治疗眼充血的组合物及用其治疗眼充血的方法与流程

本申请要求于2018年5月25日提交的美国临时申请62/676,437的优先权，所述美国临时申请出于所有目的通过引用结合在此，如同在本文中完整阐述的那样。

本发明涉及用于治疗眼充血的组合物及用其治疗眼充血的方法，更特别地，涉及用于治疗眼充血的包括抗血管生成剂和α肾上腺素能受体激动剂的组合的组合物及用其治疗眼充血的方法。

背景技术：

充血

充血(发红)是由与受影响位置(通常在眼或皮肤上)的血管相关的异常引起的病症。血管生长过量和血管供应增多是主要原因之一。此外，异常的血管扩张或渗漏常导致充血。许多疾病和病症，如炎症，可诱导充血。

充血的治疗

可以通过治疗潜在病因来减少充血，例如，使用抗生素治疗急性细菌性结膜炎。也可以通过调节与受影响区域的血管相关的异常来治疗充血。

由于眼的敏感性质，需要有效并且安全的充血(特别是眼充血)治疗。

在一个实施例中，本发明提供用于在治疗眼充血中使用的组合物。该组合物包括抗血管生成剂和α肾上腺素能受体激动剂。

在另一个实施例中，该抗血管生成剂是多激酶抑制剂(mki)，该mki抑制选自由以下组成的组中的一种或多种：血管内皮生长因子受体(vegfr)1、2和3，以及血小板衍生生长因子受体(pdgfr)α、β、和lyn。

在另一个实施例中，mki选自由以下组成的组：阿法替尼(afatinib)、阿伐替尼(amuvatinib)、阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、卡奈替尼(canertinib)、西地尼布(cediranib)、色瑞替尼(ceritinib)、克瑞拉尼(crenolanib)、克唑替尼(crizotinib)、达拉菲尼(dabrafenib)、达克替尼(dacomitinib)、达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、福瑞替尼(foretinib)、吉非替尼(gefitinib)、戈伐替尼(golvatinib)、依鲁替尼(ibrutinib)、埃克替尼(icotinib)、艾代拉里斯(idelalisib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、乐伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、莫特塞尼(motesanib)、来那替尼(neratinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼达尼布(尼达尼布)、帕博西尼(palbociclib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕纳替尼(ponatinib)、奎扎替尼(quizartinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、坦度替尼(tandutinib)、蒂万替尼(tivantinib)、替沃扎尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、凡德他尼(vandetanib)、伐他拉尼(vatalanib)、和威罗菲尼(vemurafenib)；并且该mki优选地是尼达尼布或阿西替尼。

在另一个实施例中，抗血管生成剂是生物药剂，该生物药剂与vegf结合以阻断vegf的信号转导。

在另一个实施例中，生物药剂选自由以下组成的组：贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、阿柏西普(aflibercept)、和康柏西普(conbercept)。

在另一个实施例中，α肾上腺素能受体激动剂选自由以下组成的组：萘甲唑啉(naphazoline)、四氢唑啉(tetrahydrozoline)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、甲氧明(methoxamine)、苯福林(phenylephrine)、赛洛唑啉(xylometazoline)、辛弗林(oxedrine)、阿拉可乐定(apraclonidine)、米伐折醇(mivazerol)、氯压定(clonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、α-甲基多巴(alphamethyldopa)、胍法辛(guanfacine)、dexemeditomidine、(+)-(s)-4-1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-(咪唑烷-2-基)亚氨吲唑(iminolindazole)、甲氧明(methoxamine)、苯福林(phenylephrine)、替扎尼定(tizanidine)、赛拉嗪(xylazine)、胍那苄(guanabenz)、和双甲脒(amitraz)。

在另一个实施例中，α肾上腺素能受体激动剂是对α2-肾上腺素能受体具有选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂。

在另一个实施例中，α2肾上腺素能受体激动剂选自由以下组成的组：溴莫尼定、阿拉可乐定、米伐折醇、氯压定、α-甲基多巴、胍法辛、dexemeditomidine、(+)-(s)-4-1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-(咪唑烷-2-基)亚氨吲唑、甲氧明、苯福林、替扎尼定、赛拉嗪、胍那苄、和双甲脒；并且该α2-肾上腺素能受体激动剂优选溴莫尼定。

在另一个实施例中，组合物包括0.001％-1％尼达尼布和0.001％-1％溴莫尼定；优选地0.01％-0.5％尼达尼布和0.01％-0.5％溴莫尼定；优选地0.1％-0.3％尼达尼布和0.01％-0.05％溴莫尼定；更优选地0.2％尼达尼布和0.025％溴莫尼定。

在另一个实施例中，组合物进一步包括选自以下的一种或多种药学上可接受的赋形剂：稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体、胶凝剂、有机共溶剂、ph活性组分、渗透性活性组分以及有或没有防腐剂。

在另一个实施例中，组合物是局部眼配制品、软膏、凝胶、缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物；并且该局部眼配制品优选地是水溶液、悬浮液、或乳液。

在另一个实施例中，缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物包含选自由以下组成的组的可生物降解的聚合物：聚乳酸(pla)、聚乳酸-共-乙醇酸(plga)和聚乳酸聚乳酸-共-乙醇酸共聚物。

在一个实施例中，本发明提供用于治疗患者眼充血的方法。该方法包括用mki抑制该患者的多个激酶受体；以及激活该患者的α肾上腺素能受体。激酶受体选自由以下组成的组：vegfr1、2和3，以及pdgfrα、β、和lyn，并且优选vegfr1、2和3。

在另一个实施例中，mki选自由以下组成的组：阿法替尼、阿伐替尼、阿西替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、克瑞拉尼、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、福瑞替尼、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、艾代拉里斯、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、莫特塞尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、蒂万替尼、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、伐他拉尼、和威罗菲尼；并且该抗血管生成剂优选地是尼达尼布或阿西替尼；以及激活α肾上腺素能受体包含施用选自由以下组成的组的α肾上腺素能受体激动剂：萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、甲氧明、苯福林、赛洛唑啉、辛弗林、阿拉可乐定、米伐折醇、氯压定、溴莫尼定、α-甲基多巴、胍法辛、dexemeditomidine、(+)-(s)-4-1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-(咪唑烷-2-基)亚氨吲唑、甲氧明、苯福林、替扎尼定、赛拉嗪、胍那苄、和双甲脒；并且该α-肾上腺素能受体激动剂优选溴莫尼定。

在另一个实施例中，抗血管生成剂和该α-肾上腺素能受体激动剂以局部眼配制品、软膏、凝胶、缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物的形式施用至患眼。

在另一个实施例中，将缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物

应理解的是上述总体说明以及以下详细说明两者都是示例性的且说明性的，并且旨在为如提出权利要求的本发明提供进一步解释。

附图说明

被包括以提供对本发明的进一步的理解并且被包含在内且构成本说明书的一部分的附图展示了本发明的实施例，并且连同描述一起用于解释本发明的原理。

在附图中：

图1显示用抗血管生成剂、α肾上腺素能受体激动剂、和抗血管生成剂与α肾上腺素能受体激动剂的组合(combo)治疗眼充血。

具体实施方式

现在将详细参考本发明的实施例，展示所述实施例的示例。

抗血管生成药物和α-肾上腺素能受体激动剂是两类已知的通过不同机制影响血管的药剂。

抗血管生成剂可对血管生长具有深远的影响并且可被用于减少新血管形成和充血。抗vegf抗体兰尼单抗抑制血管渗漏、内皮细胞增殖和新血管形成。抗-vegf药剂也可被用于减少炎症-诱导的发红(peyman2007)。可以通过靶向生长因子vegf或其受体vegfr来阻断vegf信号通路。例如，在兔角膜血管化模型中，抗vegf抗体和针对vegfr的小分子mki都显著减少眼中的血管供应和充血(perez-santonja等人2010；ko等人2013；ni2017)。在翼状胬肉模型中，针对vegfr的mki显著减少与血管供应和充血相关的翼状胬肉(ni2017)。间接抑制vegf信号传导的抗血管生成剂也应对眼充血具有相同的影响。

血管收缩剂，如萘甲唑啉，可反血管扩张并且因此减少充血(cronau等人2010)。局部α-肾上腺素能受体激动剂如溴莫尼定被用于通过收缩皮肤血管来减少酒渣鼻中持久的面部发红(graeber等人2013)。对于没有显著的血管扩张作为因素的充血，当由于药物作用丧失而发红超过治疗前水平时，α-肾上腺素能受体激动剂可能会面对反弹性充血的问题(horn2010；torkildsen等人2018)。例如，溴莫尼定配制品对青光眼的主要副作用之一是充血(cantor2006)。反抗反弹性充血问题的一种潜在方法是使用非常低的剂量的α2选择性激动剂(horn2010；torkildsen等人2018)。α-肾上腺素能受体激动剂对充血的作用是急性的，药物暴露后立即起作用，药物耗尽时作用迅速消失。

本发明提供用于在治疗眼充血中使用的组合物。该组合物包括抗血管生成剂和α肾上腺素能受体激动剂。抗血管生成剂可以是抑制vegfr1、2、和/或3的mki。

mki可以是，例如阿法替尼、阿伐替尼、阿西替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、克瑞拉尼、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、福瑞替尼、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、艾代拉里斯、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、莫特塞尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、蒂万替尼、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、伐他拉尼、或威罗菲尼；并且该mki优选地是尼达尼布或阿西替尼。

尼达尼布的化学名称是(z)-3-(1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮。

阿西替尼的化学名称是n-甲基-2-[[3-[(e)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1h-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲酰胺。

抗血管生成剂还可以是生物药剂，该生物药剂与vegf结合以阻断vegf的信号转导。生物药剂可以是，例如贝伐单抗、雷珠单抗、雷莫芦单抗、阿柏西普、和康柏西普。

α肾上腺素能受体激动剂可以是萘甲唑啉、四氢唑啉、羟甲唑啉、甲氧明、苯福林、赛洛唑啉、辛弗林、阿拉可乐定、米伐折醇、氯压定、溴莫尼定、α-甲基多巴、胍法辛、dexemeditomidine、(+)-(s)-4-1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-(咪唑烷-2-基)亚氨吲唑、甲氧明、苯福林、替扎尼定、赛拉嗪、胍那苄、或双甲脒。

α-肾上腺素能受体激动剂也可以是对α2-肾上腺素能受体具有选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂。α2肾上腺素能受体激动剂可以是，例如溴莫尼定、阿拉可乐定、米伐折醇、氯压定、α-甲基多巴、胍法辛、dexemeditomidine、(+)-(s)-4-1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-(咪唑烷-2-基)亚氨吲唑、甲氧明、苯福林、替扎尼定、赛拉嗪、胍那苄、或双甲脒；并且该α2-肾上腺素能受体激动剂优选溴莫尼定。

溴莫尼定的化学名称是(5-溴喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)-胺。

配制合适的药物组合物的方法在本领域是已知的，参见例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy[药学科学与实践],第21版,2005；以及系列药物和药物科学：系列教科书和专著(dekker,纽约)中的书。例如，用于眼部施用的溶液、悬浮液、霜、软膏、凝胶、凝胶形成性液体、含有脂质体或胶束的悬浮液、喷雾配制品、或乳液可包括以下组分：无菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂；抗氧化剂；螯合剂；缓冲液，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。可用酸或碱调节ph，如盐酸或氢氧化钠。

适用于可注射用途的药物组合物可以包括无菌水溶液(其中水溶性的)或分散液以及用于临时制备无菌可注射的溶液或分散液的无菌粉末。在制造和存储条件下它应当是稳定的，并且必须被保存以防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或含有以下的分散介质：例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)，和其合适的混合物。恰当的流动性可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)来维持，在分散体的情况下通过维持所需的粒径来维持，以及通过使用表面活性剂来维持。微生物作用的预防可通过多种抗细菌剂和抗真菌剂来完成，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇和氯化钠。可通过在组合物中纳入延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝及明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。

局部眼配制品是溶液、悬浮液、霜、软膏、凝胶、凝胶形成液体、含有脂质体或胶束的悬浮液、喷雾配制品、或乳液。在一些情况下，局部眼配制品还包括选自以下的一种或多种药学上可接受的赋形剂：稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体、胶凝剂、有机共溶剂、ph活性组分、渗透性活性组分以及有或没有防腐剂。在一些情况下，将缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物注射入患眼。在一些实施例中，缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物进一步包括药学上可接受的赋形剂。在一些情况下，缓释半固体配制品、缓释固体配制品或眼植入物包括多激酶抑制剂，抗代谢物，或其组合；和选自以下的可生物降解的聚合物：聚乳酸(pla)、聚乳酸-共-乙醇酸(plga)和聚乳酸聚乳酸-共-乙醇酸共聚物。

用于在眼充血的治疗中使用的组合物可以是水溶液、悬浮液、乳液或其他。组合物可包括0.001％-1％(基于组合物的总重量，按重量计)尼达尼布和0.001％-1％溴莫尼定；优选地0.01％-0.5％尼达尼布和0.01％-0.5％溴莫尼定；优选地0.1％-0.3％尼达尼布和0.01％-0.05％溴莫尼定；更优选地0.2％尼达尼布和0.025％溴莫尼定。

如本文所用，“乳液”是具有0.005至0.5μm的液滴尺寸，热力学稳定并且通常自乳化的半透明至透明的组合物，并且“悬浮液”是粗分散体，其中内相(活性成分)在整个外相中均匀分散。

本发明还提供了用于治疗患者眼充血的方法。该方法均包括抑制患者的vegfr1、2、或3；以及激活该患者的α肾上腺素能受体。

vegfr1、2、或3可通过施用抗血管生成剂来抑制。该抗血管生成剂可以是阿法替尼、阿伐替尼、阿西替尼、卡博替尼、卡奈替尼、西地尼布、色瑞替尼、克瑞拉尼、克唑替尼、达拉菲尼、达克替尼、达沙替尼、埃罗替尼、福瑞替尼、吉非替尼、戈伐替尼、依鲁替尼、埃克替尼、艾代拉里斯、伊马替尼、拉帕替尼、乐伐替尼、利尼伐尼、莫特塞尼、来那替尼、尼罗替尼、尼达尼布、帕博西尼、帕唑帕尼、帕纳替尼、奎扎替尼、瑞戈非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、坦度替尼、蒂万替尼、替沃扎尼、曲美替尼、凡德他尼、伐他拉尼、和威罗菲尼；并且该抗血管生成剂优选地是尼达尼布。

α-肾上腺素能受体可通过施用α肾上腺素能受体激动剂来激活。α肾上腺素能受体激动剂可以是溴莫尼定、阿拉可乐定、米伐折醇、氯压定、α-甲基多巴、胍法辛、dexemeditomidine、(+)-(s)-4-1-(2,3-二甲基-苯基)-乙基-1,3-二氢-咪唑-2-硫酮、1-(咪唑烷-2-基)亚氨吲唑、甲氧明、苯福林、替扎尼定、赛拉嗪、胍那苄、或双甲脒；并且该α-肾上腺素能受体激动剂优选溴莫尼定。

如图1所示，当眼充血患者仅用抗血管生成剂治疗时，血管供应和血管渗漏减少。当眼充血患者仅用α-肾上腺素能受体激动剂治疗时，扩张减少。当眼充血患者用抗血管生成剂和α-肾上腺素能受体激动剂的组合治疗时，对充血有协同或累加效应。

实例1：(z)-3-(1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-yl)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮(尼达尼布)的合成

z)-3-(1-(4-(n-((4-甲基-哌嗪-1-yl)-甲基羰基)-n-甲基-氨基)-苯基氨基)-1-苯基-亚甲基]-6-甲氧羰基-2-吲哚酮通过pct申请公开号wo01/27081a1中所描述的合成化合物473的方法制备。

实例2：(5-溴喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)-胺(溴莫尼定)的合成

在搅拌下将6-氨基-5-溴喹喔啉氢溴酸盐(10g)添加至二氯硫化碳(3ml)和蒸馏水(150ml)。将混合物在室温下反应两小时并且将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并且干燥以给出5-溴-6-异硫氰酸基-喹喔啉(3.6g)。

将5-溴-6-异硫氰酸基-喹喔啉在苯中溶解(400ml)并且滴加至在苯(50ml)中的乙二胺(15g)溶液中。将混合物搅拌两小时并且油底物作为下层分离。丢弃上苯层，并且将该油用二乙醚洗涤并且在甲醇(500ml)中溶解。回流甲醇溶液以除去硫化氢。然后将甲醇溶液浓缩至约100ml的体积，并且然后沉淀黄色固体。将沉淀物通过过滤收集并且从甲醇再结晶以获得(5-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1h-咪唑-2-基)-胺。

实例3：配制品

载剂乳液配制品：此配制品含有以下非活性成分：羟基丙基瓜耳胶、黄原胶、和海藻糖或额外的糖分子和衍生物。

0.2％尼达尼布乳液配制品：此配制品含有按重量计0.2％的尼达尼布(作为活性成分)和以下非活性成分：羟基丙基瓜耳胶、黄原胶、和海藻糖或额外的糖分子和衍生物。

0.025％溴莫尼定乳液配制品：此配制品含有按重量计0.025％的溴莫尼定(作为活性成分)和以下非活性成分：羟基丙基瓜耳胶、黄原胶、和海藻糖或额外的糖分子和衍生物。

0.2％尼达尼布和0.025％溴莫尼定乳液配制品(组合-1)：此配制品含有按重量计0.2％的尼达尼布和0.025％的溴莫尼定(作为活性成分)以及以下非活性成分：羟基丙基瓜耳胶、黄原胶、和海藻糖或额外的糖分子和衍生物。

0.1％尼达尼布和0.015％溴莫尼定乳液配制品(组合-2)：此配制品含有按重量计0.1％的尼达尼布和0.015％的溴莫尼定(作为活性成分)以及以下非活性成分：羟基丙基瓜耳胶、黄原胶、和海藻糖或额外的糖分子和衍生物。

实例4：眼充血

治疗

选择充血级别>2的眼充血患者(0-4，五点量表；0是无充血，4是严重充血)进行4个乳液配制品的治疗。每组具有约20名患者。以确保基线平均等级在组间相似的方法将患者分配到各组。2周时间内，每天两次给药(bid)该配制品，并且对患者进一步随访4周。配制品在就诊当天由医生局部施用，或由患者在两次就诊之间局部施用。在给药之前或之后的第1天、第1周、和第2周评估患者。在停止给药之后，在第4周和第6周对患者进一步随访。

终点

通过拍摄眼的照片评估对眼充血的作用。充血通过不知道眼接受的治疗的独立评分员分级。还用通用于此评估的标准眼检查来评估配制品的耐受性。功效和耐受性数据通过独立的统计学家分析。

结果

对载剂组，在任何一次就诊中，充血级别与基线相比无显著变化。对于尼达尼布组，与基线相比，充血级别在第1天无显著变化。在第1周和第2周降低约1个级别。在停止给药后的另外2周内，级别降低仍然显著。对于溴莫尼定组，充血级别在第1天，第1周，和第2周给药后立即降低。每次就诊的作用持续约2-4小时。在停止治疗后，在第4周和第6周，该级别与基线相同。对组合组，第1天对充血的药物作用与第1天的溴莫尼定组相似但所述降低在第1、2、4周时比单药组更多。在第6周，充血仍然保持小但显著的降低。具有一半浓度的组合-2仍然比单一治疗更好。对充血级别的作用示于下表1中。

在任何组中均未观察到严重的不良作用和不可接受的不良作用。

表1：每个组的平均充血级别

实例5：尼达尼布有效降低翼状胬肉患者中的血管供应

翼状胬肉是以异常的纤维血管组织生长为特征的眼表面疾病。由于过剩的新血管形成的充血是该疾病的主要特征。

尼达尼布被配制成滴眼剂并且在翼状胬肉患者中进行2a期临床试验以评估尼达尼布的安全性和功效。关键功效终点是对翼状胬肉血管供应的影响。

临床试验分两个阶段进行。在阶段1，在单剂量递增研究中评估安全性、耐受性、和药代动力学。评估每个组群具有8个患者的三个剂量组群。组群1以最低浓度0.02％尼达尼布(基于滴眼剂的总重量的重量百分数)开始，随后增加剂量至0.05％(对组群2)并且然后至0.2％(对组群3)。在所有剂量下都未发现安全问题，因此在第2阶段选择最高剂量0.2％。

在阶段2中，0.2％配制品的安全性、耐受性和功效在随机、双盲、载剂对照、平行研究(用载剂和0.2％尼达尼布的28天tid重复眼给药)中评估。给药后观察20周后进一步随访患者。眼和身体检查在筛选时、第1天和第2、4、8、16、和24周进行。使用数码相机拍摄翼状胬肉的眼的外部照片，并且在独立的图像读取中心根据这些图像对翼状胬肉的血管供应进行分级。主要目的是评估尼达尼布在具有中度至重度翼状胬肉血管供应的翼状胬肉患者中的眼和全身安全性。第二个目的是评估配制品在减少翼状胬肉血管供应中是否有效。

共招募50名患者，并且按1:1的治疗分配随机分配，以接受尼达尼布或载剂。在研究完成后进行最终分析。o’brien-fleming成组序贯方法被用于针对功效的p值的多重比较调整。对最终分析，对于治疗比较之间和之内的所有比较，p值≤0.048的2侧测试被认为具有统计学意义。

尼达尼布配制品的安全性和耐受性非常好，无严重的不良反应和一些通常与滴眼剂相关的可接受的不良反应。对翼状胬肉血管供应的作用到第2周非常显着，并且这些作用保持到给药停止后2个月的第16周。结果总结在表2中，其显示药物和载剂组之间的平均等级差异和相对于基线差异的变化。

此实例证明尼达尼布对翼状胬肉患者的异常血管供应和充血的有效作用。预期的是，当用组合-1和组合-2配制品替代尼达尼布配制品时，将在降低翼状胬肉患者的充血方面获得优异的和协同的作用。

表2尼达尼布有效降低翼状胬肉患者中的血管供应

参考文献

cantorlb.brimonidineinthetreatmentofglaucomaandocularhypertension.therclinriskmanag.2006dec；2(4):337-46.

cronauh,kankanalarr,maugert.diagnosisandmanagementofredeyeinprimarycare.amfamphysician.2010jan15；81(2):137-44.

graeberm.,loeschec.,freidenreichp.,liuy.,leonim.j.methodsandcompositionsforsafeandeffectivetreatmentoferythema.patentus00851.3247b2.2013.

horng.compositionsandmethodsforreversingreboundhyperema.patentus2010.00296.60a1.2010.

koby,kimys,baeksg,leegw,kimjm,jeanws,leens,kangj.inhibitionofcornealneovascularizationbysubconjunctivalandtopicalbevacizumabandsunitinibinarabbitmodel.cornea.2013；32(5):689-695.

lucentis(ranibizumabinjection),packageinsert.southsanfrancisco,ca:genentech,inc；2014

nij.compositionsandmethodsfortreatingpterygum.patentapplicationus2017/0209368a1.2017

perez-santonjajj,campos-molloe,lledo-riquelmem,javaloyj,alioj.inhibitionofcornealneovascularizationbytopicalbevacizumab(anti-vegf)andsunitinib(anti-vegfandanti-pdgf)inananimalmodel.amjophthalmol.2010；150(4):519-528.

peymang.a.useofananti-vascularendothelialgrowthfactor(vegf)agenttoameliorateinflammation.patentwo2007038453a2.2007.

torkildsengl,sanfilippocm,decoryhh,gomespj.evaluationofefficacyandsafetyofbrimonidinetartrateophthalmicsolution,0.025％fortreatmentofocularredness.curreyeres.2018jan；43(1):43-51.

对于本领域普通技术人员应当清楚的是，在不脱离本发明的精神或范围的情况下可以在本发明中做出不同的修改和变化。因此，预期的是本发明覆盖了本发明的修改和变化，其条件是它们在所附权利要求书及其等效物范围之内。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除