％水合肼162毫升(t＜15℃)，然后滴加处理过200毫升40％乙二醛(t＜10℃)，加完之后冰盐浴搅拌两小时，反应液用乙酸乙酯萃取、过滤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，同时完成双肟、双腙的重排，得到58.8克乙二醛单肟腙，产率为64.16％。
3.N-乙酰化乙二醛单肟腙的制备将乙二醛单肟腙43.5克及1000毫升乙酸乙酯加入到装有温度计、搅拌器的2000毫升三口瓶中。搅拌使其溶解，滴加76毫升乙酸酐，调节滴加速度，使反应温度不超过40℃。滴加结束后在室温下反应三小时，然后将反应液减压抽滤，得到47克乙二醛单肟腙N-乙酰化产物，产率为72.07％4.2-乙酰基三氮唑的制备在500ml三口烧瓶中加入37.8克单乙酰化单肟腙、5克乙酸钠、100ml乙酸乙酯，滴加60ml乙酸酐。滴加完毕后迅速升温至90℃左右反应2小时。反应完毕后，反应液减压抽滤，除去不溶性物质。反应液不经处理直接进入下一步反应。
5. 1H-1，2，3-三氮唑的制备在上述含有乙酰化三氮唑的暗红色液体中加入10ml无水乙醇，在55℃反应2小时，随后在100℃左右蒸出乙酸乙酯和乙醇。得到的残液减压蒸馏，收集沸点为80度/12mmHg的馏分，最终得到9.3克1H-1，2，3-三氮唑，为透明的淡黄色的液体，产率为46.0％，纯度为98％。
权利要求
1.1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，方法步骤为(1)用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行预处理；(2)由经用离子交换树脂处理过的乙二醛水溶液加入盐酸羟胺、水合肼制备乙二醛单肟腙，反应完毕后，反应混合物不经乙酸正丁酯共沸除水、蒸除乙酸正丁酯以及甲苯加热重排等步骤，而是采用乙酸乙酯萃取、减压蒸馏除去乙酸乙酯并在蒸馏的同时发生重排得到乙二醛单肟腙固体；(3)由乙二醛单肟腙加乙酸酐得到N-乙酰化单肟腙；(4)由N-乙酰化单肟腙的乙酸乙酯溶液加乙酸钠、乙酸酐制备2-乙酰化三氮唑。(5)上述2-乙酰化三氮唑直接加入温度为45-75℃的无水乙醇反应1-4小时，反应完毕经减压蒸馏收集最终的1H-1，2，3-三氮唑。
2.根据权利要求1所述的1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述的对乙二醛水溶液进行预处理的过程是取与乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之间的阴离子交换树脂与浓度为30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下搅拌0.5到2.5小时，减压或常压下过滤得到提纯后的乙二醛水溶液。
全文摘要
本发明涉及一种“1H－1，2，3－三氮唑的合成方法”，属于精细化工合成技术领域，其特点是1.通过采用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行脱酸预处理，很好地抑制了在合成中的聚合现象。2.在得到乙二醛单肟腙、双肟及双腙混合物后，反应液不经乙酸正丁酯共沸除水而采用乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯溶液减压蒸馏除去溶剂并同时完成重排等步骤得到单一的乙二醛单肟腙。通过省去其中乙酸正丁酯共沸除水、甲苯加热重排等步骤，一方面减少产品长时间受热带来的分解、变质等危险，另一方面节省设备和能源、缩短了反应及处理时间，并且有效地防止甲苯对人体的伤害。③合成路线中的反应条件及最终的产品分离手段完全可能在工业生产中采用。本发明制备的最终产物1H－1，2，3－三氮唑经高压液相分析测得含量为98％。
文档编号C07D249/00GK1539829SQ0311664
公开日2004年10月27日 申请日期2003年4月25日 优先权日2003年4月25日
发明者孙小玲, 韩恒杰, 王琳, 蔡蕍, 王世慧, 徐耀明 申请人:上海应用技术学院
技术领域：
本发明涉及一种1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，属于精细化工合成技术领域。
背景技术：
1H-1，2，3-三氮唑是一种新型的青霉素增效剂—他唑巴坦的主要中间体，此外，取代的三氮唑也能用作制备多种其他药物或杀虫剂。1998年，K.Harada等[Harada，K.；Oda，M，etal.，A Convenient Synthesis of 1，2，3-Triazole With Glyoxal，Synlett.，1998，431]报道了由乙二醛经乙二醛单肟腙和乙酰化-1，2，3-三氮唑等关键中间体合成1，2，3-三氮唑的方法。这一方法的最大特点是以具有最小分子量的、在工业上作为基本原料的盐酸羟胺、水合肼等为原料，生产成本较低，符合原子经济性原则。
其路线如下 经过实验，我们发现这条路线在实施过程中存在以下缺点(1)在由乙二醛制备乙二醛单肟腙时常常会发生聚合反应，产生大量难以鉴定结构的黄色聚合物而无法得到乙二醛单肟腙。(2)文献中提供的关键中间体乙二醛单肟腙的制备过程较为繁琐，需要通过反应、共沸除水、蒸除大量乙酸正丁酯(沸点高达125℃)、结晶过滤、加入甲苯加热近20小时重排以及最终产物过滤收集等六步操作才能完成。这期间原料、中间体及产物均需要经受150℃高温的长期加热，对产品的性能会造成极大影响；反应中采用大量甲苯，影响操作人员的健康；同时，增加了设备和能源消耗。
总之，这条路线可操作性不强，难以用于工业化生产，亟需加以改善。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述方法中的两点不足，提供一种适合工业化生产的、经济简便的合成1，2，3-三氮唑的方法。
为此目的，本发明采用以下的技术方案，其方法的特点是其步骤为1、用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行预处理；2、在经由离子交换树脂处理后的乙二醛水溶液中加入盐酸羟胺、水合肼反应制备乙二醛单肟腙、乙二醛双肟及双腙的混合物，混合物加入乙酸乙酯萃取，溶液减压蒸馏除去大部分乙酸乙酯，析出固体，分析表明在加热浓缩过程中混合物大部分已重排为乙二醛单肟腙；3、向乙二醛单肟腙的乙酸乙酯溶液中加入乙酸酐得到N-乙酰化乙二醛单肟腙；4、向N-乙酰化乙二醛单肟腙的乙酸乙酯溶液加入乙酸钠及乙酸酐制备2-乙酰基三氮唑；5、2-乙酰基三氮唑直接加入乙醇进行醇解，得到1H-1，2，3-三氮唑。
采用本发明，实现了以下突破①通过采用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行脱酸预处理，提纯方法简便而有效，处理后的乙二醛水溶液稳定性提高，很好的抑制了在合成中的聚合现象。②在本方法中，在由乙二醛与盐酸羟胺和水合肼形成单肟腙、双肟及双腙混合物后加入乙酸乙酯萃取，在萃取液在加热减压蒸除溶剂的过程中同时完成重排过程，得到单一的乙二醛单肟腙，免除了甲苯重排的过程，避免有毒试剂对人体的危害，同时，用沸点低、来源丰富、价格便宜的乙酸乙酯取代乙酸正丁酯，操作更方便，成本降低。通过省去其中蒸除溶剂的步骤，一方面大幅度提高产品得率，减少产品长时间受热带来的分解、变质等危险，另一方面节省设备和能源。③合成路线中的反应条件及最终的产品分离手段完全可能在工业生产中采用。
具体实施例方式
(1)乙二醛水溶液的预处理取乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之间的阴离子交换树脂与浓度为30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下搅拌0.5到3.5小时，减压或常压下过滤，滤液即为提纯后的乙二醛水溶液，可以直接进行下一步反应。
(2)乙二醛单肟腙的制备反应瓶中加入适量盐酸羟胺、水，冰盐浴下滴加85％水合肼，然后滴加处理过乙二醛溶液，加完之后冰盐浴搅拌两小时，反应液用乙酸乙酯萃取、过滤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，得到乙二醛单肟腙，产率为64.16％。
(3)向乙二醛单肟腙的乙酸乙酯溶液中滴加乙酸酐，调节滴加速度，使反应温度不超过40℃。滴加结束后在室温下反应三小时，然后将反应液减压抽滤，得到N-乙酰化乙二醛单肟腙。
(4)在三口烧瓶中加入适量N-乙酰化乙二醛单肟腙、乙酸钠、乙酸乙酯，滴加乙酸酐。滴加完毕后迅速升温至86-95℃，反应1-4小时左右。反应完毕后，反应液减压抽滤，反应液不经处理直接进入下一步反应。
(5)在上述含有乙酰化三氮唑的暗红色液体中加入重量百分比为10％-40％的乙醇，继续在45-75℃反应1-4小时，然后在100℃以下蒸出乙酸乙酯和乙醇，得到含有1H-1，2，3-三氮唑的残液。残液减压蒸馏，收集沸点为80度/12mmHg的馏分，最终产物为透明的淡黄色的液体，产率为46.0％，高压液相测定产品纯度为98％。
实施例1.40％乙二醛水溶液的预处理取32克HCO3-型阴离子交换树脂与等体积的40％乙二醛水溶液混合，在室温下搅拌1小时，过滤，滤液为提纯后的乙二醛水溶液，可以直接进行下一步反应。
2.以盐酸羟胺、水合肼、乙二醛为原料制备乙二醛单肟腙三口烧瓶中加入92g盐酸羟胺、68ml水，冰盐浴下滴加85％水合肼162毫升(t＜15℃)，然后滴加处理过200毫升40％乙二醛(t＜10℃)，加完之后冰盐浴搅拌两小时，反应液用乙酸乙酯萃取、过滤，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂，同时完成双肟、双腙的重排，得到58.8克乙二醛单肟腙，产率为64.16％。
3.N-乙酰化乙二醛单肟腙的制备将乙二醛单肟腙43.5克及1000毫升乙酸乙酯加入到装有温度计、搅拌器的2000毫升三口瓶中。搅拌使其溶解，滴加76毫升乙酸酐，调节滴加速度，使反应温度不超过40℃。滴加结束后在室温下反应三小时，然后将反应液减压抽滤，得到47克乙二醛单肟腙N-乙酰化产物，产率为72.07％4.2-乙酰基三氮唑的制备在500ml三口烧瓶中加入37.8克单乙酰化单肟腙、5克乙酸钠、100ml乙酸乙酯，滴加60ml乙酸酐。滴加完毕后迅速升温至90℃左右反应2小时。反应完毕后，反应液减压抽滤，除去不溶性物质。反应液不经处理直接进入下一步反应。
5. 1H-1，2，3-三氮唑的制备在上述含有乙酰化三氮唑的暗红色液体中加入10ml无水乙醇，在55℃反应2小时，随后在100℃左右蒸出乙酸乙酯和乙醇。得到的残液减压蒸馏，收集沸点为80度/12mmHg的馏分，最终得到9.3克1H-1，2，3-三氮唑，为透明的淡黄色的液体，产率为46.0％，纯度为98％。
权利要求
1.1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，方法步骤为(1)用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行预处理；(2)由经用离子交换树脂处理过的乙二醛水溶液加入盐酸羟胺、水合肼制备乙二醛单肟腙，反应完毕后，反应混合物不经乙酸正丁酯共沸除水、蒸除乙酸正丁酯以及甲苯加热重排等步骤，而是采用乙酸乙酯萃取、减压蒸馏除去乙酸乙酯并在蒸馏的同时发生重排得到乙二醛单肟腙固体；(3)由乙二醛单肟腙加乙酸酐得到N-乙酰化单肟腙；(4)由N-乙酰化单肟腙的乙酸乙酯溶液加乙酸钠、乙酸酐制备2-乙酰化三氮唑。(5)上述2-乙酰化三氮唑直接加入温度为45-75℃的无水乙醇反应1-4小时，反应完毕经减压蒸馏收集最终的1H-1，2，3-三氮唑。
2.根据权利要求1所述的1H-1，2，3-三氮唑的合成方法，其特征在于，所述的对乙二醛水溶液进行预处理的过程是取与乙二醛重量比在1∶0.5到1∶1.5之间的阴离子交换树脂与浓度为30-40％的乙二醛水溶液混合，在10-30℃下搅拌0.5到2.5小时，减压或常压下过滤得到提纯后的乙二醛水溶液。
全文摘要
本发明涉及一种“1H－1，2，3－三氮唑的合成方法”，属于精细化工合成技术领域，其特点是1.通过采用离子交换树脂对乙二醛水溶液进行脱酸预处理，很好地抑制了在合成中的聚合现象。2.在得到乙二醛单肟腙、双肟及双腙混合物后，反应液不经乙酸正丁酯共沸除水而采用乙酸乙酯萃取、乙酸乙酯溶液减压蒸馏除去溶剂并同时完成重排等步骤得到单一的乙二醛单肟腙。通过省去其中乙酸正丁酯共沸除水、甲苯加热重排等步骤，一方面减少产品长时间受热带来的分解、变质等危险，另一方面节省设备和能源、缩短了反应及处理时间，并且有效地防止甲苯对人体的伤害。③合成路线中的反应条件及最终的产品分离手段完全可能在工业生产中采用。本发明制备的最终产物1H－1，2，3－三氮唑经高压液相分析测得含量为98％。
文档编号C07D249/00GK1539829SQ0311664
公开日2004年10月27日 申请日期2003年4月25日 优先权日2003年4月25日
发明者孙小玲, 韩恒杰, 王琳, 蔡蕍, 王世慧, 徐耀明 申请人:上海应用技术学院
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