一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法与流程

本发明涉及硫酸头孢喹肟注射液制备的技术领域，尤其涉及一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法。

背景技术：

硫酸头孢喹肟(c23h24n6o5s2·h2so4)为1-〔〔(6r,7r)-7-〔〔(2z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基〕氨基〕-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基〕甲基〕-5,6,7,8-四氢喹啉鎓硫酸盐，分子量626.61；于20世纪80年代由德国hoechst公司开发，1993年上市，现市场流通的有：注射用硫酸头孢喹肟，硫酸头孢喹肟微溶于水，在水中性质不稳定，易分解。

药效学头孢喹肟是头孢菌素类抗生素。通过抑制细胞壁的合成达到杀菌效果，具有广谱的抗菌活性，对青霉素酶与β-内酰胺酶稳定。体外抑菌试验表明头孢喹肟对常见的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括大肠埃希氏杆菌、枸橼酸杆菌、克雷伯菌、巴氏杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷菌、牛嗜血杆菌、化脓放线菌、芽胞杆菌属的细菌、棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、类杆菌、梭状芽孢杆菌、梭杆菌属的细菌、普雷沃菌、放线杆菌和猪丹毒杆菌。

药动学猪每1kg体重肌内注射头孢喹肟2mg，0.4小时后血药浓度达到峰值，cmax为5.93μg/ml，t1/2约为1.4小时，曲线下面积(auc)为12.34±2.0μg.h/ml。另据文献报道，牛每1kg体重肌内或皮下注射头孢喹肟1mg，在1.5～2小时内，血药浓度达到峰值，cmax为2.96μg/ml(皮下)和2.98μg/ml(肌内)，皮下t1/2为2.5小时，肌内t1/2为2.6小时。蛋白的结合率小于5％，以原型通过尿排出。主要用于治疗由多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病。

现市场上硫酸头孢喹肟注射液的生产工艺主要是：先在配制罐中配制，再通过剪切或低温剪切，最后通过胶体磨研磨制成；制药环境要求苛刻，药物流转环节过多，导致药物配置时间长，药物质量的稳定性变差和收得率低的问题。

技术实现要素：

发明针对现有技术的不足，提供一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，解决药物配置时间长，导致药物质量的稳定性变差和收得率低的问题。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：

一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，包括以下几个步骤：

(1)将助悬剂加入到注射用溶媒中，并在乳化搅拌罐搅拌均匀，蒸汽夹层加热至121℃，并不断的搅拌，恒温30分钟后，用饮用水夹层降温至室温，开启乳化罐上乳化器，乳化30分钟；

(2)将硫酸头孢喹肟、乳化剂、抗氧剂加入到(1)中，开启乳化罐中乳化器乳化30分钟；

(3)将乳化后的药液经胶体磨循环研磨30分钟，用注射用的溶媒定溶至足量，再循环研磨30分钟；

(4)测定研磨后药液的粒度、有关物质、水分、分散性、沉降、含量等项目合格后，无菌过滤，分装即得。

所述硫酸头孢喹肟的原料加入量为注射液的总体积的2.5-5％(g/ml)；

所述注射用溶媒为油酸乙酯，占总体积的50-80％(v/v)；

助悬剂为：硬脂酸铝2.0-3.0％(g/v)；

乳化剂为：卵磷脂1.0-2.0％(g/v)；

抗氧剂为：维生素e0.2-0.5％(g/v)。

生产设备：

①乳化搅拌罐(型号：rhg-300南京帅博机械设备厂)。

②胶体磨(型号：jm-150温州小杰机械有限公司)。

本发明的优点在于：本发明一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，利用乳化罐与胶体磨联用，解决了在生产过程中硫酸头孢喹肟注射液的配制过程中溶媒的灭菌，制剂的配制、乳化、剪切都在乳化罐中完成不需要增加高速剪切设备，不需要在低温(2-8℃)进行剪切，减少药物的流通环节，同时也减少了药物暴露在空气中的时间，既节约了设备成本，又确保药物的质量稳定性，同时提高了产品的收得率。产品具有流动性好，分散性强，粒度细，不挂壁、在常温贮存不易氧化、不降解等特点。

当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1-1：实施例一溶液0个月微观检测显示图。

图1-2：实施例一溶液0个月各杂质峰面积的和峰值曲线图。

图1-3：实施例一溶液0个月头孢喹肟峰值曲线图。

图1-4：实施例一溶液3个月微观检测显示图。

图1-5：实施例一溶液3个月各杂质峰面积的和峰值曲线图。

图1-6：实施例一溶液3个月头孢喹肟峰值曲线图。

图1-7：实施例一溶液6个月微观检测显示图。

图1-8：实施例一溶液6个月各杂质峰面积的和峰值曲线图。

图1-9：实施例一溶液6个月头孢喹肟峰值曲线图。

图1-10：实施例一溶液9个月微观检测显示图。

图1-11：实施例一溶液9个月各杂质峰面积的和峰值曲线图。

图1-12：实施例一溶液9个月头孢喹肟峰值曲线图。

图1-13：实施例一溶液12个月微观检测显示图。

图1-14：实施例一溶液12个月各杂质峰面积的和峰值曲线图。

图1-15：实施例一溶液12个月头孢喹肟峰值曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“开孔”、“上”、“下”、“厚度”、“顶”、“中”、“长度”、“内”、“四周”等指示方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的组件或元件必须具有特定的方位，以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。

实施一：

一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，包括以下步骤：按照以下重量配比的方式而成：硫酸头孢喹肟2.5％(g/ml)；硬脂酸铝2.0％(g/v)；卵磷脂1.0％(g/v)；维生素e0.2％(g/v)；注射级油酸乙酯加之总体积量。

1.将硬脂酸铝加入到注射级油酸乙酯(80％v/v)中，并在乳化搅拌罐搅拌均匀，蒸汽夹层加热至121℃，并不断的搅拌，恒温30分钟后，用饮用水夹层降温至室温，开启乳化罐上乳化器，乳化30分钟。

2.将硫酸头孢喹肟、卵磷脂、维生素e加入到(1)中，开启乳化罐中乳化器乳化30分钟。

3.将乳化后的药液经胶体磨循环乳化、研磨30分钟后再静止1小时，用油酸乙酯定溶至足量，再循环乳化、研磨30分钟。

4.测定研磨后药液的粒度、有关物质、水分、分散性、沉降、含量等项目合格后，无菌过滤，分装即得。

室温存放0个月、三个月、六个月、九个月、十二个月检测(图1-1、图1-2、图1-3、图1-4、图1-5、图1-6、图1-7、图1-8、图1-9、图1-10、图1-11、图1-12、图1-13、图1-14、图1-15)；

案例一产品室温存放0个月、三个月、六个月、九个月、十二个月检测

实施案例二：

按照以下重量配比的方式而成：硫酸头孢喹肟5％(g/ml)；硬脂酸铝3％(g/v)；卵磷脂2％(g/v)；维生素e0.5％(g/v)；注射级油酸乙酯加之总体积量。

1.将硬脂酸铝加入到注射级油酸乙酯(80％v/v)中，并在乳化搅拌罐搅拌均匀，蒸汽夹层加热至121℃，并不断的搅拌，恒温30分钟后，用饮用水夹层降温至室温，开启乳化罐上乳化器，乳化30分钟。

2.将硫酸头孢喹肟、卵磷脂、维生素e加入到(1)中，开启乳化罐中乳化器乳化30分钟。

3.将乳化后的药液经胶体磨循环乳化、研磨30分钟后再静止1小时，用油酸乙酯定溶至足量，再循环乳化、研磨30分钟。

4.测定研磨后药液的粒度、有关物质、水分、分散性、沉降、含量等项目合格后，无菌过滤，分装即得。

室温存放0个月、三个月、六个月、九个月、十二个月检测

案例二产品室温存放0个月、三个月、六个月、九个月、十二个月检测

一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，制备硫酸头孢喹肟注射液，具有工艺操作简单，制作时间短、药液流转环节少、收得率高，稳定性好、分散重现性强，不易氧化在二年有效期内产品性质稳定，具有克服现有技术生产硫酸头孢喹肟注射液设备繁琐，制药环境要求苛刻，药物流转环节过多，从而导致药物收得率过低的不足，同时减少了药物质量的风险，提出一种利用乳化搅拌罐和胶体磨联用生产硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，对硫酸头孢喹肟注射液工业化生产具有重大现实意义。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

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