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您当前的位置： 改进的三唑烷基化方法
2021-01-31 16:01:18|
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起点商标网 专利名称：改进的三唑烷基化方法
技术领域：
本发明涉及三唑的烷基化改进方法，更其体地讲，本发明是关于制备任意取代的1H-(1，2，4-三唑)的改进方法。
三唑化合物和这些化合物的杀真菌特性是本领域中已知的。美国专利4,366,165公开了具有生物活性的1和4芳基-氰基烷基-1，2，4-三唑。美国专利5,087635公开了防治植物病原真菌有效的广谱内吸性杀真菌剂α-芳基-α-苯乙基-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈。
尽管三唑化合物的生物活性是已知的，但希望改进这些化合物的制备方法以降低其生产成本。
本发明特别涉及下式化合物的制备方法 其中Z为取代或未取代的C6-10芳基；R为氢、C1-12烷基、C3-8环烷基、C2-8链烯基、C5-8环烯基、C2-8链烯基、取代或未取代的C7-14芳烷基、C2-4炔氧基、取代或未取代的C6-10芳氧基或羟基；Q是取代或未取代的1-(1，2，4-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；X为氢或CN；m为0或1；n为1或2；该方法包括下式化合物 其中Z、R、X、m和n如上所定义，Y选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与下式三唑盐反应 其中M为任何阳离子或阳离子混合物；R1和R2相同或不同，与R的定义相同，分多次向中间体化合物中加入三唑盐。多次加入的三唑盐的量可相同或不同。优选每次补加的三唑盐的量相同。在约50-190℃，优选约120-160℃的温度范围内进行反应。
在一优选实施方案中，R为C1-8烷基、C3-6环烷基，或C3-6链烯基；R1和R2为氢，M为优自元素周期表IA族的阳离子，特别是钠或钾离子。
在本发明的另一方案中，连续加入三唑盐。连续加入定义为在20％以上的反应时间内持续加入三唑盐。更优选在50％以上，最优选在60％以上反应时间内加入三唑盐。三唑盐的加入速度可以是恒定的，或在反应过程中有变化。在一优选方案中，以连续方式均一的速度向反应器中加入三唑盐。
可以固态或在适当溶剂中的溶液或浆液形式加入三唑盐。优选加入不带稀释剂的三唑盐。为了便于分离，应使用最小量的适当溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)。使用适当溶剂如二甲苯、甲苯和二甲基甲酰胺的浆液可用来向反应器中加入三唑盐。
令人惊异地发现，三唑盐的加入速度是本发明方法所得百分收率的重要变量。与向反应器中一次加入三唑盐的方法相比，本发明提高了三唑产物的收率约2％，优选4％以上，在最优选的方法中提高6％以上。基于所用中间体化化合物的量，本发明方法达到大于94％，优选大于96％，最优选大于97％的收率。虽不想拘于任何理论，但相信本发明方法带来的产率提高是出于形成1H-(1，2，4-三唑)的更高的选择性。本发明方法以约15∶1的比例优选性产生1H-(1，2，4-三唑)4H-(1，2，4-三唑)，而前述专利中公开的一次性加入的方法中这一比例为13∶1。现有技术中没有任何认识或暗示说明三唑盐的加入方式会影响产物的选择性或产物收率。
在本说明书和权利要求书中取代基Z和R的定义中使用的术语“芳基”，指6-10个碳原子的芳环结构，优选苯基或萘基，其可被最多三个(优选最多两个)选自卤原子、硝基、三卤甲基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰和C1-4烷基磺酰基的取代基取代或未取代。
本发明所包括的典型芳基取代基为苯基、萘基、4-氯苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氯苯基、2，3，5-三溴苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-碘苯基、3-氯-4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2-氯萘基、2-硝基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-三氯甲基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、3，5-二甲硫基苯基、2-氰基-5-甲基苯基、2，4-二甲基亚磺酰苯基、2，4-二甲基磺酰苯基、2，4-二碘萘基、2-碘-4-甲基苯基等。
本说明书和权利要求书中取代基R定义中所用术语“芳烷基”，指其中烷基链为含1-4个碳原子可为直链或支链，芳基部分如上所定义的芳烷基。本发明中包括的典型芳烷基取代基为2，4-二氯苄基、2，4-二溴苄基、2，5-二硝基苄基、2，4，6-三氯苄基、3，5-二甲氧苯乙基、2，5-二(甲硫基)苯丙基、2，4-二碘苯基-2-甲基-丙基、3，4-二(甲基亚磺酰基)苄基、2，3-二(甲磺磺酰基)苯乙基、2，4，5-三甲基苯基丁基、2，4-二氰基萘基甲基、2-硝基萘基乙基、2-硝基萘基丙基、2，4-二溴萘基丁基等。
本说明书和权利要求书中R取代基定义中所用术语“烷基”，包括含1-12个碳原子的支链和直链烷基。本发明定义中所用术语包含的典型烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、庚基、异辛基、壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基等。
在Q的定义中，术语“取代或未取代的1H-(1，2，4-三唑基)”包括未取代的1H-(1，2，4-三唑基)和可被选自卤原子、C1-4烷基、硝基和氰基的至多两个取代基取代的1H-(1，2，4-三唑基)。
实施例1 Fenbuconazole的制备(对比实例)向装有悬式搅拌器、回流冷凝管、温度计和加热罩的300ml 4-颈烧瓶中，加入58.0g(0.191mol)1-氯-2-氰基-2-苯基-4-(4-氯苯基)丁烷、159.71g DMSO(2.04mol)，加热至150℃。向烧瓶中加入三唑钠(23.10g，0.25mol)，在150℃持续反应直到反应完全(约5.5-6小时)。温度从80℃急升至140℃直空蒸馏从烧瓶中除去DMSO。蒸馏结束后，使烧瓶通风冷却。向烧瓶中加入水(120g)和二氯甲烷(100g)洗涤产物。
将烧瓶内容物转移至分液漏斗，将有机产物转移至一锥形瓶中，弃去水层。用30g水中的30g饱和NaCl洗涤有机物。与标准比较，用气相色谱确定共71.04g粗产物中含59.2g(0.176mol)活性成分，Fenbuconazole的收率为92％。
实施例2逐渐加入三唑钠产生Fenbuconazole。
使用实施例1的原料和装置试验逐渐加入三唑和其对Fenbu-conazole收率的影响。
向烧瓶中加入相同量的中间体I和DMSO，并加热至150℃。先向烧瓶中加入三唑钠(3.85g/0.04mol)以起始反应。1小时后向烧瓶中加入4g/0.044mol三唑钠。以后每隔1小时加入三唑钠(4g/0.044mol)共4次。持续反应到结束。
用实施例1所述步骤分离纯化产物。分离到含60.1g fenbu-conazole的68.78g粗产品，fenbuconagole的收率为94％。
实施例3逐渐加入三唑钠产生Myclobutanil用以上实施例2中描述的相似装置和技术，多次加入三唑钠与α-氯甲基-α-(4-氯苯基)己腈反应，生成较高产率的α-丁基-α-(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈(myclobutanil)。
权利要求
1.下式化合物的制备方法 其中Z为取代或未取代的C6-10芳基；R为氢、C1-12烷基、C3-8环烷基、C2-8链烯基、C5-8环烯基、C2-8链烯基、取代或未取代的C7-14芳烷基、C2-4炔氧基、取代或未取代的C6-10芳氧基或羟基；Q是取代或未取代的1-(1，2，4-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；X为氢或CN；m为0或1；n为1或2；该方法包括下式化合物 其中Z、R、X、m和n如上所定义，Y选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与下式三唑盐反应 其中M为阳离子或阳离子混合物；R1和R2相同或不同，与R的定义相同，分多次向中间体化合物中加入三唑盐。
2.权利要求1的方法，其中连续加入三唑盐。
3.权利要求1的方法，其中三唑盐是三唑钠，中间体化合物是2-氯甲基-2-(4-氯苯基)己睛。
4.权利要求1的方法，其中生成的三唑产物是α-丁基-α-(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈(myclobutamil)。
5.权利要求1的方法，其中三唑盐是三唑钠，中间体化合物是1-氯-2-氰基-2-苯基-4-(4-氯苯基)丁烷。
6.权利要求1的方法，其中生成的三唑产物是α-苯基-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-4-(4-氯苯基)丁腈(fenbu-conazole)。
全文摘要
式I化合物的制备方法，其中Z为取代或未取代的CR为氢、Cm为0或1；n为1或2；该方法包括式II化合物，其中Z、R、X、m和n如上所定义，T选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与三唑盐反应，其中分多次向中间体化合物中加入三唑盐。
文档编号C07D521/00GK1133838SQ9511925
公开日1996年10月23日 申请日期1995年11月14日 优先权日1994年11月14日
发明者D·D·格拉沃思 申请人:罗姆和哈斯公司
技术领域：
本发明涉及三唑的烷基化改进方法，更其体地讲，本发明是关于制备任意取代的1H-(1，2，4-三唑)的改进方法。
三唑化合物和这些化合物的杀真菌特性是本领域中已知的。美国专利4,366,165公开了具有生物活性的1和4芳基-氰基烷基-1，2，4-三唑。美国专利5,087635公开了防治植物病原真菌有效的广谱内吸性杀真菌剂α-芳基-α-苯乙基-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈。
尽管三唑化合物的生物活性是已知的，但希望改进这些化合物的制备方法以降低其生产成本。
本发明特别涉及下式化合物的制备方法 其中Z为取代或未取代的C6-10芳基；R为氢、C1-12烷基、C3-8环烷基、C2-8链烯基、C5-8环烯基、C2-8链烯基、取代或未取代的C7-14芳烷基、C2-4炔氧基、取代或未取代的C6-10芳氧基或羟基；Q是取代或未取代的1-(1，2，4-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；X为氢或CN；m为0或1；n为1或2；该方法包括下式化合物 其中Z、R、X、m和n如上所定义，Y选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与下式三唑盐反应 其中M为任何阳离子或阳离子混合物；R1和R2相同或不同，与R的定义相同，分多次向中间体化合物中加入三唑盐。多次加入的三唑盐的量可相同或不同。优选每次补加的三唑盐的量相同。在约50-190℃，优选约120-160℃的温度范围内进行反应。
在一优选实施方案中，R为C1-8烷基、C3-6环烷基，或C3-6链烯基；R1和R2为氢，M为优自元素周期表IA族的阳离子，特别是钠或钾离子。
在本发明的另一方案中，连续加入三唑盐。连续加入定义为在20％以上的反应时间内持续加入三唑盐。更优选在50％以上，最优选在60％以上反应时间内加入三唑盐。三唑盐的加入速度可以是恒定的，或在反应过程中有变化。在一优选方案中，以连续方式均一的速度向反应器中加入三唑盐。
可以固态或在适当溶剂中的溶液或浆液形式加入三唑盐。优选加入不带稀释剂的三唑盐。为了便于分离，应使用最小量的适当溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)。使用适当溶剂如二甲苯、甲苯和二甲基甲酰胺的浆液可用来向反应器中加入三唑盐。
令人惊异地发现，三唑盐的加入速度是本发明方法所得百分收率的重要变量。与向反应器中一次加入三唑盐的方法相比，本发明提高了三唑产物的收率约2％，优选4％以上，在最优选的方法中提高6％以上。基于所用中间体化化合物的量，本发明方法达到大于94％，优选大于96％，最优选大于97％的收率。虽不想拘于任何理论，但相信本发明方法带来的产率提高是出于形成1H-(1，2，4-三唑)的更高的选择性。本发明方法以约15∶1的比例优选性产生1H-(1，2，4-三唑)4H-(1，2，4-三唑)，而前述专利中公开的一次性加入的方法中这一比例为13∶1。现有技术中没有任何认识或暗示说明三唑盐的加入方式会影响产物的选择性或产物收率。
在本说明书和权利要求书中取代基Z和R的定义中使用的术语“芳基”，指6-10个碳原子的芳环结构，优选苯基或萘基，其可被最多三个(优选最多两个)选自卤原子、硝基、三卤甲基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰和C1-4烷基磺酰基的取代基取代或未取代。
本发明所包括的典型芳基取代基为苯基、萘基、4-氯苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、2，4，6-三氯苯基、2，3，5-三溴苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-4-碘苯基、3-氯-4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-硝基-4-甲氧基苯基、2-氯萘基、2-硝基苯基、2，4-二甲氧基苯基、4-三氯甲基苯基、2-硝基-4-三氟甲基苯基、3，5-二甲硫基苯基、2-氰基-5-甲基苯基、2，4-二甲基亚磺酰苯基、2，4-二甲基磺酰苯基、2，4-二碘萘基、2-碘-4-甲基苯基等。
本说明书和权利要求书中取代基R定义中所用术语“芳烷基”，指其中烷基链为含1-4个碳原子可为直链或支链，芳基部分如上所定义的芳烷基。本发明中包括的典型芳烷基取代基为2，4-二氯苄基、2，4-二溴苄基、2，5-二硝基苄基、2，4，6-三氯苄基、3，5-二甲氧苯乙基、2，5-二(甲硫基)苯丙基、2，4-二碘苯基-2-甲基-丙基、3，4-二(甲基亚磺酰基)苄基、2，3-二(甲磺磺酰基)苯乙基、2，4，5-三甲基苯基丁基、2，4-二氰基萘基甲基、2-硝基萘基乙基、2-硝基萘基丙基、2，4-二溴萘基丁基等。
本说明书和权利要求书中R取代基定义中所用术语“烷基”，包括含1-12个碳原子的支链和直链烷基。本发明定义中所用术语包含的典型烷基，为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、庚基、异辛基、壬基、癸基、异癸基、十一烷基、十二烷基等。
在Q的定义中，术语“取代或未取代的1H-(1，2，4-三唑基)”包括未取代的1H-(1，2，4-三唑基)和可被选自卤原子、C1-4烷基、硝基和氰基的至多两个取代基取代的1H-(1，2，4-三唑基)。
实施例1 Fenbuconazole的制备(对比实例)向装有悬式搅拌器、回流冷凝管、温度计和加热罩的300ml 4-颈烧瓶中，加入58.0g(0.191mol)1-氯-2-氰基-2-苯基-4-(4-氯苯基)丁烷、159.71g DMSO(2.04mol)，加热至150℃。向烧瓶中加入三唑钠(23.10g，0.25mol)，在150℃持续反应直到反应完全(约5.5-6小时)。温度从80℃急升至140℃直空蒸馏从烧瓶中除去DMSO。蒸馏结束后，使烧瓶通风冷却。向烧瓶中加入水(120g)和二氯甲烷(100g)洗涤产物。
将烧瓶内容物转移至分液漏斗，将有机产物转移至一锥形瓶中，弃去水层。用30g水中的30g饱和NaCl洗涤有机物。与标准比较，用气相色谱确定共71.04g粗产物中含59.2g(0.176mol)活性成分，Fenbuconazole的收率为92％。
实施例2逐渐加入三唑钠产生Fenbuconazole。
使用实施例1的原料和装置试验逐渐加入三唑和其对Fenbu-conazole收率的影响。
向烧瓶中加入相同量的中间体I和DMSO，并加热至150℃。先向烧瓶中加入三唑钠(3.85g/0.04mol)以起始反应。1小时后向烧瓶中加入4g/0.044mol三唑钠。以后每隔1小时加入三唑钠(4g/0.044mol)共4次。持续反应到结束。
用实施例1所述步骤分离纯化产物。分离到含60.1g fenbu-conazole的68.78g粗产品，fenbuconagole的收率为94％。
实施例3逐渐加入三唑钠产生Myclobutanil用以上实施例2中描述的相似装置和技术，多次加入三唑钠与α-氯甲基-α-(4-氯苯基)己腈反应，生成较高产率的α-丁基-α-(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈(myclobutanil)。
权利要求
1.下式化合物的制备方法 其中Z为取代或未取代的C6-10芳基；R为氢、C1-12烷基、C3-8环烷基、C2-8链烯基、C5-8环烯基、C2-8链烯基、取代或未取代的C7-14芳烷基、C2-4炔氧基、取代或未取代的C6-10芳氧基或羟基；Q是取代或未取代的1-(1，2，4-三唑基)或4-(1，2，4-三唑基)；X为氢或CN；m为0或1；n为1或2；该方法包括下式化合物 其中Z、R、X、m和n如上所定义，Y选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与下式三唑盐反应 其中M为阳离子或阳离子混合物；R1和R2相同或不同，与R的定义相同，分多次向中间体化合物中加入三唑盐。
2.权利要求1的方法，其中连续加入三唑盐。
3.权利要求1的方法，其中三唑盐是三唑钠，中间体化合物是2-氯甲基-2-(4-氯苯基)己睛。
4.权利要求1的方法，其中生成的三唑产物是α-丁基-α-(4-氯苯基)-1H-1，2，4-三唑-1-丙腈(myclobutamil)。
5.权利要求1的方法，其中三唑盐是三唑钠，中间体化合物是1-氯-2-氰基-2-苯基-4-(4-氯苯基)丁烷。
6.权利要求1的方法，其中生成的三唑产物是α-苯基-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基-4-(4-氯苯基)丁腈(fenbu-conazole)。
全文摘要
式I化合物的制备方法，其中Z为取代或未取代的CR为氢、Cm为0或1；n为1或2；该方法包括式II化合物，其中Z、R、X、m和n如上所定义，T选自卤原子、对甲苯磺酰基和甲磺酰基，与三唑盐反应，其中分多次向中间体化合物中加入三唑盐。
文档编号C07D521/00GK1133838SQ9511925
公开日1996年10月23日 申请日期1995年11月14日 优先权日1994年11月14日
发明者D·D·格拉沃思 申请人:罗姆和哈斯公司
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