低致栓颅内血管编织支架及其处理方法与流程

本发明涉及医疗器械领域，尤其涉及一种低致栓编织支架及其处理方法。

背景技术：

脑卒中俗称脑中风，包括出血性卒中和缺血性卒中，是一种极其常见的危及生命的流行病，是中国致死率最高的疾病。颅内动脉瘤是出血性卒中的主要病因，而颅内动脉狭窄是缺血性卒中的主要病因。颅内支架系统可对这两种疾病进行有效的治疗。

世界上现有的颅内编织支架，金属丝尺寸极细(传统心脏支架金属丝直径为0.07～0.12mm，而颅内支架金属丝直径基本不超过0.06mm)、使用记忆金属丝编织等特点。传统颅内编织支架使用记忆合金编织制成，常见为钴铬合金或镍钛合金，编织之后，经过热处理的方式进行产品形状定型，以适应血管的形态。目前常见的颅内编织支架进行热处理后，再经过表面处理获得最终的支架产品。

技术实现要素：

本公开要解决的技术问题是：一方面，颅内支架植入后患者容易产生血栓；另一方面，现有技术对颅内支架极细的金属丝进行表面处理时，金属丝之间的搭接部位很容易造成表面处理不不达标或过度处理的情况，并且经处理后的金属丝极易断裂，导致支架机械性能严重下降。

本发明人发现经热处理定型的编织支架产品金属丝表面会生成一层热处理氧化层，当编织支架在压缩和膨胀过程中，由于金属丝之间的摩擦和血流冲刷，热处理氧化层容易脱落，脱落的氧化物在血液中容易激发凝血机制形成血栓，随着脱落的氧化物在血液中流动，进入周围脑组织细小动脉，容易造成急性缺血性卒中，以及继发性蛛网膜下腔出血，危及患者生命。因此去除金属丝表面的热处理氧化层能够有效降低支架植入后血栓产生风险。

本发明人为解决上述技术问题，通过对支架进行表面处理去除了金属丝表面的热处理氧化层并避免对金属丝基体产生严重腐蚀，进一步地，在金属丝表面形成了钝化膜，制备了低致栓颅内血管编织支架。

具体来说，本公开提出了如下技术方案：

一方面，本公开的一些实施方式提供了一种低致栓颅内血管编织支架，包括圆柱管状的网状结构本体，所述网状结构本体包括数根编织线互相编织形成连贯的网眼结构，所述编织线包括经线和纬线；所述经线与所述纬线相交后形成织点，所述织点包括正织点和反织点，其中经线位置压在纬线上方的织点为正织点，经线位置压在纬线下方的织点为反织点，所述编织线选自一种或两种以上的金属丝，至少一种金属丝表面去除了热处理氧化层。

本公开的一些实施方式中，所述编织线的横截面为圆形或扁圆形，所述扁圆形包括椭圆形或跑道形；可选的，所述圆形的编织线的直径为0.001-0.06mm，可选地，所述直径为0.02-0.04mm，例如0.025mm、0.030mm或0.035mm；所述扁圆形的编织线的长轴长度：短轴长度为3-10:1，可选地，所述短轴长度为0.001-0.06mm，可选地，短轴长度为0.02-0.04mm，例如0.025mm或0.035mm。

本公开的一些实施方式中，所述至少一种金属丝表面具有钝化膜；

可选地，所述金属丝包括钴铬合金丝，所述钴铬合金丝表面具有钝化膜；

可选地，所述钝化膜为铬氧化物膜。

本公开的一些实施方式中，一根经线与交叉在所述一根经线的纬线形成的正织点和反织点相邻，一根纬线与交叉在所述一根纬线的经线形成的正织点和反织点相邻。

本公开的一些实施方式中，一根经线与交叉在所述一根经线上的四根相邻的纬线为一组织线，所述一组织线中包括四个织点，分别为两个正织点、两个反织点，其中所述两个正织点相邻或所述两个反织点相邻。

本公开的一些实施方式中，每两根经线形成一组经线组，每两根纬线形成一组纬线组，所述每组经线组中两根经线之间的间距为间距一，所述每组纬线组中两根纬线之间的间距为间距二，相邻两组经线组之间的间距为间距三，所述间距三的距离大于间距一和间距二的距离；和/或相邻两组纬线组之间的间距为间距四，所述间距四的距离大于间距一和间距二的距离。

本公开的一些实施方式中，所述支架经过腐蚀处理和钝化处理；

可选地，其中所述腐蚀处理包括用预腐蚀剂进行预腐蚀处理的步骤；可选地，所述预腐蚀剂含有水、酸、缓蚀剂和表面活性剂；可选地，所述预腐蚀剂含有水、15-45wt.％酸、0.1-5wt.％缓蚀剂和0.25-2.8wt.％表面活性剂；可选地，所述预腐蚀剂含有水、28-40wt％酸、0.15-1wt％缓蚀剂和0.45-2.15wt.％表面活性剂；

可选地，所述酸选自氢氯酸和/或氢溴酸，所述缓蚀剂选自炔醇，所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠和/或邻苯甲酰磺酰亚胺；可选地，所述炔醇选自丙炔醇、丁炔醇、甲基戊炔醇和/或1,4-丁炔二醇；可选地，所述预腐蚀剂包括水、氢氯酸或氢溴酸、十二烷基硫酸钠、邻苯甲酰磺酰亚胺和1,4-丁炔二醇；

可选地，所述预腐蚀处理步骤温度为40-60℃，可选地，所述温度为43-53℃；

可选地，所述预腐蚀处理步骤时间为10min以上，可选地，所述时间为10-15min，可选地，所述时间为10-12min。

本公开的一些实施方式中，所述腐蚀处理包括用第一腐蚀剂进行第一腐蚀处理的步骤；

可选地，所述第一腐蚀剂包括溶液a和溶液b，所述溶液a含有高锰酸钠和/或高锰酸钾，所述溶液b含有氢氧化钠和/或氢氧化钾；可选地，所述溶液a为20-40wt.％的高锰酸钠溶液，所述溶液b为15-30wt.％氢氧化钠和/或氢氧化钾溶液；

可选地，所述第一腐蚀处理步骤温度为55-70℃，可选地，所述温度为60-65℃；可选地，所述第一腐蚀处理步骤时间为4-5h；

可选地，所述腐蚀处理包括用第二腐蚀剂进行第二腐蚀处理的步骤；

可选地，所述第二腐蚀剂含有水、酸和表面活性剂；可选地，所述酸选自氢氯酸和/或氢溴酸，所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠和/或邻苯甲酰磺酰亚胺；

可选地，所述第二腐蚀剂含有水、氢氯酸和十二烷基磺酸钠；可选地，所述第二腐蚀剂含有水、15-30wt.％氢氯酸和0.1-0.5wt.％十二烷基磺酸钠；

可选地，所述第二腐蚀处理步骤温度为40-55℃；可选地，所述第二腐蚀处理步骤时间为10-15min。

本公开的一些实施方式中，所述钝化处理用钝化液含有20-50vol.％硝酸；可选地，所述钝化液为30-45vol.％硝酸溶液；可选地，所述钝化处理步骤温度为20-70℃，可选地，所述温度为25-50℃；可选地，所述钝化处理步骤时间为20-60min，可选地所述时间为20-55min。

另一方面，本公开提供了上述任一实施方式提供的低致栓颅内血管编织支架的处理方法，包括如下步骤：

步骤1将热处理定型后的支架用预腐蚀剂进行预腐蚀处理，

步骤2将预腐蚀处理的支架用第一腐蚀剂进行第一腐蚀处理，

步骤3将第一腐蚀处理的支架用第二腐蚀剂进行第二腐蚀处理，和

步骤4将第二腐蚀处理的支架用钝化液进行钝化；

可选地，步骤1中所述预腐蚀剂含有水、酸、缓蚀剂和表面活性剂，可选地，所述预腐蚀处理步骤温度为40-60℃；

可选地，步骤2中，所述第一腐蚀剂包括溶液a和溶液b，所述溶液a含有高锰酸钠，所述溶液b含有氢氧化钠和/或氢氧化钾，可选地，所述第二腐蚀处理步骤温度为40-55℃；

可选地，步骤3中，所述第二腐蚀剂含有水、酸和表面活性剂，可选地，所述第二腐蚀处理步骤温度为40-55℃；

可选地，步骤4中，所述钝化液含有20-50vol.％硝酸，可选地，所述钝化处理步骤温度为20-70℃。

本发明的有益效果包括：

1.本公开一些实施方式中的颅内血管编织支架去掉了金属丝在加工过程中生成的热处理氧化层。避免因氧化层脱落，造成急性缺血性卒中，以及继发性蛛网膜下腔出血，危及患者生命。

2.本公开一些实施方式中的颅内血管编织支架经过表面处理，在金属表面生成一层极薄、致密的钝化层，使得金属表面缺陷更少，降低金属丝发生断裂的可能性。

3.本公开的一些实施方式提供了颅内编织支架的表面处理方法，能够去除支架表面热处理氧化层，同时避免支架机械性能大幅下降。

附图说明

图1为实施例1中支架本体局部示意图；

图2为实施例2中支架本体局部示意图；

图3为实施例3中支架本体局部示意图；

图4为实施例4中经十年疲劳循环体外测试后照片；

图5为实施例5中经十年疲劳循环体外测试后照片；

图中，1-经线、2-纬线、3-网眼结构、4-正织点、5-反织点。

具体实施方式

下面将结合附图对本公开的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，基于本公开中的具体实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本公开保护的范围。

需要注意的是，本文所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。未特别指明时，术语“左”、“右”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本公开的限制。术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为相对重要性。

本文描述中，基于附图观察支架外表面时，经线为左低右高的编织线，纬线为左高右低的编织线。以支架的外表面为上方，支架的内表面为下方。当织点处的经线位于支架外表面、纬线位于内表面时(即经线压在纬线上方时)形成正织点，当织点处的经线位于支架内表面、纬线位于外表面(即经线压在纬线下方时)时形成反织点。

目前常见的支架编织线，横截面包括圆形或扁圆形(包括椭圆形或者跑道形)。而用于颅内血管的支架编织线直径很细，一般圆形的编织线的直径为0.001-0.06mm，例如0.02mm、0.025mm、0.03mm、0.035mm或0.04mm。扁圆形的编织线的长轴长度：短轴长度为3-10:1。常见的扁圆形的编织线的短轴长度为0.001-0.06mm，例如0.02mm、0.025mm、0.035mm、0.04mm。

如上所述，本公开的目的在于提供一种低致栓的颅内血管编织支架，以解决目前支架容易导致血栓等技术问题。

本公开的一些实施方案，颅内血管编织支架经过腐蚀处理去除了金属丝表面的热处理氧化层，避免氧化物碎屑随血流迅速进入周围脑组织的细小动脉，包括毛细血管，造成急性缺血性卒中，以及继发性蛛网膜下腔出血，危及患者生命。在一些实施方案中，腐蚀处理包括预腐蚀处理、第一腐蚀处理和第二腐蚀处理步骤，其中，预腐蚀处理采用含有水、酸、缓蚀剂和表面活性剂的预腐蚀剂进行处理，去除最外层氧化层；第一腐蚀处理采用含有高锰酸钠和强碱的第一腐蚀液，高锰酸钠在金属催化作用下分解释放氧气，对金属丝表面氧化层起到机械剥离作用，使得金属丝表面靠内的氧化层松动腐蚀；第二腐蚀处理采用酸和表面活性剂同时作用，溶解并去除金属丝表面剩余的氧化物。

本公开的一些实施方案，颅内血管编织支架进一步经过了钝化处理步骤。颅内血管支架的金属丝极其细，并且要永久植入人体，因此支架的金属表面的状态直接关系到支架植入后的长期使用性能，经过钝化处理，在金属表面形成致密连续的钝化层，金属表面更加稳定，从而提高了支架的长期使用能力。

下面通过具体实施例来说明本公开的低致栓的颅内血管编织支架及其处理方法。以下实施例中所用到试剂或仪器或操作步骤均是本领域普通技术人员可常规确定的内容。

实施例1

如图1所示，本实施例为经表面处理后的颅内血管编织支架，支架通过钴铬合金丝和铂基合金显影丝编织而成，钴铬合金丝表面形成一层致密铬氧化物钝化膜(主要成分为cr2o3)。颅内血管编织支架包括圆柱管状的网状结构本体，所述网状结构本体包括数根编织线互相编织形成连贯的网眼结构3，所述编织线包括经线1和纬线2；所述经线与所述纬线相交后形成织点，所述织点包括正织点4和反织点5，其中经线1位置压在纬线2上方的织点为正织点4，经线1位置压在纬线2下方的织点为反织点5，一根经线1与交叉在所述一根经线1的纬线2形成的正织点4和反织点5相邻，一根纬线2与交叉在所述一根纬线2的经线1形成的正织点4和反织点5相邻。本实施例的颅内血管编织支架柔顺性较高，支撑性较低，适用于血管直径较小(d≤2.5mm)的位置，例如大脑前动脉，大脑后动脉，前交通动脉，后交通动脉，小脑上动脉，小脑上后动脉，小脑下后动脉。

实施例2

如图2所示，本实施例为经表面处理后的颅内血管编织支架，支架通过钴铬合金丝和铂基合金显影丝编织而成，钴铬合金丝表面形成一层致密铬氧化物钝化膜(主要成分为cr2o3)。颅内血管编织支架包括圆柱管状的网状结构本体，所述网状结构本体包括数根编织线互相编织形成连贯的网眼结构3，所述编织线包括经线1和纬线2；所述经线与所述纬线相交后形成织点，所述织点包括正织点4和反织点5，其中经线1位置压在纬线2上方的织点为正织点4，经线1位置压在纬线2下方的织点为反织点5，一根经线1与交叉在所述一根经线1上的四根相邻的纬线2为一组织线，所述一组织线中包括四个织点，分别为两个正织点4、两个反织点5，其中所述两个正织点4相邻或所述两个反织点5相邻。本实施例的颅内血管编织支架柔顺性中等，支撑性中等，适用于血管直径为2.5mm＜d≤4.0mm的位置，例如大脑大脑中动脉，椎动脉，颈内动脉远端。

实施例3

如图3所示，本实施例为经表面处理后的颅内血管编织支架，支架通过钴铬合金丝和铂基合金显影丝编织而成，钴铬合金丝表面形成一层致密铬氧化物钝化膜。颅内血管编织支架包括圆柱管状的网状结构本体，所述网状结构本体包括数根编织线互相编织形成连贯的网眼结构3，所述编织线包括经线1和纬线2；所述经线与所述纬线相交后形成织点，所述织点包括正织点4和反织点5，其中经线1位置压在纬线2上方的织点为正织点4，经线1位置压在纬线2下方的织点为反织点5，每两根经线1形成一组经线组，每两根纬线2形成一组纬线组，所述每组经线组中两根经线1之间的间距为间距一，所述每组纬线组中两根纬线2之间的间距为间距二，相邻两组经线组之间的间距为间距三，所述间距三的距离大于间距一和间距二的距离；相邻两组纬线组之间的间距为间距四，所述间距四的距离大于间距一和间距二的距离。本实施例的颅内血管编织支架柔顺性较低，支撑性较高，适用于血管直径较大(d＞4mm)的位置，例如，颈内动脉近端，基底动脉。

实施例4

本实施例提供了对颅内血管编织支架(将直径为0.03mm钴铬合金丝按照实施例1的编织方法编织得到)进行表面处理的方法，首先通过预腐蚀液(含有28wt.％氢氯酸、0.15wt.％1,4-丁炔二醇、0.15wt.％十二烷基硫酸钠、2wt.％邻苯甲酰磺酰亚胺和剩余百分含量的水)在53℃浸泡支架12min进行预腐蚀处理，经过预腐蚀处理钴铬合金丝表面蓝色变浅。取出支架用水洗净晾干。混合溶液a(20wt.％高锰酸钠和80wt.％水)和溶液b(20wt.％氢氧化钠和80wt.％水)配制第一腐蚀液，将支架放在第一腐蚀液中65℃浸泡4h进行第一腐蚀处理，经过第一腐蚀处理钴铬合金丝表面由淡蓝色变为浅棕色。取出支架用水洗净晾干。配制第二腐蚀液(含有15wt.％氢氯酸和0.1wt.％十二烷基磺酸钠的水溶液)，将支架放在第二腐蚀液中40℃浸泡15min进行第二腐蚀处理，经过第二腐蚀处理钴铬合金丝表面变得光亮。取出支架用水洗净晾干。将腐蚀处理后的支架放在硝酸溶液(含有30vol.％硝酸和70vol.％水)中，于50℃浸泡20min进行钝化处理，形成钝化膜，经检测其点蚀电位eb大于800mv。

将经钝化处理的支架经过十年疲劳循环的体外测试(测试方法参考yy/t0808-2010血管支架体外脉动耐久性标准测试方法)，结果如图4所示，从图中可以看出，支架的金属丝并未发生腐蚀、断裂。

实施例5

本实施例提供了对颅内血管编织支架(将直径为0.03mm钴铬合金丝按照实施例2的编织方法编织得到)进行表面处理的方法，首先通过预腐蚀液(含有40wt.％氢溴酸、0.15wt.％1,4-丁炔二醇、0.3wt.％十二烷基硫酸钠、0.15wt.％邻苯甲酰磺酰亚胺和剩余百分含量的水)在43℃浸泡支架12min进行预腐蚀处理，经过预腐蚀处理钴铬合金丝表面蓝色变浅。取出支架用水洗净晾干。混合溶液a(40wt.％高锰酸钠和60wt.％水)和溶液b(30wt.％氢氧化钠和70wt.％水)配制第一腐蚀液，将支架放在第一腐蚀液中60℃浸泡5h进行第一腐蚀处理，经过第一腐蚀处理钴铬合金丝表面由淡蓝色变为浅棕色。取出支架用水洗净晾干。配制第二腐蚀液(含有30wt.％氢氯酸和0.5wt.％十二烷基磺酸钠的水溶液)，将支架放在第二腐蚀液中55℃浸泡10min进行第二腐蚀处理，经过第二腐蚀处理钴铬合金丝表面变得光亮。取出支架用水洗净晾干。将腐蚀处理后的支架放在硝酸溶液(含有45vol.％硝酸和65vol.％水)中，于25℃浸泡55min进行钝化处理，形成钝化膜，经检测其点蚀电位eb大于800mv。

将经钝化处理的支架进过十年疲劳循环的体外测试(测试方法参考yy/t0808-2010血管支架体外脉动耐久性标准测试方法)，结果如图5所示，从图中可以看出，支架的金属丝并未发生腐蚀、断裂。

对比例1

本对比例采用电化学方法去除支架表面热处理氧化层，将支架作为阳极，进行电化学腐蚀。支架导电接触部位局部放电导致金属丝熔断或熔化。

对比例2

本对比例采用传统处理心血管支架的方法对颅内血管支架进行表面处理，用腐蚀液(含有氢氟酸、硝酸和双氧水)对颅内血管支架进行腐蚀处理后观察钴铬合金丝表面，发现钴铬合金丝的表面的热处理氧化物虽然被腐蚀，但是位于氧化物下的合金丝基体也被腐蚀，容易发生断裂，无法承受十年疲劳循环测试。

通过上述实施例和对比例可以看出，本公开提供的表面处理方法可以去除颅内血管支架表面的热处理氧化层，在金属丝表面形成钝化层，同时保持支架金属丝的机械性能不发生大幅下降，而电化学方法或者传统处理心血管支架处理方法用于处理颅内血管支架，容易发生金属丝断裂的情况。

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