用于治疗发炎性肠病和梭杆菌门引起或相关的疾病和病况的组合物和方法与流程

2021-01-08 13:01:21|

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本发明大体上涉及药物和胃肠病学、药理学和微生物学。在替代性实施例中，提供药物组合物、治疗组合、装置和方法用于治疗、改善、逆转(例如引起或诱导缓解)和/或预防(充当防治)以下疾病：发炎性肠病或发炎性肠病症(两者统称为ibd)、溃疡性结肠炎；克罗恩病(crohn'sdisease)；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病和憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染；阑尾炎；血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病(alzheimer'sdisease)；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或预防以下生长或减缓以下疾病的进程或复发：结肠息肉或腺瘤；肠癌或癌转移(任选地预防肠癌或癌转移的发生或复发或发展)；咽炎；耳炎；鼻窦炎；以及由梭杆菌门(fusobacteria)，例如具核梭杆菌(f.nucleatum)或可变梭杆菌(f.varium)感染引起或加剧的任何疾病、症状或病况。在替代性实施例中，这些药物组合物、治疗组合、装置和方法是定制剂量的且向有需要的成人和儿童两者施用。在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合以固体、凝胶、液体或喷雾制剂或调配物形式给药、调配和/或施用。在替代性实施例中，药物组合物或治疗组合包含单独的利福昔明(rifaximin)或与其它抗生素或药物的组合。

背景技术：

发炎性肠病很多，并且包括由已知的感染因子引起的那些疾病，如沙门氏菌(salmonella)、志贺氏菌(shigella)、弯曲杆菌(campylobacter)、气单胞菌(aeromonas)、艰难梭菌(clostridiumdifficile)或分枝杆菌(mycobacteria)。在致病因子由内源性微生物群落或通过特定疗法根除后，在此类患者中以‘结肠炎’形式可见的发炎过程会得到解决，且粘膜退回到未发炎状态。但主要地，必须存在引起发炎过程的感染因子以发现‘结肠炎’。因此，通过治疗感染以根除发炎来治疗可检测到的感染性结肠炎。

然而，存在一群患者，可能是最大的结肠炎片段，其中无法识别感染因子。这个“未识别到的感染因子”群具有可变症状并且包括诊断，如特发性溃疡性结肠炎、克罗恩病、淋巴球性结肠炎、胶原性结肠炎、显微镜下结肠炎、发炎性憩室炎和当治疗患者癌症时由药物引起的结肠炎(例如‘检查点抑制剂’肠胃并发症并且可以包括如上文所列的症状)。另一形式的结肠炎是结肠袋炎，其是一种常见病，特征在于在患有慢性溃疡性结肠炎的已经历总结肠切除术的患者中以手术方式形成新直肠发炎，类似于小袋。

尽管肠胃(gi)菌群主要包括非病原性的细菌门，但gi菌群还可具有病原体，例如梭菌(clostridia)或肠球菌(enterococci)。当这些病原性细菌存在于大肠中，甚至在健康的人中时，其通过不可渗透粘液层与结肠壁分离，所述粘液层也称为生物膜。在ibd患者中此生物膜受到干扰，从而使细菌粘附于暴露的粘膜，这还可能引起细菌对上皮细胞侵入，这可能引起ibd的发展。另外，在患有ibd的患者中，粘膜细菌以比健康个体高得多的浓度存在，并且此浓度与疾病的严重程度成比例。此观察促使使用抗生素以诱导ibd缓解；然而，尽管有大量临床尝试，一些抗生素的结果似乎会引起ibd缓解，而大部分临床试验结果较差，其中安慰剂作用几乎不可与抗生素施用组区分(参见例如gionchettip.等人1999；perencevich,m.,2006)。具有抗生素(包括阿莫西林(amoxicillin)、四环素(tetracycline)和甲硝哒唑(metronidazole))的组合，同时实现ibd发炎的统计学上显著遏制的试验不治愈ibd病况(参见例如ohkusa,t等人2005和2010)。

技术实现要素：

在本发明的第一方面，提供一种用于在有需要的个体中治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治或预防发生)以下疾病的方法：发炎性肠病或病症(ibd)；溃疡性结肠炎；克罗恩病(crohn'sdisease)；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病；憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染、阑尾炎、血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉；或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或

预防以下生长或减缓以下疾病的进程或复发：结肠息肉或腺瘤；肠癌或癌转移，任选地预防肠癌或癌转移的发生或复发或发展；咽炎；耳炎；或鼻窦炎；或

治疗、改善、逆转、缓解和/或预防由梭杆菌门(fusobacteria)感染(例如具核梭杆菌(f.nucleatum)、可变梭杆菌(f.varium)、西马梭杆菌(f.simae)、牙周梭杆菌(f.periodonticum)、相等梭杆菌(f.equimun)或坏疽梭杆菌(f.necrogenes))感染引起或加剧的任何疾病、症状或病况，

其包含向有需要的个体(任选地，人类或动物)施用包含以下或由以下组成的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物：

(a)(i)利福昔明(或乙酸(16z,18e,28e)-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五烷[1,11,13]三烯亚氨基)呋喃并[2″,3″:7',8']萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基酯；或2s-乙酰氧基-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五烷(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-1,15(2h)-二酮；80621-81-4；或其对映异构体或立体异构体)(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm、vetranal^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素(rifamycin)衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(rifabutin)(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(rifapentin)(任选地priftin^tm)；利福拉齐(rifalazil)；二环霉素(bicozamycin)；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；磷霉素(fosfomycin)；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素(vancomycin)、新霉素、妥布霉素(tobramycin)、巴龙霉素(paromomycin)或链霉素；

(iii)庆大霉素(gentamicin)；链霉素；利替尼唑(ridinilazole)；替考拉宁(teicoplanin)；链霉素和新霉素；非达霉素(fidaxomicin)；雷莫拉宁(ramoplanin)；苏洛霉素(surotomycin)；卡泊兹利(capozide)；部分吸收药剂，任选地包含替硝唑(tinidazole)、甲硝哒唑、硝唑尼特(nitazoxanide)、阿莫西林、四环素、奥硝唑(ornidazole)、塞克硝唑(secnidazole)、环丙沙星(ciprofloxacin)或安沙霉素(ansamycin)，或

(iv)如表1中列出的抗生素或药物；或

(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，

其中任选地对于(a)或(b)，所述利福昔明或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物包含：

(i)如uspn9,273,066中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，任选地包含利福昔明多晶形式ζ，其呈现具有以包含4.69、7.63、12.52、13.87的角度2θ(+/-0.20度θ)表示的特征峰的x射线粉末衍射图；

(ii)如uspn9,364,467中所描述的25-去乙酰基利福昔明或利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，任选地包含25-去乙酰基利福昔明或其药学上可接受的盐(任选地25-去乙酰基利福昔明的药学上可接受的钠、钾、钙、镁、铵或氯盐)，其中任选地所述25-去乙酰基利福昔明具有下式：

(iii)如uspn9,546,183中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，任选地包含利福昔明的多晶形式b，其呈现具有以5.24、6.84、7.74、8.71、10.16和12.21的角度2θ(+/-0.20度θ)表示的特征峰的x射线粉末衍射图，

(iv)如uspn9,700,545中所描述的利福昔明无定形形式或利福昔明等效物，任选地包含利福昔明无定形形式，所述利福昔明无定形形式呈现具有用以下角度表示的特征峰的x射线粉末衍射图：(1)7.3、11.3-17.8和15.8度2θ的2θ(+/-0.20度θ)；5.1-10.1、11.3-17.8和15.8度2θ的2θ(+/-0.20度θ)；或(3)5.1-10.1、7.3和11.3-17.8度2θ的2θ(+/-0.20度θ)，

(v)如uspn9,359,374或uspn9,725,466中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，任选地包含利福昔明的多晶形式apo-iii，其表征为包含大致7.1、8.4、11.6、13.1、18.5、18.8和25.0的以角度2θ为单位的峰的pxrd衍射图，

(vi)如uspn9,421,195中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，

(vii)如uspn7,045,620中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，任选地为利福昔明的晶体多晶形式、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物；和/或

(viii)如uspn9,498,442中所描述的控制释放或喷雾干燥利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，任选地利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物表征为在7.75度+-.0.2-18.33度±.0.2(2θ)范围内，最大值为约7.75度±.0.2和在14.54度±.0.2与18.33度±.0.2(2θ)范围内展示衍射卤基峰的x射线衍射光谱。

在本发明的第二方面，提供一种药物组合物的用途，其包含以下或由以下组成：

(a)(i)利福昔明(或乙酸(16z,18e,28e)-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五烷[1,11,13]三烯亚氨基)呋喃并[2″,3″:7',8']萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基酯；或2s-乙酰氧基-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五烷(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-1,15(2h)-二酮；80621-81-4；或其对映异构体或立体异构体)(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm、vetranal^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；磷霉素；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iii)庆大霉素；链霉素；利替尼唑；替考拉宁；链霉素和新霉素；非达霉素；雷莫拉宁；苏洛霉素；卡泊兹利；部分吸收药剂，任选地包含替硝唑、甲硝哒唑、硝唑尼特、阿莫西林、四环素、奥硝唑、塞克硝唑、环丙沙星或安沙霉素，或

(iv)如表1中列出的抗生素或药物；或

(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，

其中任选地对于(a)或(b)，所述利福昔明或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物包含：

(vi)如uspn9,421,195中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，

其用于制造药物，所述药物用于在有需要的个体中治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治或预防发生)以下疾病：发炎性肠病或病症(ibd)；溃疡性结肠炎；克罗恩病；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病；憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染、阑尾炎、血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉；或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或

治疗、改善、逆转、缓解和/或预防由梭杆菌门感染引起或加剧的任何疾病、症状或病况，例如具核梭杆菌、可变梭杆菌、西马梭杆菌、牙周梭杆菌、相等梭杆菌或坏疽梭杆菌)感染。

在本发明的第三方面，提供一种药物组合物，其用于在有需要的个体中治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治或预防发生)以下疾病：发炎性肠病或病症(ibd)；溃疡性结肠炎；克罗恩病；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病；憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染、阑尾炎、血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉；或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或

治疗、改善、逆转、缓解和/或预防由梭杆菌门感染引起或加剧的任何疾病、症状或病况，例如具核梭杆菌、可变梭杆菌、西马梭杆菌、牙周梭杆菌、相等梭杆菌或坏疽梭杆菌)感染，

所述药物组合物包含以下或由以下组成：

(a)(i)利福昔明(或乙酸(16z,18e,28e)-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五烷[1,11,13]三烯亚氨基)呋喃并[2″,3″:7',8']萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基酯；或2s-乙酰氧基-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五烷(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-1,15(2h)-二酮；80621-81-4；或其对映异构体或立体异构体)(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm、vetranal^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；磷霉素；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物；或

(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，

其中任选地对于(a)或(b)，所述利福昔明或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物包含：

(vi)如uspn9,421,195中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，

以下是可以与如上文所提供的本发明的第一到第三方面的方法、用途和药物组合物组合(单独或以任何组合形式)的实施例。

ibd进一步包含含有以下的病况或副作用或与含有以下的病况或副作用相关：腹泻、直肠出血、粘液、尿急、失禁、夜间腹泻；下部腹痛、体重减轻、过量气体产生、腹胀、食欲不振、关节疼痛/症状，并且任选地施用所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物治疗、改善、逆转、缓解或预防(充当防治)这些病况或副作用中的一者、若干或全部。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，或进一步包含药物或益生菌。

至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含万古霉素、甲硝哒唑(任选地flagyl^tm、metro^tm)、替硝唑(任选地fasigyn^tm、simplotan^tm、tindamax^tm)、奥硝唑(任选地xynor^tm)、塞克硝唑(任选地flagentyl^tm、sindose^tm、secnil^tm)、如表1中列出的抗生素或药物或其组合。

至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：来自以下类别中的一个或多个的抗生素药剂或抗细菌剂，所述类别选自：四环素、青霉素、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、利福霉素、磺酰胺、复方新诺明和噁唑烷酮。

至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：多西环素(doxycycline)、氯四环素、四环素盐酸盐、土霉素(oxytetracycline)、地美环素(demeclocycline)、美他环素(methacycline)、米诺环素(minocycline)、青霉素、阿莫灵(amoxycillin)、红霉素、克拉霉素(clarithromycin)、罗布霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、螺旋霉素(spiramycin)、竹桃霉素(oleandomycin)、交沙霉素(josamycin)、奇他霉素(kitsamysin)、氟红霉素(flurithromycin)、萘啶酸(nalidixicacid)、噁喹酸(oxolinicacid)、诺氟沙星(norfloxacin)、培氟沙星(perfloxacin)、氨氟沙星(amifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、环丙沙星、司帕沙星(sparfloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、利福布汀(rifabutin)、利福平(rifampicin)、利福喷丁、利福拉齐、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷(sulfacytidine)、利奈唑胺(linezolid)或其任何组合。

至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

安比西林(ampicillin)、舒巴坦四环素(sulbactamatetracycline)、头孢菌素(cephalosporin)、碳青霉烯(carbapenem)、亚胺培南(imipenem)、美罗培南(meropenem)、单酰胺菌素(monobactam)、林可酰胺(lincosamide)、克林达霉素(clindamycin)、喹诺酮、氟喹诺酮、磺酰胺、弗氏菌素(fradicin)、硝基咪唑(nitroimidazole)、甲硝哒唑、替硝唑、塞克硝唑、抗梭菌剂(anti-clostridialagent)或雷莫拉宁(ramoplanan),

氨基糖苷类抗生素、健大霉素(gentamycin)、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威大米星(verdamicin)、木大米星(mutamicin)、西索米星(sisomicin)、奈替米星(netilmicin)、瑞替米星(retymicin)、卡那霉素(kanamycin)、酰胺醇(amphenicol)、安沙霉素、β内酰胺(β-内酰胺)抗生素、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素(cephamycin)、单酰胺菌素、氧头孢烯(oxacephem)、林可酰胺类抗生素、克林达霉素或林可霉素(lincomycin)，

糖肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星(telavancin)、博莱霉素(bleomycin)、雷莫拉宁、癸烷素(decaplanin)、多肽抗生素、放线菌素、放线菌素d、杆菌肽、杆菌肽、四环素、2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素(clavacin)、克莱弗明(clairformin)、克拉威弗(claviform)、苹果菌素(expansine)、棒曲霉素(clavatin)、膨大素(expansin)、大曲菌素(gigantin)、雷可平(leucopin)、帕图林(patuline)、展青霉素(patulin)，或

其等效物或其组合。

至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

(i)利福昔明(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物或

(v)其任何组合。

调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物包含利福霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。在一些实施例中，利福霉素为利福平，硝基咪唑为塞克硝唑，且四环素抗生素为多西环素。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物包含利福霉素、硝基咪唑和噻唑化物(thiazolide)。在一些实施例中，利福霉素为利福昔明，硝基咪唑为替硝唑，且噻唑化物为硝唑尼特。

调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物包含磷霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。在一些实施例中，硝基咪唑为甲硝哒唑，且四环素抗生素为多西环素。

抗微生物剂或抗生素药剂包含三药物的治疗组合，所述三药物的治疗组合包含：利福昔明、替硝唑和硝唑尼特；利福霉素、塞克硝唑和多西环素；利福昔明、替硝唑和硝唑尼特；利福昔明、替硝唑和口服妥布霉素；利福昔明、阿莫西林和甲硝哒唑；利福昔明、巴龙霉素和硝唑尼特；利福昔明、巴龙霉素和万古霉素；利福昔明、替硝唑和巴龙霉素；利福昔明、利替尼唑和妥布霉素；利福昔明、利替尼唑和巴龙霉素；或利福昔明、利替尼唑和硝唑尼特；且任选地替考拉宁取代此3药物组合清单中的所述第二或第三药物中的任一个。

与开始所述施用之前相比，在向有需要的个体施用所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物之后，所述个体呈现ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低。

所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低在开始所述施用约1、2或3周或更多周之后、或约1到2个月、或约2到6个月之后实现。

在对所述个体中断所述施用之后，所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低维持至少约4到8周、或2到6个月。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物调配成可咀嚼递送媒剂、口香糖、胶质物、糖果、锭剂或冰淇淋、冰、酸奶或饮料。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的单位剂量为小儿单位剂量，并且任选地所述单位剂量在约10mg与1100mgm之间，或在约40mg与4,000mgm之间，或为每单位剂量约10、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，其可任选地以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的日剂量为每天约50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，或每天总共约100与1100mgm之间，或每天约400与4000mg之间，其可任选地以一天一次、一天两次、或一天三次、或一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的单位剂量设定为(所述日剂量设定为)一天两次(bid)、一天三次(tid)、一天四次、一天五次或一天六次或更多次，其中所述单位剂量和日剂量经调节为：对于成人每天中值剂量，每天约1000mg/70kg或每天约14mg/kg；或对于小儿剂量，每天约350mg/25kg或每天约15到16mg/kg；或等效方案。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的日剂量为约25mg到20克(gm)一天两次，或约400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mgm一天一次、一天两次或一天三次、或一天四次或一天五次或一天六次或更多次。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物或所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的一种成分的日剂量每周或每隔一周增加或“渐增”，每周或每隔一周增加或渐增约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多或更多mg，并且任选地，此剂量的“渐增”或增加持续约一个月、约6个月或约一年，或直到ibd的症状显著减弱或减轻，或显著减弱或减轻而不需要施用所述调配物、所述药物或所述药物制剂。

所述调配物、所述药物或所述药物制剂进一步包含调味剂或甜味剂、阿斯巴甜(aspartamine)、甜菊、罗汉果、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素(cyclamate)、木糖醇、香草、人造香草或巧克力或草莓调味剂、人造巧克力香精或其混合物或组合。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含防腐剂、苯甲酸或山梨酸钾。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种益生菌或益生元或已添加到至少一种益生菌或益生元中，其中任选地所述益生元包含菊糖、乳果糖、朝鲜蓟提取物、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆类、大蒜、芥蓝、菜豆或黑胡桃(flack)或草本植物，并且任选地，所述益生菌包含经培养或粪便提取的微生物或细菌，或细菌组分，并且任选地，所述益生菌或细菌组分包含或来源于非病原性梭菌、拟杆菌门(bacteroidetes)、厚壁菌门(firmicutes)、乳杆菌属(lactobacilli)、双歧杆菌属(bifidobacteria)、大肠杆菌、粪链球菌(strepfecalis)、放线菌门(actinobacteria)、变形菌门(proteobacteria)、疣微菌门(verruco-microbia)、梭杆菌门、蓝菌门(cyanobacteria)、螺旋体门(spirochetes)和黏胶球形菌门(lentisphaerae)以及等效物种。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种凝结剂或已添加到至少一种凝结剂中，其中任选地所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、粉状面粉、粉状马铃薯或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物和/或玉米面粉或玉米淀粉。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含选自以下中的一种或多种的添加剂：生理盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、ph稳定剂、酸化剂、防腐剂、去甜味剂和/或着色剂、维生素、矿物和/或膳食补充剂、或益生元养分。

其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种生物膜破坏化合物或已经添加到至少一种生物膜破坏化合物中，其中任选地所述生物膜破坏化合物包含酶、脱氧核糖核酸酶(dnase)、n-乙酰半胱氨酸、金诺芬(auranofin)、海藻酸盐裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白b；群体感测抑制剂、核糖核酸iii抑制肽、刺茉莉(salvadorapersica)提取物、感受刺激肽(competence-stimulatingpeptide)、展青霉素和青霉酸(penicillicacid)；肽-抗菌肽衍生肽、小溶解肽、ptp-7、氧化氮、新乳液；臭氧、溶解噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越橘组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰-11-酮-β-乳香酸(akba)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净(sinefungin)、s-腺苷甲硫氨酸、s-腺苷-高半胱氨酸、德丽沙呋喃酮(deliseafuranone)、n-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物调配成延迟或逐渐的肠溶释放组合物或调配物，且任选地所述调配物包含经设计以在末端回肠中在ph7下溶解的耐胃酸包衣，例如活性成分涂布有丙烯酸类树脂或等效物，例如聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物b、nf，其在7或更大ph下溶解，例如包含多基质(mmx)调配物。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物含于递送媒剂、制品、容器、注射器、装置或袋子中。

所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物最初制造或调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物，或再调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物以用于最终递送。

在替代性实施例中，提供制品，其包含或其中含有如本文所提供的任何方法中所使用的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物，其中任选地制品为植入物或试剂盒。

在以下随附的描述中阐述本发明的一个或多个实施例的细节。在实施方式和权利要求书中，本发明的其它特征、目标和优点将是显而易见的。

本文引用的所有出版物、专利、专利申请出于所有目的通过引用明确地并入本文。

在一个方面，本发明的形式包括以下内容。

1.一种方法，其用于在有需要的个体中治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治或预防发生)以下疾病：发炎性肠病或病症(ibd)或发炎性肠病(ibd)；溃疡性结肠炎；克罗恩病；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病；和憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠肠易激易激综合征综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染、阑尾炎、血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉；或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或

预防以下生长或减缓以下疾病进程或复发：结肠息肉或腺瘤、肠癌或癌转移(任选地预防肠癌或癌转移的发生或复发或发展)；咽炎；耳炎；鼻窦炎；和或

治疗、改善、逆转、缓解和/或预防任何由梭杆菌门感染引起或加剧的疾病、症状或病况，例如具核梭杆菌、可变梭杆菌、西马梭杆菌、牙周梭杆菌、相等梭杆菌或坏疽梭杆菌)感染，

其包含向有需要的个体(任选地，人类或动物)施用包含以下或由以下组成的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物：

(a)(i)利福昔明(或乙酸(16z,18e,28e)-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五烷[1,11,13]三烯亚氨基)呋喃并[2″,3″:7',8']萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基酯；或2s-乙酰氧基-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五烷(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-1,15(2h)-二酮；80621-81-4；或其对映异构体或立体异构体)(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm、vetranal^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物；或

(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，

其中任选地对于步骤(a)或(b)，所述利福昔明或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物包含：

(vi)如uspn9,421,195中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，

2.根据形式1所述的方法，其中所述ibd进一步包含含有以下的病况或副作用或与含有以下的病况或副作用相关：腹泻、直肠出血、粘液、尿急、失禁、夜间腹泻；以及下腹疼痛、体重减轻、过量气体产生、腹胀、食欲不振、关节疼痛/症状，并且任选地施用所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物治疗、改善、逆转、缓解或预防(充当防治)这些病况或副作用中的一者、若干或全部。

3.根据形式1或形式2所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，或进一步包含药物或益生菌。

4.根据形式3所述的方法，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含万古霉素、甲硝哒唑(任选地flagyl^tm、metro^tm)、替硝唑(任选地fasigyn^tm、simplotan^tm、tindamax^tm)奥硝唑(任选地xynor^tm)、塞克硝唑(任选地flagentyl^tm、sindose^tm、secnil^tm)、如表1中列出的抗生素或药物；或其组合。

5.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：来自以下类别中的一个或多个的抗生素药剂或抗细菌剂，所述类别选自：四环素、青霉素、大环内酯(macrolide)、喹诺酮(quinolone)、氯霉素(chloramphenicol)、利福霉素、磺酰胺、复方新诺明(co-trimoxazole)和噁唑烷酮(oxazolidinone)。

6.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：多西环素、氯四环素、四环素盐酸盐、土霉素、地美环素、美他环素、米诺环素、青霉素、阿莫灵、红霉素、克拉霉素、罗布霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素、奇他霉素、氟红霉素、萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、利福布汀、利福平、利福喷丁、利福拉齐、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷、利奈唑胺或其任何组合。

7.根据前述形式中任一者所述的方法，其中至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

安比西林、舒巴坦四环素、头孢菌素、碳青霉烯、亚胺培南、美罗培南、单酰胺菌素、林可酰胺、克林达霉素、喹诺酮、氟喹诺酮、磺酰胺、弗氏菌素、硝基咪唑、甲硝哒唑、替硝唑、塞克硝唑、抗梭菌剂或雷莫拉宁，

氨基糖苷类抗生素、健大霉素、新霉素、链霉素、巴龙霉素、威大米星、木大米星、西索米星、奈替米星、瑞替米星、卡那霉素、酰胺醇、安沙霉素、β内酰胺(β-内酰胺)抗生素、碳青霉烯、头孢菌素、头霉素、单酰胺菌素、氧头孢烯、林可酰胺类抗生素、克林达霉素或林可霉素，

糖肽抗生素、万古霉素、替考拉宁、特拉万星、博莱霉素、雷莫拉宁、癸烷素、多肽抗生素、放线菌素、放线菌素d、杆菌肽、杆菌肽、四环素、2,4-二氨基嘧啶类抗生素、棒曲霉素、克莱弗明、克拉威弗、苹果菌素、棒曲霉素、膨大素、大曲菌素、雷可平、帕图林、展青霉素)，或

其等效物或其组合。

8.根据前述形式中任一者所述的方法，其中至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

(i)利福昔明(任选地xifaxan^tm、xifaxanta^tm或normix^tm)、ritacol^tm)、fatroximin^tm)、xifaxsan^tm)、rifaximinum^tm)、rifaximinun^tm)、rifaximine^tm)、rifaximin^tm)、rifaxidin^tm)、rifaximina^tm、rifamycin^tm；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物，或

(v)其任何组合。

9.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述抗微生物剂或抗生素药剂包含三药物的治疗组合，所述三药物的治疗组合包含：

利福昔明、替硝唑和硝唑尼特；利福昔明、替硝唑和口服妥布霉素；利福昔明、阿莫西林和甲硝哒唑；利福昔明、巴龙霉素和硝唑尼特；利福昔明、巴龙霉素和万古霉素；利福昔明、替硝唑和巴龙霉素；利福昔明、利替尼唑和妥布霉素；利福昔明、利替尼唑和巴龙霉素；或利福昔明、利替尼唑和硝唑尼特；且任选地替考拉宁取代此3药物组合清单中的所述第二或第三药物中的任一个。

10.根据形式1到8中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物包含利福霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。

11.根据形式10所述的方法，其中所述利福霉素为利福平，所述硝基咪唑为塞克硝唑，且所述四环素抗生素为多西环素。

12.根据形式1到8中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物包含利福霉素、硝基咪唑和噻唑化物。

13.根据形式12所述的方法，其中所述利福霉素为利福昔明，所述硝基咪唑为替硝唑，且所述噻唑化物为硝唑尼特。

14.根据形式1到8中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物包含磷霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。

15.根据形式14所述的方法，其中所述硝基咪唑为甲硝哒唑，且所述四环素抗生素为多西环素。

16.根据前述形式中任一者所述的方法，其中与开始所述施用之前相比，在向有需要的个体施用所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物之后，所述个体呈现ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低。

17.根据形式16所述的方法，其中所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低在开始所述施用约1、2或3周或更多周之后、或约1到2个月、或约2到6个月之后实现。

18.根据形式16所述的方法，其中在对所述个体中断所述施用之后，所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低维持至少约4到8周、或2到6个月。

19.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物调配成可咀嚼递送媒剂、口香糖、胶质物、糖果、锭剂或冰淇淋、冰、酸奶或饮料。

20.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的单位剂量为小儿单位剂量，并且任选地所述单位剂量在约10mg与1100mgm之间，或在约40mg与4,000mgm之间，或为每单位剂量约10、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，其可任选地以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

21.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的日剂量为每天约50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，或每天总共约100与1100mgm之间，或每天约400与4000mg之间，其可任选地以一天一次、一天两次、或一天三次、或一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

22.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的单位剂量设定为(所述日剂量设定为)一天两次(bid)、一天三次(tid)、一天四次、一天五次或一天六次或更多次，其中所述单位剂量和日剂量经调节为：对于成人每天中值剂量，每天约1000mg/70kg或每天约14mg/kg；或对于小儿剂量，每天约350mg/25kg或每天约15到16mg/kg；或等效方案。

23.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的日剂量为约25mg到20克(gm)一天两次，或约400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mgm一天一次、一天两次或一天三次、或一天四次或一天五次或一天六次或更多次。

24.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物或所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的一种成分的日剂量每周或每隔一周增加或“渐增”，每周或每隔一周增加或渐增约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多或更多mg，

并且任选地，此剂量的“渐增”或增加持续约一个月、约6个月或约一年，或直到ibd的症状显著减弱或减轻，或显著减弱或减轻而不需要施用所述调配物、所述药物或所述药物制剂。

25.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、所述药物或所述药物制剂进一步包含调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜菊、罗汉果、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素、木糖醇、香草、人造香草或巧克力或草莓调味剂、人造巧克力香精或其混合物或组合。

26.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含防腐剂、苯甲酸或山梨酸钾。

27.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种益生菌或益生元或已添加到至少一种益生菌或益生元中，

其中任选地所述益生元包含菊糖、乳果糖、朝鲜蓟提取物、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆类、大蒜、芥蓝、菜豆或黑胡桃或草本植物，

并且任选地，所述益生菌包含经培养或粪便提取的微生物或细菌，或细菌组分，并且任选地，所述益生菌或细菌组分包含或来源于非病原性梭菌、拟杆菌门、厚壁菌门、乳杆菌属、双歧杆菌属、大肠杆菌、粪链球菌、放线菌门、变形菌门、疣微菌门、梭杆菌、蓝菌门、螺旋体门和黏胶球形菌门以及等效物种。

28.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种凝结剂或已添加到至少一种凝结剂中，其中任选地所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、粉状面粉、粉状马铃薯或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物和/或玉米面粉或玉米淀粉。

29.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含选自以下中的一种或多种的添加剂：生理盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、ph稳定剂、酸化剂、防腐剂、去甜味剂和/或着色剂、维生素、矿物和/或膳食补充剂、或益生元养分。

30.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物进一步包含至少一种生物膜破坏化合物或已经添加到至少一种生物膜破坏化合物中，其中任选地所述生物膜破坏化合物包含酶、脱氧核糖核酸酶(dnase)、n-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸盐裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白b；群体感测抑制剂、核糖核酸iii抑制肽、刺茉莉提取物、感受刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽衍生肽、小溶解肽、ptp-7、氧化氮、新乳液；臭氧、溶解噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越橘组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰-11-酮-β-乳香酸(akba)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、s-腺苷甲硫氨酸、s-腺苷-高半胱氨酸、德丽沙呋喃酮、n-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。

31.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物调配成延迟或逐渐的肠溶释放组合物或调配物，且任选地所述调配物包含经设计以在末端回肠中在ph7下溶解的耐胃酸包衣，例如活性成分涂布有丙烯酸类树脂或等效物，例如聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物b、nf，其在7或更大ph下溶解，例如包含多基质(mmx)调配物。

32.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物含于递送媒剂、制品、容器、注射器、装置或袋子中。

33.根据前述形式中任一者所述的方法，其中所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物最初制造或调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物，或再调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物以用于最终递送。

在第二个方面，本发明的形式可以包括以下内容。

1.一种药物组合物的用途，其包含以下或由以下组成：

(a)(i)利福昔明(或乙酸(16z,18e,28e)-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五烷[1,11,13]三烯亚氨基)呋喃并[2″,3″:7',8']萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基酯；或2s-乙酰氧基-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五烷(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-1,15(2h)-二酮；80621-81-4；或其对映异构体或立体异构体)(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm、vetranal^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；磷霉素；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物；或

(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，

其中任选地对于(a)或(b)，所述利福昔明或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物包含：

(vi)如uspn9,421,195中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，

治疗、改善、逆转、缓解和/或预防由梭杆菌门感染引起或加剧的任何疾病、症状或病况,例如具核梭杆菌、可变梭杆菌、西马梭杆菌、牙周梭杆菌、相等梭杆菌或坏疽梭杆菌)感染。

2.根据形式1所述的用途，其中所述ibd进一步包含含有以下的病况或副作用或与含有以下的病况或副作用相关：腹泻、直肠出血、粘液、尿急、失禁、夜间腹泻；以及下腹疼痛、体重减轻、过量气体产生、腹胀、食欲不振、关节疼痛/症状，并且任选地施用所述调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物治疗、改善、逆转、缓解或预防(充当防治)这些病况或副作用中的一者、若干或全部。

3.根据形式1或形式2所述的用途，其中所述药物组合物进一步包含至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，或进一步包含药物或益生菌。

4.根据形式3所述的用途，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含万古霉素、甲硝哒唑(任选地flagyl^tm、metro^tm)、替硝唑(任选地fasigyn^tm、simplotan^tm、tindamax^tm)奥硝唑(任选地xynor^tm)、塞克硝唑(任选地flagentyl^tm、sindose^tm、secnil^tm)、如表1中列出的抗生素或药物；或其组合。

5.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：来自以下类别中的一个或多个的抗生素药剂或抗细菌剂，所述类别选自：四环素、青霉素、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、利福霉素、磺酰胺、复方新诺明和噁唑烷酮。

6.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：多西环素、氯四环素、四环素盐酸盐、土霉素、地美环素、美他环素、米诺环素、青霉素、阿莫灵、红霉素、克拉霉素、罗布霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素、奇他霉素、氟红霉素、萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、利福布汀、利福平、利福喷丁、利福拉齐、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷、利奈唑胺或其任何组合。

7.根据前述形式中任一者所述的用途，其中至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

其等效物或其组合。

8.根据前述形式中任一者所述的用途，其中至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物，或

(v)其任何组合。

9.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述抗微生物剂或抗生素药剂包含三药物的治疗组合，所述三药物的治疗组合包含：

10.根据形式1到8中任一者所述的用途，其中所述药物组合物包含利福霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。

11.根据形式10所述的用途，其中所述利福霉素为利福平，所述硝基咪唑为塞克硝唑，且所述四环素抗生素为多西环素。

12.根据形式1到8中任一者所述的用途，其中所述药物组合物包含利福霉素、硝基咪唑和噻唑化物。

13.根据形式12所述的用途，其中所述利福霉素为利福昔明，所述硝基咪唑为替硝唑，且所述噻唑化物为硝唑尼特。

14.根据形式1到8中任一者所述的用途，其中所述药物组合物包含磷霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。

15.根据形式14所述的用途，其中所述硝基咪唑为甲硝哒唑，且所述四环素抗生素为多西环素。

16.根据前述形式中任一者所述的用途，其中与开始所述施用之前相比，在向有需要的个体施用所述药物之后，所述个体呈现ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低。

17.根据形式16所述的用途，其中所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低在开始所述施用约1、2或3周或更多周之后、或约1到2个月、或约2到6个月之后实现。

18.根据形式16所述的用途，其中在对所述个体中断所述施用之后，所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低维持至少约4到8周、或2到6个月。

19.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物调配成可咀嚼递送媒剂、口香糖、胶质物、糖果、锭剂或冰淇淋、冰、酸奶或饮料。

20.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物的单位剂量为小儿单位剂量，并且任选地所述单位剂量在约10mg与1100mgm之间，或在约40mg与4,000mgm之间，或为每单位剂量约10、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，其可任选地以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

21.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物的日剂量为每天约50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，或每天总共约100与1100mgm之间，或每天约400与4000mg之间，其可任选地以一天一次、一天两次、或一天三次、或一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

22.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物的单位剂量设定为(所述日剂量设定为)一天两次(bid)、一天三次(tid)、一天四次、一天五次或一天六次或更多次，其中所述单位剂量和日剂量经调节为：对于成人每天中值剂量，每天约1000mg/70kg或每天约14mg/kg；或对于小儿剂量，每天约350mg/25kg或每天约15到16mg/kg；或等效方案。

23.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物的日剂量为约25mg到20克(gm)一天两次，或约400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mgm一天一次、一天两次或一天三次、或一天四次或一天五次或一天六次或更多次。

24.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物或所述药物的一种成分的日剂量每周或每隔一周增加或“渐增”，每周或每隔一周增加或渐增约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多或更多mg，

并且任选地，此剂量的“渐增”或增加持续约一个月、约6个月或约一年，或直到ibd的症状显著减弱或减轻，或显著减弱或减轻而不需要施用所述药物。

25.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物进一步包含调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜菊、罗汉果、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素、木糖醇、香草、人造香草或巧克力或草莓调味剂、人造巧克力香精或其混合物或组合。

26.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物进一步包含防腐剂、苯甲酸或山梨酸钾。

27.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物进一步包含至少一种益生菌或益生元或已添加到至少一种益生菌或益生元中，

其中任选地所述益生元包含菊糖、乳果糖、朝鲜蓟提取物、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆类、大蒜、芥蓝、菜豆或黑胡桃或草本植物，

28.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物进一步包含至少一种凝结剂或已添加到至少一种凝结剂中，其中任选地所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、粉状面粉、粉状马铃薯或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物和/或玉米面粉或玉米淀粉。

29.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物进一步包含选自以下中的一种或多种的添加剂：生理盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、ph稳定剂、酸化剂、防腐剂、去甜味剂和/或着色剂、维生素、矿物和/或膳食补充剂、或益生元养分。

30.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物进一步包含至少一种生物膜破坏化合物或已经添加到至少一种生物膜破坏化合物中，其中任选地所述生物膜破坏化合物包含酶、脱氧核糖核酸酶(dnase)、n-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸盐裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白b；群体感测抑制剂、核糖核酸iii抑制肽、刺茉莉提取物、感受刺激肽、展青霉素和青霉酸；肽-抗菌肽衍生肽、小溶解肽、ptp-7、氧化氮、新乳液；臭氧、溶解噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越橘组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰-11-酮-β-乳香酸(akba)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、s-腺苷甲硫氨酸、s-腺苷-高半胱氨酸、德丽沙呋喃酮、n-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。

31.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物调配成延迟或逐渐的肠溶释放组合物或调配物，且任选地所述调配物包含经设计以在末端回肠中在ph7下溶解的耐胃酸包衣，例如活性成分涂布有丙烯酸类树脂或等效物，例如聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物b、nf，其在7或更大ph下溶解，例如包含多基质(mmx)调配物。

32.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物含于递送媒剂、制品、容器、注射器、装置或袋子中。

33.根据前述形式中任一者所述的用途，其中所述药物最初制造或调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物，或再调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物以用于最终递送。

在第三个方面，本发明可以包括以下形式。

1.一种药物组合物，其用于在有需要的个体中治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治或预防发生)以下疾病：发炎性肠病或病症(ibd)；溃疡性结肠炎；克罗恩病；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病；憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染、阑尾炎、血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉；或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或

所述药物组合物包含以下或由以下组成：

(a)(i)利福昔明(或乙酸(16z,18e,28e)-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-1,15-二氧代-1,2-二氢-2,7-(环氧十五烷[1,11,13]三烯亚氨基)呋喃并[2″,3″:7',8']萘并[1',2':4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-25-基酯；或2s-乙酰氧基-5,6,21,23-四羟基-27-甲氧基-2,4,11,16,20,22,24,26-八甲基-2,7-(环氧十五烷(1,11,13)三烯亚氨基)苯并呋喃并[4,5-e]吡啶并[1,2-a]苯并咪唑-1,15(2h)-二酮；80621-81-4；或其对映异构体或立体异构体)(任选地，xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm、fatroximin^tm、xifaxsan^tm、rifaximinum^tm、rifaximinun^tm、rifaximine^tm、rifaximin^tm、rifaxidin^tm、rifaximina^tm、rifamycin^tm、vetranal^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；磷霉素；或其等效物或其混合物或组合；

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物；或

(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，

其中任选地对于(a)或(b)，所述利福昔明或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物包含：

(vi)如uspn9,421,195中所描述的利福昔明、利福昔明多晶型物或利福昔明等效物，

2.根据用于形式1的用途所述的药物组合物，其中所述ibd进一步包含含有以下的病况或副作用或与含有以下的病况或副作用相关：腹泻、直肠出血、粘液、尿急、失禁、夜间腹泻；以及下腹疼痛、体重减轻、过量气体产生、腹胀、食欲不振、关节疼痛/症状，并且任选地施用所述药物组合物治疗、改善、逆转、缓解或预防(充当防治)这些病况或副作用中的一者、若干或全部。

3.根据用于形式1或形式2的用途所述的药物组合物，其进一步包含至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂，或进一步包含药物或益生菌。

4.根据用于形式3的用途所述的药物组合物，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含万古霉素、甲硝哒唑(任选地flagyl^tm、metro^tm)、替硝唑(任选地fasigyn^tm、simplotan^tm、tindamax^tm)奥硝唑(任选地xynor^tm)、塞克硝唑(任选地flagentyl^tm、sindose^tm、secnil^tm)、如表1中列出的抗生素或药物；或其组合。

5.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：来自以下类别中的一个或多个的抗生素药剂或抗细菌剂，所述类别选自：四环素、青霉素、大环内酯、喹诺酮、氯霉素、利福霉素、磺酰胺、复方新诺明和噁唑烷酮。

6.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中所述至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：多西环素、氯四环素、四环素盐酸盐、土霉素、地美环素、美他环素、米诺环素、青霉素、阿莫灵、红霉素、克拉霉素、罗布霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素、奇他霉素、氟红霉素、萘啶酸、噁喹酸、诺氟沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、利福布汀、利福平、利福喷丁、利福拉齐、磺胺异噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺多辛、柳氮磺吡啶、磺胺苯吡唑、氨苯砜、磺胺胞苷、利奈唑胺或其任何组合。

7.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

其等效物或其组合。

8.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂包含：

(ii)万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素或链霉素；

(iv)如表1中列出的抗生素或药物，或

(v)其任何组合。

9.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中所述抗微生物剂或抗生素药剂包含三药物的治疗组合，所述三药物的治疗组合包含：

10.根据用于形式1到8中任一者的用途所述的药物组合物，其包含利福霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。

11.根据用于形式10的用途所述的药物组合物，其中所述利福霉素为利福平，所述硝基咪唑为塞克硝唑，且所述四环素抗生素为多西环素。

12.根据用于形式1到8中任一者的用途所述的药物组合物，其包含利福霉素、硝基咪唑和噻唑化物。

13.根据用于形式12的用途所述的药物组合物，其中所述利福霉素为利福昔明，所述硝基咪唑为替硝唑，且所述噻唑化物为硝唑尼特。

14.根据用于形式1到8中任一者的用途所述的药物组合物，其包含磷霉素、硝基咪唑和四环素抗生素。

15.根据用于形式14的用途所述的药物组合物，其中所述硝基咪唑为甲硝哒唑，且四环素抗生素为多西环素。

16.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中在所述用途中，与开始所述施用之前相比，在向有需要的个体施用所述药物组合物之后，所述个体呈现ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低。

17.根据用于形式16的用途所述的药物组合物，其中所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低在开始所述施用约1、2或3周或更多周之后、或约1到2个月、或约2到6个月之后实现。

18.根据用于形式16的用途所述的药物组合物，其中在对所述个体中断所述施用之后，所述ibd症状或副作用或严重程度至少约5％到10％、或10％到20％、或20％到30％、或30％到40％、或40％到50％、或50％到60％、或70％到80％、或80％到90％、或大体上完全的降低维持至少约4到8周、或2到6个月。

19.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其调配成可咀嚼递送媒剂、口香糖、胶质物、糖果、锭剂或冰淇淋、冰、酸奶或饮料。

20.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中单位剂量为小儿单位剂量，并且任选地所述单位剂量在约10mg与1100mgm之间，或在约40mg与4,000mgm之间，或为每单位剂量约10、20、30、40、50、60、70、75、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，其可任选地以一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

21.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中日剂量为每天约50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mg，或每天总共约100与1100mgm之间，或每天约400与4000mg之间，其可任选地以一天一次、一天两次、或一天三次、或一天四次、一天五次或一天六次或更多次的方案施用。

22.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中单位剂量设定为(所述日剂量设定为)一天两次(bid)、一天三次(tid)、一天四次、一天五次或一天六次或更多次，其中所述单位剂量和日剂量经调节为：对于成人每天中值剂量，每天约1000mg/70kg或每天约14mg/kg；或对于小儿剂量，每天约350mg/25kg或每天约15到16mg/kg；或等效方案。

23.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中所述日剂量为约25mg到20克(gm)一天两次，或约400、425、450、475、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多mgm一天一次、一天两次或一天三次、或一天四次或一天五次或一天六次或更多次。

24.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其中所述日剂量，或其中用于用途的所述药物组合物的一种成分每周或每隔一周增加或“渐增”，每周或每隔一周增加或渐增约25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、1500、2000、2500、3000、3500、4000或更多或更多mg，

并且任选地，此剂量的“渐增”或增加持续约一个月、约6个月或约一年，或直到ibd的症状显著减弱或减轻，或显著减弱或减轻而不需要施用所述药物组合物。

25.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其进一步包含调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜菊、罗汉果、三氯蔗糖、糖精、甜蜜素、木糖醇、香草、人造香草或巧克力或草莓调味剂、人造巧克力香精或其混合物或组合。

26.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其进一步包含防腐剂、苯甲酸或山梨酸钾。

27.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其进一步包含至少一种益生菌或益生元，

其中任选地所述益生元包含菊糖、乳果糖、朝鲜蓟提取物、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆类、大蒜、芥蓝、菜豆或黑胡桃或草本植物，

28.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其进一步包含至少一种凝结剂，其中任选地所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、粉状面粉、粉状马铃薯或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物、可吸收改性聚合物和/或玉米面粉或玉米淀粉。

29.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其进一步包含选自以下中的一种或多种的添加剂：生理盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、去苦味剂、调味剂、ph稳定剂、酸化剂、防腐剂、去甜味剂和/或着色剂、维生素、矿物和/或膳食补充剂、或益生元养分。

30.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其进一步包含至少一种生物膜破坏化合物，其中任选地所述生物膜破坏化合物包含酶、脱氧核糖核酸酶(dnase)、n-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸盐裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白b；群体感测抑制剂、核糖核酸iii抑制肽、刺茉莉(salvadorapersica)提取物、感受刺激肽(competence-stimulatingpeptide)、展青霉素和青霉酸(penicillicacid)；肽-抗菌肽衍生肽、小溶解肽、ptp-7、氧化氮、新乳液；臭氧、溶解噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越橘组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰-11-酮-β-乳香酸(akba)、大麦咖啡组分、益生菌、西奈芬净、s-腺苷甲硫氨酸、s-腺苷-高半胱氨酸、德丽沙呋喃酮、n-磺酰基高丝氨酸内酯或其任何组合。

31.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其调配成延迟或逐渐的肠溶释放组合物，且任选地所述组合物包含经设计以在末端回肠中在ph7下溶解的耐胃酸包衣，例如活性成分涂布有丙烯酸类树脂或等效物，例如聚(甲基)丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸共聚物b、nf，其在7或更大ph下溶解，例如包含多基质(mmx)调配物。

32.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其包含于递送媒剂、制品、容器、注射器、装置或袋子中。

33.根据用于前述形式中任一者的用途所述的药物组合物，其最初制造或调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物，或再调配成液体、悬浮液、凝胶、凝胶包衣片、半固体、片剂、药囊、锭剂或胶囊或调配成经肠调配物以用于最终递送。

具体实施方式

在替代性实施例中，提供用于治疗、改善、逆转(例如引起或诱导缓解)和/或预防(充当防治)发炎性肠病或发炎性肠病症(两者统称为ibd)的药物组合物、治疗组合、装置和方法。

如本文所提供的药物组合物、治疗组合、装置和方法，通过治疗、改善ibd或诱导ibd缓解，可以减少、预防或减轻ibd的症状，包括腹泻、直肠出血、粘液、尿急、失禁、夜间腹泻；以及下腹疼痛、体重减轻、过量气体产生、腹胀、食欲不振、关节疼痛/症状，并且在不得益于如本文所提供的药物组合物、治疗组合、装置和方法的情况下，这些症状则将继续而得不到减轻。因为ibd被认为是由遗传上人类正常肠道群易患病患者的异常反应引起，所以发炎性反应，包括例如肠中发红和接触出血，作为免疫反应治疗，并且因此通常使用各种形式的免疫遏制，并且这些治疗无法诱导缓解；然而，药物组合物、治疗组合、装置和方法可解决诱导ibd缓解的问题，这可能极困难且在一些患者中从不发生，使得以手术方式移除结肠且使患者留有小孔或与j型贮袋。

鉴于本文所提供的一些抗生素组合靶向梭杆菌，例如，具核梭杆菌或可变梭杆菌感染，已知其促进各种感染性病况，如牙周炎、类风湿性关节炎、呼吸道感染、阑尾炎、血管病症、阿尔茨海默病、结肠息肉或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)，或预防以下生长，或减缓以下疾病进程或复发：结肠息肉或腺瘤和肠癌以及癌转移、雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)、咽炎、耳炎和鼻窦炎，如本文所描述的药物组合也适用于预防、改善、治疗和/或减轻此类感染和病况的症状。

除靶向ibd以外，梭杆菌还可以刺激结肠息肉的生长，包括增生性腺瘤状和锯齿状腺瘤，以及肠癌生长的开始。因此，本文提供治疗组合物和疗法，其有效地停止、减缓息肉或腺瘤的进展或复发或预防息肉或腺瘤的生长，包括预防或减缓其生长，包括预防、抑制或减缓肠癌的生长。因此，这些示范性实施例的使用可降低结肠镜监测的成本，目前仅在美国以每年约15,000,000道程序运行。本文提供包含‘三重疗法’、双重疗法或单一疗法的药物组合物、治疗组合、装置和方法。在替代性实施例中，‘三重疗法’可以最好地抑制ibd相关微生物群落病原性细菌的生长并且可以在ibd患者中获得ibd的长期缓解(包括组织学和临床缓解)，所述疗法可以将ibd患者放入无免疫抑制剂的治疗途径中。

在替代性实施例中，提供药物组合物、治疗组合、装置和方法，其包含使用单一或组合式抗微生物剂，包括不良吸收和/或良好吸收的组分；并且包括使用在细菌感染性组分具有抗性或敏感性或发生抗性产生的情况下使用的药物；在替代性实施例中，其目的或临床目标为遏制内腔菌群和治疗粘膜或生物膜上的不可渗透粘膜层，因此进入病原体可以隐藏的胞内空间。

在替代性实施例中，提供药物组合物、治疗组合、装置和方法，其包含使用单一或组合式抗微生物剂以治疗病原性梭杆菌属细菌，如具核梭杆菌或可变梭杆菌，例如包括其与同其去除或留在原位的阑尾的关系。随着微生物检测技术的进步，已发现越来越多的先前忽略的微生物在人类疾病中发挥重要作用，包括具核梭杆菌，一种革兰氏阴性厌氧生物(gram-negativeanaerobe)，是种迅速吸引医疗和研究团体关注的新兴病原体。具核梭杆菌在口腔中普遍存在，在正常条件下在身体中的其它地方不存在或不被频繁地检测到。然而，在疾病条件下，具核梭杆菌是在口外部位中发现的最普遍的物种之一。具核梭杆菌是具有五种所提议的亚种(ss)的异质物种，即动物亚种、梭形亚种、具核亚种、多形亚种和文森亚种，其疾病流行率不同。如先前认为其它梭杆菌与ibd是共生的一样，可变梭杆菌也可以与ibd类似地相关联。

在替代性实施例中，提供药物组合物、治疗组合、装置和方法，其包含使用：口服和/或肠包衣或灌肠产品；或用反映人类菌群的益生菌进行的协同治疗，所述益生菌可培养以帮助菌群失调；具有益生菌的循环抗生素；和/或用消炎剂进行的协同治疗以加快解决发炎。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物、治疗组合、装置和其使用方法可实现(可促使或引起)长期、深度的粘膜愈合，包括ibd的组织学、视觉和临床缓解。

在替代性实施例中，提供药物组合物、治疗组合、装置和方法以用于治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治，或预防发生)有需要的个体的发炎性肠病症(ibd)或发炎性肠病(ibd)，其包含向有需要的个体施用包含以下或由以下组成的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物：(a)(i)利福昔明(任选地xifaxan^tm、xifaxanta^tm、ritacol^tm)、fatroximin^tm)、xifaxsan^tm)、rifaximinum^tm)、rifaximinun^tm)、rifaximine^tm)、rifaximin^tm)、rifaxidin^tm)、rifaximina^tm、rifamycin^tm或normix^tm)；其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物；延长肠道释放(eir)利福昔明；利福霉素衍生物；利福平(rifampicin或rifampin)(任选地rifadin^tm)；利福布汀(任选地mycobutin^tm)；利福喷丁(任选地priftin^tm)；利福拉齐；二环霉素；吡啶并咪唑利福霉素；去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；或其等效物或其混合物或组合；或如表1中列出的抗生素或药物；或(b)(a)的抗生素或药物和至少一种额外抗微生物剂或抗生素药剂。

表1

n/a：不可用

在替代性实施例中，仅利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物，或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素、去氢利福昔明；利福昔明组氨酸；利福昔明色氨酸；11-去甲基-利福昔明(例如11-去甲基normix^tm)；利福昔明β-环糊精；或其等效物)，或与其它抗生素或药物的组合，用于如本文所提供的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物中，或用以实践如本文所提供的方法。在替代性实施例中，仅利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素、或其等效物)，或与其它抗生素或药物的组合，任选地以渐增给药方案、一天一次、一天两次、一天三次或一天四次来调配或施用。在替代性实施例中，仅利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素、或其等效物)，或与其它抗生素或药物的组合，以渐增给药方案调配或施用，任选地每天达到较高口服剂量，所述口服剂量在临床药物之前尚未使用；例如，在一个实施例中，仅利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素、或其等效物)，或与其它抗生素或药物的组合，从约550mg每日两次(一天两次)(或一天两次在约500mgm与1000mgm之间)开始，或从约550mg每日三次(一天三次)(或一天三次在约200mgm与1500mgm之间，或一天三次0.9、1、1.1或1.2gm)开始，或约1.1g每日两次(或一天两次在约1gm与1.5gm之间)，任选地在1.1克(g)一天三次，到达到最大值每天约6.6g。

出人意料地，发现较高剂量的利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物，或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素或其等效物)，如上所述，每天分布3次剂量(但在替代性实施例中，可在对先前治疗顽抗或不反应的情况下使用每天×4、×5或更多次)通过抑制感染而在抑制发炎方面比当前推荐的给药更好地起作用。当前剂量几乎总是用利福昔明进行不充分给药；并且在待由其导向的结肠炎中不存在外部给药参考或独立给药范围研究从发明人临床经历，单独使用利福昔明可用于实现缓解，但仅使用如本文所提供的最新描述的较高且更频繁的给药方案。通过利福昔明在每天3.3g下作用程度来判定，似乎每日两次550mg的剂量当然过低而无法投放市场。因此，本文提供更有效(如显著更高)剂量的利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素、或其等效物)用于诱导发炎性肠病(ibd)的缓解或其治疗或改善，因此提供较高频率的ibd缓解和成功治疗。

在替代性实施例中，待施用的利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物，或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素或其等效物)剂量为每日两次约3.3g(克)(或约3到4g，或2.5到4.5g)(或每天给药至多约6到9g)；且在替代性实施例中，可通过从初始较低剂量(可为约550mg一天两次)渐增剂量(任选地，缓慢渐增)来实现此剂量(每天至多约6到9g)。在替代性实施例中，此高给药治疗方案可持续数周或数月(至多2、3、4、5、6、7个月或更久或一年或更久)；值得注意的是，因为其几乎不被吸收，所以利福昔明即使在较高剂量下仍保持为极安全的长期服用药物。

在替代性实施例中，尽管本发明不受任何特定作用机制限制，但如本文所提供的较高剂量的功效的生理基础(比现在所使用的剂量高得多的剂量)为将使已知细菌抗性发展降至最低。

即使在较高剂量下，利福昔明是长期服用的极安全药物，可能是因为它不从肠道吸收。举例来说，类似地，全世界数千人以较高剂量每天服用的非吸收药物为聚乙二醇(peg)3350，作为市售，用于便秘；其中数千患者服用含有约13克peg的的至少1药囊，且许多在长期基础上每天服用3药囊(每日约39gpeg)。当将这与1.1g利福昔明(其类似于peg也未从肠道显著吸收)相比较时，利福昔明剂量与长期基础上每日服用39gpeg相比较低。因此，如本文所提供的高剂量服用安全，并且可以预防利福昔明诱导的抗性(例如，当本发明不受任何特定作用机制限制时，因为细菌受较高施用剂量而不堪重负，从而防止了细菌耐药性；此外，较高剂量使得粘液层较好渗透)。较低的利福昔明剂量先前已用于矮持续时间。例如两周；然而，在最低限度地或不吸收的药物(如peg或利福昔明)的情况下，其不限于两周或低剂量使用。

在替代性实施例中，ibd或结肠炎最少疗法持续时间为约十到十二周，或约8到11周、12周、13周、14到15周或约2到6个月，或直到患者达到组织学常态。在替代性实施例中，十六个、17、18、19、20或更多周治疗持续时间有益于更严重的ibd或结肠炎患者实现此慢性发炎性肠病(一种即使在年轻的人中也可引起高达29％结肠切除术比例的破坏性病况)中的更深度缓解。

在替代性实施例中，还提供了包含使用如本文所提供的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物的方法，例如单独或与另一抗生素或药物组合使用利福昔明，其包含使用约550mg利福昔明的标准治疗剂量(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物，或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素、或其等效物)每日三次(一天三次)，作为先前技术剂量，以产生粪便水平类似肠道中的‘正弦波’；并且向其中添加与标准治疗剂量同时服用的延长释放剂量，目标是填充正弦波中的任何低谷；并且虽然本发明不受任何特定作用机制限制，但此双重给药方案(标准和延长释放给药和/或调配)不允许在周围无抗生素(例如利福昔明)的情况下使细菌留下，并且这更好地遏制恶意细菌。这可通过取得较小总克数利福昔明或等效物来降低患者的成本。

在替代性实施例中，还提供方法和调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物，其包含使用几乎或大体上未吸收的经口施用的药物，例如包含使用吸收不良的药物，如利福昔明、万古霉素、新霉素和妥布霉素等(其在食物摄入期间尤其吸收不充分)、巴龙霉素、链霉素和许多其它“霉素药物”。因为其吸收不良，所以其在摄入时到达结肠，且可对肠道菌群具有较大影响。因此，在替代性实施例中，仅利福昔明(或其利福昔明多晶形式或利福昔明等效物或延长肠道释放(eir)利福昔明、利福霉素衍生物、利福平(rifampicin或rifampin)、利福布汀、利福喷丁、利福拉齐、二环霉素或吡啶并-咪唑利福霉素或其等效物)，万古霉素、新霉素、妥布霉素、巴龙霉素、链霉素和其它氨基糖苷类或“霉素药物”(参见表1)与吸收或吸收不充分的各种药剂组合，以产生对将引起各种疾病的病原体的强大遏制，所述疾病为例如发炎性肠病(ibd)、息肉生长、肠癌、阑尾炎和其它梭杆菌相关的，例如具核梭杆菌或可变梭杆菌相关的感染或病况，例如如本文所描述的感染或病况。

在替代性实施例中，如本文所提供的通过方法和组合物提供的不良吸收药物的使用解决了使用良好吸收药物的问题，其可以分泌到结肠中，其中吸收可能产生对各种活性解剖结构(例如极长期使用的甲硝哒唑神经病变)的不利影响和代谢不平衡以及毒性。

在替代性实施例中，在如本文所提供的方法和组合物的调配和施用方案中高剂量的使用和所使用的治疗性药物组合解决可能发展抗生素抗性的问题。在替代性实施例中，通过使用如本文所提供的各种多种抗生素组合，使抗性较不频繁地产生，例如同时使用抗生素或药物以防止抗生物耐药性突变发生；并且，因为突变通常需要同时在三个或四个位置中发生以克服对三种或四种不同药物组分混合物的抗性，所以避免了耐药性的发生。

在替代性实施例中，有效针对梭杆菌属(例如，具核梭杆菌或可变梭杆菌感染)的抗生素用于如本文所提供的方法和组合物中。当将抗微生物剂传递到结肠时的替代目标为：遏制病原体的内腔菌群含量；尽可能多地遏制内层人体组织的不可渗透粘膜层，即生物膜区域；尽可能深地进入(药物穿透)发炎的结肠组织，例如，其中几乎没有粘液留下，且影响其中已知存在病原体的细胞内和细胞间空间。此外，在特发性发炎性肠病(ibd)中，有迹象表明梭杆菌在向小鼠施用时可能能够引起发炎，并且可能在人类中作用相同。此外，抗梭杆菌和其它抗微生物剂可以抑制这些细菌并且使患者肠发炎缓解，有时甚至是很长的缓解期。因为梭杆菌存在于阑尾中且引起阑尾炎，所以如果在二十岁之前去除，那么阑尾中的来源在很大程度上预防了溃疡性结肠炎的后续发展。这一点指向事实梭杆菌在某种程度上是如何与结肠炎因果关系有关的。因此，在替代性实施例中，治疗选择为使用抗生素或抗微生物剂的组合，所述抗生素或抗微生物剂包括能够遏制或治愈内腔中的梭杆菌感染和不可渗透粘液(例如，包括克林达霉素(例如，cleocin^tm、dalacin^tm、clinacin^tm)的药物，并且任选地在启用抗生素前还使患者经历阑尾切除术，以移除可在药物停止时引起溃疡性结肠炎复发的储库。

在替代性实施例中，提供包含表1中列出的一种、两种、三种或数种抗生素和药物的药物组合物和治疗组合，例如：利福昔明、万古霉素、妥布霉素、庆大霉素、链霉素、巴龙霉素、利替尼唑、替考拉宁、链霉素和新霉素、非达霉素、雷莫拉宁、苏洛霉素和/或卡泊兹利，还包括部分吸收的药剂替硝唑、甲硝哒唑、硝唑尼特、阿莫西林、四环素、奥硝唑、塞克硝唑、环丙沙星和其它安沙霉素，如利福平、利福布汀和利福拉齐。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含双重或三重药物组合，例如：利福昔明、妥布霉素或利福昔明和替硝唑；利福昔明和甲硝哒唑；或所谓的“霉素”中的任一者与非霉素组中的一者。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含两种药物组合，例如：利福昔明和硝基咪唑诸如甲硝哒唑、替硝唑、尼莫唑、迪美唑、普雷托麦迪、奥硝唑、甲唑、阿扎硝唑或苄硝唑；利福昔明和替硝唑；利福昔明和甲硝哒唑；利福昔明和塞克硝唑；利福昔明和奥硝唑；或者，万古霉素、非达霉素(fidaxomycin)、苏洛霉素和/或利替尼唑在这些双组合中的任一种中在利福昔明的位置处经取代，例如万古霉素、非达霉素、苏洛霉素和/或利替尼唑与硝基咪唑(例如，如上文所列举的硝基咪唑)一起经取代。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含两种药物组合，例如：利福昔明、万古霉素、非达霉素、苏洛霉素和/或利替尼唑与利福平、硝唑尼特、替唑尼特、妥布霉素、健大霉素或链霉素。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含两种药物组合，例如：阿莫西林和硝基咪唑；利福昔明和阿莫西林；利福昔明和四环素(例如多西环素或四环素或盐酸盐)；妥布霉素和四环素、妥布霉素或利福昔明；妥布霉素和阿莫西林；环丙沙星或左氧氟沙星与阿莫西林、甲硝哒唑、替硝唑或四环素；硝唑尼特与甲硝哒唑、替硝唑、奥硝唑或塞克硝唑；硝唑尼特和阿莫西林、利福平、利福昔明或利福布汀；硝唑尼特与四环素；或妥布霉素与环丙沙星或左氧氟沙星和/或安沙霉素中的一者(例如聚酮，如阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、非达霉素或泰利霉素)。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含三药物的组合，例如引起生物膜、内腔和组织胞内和细胞间细菌的更大抑制。如同肺结核，螺旋杆菌(helicobacter)或与分枝杆菌相关的克罗恩病一样，双重疗法可能不适当，并且必须实践三重疗法以抑制耐药性的发展。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含三药物的组合，例如：如表1中所列出的任何抗生素或药物中的三种，例如如本文所提供的示范性3-药物治疗组合，包含：利福昔明、替硝唑和硝唑尼特；利福昔明、替硝唑和口服妥布霉素；利福昔明、阿莫西林和甲硝哒唑；利福昔明、巴龙霉素和硝唑尼特；利福昔明、巴龙霉素和万古霉素；利福昔明、替硝唑和巴龙霉素；利福昔明、利替尼唑和妥布霉素；利福昔明、利替尼唑和巴龙霉素；或利福昔明、利替尼唑和硝唑尼特；且任选地替考拉宁取代此三药物的组合清单中的所述第二或第三药物中的任一个。在一个实施例中，替考拉宁在此3-药物组合列表中被第二或第三药物中的任一种取代，并且任选地，这提供梭杆菌的较完全根除，其可能在发炎性肠病(ibd)的病理学中起作用。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合包含四药组合，包括例如表1中所列出的药物或抗生素的任何组合。在替代性实施例中，如本文所提供的4-药物组合通过两周使用和两周停止的循环来施用，确切地说，在对抗生素的抗性似乎已发生的那些个体中。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合(包括任何一种、两种、三种或四种抗生素组合)与免疫调节药物一起使用，所述免疫调节药物如6-巯基嘌呤、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、抗tnfα药物(例如，英利昔单抗(infliximab),或remicade^tm)、优特克单抗(ustekinumab)(例如，stelara^tm)或硫鸟嘌呤，其也可用作栓剂灌肠或用作经口施用硫鸟嘌呤。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合(包括任何一种、两种、三种或四种抗生素组合)与消炎药物(如5-asa化合物、泼尼松、美沙拉嗪或抗tnf药剂)一起使用。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合(包括任何一种、两种、三种或四种抗生素组合)与免疫抑制剂一起使用，所述免疫抑制剂例如抗tnf药剂，如英利昔单抗或remicade^tm、修美乐(humira)、西姆扎(cimzia)、欣普尼(simponi)和生物仿制药；抗整合素如维多珠单抗(entyvio)、那他珠单抗(tysabri)、依托珠单抗(etrolizumab)、喜达诺(stelara)、利三珠单抗(risankizumab)或布拉珠单抗(brazikumab)。在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合与生物制剂一起使用，任选经口施用，例如otelza和/或jak抑制剂，例如托法替尼(xeljanz)、乌帕替尼(upadacitinib)、非戈替尼(filgotinib)、奥扎莫德(ozanimod)、厄特莫德(etrsimod)。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物组合物或治疗组合(包括任何一种、两种、三种或四种抗生素组合)与抗cmv(巨细胞病毒)剂或抗艰难梭菌剂(如万古霉素和甲硝哒唑、抗隐孢子虫、抗拟杆菌和抗大肠杆菌剂)一起使用。

在替代性实施例中，如本文所提供的阿莫西尔、四环素和甲硝哒唑治疗组合进一步包含利福昔明；或阿莫西尔、磷霉素和甲硝哒唑组合，任选地进一步包含阿莫西林的持续使用。

在替代性实施例中，在具有共存的克罗恩病(cd)且正在进行cd治疗的那些患者中，用利福布汀、克拉霉素和氯苯吩嗪进行的抗分支杆菌治疗与利福昔明组合以加速缓解进展。

在替代性实施例中，如本文所提供的调配物、药物制剂、治疗组合或药物组合物以及如本文所提供的任何方法以用于治疗、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治或预防发生)以下疾病：溃疡性结肠炎；克罗恩病；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病；憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs。

益生菌

在替代性实施例中，在实践如本文所提供的方法和组合物中，还可使用包括(或进一步包含)益生菌的协同治疗；可培养益生菌以影响梭杆菌和其它共存病原体。举例来说，在替代性实施例中，如本文所提供的抗生素或治疗组合(例如，单独利福昔明或与另一种药物组合)与益生菌(例如，普氏栖粪杆菌(faecalibacteriumprausnitzii))组合，且此组合可在槽位情形(上文所论述)中使用以允许普氏栖粪杆菌到达目标。如本文所提供的益生菌和/或抗生素或治疗组合可以经肠溶包衣(分开或一起)以更好地到达远端小肠并且允许药物或抗生素在结肠中变得可用。在替代性实施例中，大量益生菌从各种门(例如，厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌纲、变形菌门、疣微菌门、梭杆菌、蓝菌门、螺旋体门和黏胶球形菌门)、古细菌、真菌和病毒使用，因此可以在预处理内腔抗生素的情况下或之后采用许多类型的益生菌和其混合物。还可使用非病原性梭菌和其它厚壁菌门以及拟杆菌。在替代性实施例中，益生菌可以有营养形式或孢子形式(确切地说，在孢子形式具有优势的情况下，因为其不受抗生素影响或与抗生素协同疗法)。

在替代性实施例中，使用(或施用)具有形成孢子的益生菌(任选地，首先使用的消炎剂，接着形成孢子的益生菌)的消炎剂以(例如)用健康梭菌或芽孢杆菌定殖肠道；此示范性组合治疗对ibd有效。在替代性实施例中，使用消炎剂如氨基水杨酸盐(例如5-asa(例如阿司匹林))、类固醇、抗tnfα药剂(例如英利昔单抗(瑞米卡德)、阿达木单抗(修美乐)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(西姆扎)、戈利木单抗(欣普尼)、依那西普(恩博)、撒利多胺(沙利多胺)、来那度胺(雷利米得)和泊马度胺(pomalyst、imnovid)和巯嘌呤类药物(例如咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)，任选地由经口途径或由经肠溶包衣药物给药。在替代性实施例中，这些治疗组合用于加快发炎过程的遏制，因此缩短治疗时间，并且任选地允许使用较高剂量，其然后可以减少到维持长期给药。在替代性实施例中，这些治疗组合提供深度粘膜愈合，其提供伴随着具有正常钙蛋白水平的临床标准化的粘膜组织学标准化，例如，在维持抗微生物剂或在抗微生物剂后维持益生菌的患者中。

施用途径和调配物

在替代性实施例中，在实践如本文所提供的方法和组合物中，施用途径可以是口服，使用片剂、口服肠溶包衣片剂、非延伸释放片剂或延伸释放片剂的口服片剂，并且这些可以与非延伸释放药剂组合以覆盖粪便内部含量的谷值。药物还可以作为递送较高浓度到结肠的灌肠剂给出，其中当与小肠相比较时，吸收最小。

在替代性实施例中，用于实践如本文所提供的药物组合物、治疗组合、装置和方法的抗生素和抗细菌剂被调配和给药，以用于口服施用，例如冻干粉末，其可以插入载剂中，例如胶囊、片剂、凝胶包衣片等，例如，以用于施用孤独症婴儿或儿童(或疑似患有ibd的那些)来摄取。

因为ibd可自身以幼龄或在残疾患者中存在，所以儿童或一些患者可能发现难以吞咽胶囊；因此，还提供额外递送媒剂、制品和装置以与本文所提供的药物组合物或治疗组合组合，例如粉末，如冻干粉末，例如在存储媒剂中的冻干粉末(例如胶囊、锭剂、凝胶包衣片等)；举例来说，所提供的为递送媒剂、制品和制造为容器、试剂盒、包装或“装置和胶囊”一起成套的装置，例如，可操作地相关联以使得容器、试剂盒、包装或成套准许个体，例如，幼龄儿童和大龄儿童(并且包括残疾或残障个体)从存储媒剂(例如，胶囊、锭剂、凝胶包衣片等)摄取产品(例如，冻干产品)。

在替代性实施例中，容器、试剂盒、包装或成套提供任何年龄儿童(或残疾或残障个体，或任何个体)通过“引流”来摄取或吞咽储存媒剂(例如，胶囊)内的产品(例如，如本文所提供的调配物、药物制剂或药物组合物)的能力，例如，手动或通过装置穿刺、粉碎、扭转或转动容器，或以其它方式使用穿刺、粉碎或等效装置(可操作地构建到容器、试剂盒、包装或成套中)或通过手运动(例如，通过扭转或手转动(例如，通过手)容器，来打开储存媒剂，且因此允许存储媒剂的内容物的通过或接触进入或传递到可摄入液体或其它可食用物质(例如，冰淇淋或酸奶)中，所述可摄入液体或其它可食用物质还包含于容器、试剂盒、包装或成套中，其最初(在扭动或转动、穿刺、粉碎或用其它打开方式之前)可在与储存室分开的独立隔室中。存储隔室的这种扭转或转动或穿刺、粉碎或以其它打开方式以及存储媒剂的内容物到可摄入液体的通路或与其接触有效地将存储装置的内容物(例如，由本文所提供的药物制剂或治疗组合构成或在其中的粉末或冷冻干燥物)放置到可摄入液体或物质中，所述液体或物质可以是例如水、奶、酸奶、冰淇淋、果汁(例如，水果汁、苹果汁)、苹果酱或遮盖饮料。容器、试剂盒、包装或成套可以设计为婴儿喂食瓶，例如，包含用于幼儿的乳头或奶嘴。

在替代性实施例中，此简单扭动或转动或穿刺或粉碎装置允许将存储容器(例如，凝胶包衣片或胶囊)穿刺和/或挤压或以其它方式“打开”，允许存储容器的内容物(例如，由如本文所提供的药物制剂或治疗组合构成或在药物制剂或治疗组合下的粉末或冷冻干燥物)落到液体或食物隔室中，例如，附接到装置的底端或直接到瓶子中。举例来说，以此方式，提供者(例如，母亲)可购买存储容器(例如，凝胶包衣片或胶囊)的供应，按需要将其转换成能够混合她的选择的将摄取儿童的液体的粉末。

在替代性实施例中，对于能够吞咽片剂、胶囊等的那些个体，将存储容器(例如，凝胶包衣片、片剂或胶囊)制造为肠溶包衣以绕过胃酸和十二指肠胆酸，使得存储容器(例如，凝胶包衣片、片剂或胶囊)在空肠中或下方打开(例如，溶解)。

在替代性实施例中，进一步提供使用的说明书，例如当清空到饮料中时，建议提供者(例如，婴儿或儿童的母亲)选择其自身具有缓冲能力的饮料或食品，例如调味牛奶、巧克力牛奶、冰淇淋、酸奶、冰块、冷冻冰锥或简单地奶，例如，通过具有乳头或奶嘴的瓶(例如，奶瓶)将所述饮料或食品馈送到婴儿或儿童。

在替代性实施例中，存储容器(例如，凝胶包衣片、片剂或胶囊)或如本文所提供的任何调配物还包含抗酸药(例如，碳酸钙、氢氧化镁、丙二醇海藻酸酯和海藻酸钠)，或氢氧化铝与三硅酸盐镁、氧化镁或碳酸镁的组合，以使得当存储容器被穿刺、挤压或以其它方式打开且放置成与液体(例如，馈送瓶)接触并摄入时，将对酸的破坏更大。在替代性实施例中，方法和说明书进一步包含婴儿或儿童还事先给予酸抑制剂以允许在结肠中到达更多存活细菌。

在替代性实施例中，如本文所提供的药物制剂或治疗组合被调配或制造为存储媒剂，例如片剂、凝胶包衣片、锭剂、丸剂、胶囊等；并且在替代性实施例中，这些存储媒剂含于具有储存媒剂‘裂解’、穿刺或以其它方式打开或释放装置(例如粉末，例如冻干材料)的试剂盒中，或含于具有其的包装中，或与其一起出售。这些可一起分配或配置在一起，或一起制造，作为符合婴儿、幼儿、大龄儿童和有需要的(例如，残障)成人的需求的简单方式；例如，作为粉末，例如，作为冻干材料，例如，从其存储媒剂，例如作为囊封调配物、药物或药物制剂，因此允许基于长期而频繁(例如，一天两次、一天三次或每日)成功的临床施用。

装置和组合物的使用方法和应用

在替代性实施例中，提供用于治疗ibd、改善、逆转、缓解和/或预防(充当防治)ibd的药物制剂或治疗组合、装置和方法。在替代性实施例中，提供药物组合物、治疗组合、装置和方法用于治疗、改善、逆转(例如引起或诱导缓解)和/或预防(充当防治)以下疾病：发炎性肠病或发炎性肠病症(两者统称为ibd)、溃疡性结肠炎；克罗恩病；j型贮袋；瘘管性克罗恩病；可为微观、淋巴球性或胶原性的结肠炎；嗜酸性结肠炎；未定型结肠炎；特发性结肠炎；憩室病和憩室炎；复发性憩室炎；便秘相关的发炎性肠病和/或小肠细菌过度生长；肠易激综合征(ibs)，具有或不具有以腹泻、便秘或疼痛为主的ibs；牙周炎；类风湿性关节炎；呼吸道感染；阑尾炎；血管病症，如血栓性静脉炎；菌血症；骨髓炎；败血性休克；阿尔茨海默病；雷米尔氏综合征(咽峡后脓毒症)；结肠息肉或腺瘤(任选地增生性、腺瘤状或锯齿状腺瘤)；或预防以下生长或减缓以下疾病的进程或复发：结肠息肉或腺瘤；肠癌或癌转移(任选地预防肠癌或癌转移的发生、发展或复发)；咽炎；耳炎；鼻窦炎；以及由梭杆菌，例如具核梭杆菌或可变梭杆菌感染引起或加剧的任何疾病、症状或病况。在替代性实施例中，如本文所提供的药物制剂或治疗组合和方法可有效地用于治疗、改善、逆转、缓解和/或预防与上文参考的感染、疾病或病况中的任一者相关的病况(充当防治)。

多组分包装

本发明提供多组分递送系统，例如制品，其包含例如如本文所提供或用于实践如本文所提供的方法的药物制剂或治疗组合，例如经调配和给药用于经口施用为粉末，例如冻干粉末，和另一组分，例如液体；这些多组分递送系统，例如制品，可以如例如以下中所描述经设计或制造：uspn8,968,717；8,931,665；7,861,854；7,018,089；6,626,912；美国专利申请公开案第2010/0034574号；第2009/0180923号；第20090232886号；第2008/0160076号；第2007/0087048号；第2007/0036830号；第2007/0074979号；第2005/0205438号；第2004/0089563号。

包装

本发明提供包含如本文所描述的成分的组合的组合物，包括制剂、药物制剂或治疗组合、调配物和/或试剂盒。在替代性实施例中，这些组合可一起混合和施用，或替代地，其可为具有成分的经包装组合的个别构件，例如在单独隔室、包装、试剂盒或容器中制造的液体组分和固体产物组分；例如其中成分的组合的全部或子集在单独隔室、包装或容器中制造。在替代性方面，包装、试剂盒或容器包含泡罩包装、蛤壳式包装、托盘、收缩包裹等。

在一个方面，包装、试剂盒或容器包含“泡罩包装”(也被称为泡罩包装或气泡包装)。在一个方面，泡罩包装由两个单独元件组成：经塑形成产品的透明塑料空腔和其泡罩板背衬。这两个元件接着用允许悬挂或显示产品的热密封方法结合在一起。示范性类型的“泡罩包装”包括：面密封件泡罩包装、联合运行泡罩包装(gangrunblisterpackage)、模拟泡罩包装、交互式泡罩包装、滑动泡罩包装。

包装、蛤壳或托盘为用于货物的包装的形式；因此，所提供的是用于包含用于实践如本文所提供的方法的调配物、药物制剂或药物组合物的泡壳包装、蛤壳或托盘。泡罩包装、蛤壳或托盘可以设计为不可再封闭的，因此消费者可以知道包装是否已经打开。其用于包装供出售货物，其中产品窜改是一个考量，例如如本文所提供的药物。在一个方面，泡罩包装包含模制pvc基质，其中凸起区域(“泡罩”)含有片剂、丸剂等，包含如本文所提供的调配物、药物制剂或药物组合物的组合，由箔层压体覆盖。通过剥离箔背面或通过推按泡罩以迫使片剂破坏箔从包装中移出片剂、丸剂等。在一个方面，泡罩包装的专用形式为条带包装。在一个方面，在英国，泡罩包装粘附到英国标准8404。

在一个实施例中，提供一种包装的方法，其中包含成分的组合的组合物被含于卡与透明pvc之间。pvc可以是透明的，因此可以容易地看到和检查物件(丸剂、片剂、凝胶包衣片等)；并且在一个方面，可以在模具周围形成真空，因此它可以紧贴地含有物件并且在购买后具有待打开的空间。在一个方面，卡是明亮的彩色的且取决于内部的物件(丸剂、片剂、凝胶包衣片等)而设计，且pvc使用放置有粘合剂的预先形成的标签粘附到卡。粘合剂可足够强，使得包装可悬挂在栓钉上，但足够弱，使得此方式可撕裂接合点且接入物件。有时，在大型物件或多个封闭丸剂、片剂、凝胶包衣片等的情况下，所述卡具有用于接入的穿孔窗口。在一个方面，使用更安全的泡罩包装，例如，对于例如丸剂、片剂、凝胶包衣片等物件，且其可以包含在边缘处与信息卡在内部啮合在一起的两个真空形成的pvc薄片。这些可能难以手动打开，因此可能需要一对剪刀或一把尖刀来打开。

在一个方面，泡壳包装包含至少两个或三个或更多个组件：热成型的“泡罩”，其容纳如本文所提供的多成分组合，且接着为“泡罩卡”，其为在前表面上具有粘合剂涂层的印刷卡。在组装过程期间，最常由pvc制成的泡罩组件使用泡罩机器附接到泡罩。此机器将热量引入到泡罩的凸缘区域，泡罩的凸缘区域在所述特定区域中激活卡上的胶粘剂且最终将pvg泡罩固定到印刷的泡罩卡。热成型的pvg泡罩和印刷泡罩可与你想要的一样小或一样大，但要成为超大泡罩卡存在局限性和成本考量。常规泡罩包装还可使用常规热密封加工来密封(例如，使用aergo8duo^tm,伊利诺伊州迪卡尔布市sca消费者包装公司(scaconsumerpackaging,inc.,dekalbil))。使用热密封件加工的此替代方面可密封共同类型的热成型包装。

在替代性实施例中，调配物、药物制剂或治疗组合、药物制剂或药物组合物例如调配成粉末，例如调配成冻干材料，例如冻干囊封产品，例如用于实践如本文所提供的方法，可单独或以组合形式包装，例如包装为“泡罩包装”或包装为多个小包，包括包装为带盖泡罩包装、带盖泡罩或泡罩卡或包装或小包或收缩包裹。

在替代性实施例中，使用层压铝箔泡罩包装，例如用于制备如本文所提供的药物制剂或治疗组合、调配物、药物制剂或药物组合物。产品或试剂盒包含分配(例如，通过测量的剂量)到容器中的水溶液。托盘可以冻干以形成呈泡罩袋形状的片剂。托盘和盖两者的铝箔(alufoil)层压体完全保护任何高度吸湿和/或敏感个体剂量。在一个方面，成套并入有防儿童打开的安全性层压体。在一个方面，系统通过将设计压印到铝箔袋中来给出片剂识别标记，所述铝箔袋在片剂从水性变成固态时由片剂吸收。在一个方面，例如使用硬模板铝(例如，铝箔)覆盖材料，使用个别“推按”泡罩包装/小包。在一个方面，使用气密性密封的较高障壁铝(例如铝箔)层压体。在一个方面，本文所提供的制品包括试剂盒或泡罩包装、使用箔层压和条带包、棒包、药囊和袋、可剥离和非可剥离层压组合箔、纸或用于高阻包装的膜。

在替代性实施例中，制造的多组分产品(包括如本文所提供的试剂盒或泡罩包装)包括记忆助剂以帮助患者想起何时和如何服用治疗剂。此通过保护每一片剂、凝胶包衣片或丸剂直到其服用为止来保障治疗剂的功效；给出产品或试剂盒便携性，使得便于在任何时间或任何地点服用剂量。

实例

实例1

41岁的女性患者，具有12年溃疡性结肠炎病史，展现每日4-15次腹泻和夜晚2-3次腹泻。她已经用消炎药物(包括美沙拉嗪、硫唑嘌呤和泼尼松)治疗，并且这些仅实现短暂反应。她还患有尿急和失禁的偶发性发作。她的初始结肠镜检查展示全结肠炎。

她在开始服用塞克硝唑(每日三次400mg)和利福平(从150mg每日两次增加到在四周后300mg每日两次)以及多西环素(50mg每日两次)。

在接下来6到8周时，其频繁动作的频率缓慢降低到每天3-6次，不再见到流血且尿急已大大改善。当重复结肠镜检查时，她接着在相同方案上继续另外六个月。目前在粘膜几乎完全愈合的情况下大大改善前述全结肠炎。活检体展示不存在结肠炎和一些慢性结肠炎区域。外观为普通结肠的外观。

实例2

42岁的男性患者，具有4年的克罗恩氏病病史，展现克罗恩病活性指数(cdai)评分为550，每天7-10次液体粪便，腹痛，发炎，且镜下有深度溃疡。患者先前暴露于抗tnf疗法，其仅短暂有效。

患者开始服用利福昔明(500mg一天两次)、替硝唑(500mg一天两次)和硝唑尼特(500mg一天两次)的组合。2周后每一药物剂量增加500mg，其中利福昔明缓慢增加到1.5g一天两次的最终剂量(每天总共3g)。

在4周之后，患者报告液体粪便和腹部疼痛显著减少。他在5个月时观察结肠镜检查，显示溃疡愈合极佳且发炎显著改善。在另一4个月治疗之后，患者报告较正常的排便频率，一天大致3次软形粪便，腹痛较轻和无腹痛。结肠镜检查2个月后展示溃疡几乎完全愈合和轻微发炎。患者cdai评分为120。

实例3

32岁男性，长期存在溃疡性结肠炎(uc)，检查中展现从肛门延伸45cm，因为他的初始用免疫调节剂的治疗未能控制其uc。对他进行了结肠镜检查，且发现发炎过程汇合，开始于肛门，到达约40cm。收集培养物和活检体。他已经用硫唑嘌呤和美沙拉嗪加上类固醇处理，但其修美乐治疗经失败。

他开始服用磷霉素(1g每日两次)与多西环素(50mg每日两次)和甲硝哒唑(400mg每日两次)的组合，持续4周。

在2周之后他血便频率明显改善，且通过4周治疗其粪便成形。在坚持先前药物约一年之后停止出血。在其8周结肠镜检查时，仍有微小点区发炎，但一般标记为改善。在进行中额外粪便微生物群移植胶囊治疗的情况下，结肠变得正常，在16周结肠镜检查下与正常肠道不可区分。

上文已描述多个本发明的实施例。然而，应理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其它实施例在所附权利要求书的范围内。

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