一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体、合成方法及应用与流程

本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体、合成方法及应用。

背景技术：

众所周知，磷酸四钙ca4(po4)2o（tetcalciumphosphate，简称ttcp）是磷酸钙骨水泥（calciumphosphatecement，简称cpc）的主要成分，具有明显的水化特性。由ttcp水化形成的类骨磷灰石，其微观结构及化学组成与天然骨的矿物组成相似，并能与天然骨形成化学键合。因此，采用ttcp为主要原料生产的cpc不仅具有良好的生物相容性、骨传导性，而且易塑型或可注射，可根据骨缺损部位准确塑形填充或直接注入体内骨缺损部位，并快速固化，对于治疗骨质疏松、骨关节置换手术、骨折固定、外科整形美容，口腔颌面部骨填充修复和局部药物释控具有很高的应用价值，已越来越受到患者和临床医生的欢迎。

目前，ttcp的合成常采用高温固相反应的方法来合成。sarginy等人（anewmethodforthesolid-statesynthesisoftetracalciumphosphate,adentalcement:x-raypowderdiffractionandirstudies,journaloftheeuropeanceramicsociety17(1997)963-970）将cahpo4·2h2o和caco3，或caco3和nh4h2po4按ca/p比为2的比例直接混合，然后进行长时间球磨和1500℃条件下固相反应至少24小时，反应过程中还需要取出2~3次，进行中间粉碎，然后再放回高温炉中反应后快速冷却获得ttcp。但是，上述工艺不仅操作过程复杂且煅烧温度高、煅烧时间长，能耗大，晶粒粗大产品质量不稳定，而且为了获得高纯度ttcp，往往需要快速冷却，因此设备使用寿命短，无法实现工业化生产。为了解决上述问题，cn1106765a公开了一种制备高纯磷酸四钙的方法。它首先通过液相反应20~24小时沉淀制取低结晶度羟基磷灰石微细晶粒的悬浮液，然后再在该悬浮液中滴入适量的钙盐和碳酸盐溶液，使caco3微粒在羟基磷灰石表面沉积得到均一的羟基磷灰石—碳酸钙组合物的悬浮液，再经洗涤干燥，最后加热至1500℃下煅烧4~6小时后急冷即可得到高纯磷酸四钙粉体。但是，该工艺获得的羟基磷灰石—碳酸钙组合物反应时间长，并且仍需高温和长时间煅烧，产物晶粒粗大，水化活性低，而且也需快速冷却，相纯度也较低，很难满足cpc生产要求。为此，cn103922298a公开了一种稀土钇离子掺杂磷酸四钙的制备工艺，该工艺在磷酸氢钙（cahpo4·2h2o）、碳酸钙（caco3）混合原料中加入硝酸钇后在球磨机中以水为介质连续球磨6h，然后再干燥，1350~1500℃，保温1~6h煅烧后随炉降温冷却即可获得稀土钇离子掺杂磷酸四钙。虽然降低了煅烧温度、缩短了煅烧时间和取消了快速冷却工艺，但是，连续混料球磨易造成产品污染，无法满足骨科植入器械生产要求。

同时，临床研究显示，理想cpc不仅应具有良好的生物相容性、可注射可塑形能力和水化特性，还需要有良好的骨传导、骨诱导和血管化能力，因为只有血管化才能为成骨细胞的分裂、增殖等功能活动提供充足营养，并与天然骨组织演变成为一个整体，在体内发挥持久的生理功能。而且，血管长入可以为细胞提供稳定的内环境，更有利于骨细胞附着，促进诱导骨细胞生长及成骨分化，而成骨细胞的分化和基因表达又可以促进血管的生长及稳定，两者协同促进骨的生成及修复。

然而，我们的前期研究发现，ph值在调控破骨和成骨细胞平衡中具有重要作用。但是，传统磷酸四钙cpc的水化产物ph大于12，不利于骨细胞增殖。迄今为止，具有促血管化等功能，而且水化产物ph值适中的多元离子共掺杂磷酸四钙粉体研究还未见报导。同时，现有技术并不能赋予磷酸四钙粉体具有促进新骨形成，减少骨吸收，调节钙代谢，降低破骨细胞活性等功能。因此，如何模拟自然骨中微量元素的组成配置，发挥多种离子在骨再生修复过程中的协同生化作用，改善骨填充周围微环境，合成一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体，使cpc与天然骨组织具有相似的骨传导、骨诱导和血管化等生物学性能，并且呈现抗菌抑菌等多重功能，具有重要的临床应用价值。

技术实现要素：

本发明公开了一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体，解决了现有技术中传统磷酸四钙cpc的水化产物ph大于12，不利于骨细胞增殖的问题。

本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体合成方法。具体描述如下：

首先，在振动频率为20~1000khz的超声波辅助条件下，采用液相化学沉淀法分两步反应合成多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体，所述多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体为多离子共掺杂羟基磷灰石和纳米碳酸钙两相原位复合粉体，其中多离子共掺杂羟基磷灰石位于复合粉体颗粒中间，纳米碳酸钙粉体均匀沉积并包覆在多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒表面。然后，在振动频率为20~1000khz的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体放入坩埚在热处理炉中快速循环煅烧，最后冷却获得多离子共掺杂磷酸四钙粉体。

具体合成化学反应过程如下：

超声波辅助液相化学沉淀第1步：

(10-3x)ca²⁺+(6-3y-3z)po4^3-+3ysio4^4-+3zbo3^3-+3xm^2+/3+→ca10-3xm3x(po4)6-3y-3z(sio4)3y(bo3)3z(oh)2↓

超声波辅助液相化学沉淀第2步：

ca10-3xm3x(po4)6-3y-3z(sio4)3y(bo3)3z(oh)2+2ca²⁺+2co3^2-→ca10-3xm3x(po4)6-3y-3z(sio4)3y(bo3)3z(oh)2+2caco3↓

超声波辅助快速循环煅烧：

ca10-3xm3x(po4)6-3y-3z(sio4)3y(bo3)3z(oh)2+2caco3→3ca4-xmx(po4)2-y-z(sio4)y(bo3)zo

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：分别称取钙盐和适量含m的金属盐、磷酸和/或磷酸盐及硅酸和/或硅酸盐、硼酸和/或硼酸盐；分别配置含钙盐和含m的金属盐的多离子混合悬浮液或溶液l1，含磷酸和/或磷酸盐、含有硅酸和/或硅酸盐及硼酸和/或硼酸盐的悬浮液或溶液l2；在振动频率为20~1000khz的超声波辅助条件下，将悬浮液或溶液l2以1~50ml/min的速度缓慢滴入到悬浮液或溶液l1中，并且控制搅拌速度为10~300rpm，反应温度40~90℃，反应时间1~24小时，最终得到颗粒细小、尺寸均匀的多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒悬浮液l3，所述m选自碱金属、碱土金属、过渡族金属和稀土金属离子中的一种或多种，其中0＜x≤1.5，0＜y≤1，0≤z≤0.5。

超声波辅助液相化学沉淀第2步：按照ca4-xmx(po4)2-y-z(sio4)y(bo3)zo所示各元素摩尔计量，在扣除超声波辅助液相化学沉淀第1步获得的多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒中钙摩尔量的基础上，以总摩尔比(ca+m)/(p+si+b)=2±0.2计，称取适量钙盐和碳酸盐，并分别配制成悬浮液或溶液；在振动频率为20~1000khz的超声波辅助条件下，以1~50ml/min的速率将配制好的钙盐和碳酸盐悬浮液或溶液分别同步滴入液相化学沉淀第1步获得的多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒悬浮液l3中，并且控制反应温度为40~90℃、搅拌速度为10~300rpm，反应时间为1~10小时，再经陈化5~24小时后分别用去离子水和/或乙醇至少洗涤3次，再经抽滤、置于80~120℃干燥5~24小时，最终获得多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒表面原位沉淀纳米碳酸钙粉体的多离子共掺杂磷酸四钙原位复合前驱体粉体。

超声波辅助快速循环煅烧：将超声波辅助液相化学沉淀第2步中获得的多离子共掺杂磷酸四钙原位复合前驱体粉体装入坩埚，在振动频率为20~1000khz的超声波辅助条件下，经20~1000℃/min快速升温至1000~1400℃，然后降温至850~1250℃，再经20~1000℃/min快速升温至1000~1400℃，依次快速循环煅烧1~8次，循环煅烧高温段和低温段累计时间分别为0.1~10小时，煅烧完成后冷却得到多离子共掺杂磷酸四钙粉体；所述多离子共掺杂磷酸四钙粉体的组成通式为ca4-xmx(po4)2-y-z(sio4)y(bo3)zo。

进一步地，所述m掺杂的碱金属离子为钠、钾离子；所述m掺杂的碱土金属离子为镁、钙、锶、钡离子；所述m掺杂的过渡族金属离子为铝、锌、锰、钴、铁、铜、银离子；所述m掺杂的稀土金属离子为铕、钐、铽、铈、镧、钕离子。

进一步地，所述超声波辅助液相化学沉淀第1步中含钙盐和掺杂金属盐的多离子混合悬浮液或溶液l1的摩尔浓度为0.5~1m；所述超声波辅助液相化学沉淀第1步中磷酸和/或磷酸盐、硅酸和/或硅酸盐、硼酸和/或硼酸盐的悬浮液或溶液l2的摩尔浓度为0.5~1m；所述超声波辅助液相化学沉淀第2步中钙盐和碳酸盐悬浮液或溶液的摩尔浓度分别为0.5~1m。

进一步地，所述s1步骤中含钙盐和含m的金属盐的多离子混合悬浮液或溶液l1的ph为7~13。

进一步地，所述钙盐为硝酸钙、亚硝酸钙、碳酸氢钙、磷酸二氢钙、氯化钙、氯酸钙、高氯酸钙、乙酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、葡萄糖钙中的一种或多种；所述金属盐为硝酸盐、碳酸氢盐、氯化物、氯酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、葡萄糖盐中的一种或多种；所述磷酸为正磷酸、偏磷酸、焦磷酸、三磷酸、聚磷酸中的一种或多种；所述磷酸盐为磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵中的一种或多种；所述硅酸或硅酸盐为原硅酸、偏硅酸、二硅酸、正硅酸乙酯、硅酸钾、硅酸钠、硅酸钾钠中的一种或多种；所述硼酸或硼酸盐为原硼酸、四硼酸钠、硼氢化钠、硼酸氢铵、硼氢化钾中的一种或多种；所述碳酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铵、碳酸氢铵中的一种或多种。

进一步地，所述多离子共掺杂磷酸四钙原位复合前驱体粉体经快速循环煅烧后可以随炉冷却或从热处理炉中取出空冷或淬入预先盛有干冰、液氮辅助冷却介质的容器中实现快速冷却，最终获得晶粒尺寸为0.01~50μm，相纯度高于98%，结晶度大于50%，具有良好水化活性的多离子共掺杂磷酸四钙粉体。

进一步地，所述高温煅烧可采用传统电阻炉加热或微波辐射加热，微波频率为0.915~2.45ghz±25mhz或采用红外辐射加热，红外波长为0.8~3.5μm。

进一步地，所述多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体是一种纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体。

进一步地，所述多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体中的多离子共掺杂羟基磷灰石相位于复合粉体颗粒中间，纳米碳酸钙粉体原位沉淀在多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒表面。

本发明还公开了采用上述合成方法制得的多离子共掺杂磷酸四钙粉体，所述多离子共掺杂磷酸四钙粉体的组成通式为ca4-xmx(po4)2-y-z(sio4)y(bo3)zo，所述m选自碱金属、碱土金属、过渡族金属和稀土金属离子中的一种或多种，其中所述多离子共掺杂磷酸四钙粉体的阳离子摩尔比为(ca+m)/(p+si+b)=2±0.2。

另外一方面，本发明还提供多离子共掺杂磷酸四钙粉体的应用，所述多离子共掺杂磷酸四钙水化产物微环境的ph小于12，可用于牙齿、颌骨、脊柱、关节和其他硬组织修复骨水泥或牙根管填充膏的生产。

与现有技术方案相比，本发明技术方案优点在于：

（1）硼离子掺杂可以有效调控磷酸四钙水化产物微环境的ph，使其ph小于12，有利于骨细胞增殖；

（2）采用超声波辅助液相化学沉淀法两步反应合成纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体，可在化学沉淀过程中缩短产物形核诱导期，减小晶粒尺寸，提高了多离子共掺杂羟基磷灰石和纳米碳酸钙的接触面积，使其反应活性显著增加，降低多离子共掺杂磷酸四钙粉体的固相反应温度、缩短反应时间，提高了生产效率和相纯度。

（3）超声波辅助作用下，对纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体进行快速循环煅烧，不仅具有降低反应温度、缩短反应时间和无工艺污染等优点，而且可以避免快速冷却带来的不便，所获得的多离子共掺杂磷酸四钙粉体晶粒尺寸小，相纯度高，结晶度可控，具有良好的水化活性，特别适用于cpc生产应用。

（4）以健康骨骼标本中微量元素含量为依据，通过模拟进行多离子共掺杂，不仅保证多离子共掺杂磷酸四钙粉体具有更好的生物相容性和生物活性，而且具有良好骨细胞传导、促进血管化和成骨性能等多种生物学功能；稀土离子掺杂可使磷酸四钙具有相变或水化过程示踪的荧光探针功能；增加银、锌和铜离子掺杂还可获得较强的抗菌抑菌功能。

附图说明

图1为多离子共掺杂磷酸四钙粉体合成工艺流程图

图2为多离子共掺杂磷酸四钙粉体的超声波辅助快速循环煅烧工艺曲线

图3为实施例1制备的多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体的典型xrd谱

图4为实施例1制备的多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体的典型微观形貌照片

图5为实施例1制备的多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体中多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒表面纳米碳酸钙颗粒的典型微观形貌照片

图6为实施例1制备的多离子共掺杂磷酸四钙粉体的典型xrd谱

图7为实施例1制备的多离子共掺杂磷酸四钙粉体的典型微观形貌照片

图8为实施例1制备的多离子共掺杂磷酸四钙粉体水化产物的典型xrd谱

图9为实施例1制备的多离子共掺杂磷酸四钙粉体水化不同时间后产物在365nm激发下的典型cie色度坐标及荧光变化照片

图10分别给出了实施例9、11和12三种不同含量硼离子多离子共掺杂磷酸四钙与去离子水配制的1wt%溶液ph值随时间的变化曲线

图11为采用实施例12获得的多离子共掺杂磷酸四钙配制骨水泥与骨形态发生蛋白混合填充新西兰大白兔骨缺损3周后获得的组织学照片。

具体实施方式

以下通过下述实施方式说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。

本发明提供一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体，多离子共掺杂磷酸四钙粉体的组成通式为ca4-xmx(po4)2-y-z(sio4)y(bo3)zo，其中(ca+m)/(p+si+b)=2±0.2。

m选自碱金属、碱土金属、过渡族金属和稀土金属离子中的一种或多种，m通过金属盐的悬浮液或溶液进行掺杂，其中0＜x≤1.5；sio4^4-和/或bo3^3-通过硅酸和/或硅酸盐和/或硼酸和/或硼酸盐和/或磷酸和/或磷酸盐的悬浮液或溶液部分替代po4^3-，其中0＜y≤1，0≤z≤0.5。

碱金属离子为钠、钾离子；碱土金属离子为镁、钙、锶、钡离子；过渡族金属离子为铝、锌、锰、钴、铁、铜、银离子；稀土金属离子为铕、钐、铽、铈、镧、钕离子。

为了获得晶粒细小、相纯度高和水化活性高的多离子共掺杂磷酸四钙粉体，本发明还提供一种多离子共掺杂磷酸四钙粉体合成方法。

图1为多离子共掺杂磷酸四钙粉体合成工艺流程图。该图显示在超声波辅助条件下，经过液相化学沉淀法两步反应合成纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体；然后在超声波辅助作用下，对多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体进行快速循环煅烧，获得具有良好骨细胞传导、促进血管化和成骨性能等多种生物学功能和较强抗菌抑菌功能的多离子共掺杂磷酸四钙粉体，可满足cpc生产需要。

图2为多离子共掺杂磷酸四钙粉体的超声波辅助快速循环煅烧工艺曲线。该图显示，多离子共掺杂磷酸四钙原位复合前驱体粉体在超声波辅助条件下，经快速升温至高温段（1000~1400℃），然后降温至低温段（850~1250℃），再经快速升温至高温段，依次快速循环煅烧1~8次，循环煅烧高温段和低温段累计时间分别为0.1~10小时，升温速度为20~1000℃/min，最终煅烧完成后冷却得到晶粒尺寸0.01~50μm，相纯度大于98%，结晶度大于50%，具有良好水化活性的多离子共掺杂磷酸四钙粉体。

下面进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。

实施例1ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体

称取5.631gca(oh)2、2.214gsrco3、0.890gmg(no3)2和0.892gzn(no3)2·6h2o溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，将ph控制在8左右，40℃水浴搅拌30min；取5.586gh3po4和0.552gna4sio4溶解于50ml去离子水配置成含磷、硅酸盐混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以2.5ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌2小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca7.6sr1.5mg0.6zn0.3(po4)5.7(sio4)0.3(oh)2的悬浮液l3。然后，分别称取4.723gca(no3)2

·4h2o和2.12gna2co3，各加入20ml去离子水配成溶液，并在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸钠溶液以2.5ml/min速度分别同时加入到悬浮液l3中，连续混合搅拌3小时，得到含纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体的白色悬浮液。将白色悬浮液进行抽滤，去离子水和乙醇反复洗涤3~4次，去除各种杂质离子后得到多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体。将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体在烘箱内经120℃干燥5小时，再经微观组织结构分析。图3给出了多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体的典型xrd谱。从图中的多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体xrd谱与羟基磷灰石标准谱（pdf#09-0432）、纳米碳酸钙粉体标准谱（pdf#76-0606）对比可知，多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体中含有羟基磷灰石和纳米碳酸钙两相，没有其它杂相。从图4给出的多种离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体的典型微观形貌照片可以看到，得到的是纳米碳酸钙颗粒原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体。图5为多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体表面的典型微观形貌高倍放大照片，进一步可见大量颗粒尺寸小于100纳米的碳酸钙颗粒原位沉淀包裹在多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒表面。

随后，在45khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于刚玉坩埚并在2.45ghz±25mhz，5kw的微波炉中经1400℃高温段快速煅烧0.5小时，然后迅速降温至1000℃低温段煅烧0.5小时，重复循环煅烧3次，升温速度保持为120℃/min。最后，将煅烧产物取出后空冷，得到11.67g相纯度高于98.5%，晶粒尺寸小于5μm的ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体。参考图6，图6为ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1

(po4)1.9(sio4)0.1o粉体的典型xrd谱，和磷酸四钙标准谱（pdf#70-1379）对比可以看到最终煅烧产物为ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o（ttcp）纯相，未发现任何杂相。

从图7中所示的ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体的典型微观形貌照片还可以看到最终煅烧产物为颗粒尺寸为0.01~5μm。

将ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体与去离子水混合成骨水泥浆料，液/固比为0.4ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为10-15min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，最后取出测得抗压强度为45mpa±5mpa。图8为ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体经水化7天的水化产物xrd谱和羟基磷灰石标准谱（pdf#09-0432），对比分析表明，水化产物的xrd衍射峰宽化，但所有衍射峰位置与羟基磷灰石标准谱重合，即水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔桡骨骨缺损模型，ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o骨水泥填充桡骨骨缺损处。组织学观察表明，4周时新骨已开始形成，8周时骨缺损部分修复，并在新生骨周围可见明显的微血管形成；植入后第12周影像学检测可见骨缺损区几乎完全修复。由此可知，ca3.2sr0.5mg0.2zn0.1(po4)1.9(sio4)0.1o可用于cpc骨水泥生产和骨缺损修复。

实施例2ca3.3sr0.2mn0.2co0.2cu0.1(po4)1.8(sio4)0.2o粉体

称取5.854gca(oh)2、0.886gsrco3、1.074gmn(no3)2、0.563gcu(no3)2和1.746gco(no3)2·

6h2o溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，将ph控制在8左右，60℃水浴搅拌30min。取5.292gh3po4和0.732gna2sio3溶解于46ml去离子水配置成磷、硅酸盐离子混合溶液l2，在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以4ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌3.5小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca7.9

sr0.6mn0.6co0.6cu0.3(po4)5.4(sio4)0.6(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和1.680gnahco3，各加入20ml去离子水配成溶液，并在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸氢钠溶液以3.5ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，继续混合搅拌5小时，得到含纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体的白色悬浮液。将白色悬浮液进行抽滤，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次，去除各种杂质离子后得到多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体。将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体在烘箱内120℃干燥8小时。

随后，在45khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在电阻炉中经1350℃高温段快速煅烧1.5小时，然后迅速降温至1000℃低温段煅烧2小时，重复循环煅烧5次，升温速度为30℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到11.53g相纯度高于98%，结晶度为95%，晶粒尺寸为0.5~25μm的ca3.3sr0.2mn0.2co0.2cu0.1(po4)1.8(sio4)0.2o粉体。

将ca3.3sr0.2mn0.2co0.2cu0.1(po4)1.8(sio4)0.2o粉体与去离子水混合成骨水泥浆料，液/固比为0.5ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为10-12min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为55mpa±7mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔右侧股骨末端骨缺损模型，将ca3.3sr0.2mn0.2co0.2cu0.1(po4)1.8(sio4)0.2o骨水泥填充骨缺损处。组织学观察表明，12周后，随着骨水泥的降解，大量新生骨组织和微血管生成，这一现象可以说明ca3.3sr0.2mn0.2co0.2cu0.1(po4)1.8(sio4)0.2o具有优良的生物相容性、降解性、成骨性能和血管化能力，能促进新骨再生，是一种潜在的骨修复材料。

实施例3ca2.8mg0.5fe0.3co0.2cu0.1zn0.1(po4)1.7(sio4)0.3o粉体

称取4.742gca(oh)2、2.225gmg(no3)2、1.619gfe(no3)3、0.892gzn(no3)2·6h2o、1.746gco(no3)2·6h2o和0.563gcu(no3)2溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph值为7~8，50℃水浴搅拌30min。取4.998gh3po4和1.099gna2sio3溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅离子的混合溶液l2，在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca6.4mg1.5fe0.9co0.6cu0.3zn0.3(po4)5.1(sio4)0.9(oh)2悬浮液l3。分别称取3.1634gca(ch3coo)2和1.92g(nh4)2co3，各加入30ml去离子水配成溶液，将乙酸钙溶液和碳酸氨溶液以3ml/min速度分别同时加入到悬浮液l3中，并在25khz，500w超声波辅助条件下混合搅拌4小时，得到含纳米碳酸钙粉体原位沉淀包裹多离子共掺杂羟基磷灰石颗粒的复合粉体的白色悬浮液。将白色悬浮液进行抽滤，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次，去除各种杂质离子后得到多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体。将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体在烘箱内经90℃干燥9小时。

在25khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在红外波长为0.8~3.5μm，5kw的红外辐射电炉中1380℃高温段快速煅烧0.05小时，然后迅速降温至1100℃低温段煅烧0.05小时，重复循环煅烧2次，升温速度为500℃/min。最后，将煅烧产物取出后置于液氦中进行急冷，得到11.13g相纯度高于99.6%，的ca2.8mg0.5fe0.3co0.2cu0.1zn0.1(po4)1.7(sio4)0.3o粉体，所得粉体结晶度为51%，晶粒尺寸为0.05~5μm。

将ca2.8mg0.5fe0.3co0.2cu0.1zn0.1(po4)1.7(sio4)0.3o粉体与柠檬酸水溶液混合成骨水泥浆料，液/固比为0.45ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为8-10min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为58mpa±7mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔桡骨骨缺损模型，ca2.8mg0.5fe0.3co0.2cu0.1zn0.1(po4)1.7

(sio4)0.3o骨水泥填充骨缺损处，组织学观察表明，4周开始在骨水泥周围有少量新骨生成，无明显炎症反应；8周时骨缺损部分修复，并可见明显的微血管网络形成；植入后第12周影像学检测骨缺损区几乎完全修复。由此可知，ca2.8mg0.5fe0.3co0.2cu0.1zn0.1(po4)1.7(sio4)0.3

o具有良好的生物相容性、降解性、成骨性能和血管化能力，可作为骨水泥生产原料，是一种潜在的骨修复材料。

实施例4ca2.9sr0.2mg0.2fe0.2mn0.2co0.2ag0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体

称取4.964gca(oh)2、0.886gsrco3、0.890gmg(no3)2、1.079gfe(no3)3、1.074gmn(no3)2、1.746gco(no3)2·6h2o和0.510gagno3溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph值为7~9，50℃水浴搅拌30min。取5.586gh3po4和0.5521gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷硅酸盐离子混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌6h，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca6.7sr0.6mg0.6fe0.6mn0.6co0.6ag0.3(po4)5.7(sio4)0.3(oh)2悬浮液l3。分别称取3.1634gca(ch3coo)2和1.92g(nh4)2co3，各加入30ml去离子水配成溶液，并在25khz，500w超声波辅助条件下，将乙酸钙溶液和碳酸铵溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，同时连续混合搅拌8h。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在25khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在红外波长为0.8~3.5μm，5kw的红外辐射炉中1400℃高温段快速煅烧0.5小时，然后迅速降温至900℃低温段煅烧1小时，重复循环煅烧2次，升温速度为525℃/min。最后，将煅烧产物取出后置于液氮中进行急冷，得到11.67g相纯度高于99.2%，结晶度为75%，晶粒尺寸为0.1~10μm的ca2.9sr0.2mg0.2fe0.2mn0.2co0.2ag0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体。

将ca2.9sr0.2mg0.2fe0.2mn0.2co0.2ag0.1(po4)1.9(sio4)0.1o粉体与去柠檬酸水溶液混合成浆料，液/固比为0.46ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为5-8min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为55mpa±8mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

选择新西兰大白兔，通过根尖手术诱导慢性根尖周骨缺损模型，将ca2.9sr0.2mg0.2fe0.2mn0.2co0.2ag0.1(po4)1.9(sio4)0.1o骨水泥填充骨缺损处，组织学观察显示，术后8周，无炎症反应，骨缺损区骨水泥直接与新生骨结合，并随着新骨长入被逐渐吸收。术后半年的x线片显示根尖周骨缺损区有新骨形成，部分骨水泥降解，一年后骨水泥全部降解并被新生骨取代，达到骨性愈合。

由此可知，ca2.9sr0.2mg0.2fe0.2mn0.2co0.2ag0.1(po4)1.9(sio4)0.1o具有良好的生物相容性、降解性能、血管化能力、成骨性和抗菌抑菌性，可用于骨缺损修复。

实施例5ca3.09k0.2sr0.2fe0.1mn0.1co0.1zn0.1cu0.1ag0.01(po4)1.9(sio4)0.1o粉体

称取5.387gca(oh)2、0.6066gkno3、1.2698gsr(no3)2、0.5396gfe(no3)2、0.5369g

mn(no3)2、0.892gzn(no3)2·6h2o、0.5627gcu(no3)2、0.8732gco(no3)2·6h2o和0.05096gagno3溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加50ml浓氨水，控制ph值为9~10，50℃水浴搅拌30min。取5.586gh3po4和0.5521gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子混合溶液l2；在25khz，1500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca7.27k0.6sr0.6fe0.3mn0.3co0.3zn0.3cu0.3ag0.03(po4)5.7(sio4)0.3(oh)2悬浮液l3。分别称取3.1634gca(ch3coo)2和1.92g(nh4)2co3，各加入30ml去离子水配成溶液，在25khz，1500w超声波辅助条件下，将乙酸钙溶液和碳酸氨溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌2小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在250khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在915mhz，1500w的微波电炉中1350℃高温段快速煅烧0.5小时，然后迅速降温至950℃低温段煅烧1小时，重复循环煅烧5次，升温速度为15℃/min。最后，将煅烧产物取出空冷，得到11.57g相纯度高于99.0%，结晶度为100%，晶粒尺寸为0.05~10μm的ca3.09k0.2sr0.2fe0.1mn0.1co0.1zn0.1cu0.1ag0.01(po4)1.9(sio4)0.1o粉体。

将ca3.09k0.2sr0.2fe0.1mn0.1co0.1zn0.1cu0.1ag0.01(po4)1.9(sio4)0.1o粉体与羧甲基壳聚糖水溶液配制骨水泥浆料，液/固比为0.45ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为7-10min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为51mpa±10mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

动物体内实验表明，采用ca3.09k0.2sr0.2fe0.1mn0.1co0.1zn0.1cu0.1ag0.01(po4)1.9(sio4)0.1o骨水泥植入兔子股骨髁后不仅有利于骨缺损部分修复，而且均无炎症反应，新骨的长入以及植入物表面骨的覆盖率均显著大于无元素掺杂磷酸四钙骨水泥，表明ca3.09k0.2sr0.2fe0.1mn0.1co0.1zn0.1cu0.1ag0.01(po4)1.9(sio4)0.1o骨水泥在体内有良好的生物相容性、降解性能、血管化能力、成骨性和抗菌抑菌性。

实施例6ca2.95na0.1sr0.2mn0.2co0.2zn0.2cu0.1ag0.05(po4)1.5(sio4)0.5o粉体

称取5.113gca(oh)2、0.2550gnano3、1.2698gsr(no3)2、1.0737gmn(no3)2、0.375gcu(no3)2、1.785gzn(no3)2·6h2o、1.7463gco(no3)2·6h2o和0.255gagno3溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph值为8~9，50℃水浴搅拌30min。取4.410gh3po4和2.7606gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子的混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca6.85na0.3sr0.6mn0.6co0.6zn0.6cu0.2ag0.15(po4)4.5(sio4)1.5(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和1.58gnh4hco3，各加入30ml去离子水配成溶液，在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸氢氨溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌2小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在25khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在电阻炉中1400℃快速高温煅烧5h，然后迅速降温至1250℃低温段煅烧1小时，重复循环煅烧2次，升温速度为25℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到11.7g相纯度高于98.8%，结晶度为90%，晶粒尺寸为5~50μm的ca2.95na0.1sr0.2mn0.2co0.2

zn0.2cu0.1ag0.05(po4)1.5(sio4)0.5o粉体。

将ca2.95na0.1sr0.2mn0.2co0.2zn0.2cu0.1ag0.05(po4)1.5(sio4)0.5o粉体与α-磷酸三钙混合，并用羧甲基纤维素钠水溶液调和成骨水泥浆料，液/固比为0.55ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为8-12min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为45mpa±10mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

采用ca2.95na0.1sr0.2mn0.2co0.2zn0.2cu0.1ag0.05(po4)1.5(sio4)0.5o骨水泥制作成直径3mm，长10mm植入物，借助健康成年雄性新西兰大白兔股骨缺损模型，将其植入股骨缺损处。组织学观察表明，4周时材料开始降解，材料与骨交界处有成骨细胞附着和新骨形成；植入后第12周成骨活跃、新骨变得致密，哈弗氏管明显可见，管腔内小血管生长良好，而且无炎症反应，表明ca2.95na0.1sr0.2mn0.2co0.2zn0.2cu0.1ag0.05(po4)1.5(sio4)0.5o骨水泥在体内有良好的生物相容性、降解性能、血管化能力、成骨性和抗菌抑菌性，可用于骨缺损修复。

实施例7ca2.53na0.1sr0.5mn0.2co0.5al0.1cu0.05ag0.02(po4)1.5(sio4)0.5o粉体

称取4.149gca(oh)2、0.2550gnano3、2.214gsrco3、1.0737gmn(no3)2、0.639gal(no3)3、0.2813gcu(no3)2、4.3658gco(no3)2·6h2o和0.1019gagno3溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph为8~9，50℃水浴搅拌30min。取4.410gh3po4和2.760gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子的混合溶液l2，在35khz，1000w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca5.59na0.3sr1.5mn0.6co1.5al0.3cu0.15ag0.06

(po4)4.5(sio4)1.5(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和1.58gnh4hco3，各加入30ml去离子水配成溶液，在35khz，1000w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸氢氨溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌1小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在25khz，2500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在2450mhz，1500w的微波炉中1350℃快速高温煅烧0.2h，然后迅速降温至850℃低温段煅烧0.5小时，重复循环煅烧5次，升温速度为450℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到12.0g相纯度高于99.8%，结晶度为95%，晶粒尺寸为0.1~5μm的ca2.53na0.1sr0.5mn0.2co0.5al0.1cu0.05ag0.02(po4)1.5(sio4)0.5o粉体。

将ca2.53na0.1sr0.5mn0.2co0.5al0.1cu0.05ag0.02(po4)1.5(sio4)0.5o粉体与柠檬酸水溶液混合成骨水泥浆料，液/固比为0.4ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为10-15min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为65mpa±12mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助成年山羊股骨髁部松质骨缺损模型，将ca2.53na0.1sr0.5mn0.2co0.5al0.1cu0.05ag0.02

(po4)1.5(sio4)0.5o骨水泥填充松质骨缺损处，组织学观察表明，在植入12周时骨水泥部分降解，部分新生骨具有骨小梁结构，将骨水泥分割、包绕，形成骨水泥岛；24周时骨水泥已基本降解，被大量的成熟骨小梁、板层骨及新生骨小梁所替代，并形成骨性连接，其降解速度和骨修复能力远远大于无掺杂ttcp对照组，并在统计学上具有显著性差异（p<0.01）。

实施例8ca2.65na0.1sr0.5mn0.1fe0.2co0.2al0.1cu0.05zn0.05ag0.05(po4)(sio4)o粉体

称取4.446gca(oh)2、0.2550gnano3、2.214gsrco3、0.5369gmn(no3)2、0.639gal(no3)3、1.0792gfe(no3)2、0.2813gcu(no3)2、0.4462gzn(no3)2·6h2o、1.7463gco(no3)2·6h2o和0.2548gagno3溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加70ml浓氨水，控制ph值为10~13，50℃水浴搅拌30min。取2.940gh3po4和5.52gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子的混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca5.95na0.3sr1.5mn0.3fe0.6co0.6al0.3cu0.15zn0.15ag0.15(po4)3

(sio4)3(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和1.6802gnahco3，各加入30ml去离子水配成溶液，在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸氢钠溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌2.5小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在45khz，2500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在915mhz，2500w的微波炉中1350℃快速高温煅烧0.5h，然后迅速降温至850℃低温段煅烧0.5小时，重复循环煅烧2次，升温速度为500℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到11.95g相纯度高于99.8%，结晶度为99%，晶粒尺寸为0.1~5μm的ca2.65na0.1sr0.5mn0.1fe0.2co0.2al0.1cu0.05zn0.05ag0.05(po4)(sio4)o粉体。

将ca2.65na0.1sr0.5mn0.1fe0.2co0.2al0.1cu0.05zn0.05ag0.05(po4)(sio4)o粉体与去离子水混合成骨水泥浆料，液/固比为0.4ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为15-20min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为35mpa±5mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔股骨干骨缺损模型，将ca2.65na0.1sr0.5mn0.1fe0.2co0.2al0.1cu0.05zn0.05ag0.05(po4)(sio4)o骨水泥植入兔骨缺损处，组织学观察表明，2周后可见破骨细胞、成骨细胞出现，骨水泥开始被新生骨替代，无炎症反应；16周后可见皮质骨区的新骨替代基本完成。由此可知，ca2.65na0.1sr0.5mn0.1fe0.2co0.2al0.1

cu0.05zn0.05ag0.05(po4)(sio4)o骨水泥可用于骨缺损修复。

实施例9ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o粉体

称取4.075gca(oh)2、0.2550gnano3、0.3033gkno3、0.8858gsrco3、1.0738gmn(no3)2、2.698gfe(no3)2、1.785gzn(no3)2·6h2o和1.7463gco(no3)2·6h2o溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加50ml浓氨水，控制ph值为9~12，50℃水浴搅拌30min。取4.410gh3po4和2.760gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子的混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca5.5k0.3na0.3sr0.6mn0.6co0.6fe1.5

zn0.6(po4)4.5(sio4)1.5(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和2.12gna2co3，各加入30ml去离子水配成溶液；在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸钠溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌1.5小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在25khz，2500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在2450mhz，1500w的微波炉中1000℃快速高温煅烧0.5h，然后迅速降温至850℃低温段煅烧1.25小时，重复循环煅烧8次，升温速度为235℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到11.76g相纯度高于99.8%，结晶度为80%，晶粒尺寸为0.02~5.5μm的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o粉体。

将ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o粉体、磷酸氢钙混合粉与柠檬酸水溶液混合成骨水泥浆料，液/固比为0.45ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为15-20min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为65mpa±10mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔颅骨缺损模型，将ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o骨水泥植入颅骨缺损处，组织学观察表明，术后12个月，新骨替代了骨水泥植入体积的64%左右，新骨先从骨水泥的表面长入，逐渐向深层推进，与自体骨的替代过程一致。由此可知，ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o骨水泥可用于骨缺损修复。

实施例10ca3.3sr0.2mg0.1mn0.1co0.1eu0.05ce0.05sm0.05la0.05(po4)1.8(sio4)0.2o粉体

称取5.854gca(oh)2、0.8858gsrco3、0.445gmg(no3)2、0.5369gmn(no3)2、0.8732gco(no3)2·6h2o、0.6691geu(no3)3·6h2o、0.6512gce(no3)3·6h2o、0.650gla(no3)3·6h2o和0.505gsm(no3)3溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph值为7~9，50℃水浴搅拌30min。取5.292gh3po4和1.104gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷硅酸盐离子混合溶液l2；在25khz，1500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌6h，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca7.9sr0.6mg0.3mn0.3co0.3eu0.15ce0.15sm0.15la0.15(po4)5.4(sio4)0.6(oh)2悬浮液l3。分别称取3.1634gca(ch3coo)2和1.92g(nh4)2co3，各加入30ml去离子水配成溶液，并在25khz，1500w超声波辅助条件下，将乙酸钙溶液和碳酸铵溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，同时连续混合搅拌8h。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在25khz，1500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在红外波长为0.8~3.5μm，5kw的红外辐射炉中1400℃高温段快速煅烧0.5小时，然后迅速降温至850℃低温段煅烧1小时，重复循环煅烧3次，升温速度为1000℃/min。最后，将煅烧产物取出后置于液氮中进行急冷，得到11.94g相纯度高于98.5%，结晶度为95%，晶粒尺寸为0.5~10μm的ca3.3sr0.2mg0.1mn0.1co0.1eu0.05ce0.05sm0.05

la0.05(po4)1.8(sio4)0.2o粉体。

将ca3.3sr0.2mg0.1mn0.1co0.1eu0.05ce0.05sm0.05la0.05(po4)1.8(sio4)0.2o粉体与去柠檬酸水溶液混合成骨水泥浆料，液/固比为0.5ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为10-12min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为45mpa±12mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。图9为ca3.3sr0.2mg0.1mn0.1co0.1eu0.05ce0.05sm0.05la0.05(po4)1.8(sio4)0.2o粉体水化不同时间后产物在365nm激发下的典型cie色度坐标及荧光变化照片，可见随着水化时间延长至1周骨水泥颜色从白色逐渐转变为橘红色，说明已全部转变为羟基磷灰石，并具有水化过程荧光示踪功能。

借助健康成年雄性新西兰大白兔根尖周骨缺损模型，将ca3.3sr0.2mg0.1mn0.1co0.1eu0.05

ce0.05sm0.05la0.05(po4)1.8(sio4)0.2o骨水泥填充骨缺损处，组织学观察显示，4周时，无炎症反应，骨水泥随着新骨长入被逐渐吸收，并直接与新生骨结合，周围有大量微血管形成；micro-ct影像学观察表明，一年后骨水泥全部降解并被新生骨取代，达到骨性愈合。由此可知，ca3.3sr0.2mg0.1mn0.1co0.1eu0.05ce0.05sm0.05la0.05(po4)1.8(sio4)0.2o具有良好的生物相容性、降解性能、血管化能力、成骨性和抗菌抑菌性，可用于骨缺损修复。

实施例11ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.4(sio4)0.5(bo3)0.1o粉体

称取4.075gca(oh)2、0.2550gnano3、0.3033gkno3、0.886gsrco3、1.0738gmn(no3)2、2.698gfe(no3)2、1.785gzn(no3)2·6h2o和1.7463gco(no3)2·6h2o溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph值为7.5~8，50℃水浴搅拌30min。取4.116gh3po4、0.556gh3bo3和2.760gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子的混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌4小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca5.5k0.3na0.3sr0.6mn0.6co0.6fe1.5zn0.6(po4)4.2(sio4)1.5(bo3)0.9(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和2.12gna2co3，各加入30ml去离子水配成溶液，在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸钠溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌2小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物3~4次。将沉淀物90℃干燥9小时。

最后，在25khz，2500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在2450mhz，1500w的微波炉中1350℃快速高温煅烧1h，然后迅速降温至850℃低温段煅烧2小时，重复循环煅烧2次，升温速度为950℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到11.48g相纯度高于99.8%，结晶度为98%，晶粒尺寸为0.2~5μm的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.4(sio4)0.5(bo3)0.1o粉体。

将ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.4(sio4)0.5(bo3)0.1o粉体与和羧甲基纤维素钠水溶液配制骨水泥浆料，液/固比为0.55ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为18-25min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为45mpa±8mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔股骨头缺血性坏死骨缺损模型，将骨形态发生蛋白与ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.4(sio4)0.5(bo3)0.1o骨水泥混合填充骨缺损处。组织学观察表明，与实施例9获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o相比，12周时有大量新骨形成，同时降解吸收明显，骨水泥体积显著减小，并可见大量毛细血管侵入骨水泥内部，而且无炎症反应。由此可知，ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.4

(sio4)0.5(bo3)0.1o骨水泥可用于骨缺损修复，并具有抗菌抑菌作用。

实施例12ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5(bo3)0.5o粉体

称取4.075gca(oh)2、0.2550gnano3、0.3033gkno3、0.886gsrco3、1.0738gmn(no3)2、2.698gfe(no3)2、1.785gzn(no3)2·6h2o和1.7463gco(no3)2·6h2o溶解于100ml去离子水中配置成多离子混合溶液l1，添加30ml浓氨水，控制ph值为7.5~8，50℃水浴搅拌30min。取2.940gh3po4、0.927gh3bo3和2.760gna4sio4溶解于48ml去离子水配置成含磷、硅酸盐离子的混合溶液l2；在25khz，500w超声波辅助条件下，将l2溶液以3.5ml/min速率滴加到l1溶液中，并混合搅拌6小时，得到多离子共掺杂羟基磷灰石ca5.5k0.3na0.3sr0.6mn0.6co0.6fe1.5zn0.6(po4)3.0(sio4)1.5(bo3)1.5(oh)2悬浮液l3。分别称取4.723gca(no3)2·4h2o和2.12gna2co3，各加入30ml去离子水配成溶液，在25khz，500w超声波辅助条件下，将硝酸钙溶液和碳酸钠溶液以3ml/min速度分别同时加入悬浮液l3中，并混合搅拌5小时。将反应后溶液抽滤得到沉淀物，并用去离子水和乙醇反复洗涤沉淀物4次。将沉淀物90℃干燥12小时。

最后，在25khz，2500w的超声波辅助条件下，将多离子共掺杂磷酸四钙前驱体原位复合粉体置于坩埚并在2450mhz，1500w的微波炉中1300℃快速高温煅烧1h，然后迅速降温至850℃低温段煅烧1小时，重复循环煅烧3次，升温速度为950℃/min。最后，将煅烧产物随炉冷却，得到10.34g相纯度高于99.8%，结晶度为99%，晶粒尺寸为0.1~10μm的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5(bo3)0.5o粉体。

将ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5(bo3)0.5o粉体与和羧甲基纤维素钠水溶液配制骨水泥浆料，液/固比为0.6ml/1g，然后注入直径为5mm，高12mm的不锈钢模具内，固化时间为22min，放入湿度为100%rh的恒温箱内37℃养护24小时，取出测得抗压强度为55mpa±10mpa。xrd分析表明，水化产物主晶相为结晶度较低的缺钙型羟基磷灰石。

借助健康成年雄性新西兰大白兔骨缺损模型，将骨形态发生蛋白与ca2.5k0.1na0.1sr0.2

mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5(bo3)0.5o骨水泥混合填充骨缺损处。组织学观察表明，与实施例9获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o相比，8周时在骨水泥周围已有新骨形成，12周时有大量新骨形成，同时降解吸收更加明显，骨水泥体积显著减小，并可见大量毛细血管在骨水泥内部形成，而且未见炎症反应。由此可知，ca2.5k0.1na0.1

sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5(bo3)0.5o骨水泥可用于骨缺损修复，不仅骨细胞增殖快，并具有抗菌抑菌作用。

图10分别给出了不同含量硼离子多离子共掺杂磷酸四钙与去离子水配制的1wt%溶液ph值随时间的变化曲线。由此可以得知，由实施例9所获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o最终ph为12.6、实施例11获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.4(sio4)0.5(bo3)0.1o最终ph为9.6和实施例12获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5(bo3)0.5o最终ph为7.8，即硼离子掺杂可以显著降低多离子共掺杂磷酸四钙周围水化微环境的ph值。

图11为采用实施例12获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.0(sio4)0.5

(bo3)0.5o配制骨水泥与骨形态发生蛋白混合填充新西兰大白兔颅骨缺损3周后获得的组织学照片，可见3周时已在骨水泥周围有新骨形成，与实施例9获得的ca2.5k0.1na0.1sr0.2mn0.2co0.2fe0.5zn0.2(po4)1.5(sio4)0.5o配制的骨水泥相比，更加有利于骨组织增殖。

最后应说明的是：以上实施方式仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施方式对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施方式所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施方式技术方案的精神和范围。

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