一种具有抗氧化功能的复合营养素组合物的制作方法

本发明涉及医药保健领域，涉及一种具有抗氧化功能的复合营养素制剂及其制备方法。

背景技术：

自由基是人体细胞在代谢过程中产生一类非常活泼、有很强氧化作用的化学物质，也叫活性氧。自由基在人体是无处不在的，其攻击途径也是多方面的。当人体中的自由基超过一定的量，并失去控制时，这些自由基就会乱跑乱窜，攻击细胞膜，氧化血清抗蛋白酶，甚至抢夺dna的电子，损伤人体健康细胞，诱发心血管疾病、糖尿病、老年性黄斑病变、癌症等疾病。此外，自由基对不同细胞的损伤可导致表面看起来毫无关系的疾病发生变性,使得细胞不能从外部吸收营养,也排不出细胞内的代谢产物,并丧失了对细胞和病毒的抵御能力。降低了人体免疫力，所以有人称自由基为“万病之源”。

人体的衰老也与自由基密不可分。英国harman于1956年率先提出自由基与机体衰老和疾病有关，接着在1957年发表了第一篇研究报告，阐述用含0.5％～1％自由基清除剂的饲料喂养小鼠可延长寿命。自由基衰老理论的中心内容认为,衰老来自机体正常代谢过程中产生自由基随机而破坏性的作用结果。人体内自由基引起机体衰老的原因可以概括为三个方面：生命大分子的交联聚合和脂褐素的累积；器官组织细胞的破坏和减少；同时免疫功能的降低，从而导致人体的疾病和衰老。

人体内自由基的形成可用无所不在来形容,日光照射、辐射线、臭氧等等，都会促成自由基的生成。在日常生活中，自由基可来自体外，也可来自体内。体外来源如吸烟、日晒、食品防腐剂、杀虫剂、化学致癌物(如某些药品、塑料等)、农药、辐射等均可诱发自由基。科学研究表明，抽烟是目前产生最快及最多自由基的方式，每吸一口烟就会制造十万个以上的自由基，会导致全身性癌症，甚至加速癌细胞生长，尤其是肺癌。它还会造成许多慢性病，例如，心血管病及糖尿病。精神压力过大，情绪剧烈波动时也能诱发体内自由基过量形成。

近年来，国内外对自由基及自由基清除剂的研究十分活跃，在各类食品科学、生命科学及医学书籍上都有许多关于自由基及其清除剂的研究报道，自由基清除剂作为功能性食品的重要原料成分之一，通过人们日常消费的食品来调节人体内自由基的平衡，已经受到食品营养学的广泛重视。

现有技术中，葡萄籽提取物、茶多酚与富硒酵母作为功能性成分可同时添加在食品、饲料等产品中，如cn104982723a公开了一种饲料预混剂；cn108142763a、cn108433107a公开了添加功能成分的饮用水；cn109156603a公开了一种复合预混饲料。这些现有技术中虽然含有上述抗氧化成分，但是由于硒的使用在人体具有上限(有安全问题)，因此cn104982723a、cn108142763a、cn108433107a的技术方案中，在硒含量受限的情况下，葡萄籽提取物和茶多酚的添加量会受到限制。并且，上述现有技术均对这三种成分之间的用量配比进行研究。本申请进一步对其用量配比进行研究后发现这三种成分以特定比例配比可达到更好的抗氧化效果。

技术实现要素：

本发明筛选天然抗氧化原料，以葡萄籽提取物、茶多酚和富硒酵母为原料复配组合，结合现代制剂工艺，组成具有清除自由基、抗氧化功能的复合营养素制剂。

葡萄籽提取物是在葡萄籽中提取获得，其主要成分原花青素的含量高达95％以上，而原花青素是多酚类化合物，其具有多个酚性羟基，可以与体内过量的自由基相结合.葡萄籽提取物的主要成分原花青素具有多酚的组合效应，其抗氧化活性具有多方面和多靶向作用，在采用关键性酶类活性(超氧化物歧化酶superoxidedismutase(sod)、谷胱甘肽过氧化物酶glutathioneperoxidase(gsh-px)等)评估葡萄籽原花青素抗氧化活性的研宄中发现，其可以通过氢相互作用，疏水相互作用和静电相互作用来阻断酶的位点发挥其抗氧化活性，而且其在体内可通过对酶进行翻译后修饰来提高抗氧化剂酶的活性，其还参与机体的脂肪酸代谢、蛋白质磷酸化，并可作为强有力的金属螯合剂。

茶叶被认为是一种对多种人体常见疾病有防治效果的天然保健食品，而其中起关键作用的就是茶多酚，茶多酚的抗氧化作用是由于儿茶素b环和c环上的酚羟基持有供氢体的活性，在氧化过程中生成邻醌类及联苯酚醌。它可以有效清除氧自由基和脂类自由基，预防脂质过氧化，而且具有抑制肿瘤发生、延缓衰老等功能。

硒是一种机体必需的微量元素，在机体内参与催化过氧化物的分解反应，是gsh-px的必需组成成分。而gsh-px是构成清除超氧阴离子自由基的多级酶防御体系的重要抗氧化酶，在体内对防止自由基介导的氧化损伤起着非常重要的作用。硒的大部分生物学效应由硒蛋白介导，富硒酵母通过将硒添加在酵母培养时期，酵母生长的过程中会吸收利用硒，硒会与酵母中的蛋白质和多糖有机结合，无机硒被转化为生物有机硒，消除了无机硒原有的毒副作用，可以使机体更有效、更安全地吸收和利用硒。

葡萄籽提取物、茶多酚、硒三种抗氧化物质虽然以不同作用机制发挥其抗氧化活性，但三种抗氧化物质之间也存在协同抗氧化作用。联合试验发现，葡萄籽提取物通过修饰酶位点，提高抗氧化酶活性，实验证明，葡萄籽提取物能有效地清除o·2、·oh、h2o2、onoo-和全血嗜中性白细胞"呼吸爆发"产生的多种活性氧而抑制体系发光，并有效抑制脂质过氧化；茶多酚利用其供氢体的活性，直接清除自由基，此外，茶多酚可以阻碍氧化酶的生成途径，抑制氧化酶活性，同时激活机体抗氧化机制；硒是gsh-px的必需组成成分机体，参与机体中过氧化物质的分解过程。通过动物实验发现：葡萄籽提取物、茶多酚和硒联合使用会比单独使用或者两两配伍更有效，进一步说明了三者复合配伍，具有协同抗氧化作用。

刺梨是一种产自于我国西南地区的野生水果，主要含有多糖、黄酮、超氧化物歧化酶(sod)、维生素c(vc)及三萜等活性成分，具有抗氧化、、抗肿瘤、抗动脉粥样硬化、防治糖尿病、辐射防护等药理作用。枸杞子是中国传统的中药材和食品补品，枸杞子中具有多种活性成分如枸杞多糖、黄酮类化合物、生物碱、枸杞色素、氨基酸类等。大量研究表明枸杞子具有抗肿瘤、抗氧化、抗衰老、保肝、护眼等生理作用。本发明将刺梨、枸杞子中的至少一种与葡萄籽、茶多酚、硒复配混合使用，可以进一步增加所述组合物的抗氧化作用。

本发明的目的是提供一种具有抗氧化功能的复合营养素制剂。

该具有抗氧化功能的复合营养素组合物，其原料包括：葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母。

更进一步，该复合营养素组合物，包括如下重量份的原料：葡萄籽提取物30～70份、茶多酚20～50份、富硒酵母2～10份；优选的，包括如下重量份的原料：葡萄籽提取物35-60份、茶多酚20～40份、富硒酵母3～9份，或葡萄籽提取物30-50份、茶多酚25～45份、富硒酵母2～8份，或葡萄籽提取物40-65份、茶多酚30～45份、富硒酵母3-7份；进一步优选的，包括如下重量份的原料：葡萄籽提取物38份、茶多酚25份、富硒酵母4份。

本发明还提供了一种具有抗氧化功能的复合营养素组合物，其原料包括葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母；并且还包含刺梨提取物、枸杞提取物中的至少一种。

本发明所述的具有抗氧化功能的复合营养素组合物可制备成制剂；优选制备成固体制剂；所述固体制剂为胶囊剂、片剂、粉剂、泡腾剂或颗粒剂。

本发明所述的具有抗氧化功能的复合营养素组合物在制备制剂时可加入辅料填充剂、崩解剂、润滑剂、泡腾崩解剂等，填充剂选自淀粉、可压性淀粉、微晶纤维素、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、无机盐类等一种或多种，崩解剂选自干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等的一种或多种，泡腾崩解剂选自碳酸氢钠、柠檬酸等，润滑剂选择硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、氢化植物油等的一种或多种。

本发明所述的复合营养素组合物具有抗氧化功效，可作为食品、药品、保健品、化妆品的原料。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

本发明选取的原料均绿色安全有效，葡萄籽提取物和茶多酚均为天然植物中提取的强抗氧化剂，富硒酵母使无机硒转化成生物有机硒，具有安全性好和利于吸收等优势。三者配伍，更好地发挥抗氧化作用，达到清除自由基，延缓衰老，保护机体的功效。

本发明提供的一种具有抗氧化功能的复合营养素制剂经人体试食试验结果证明具有抗氧化的功能，能够降低人体血清mda含量，提高抗氧化酶sod和gsh-px的活性。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步地说明：

实施例1

(1)过筛：取葡萄籽提取物75g、茶多酚50g、富硒酵母8.8g、微晶纤维素212.2g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

实施例2

(1)过筛：取葡萄籽提取物65g、茶多酚45g、富硒酵母6g、刺梨提取物50g、微晶纤维素180g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母、刺梨提取物、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

实施例3

本发明颗粒剂的制备

(1)过筛：取葡萄籽提取物60g、茶多酚40g、富硒酵母7g、枸杞子提取物42.5g、微晶纤维素196.5g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母、枸杞子提取物、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。本发明抗氧化功能动物实验研究

抗氧化效果实验：

一、动物实验

1、实验方法

通过葡萄籽提取物+茶多酚、葡萄籽提取物+硒、茶多酚+硒、葡萄籽提取物+ve+硒、葡萄籽提取物+茶多酚+硒抗氧化能力比较，以小鼠血清中的超氧化物歧化酶(sod)、谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)活力和丙二醛(malondialdehyde，mda)含量为指标，全面评价本发明提供的具有抗氧化的营养复合制剂的抗氧化能力。

2、受试样品的制备

2.1对比样品1制备

(1)过筛：取葡萄籽提取物80g、茶多酚50g、微晶纤维素216g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

2.2对比样品2制备

(1)过筛：取葡萄籽提取物90g、富硒酵母8.8g、微晶纤维素247.2g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、富硒酵母、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

2.3对比样品3制备

(1)过筛：取茶多酚50g、富硒酵母8.8g、微晶纤维素287.2g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的茶多酚、富硒酵母、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

2.4对比样品4制备

(1)过筛：取葡萄籽提取物75g、天然维生素e5.5g、富硒酵母8.8g、微晶纤维素256.7g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、天然维生素e、富硒酵母、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

2.5对比样品5为上述实施例1中的样品

3、试食后，小鼠抗氧化指标结果见下表。

表3-1小鼠抗氧化指标的影响

由表3-1可见，与空白对照相比，对比组1、2老龄小鼠血清中血清mda含量显著降低(p＜0.05)，对比组4、5老龄小鼠血清中血清mda含量显著降低(p＜0.001)；与对比组1-4比较，对比组5小鼠血清中mda含量显著降低(p＜0.05)。与空白对照相比，对比组1-4老龄小鼠血清中sod活力显著升高(p＜0.05)，对比组5老龄小鼠血清中sod活力显著升高(p＜0.001)，与对比组1-4相比，对比组5小鼠血清中sod活力显著升高(p＜0.001)。与空白对照相比，对比组1、2、4老龄小鼠血清中gsh-px活力显著升高(p＜0.05)，与对比组1-4相比，对比组5小鼠血清中gsh-px活力显著升高(p＜0.001)。

4、实验结论

mda含量的大小反映机体受自由基攻击的严重程度，当机体受到自由基的攻击以后，会引发脂质的过氧化作用，进而引发mda的产生。sod对机体的氧化与抗氧化平衡起着至关重要的作用，此酶能清除o2^－·保护细胞免受损伤，sod活性的大小能间接反映机体清除氧自由基的能力。gsh-px活性反映小鼠体内组织和血清的还原力的大小，它的高低间接反映小鼠对自由基的消除能力的大小。经口给予老龄小鼠葡萄籽提取物+茶多酚、葡萄籽提取物+硒、茶多酚+硒、葡萄籽提取物+ve+硒、葡萄籽提取物+茶多酚+硒5种受试样品。与其他4组受试样品，葡萄籽提取物+茶多酚+硒组合的受试样品能显著降低小鼠降低小鼠血清中mda含量，提高谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)和超氧化物歧化酶(sod)的活力。葡萄籽提取物、茶多酚和硒三者复配使用，比葡萄籽提取物+ve+硒组合抗氧化效果更好，具有协同抗氧化作用。

二、抗氧化功能人体实验研究

1、研究对象

1.1受试者纳入标准

选年龄在18－65岁，身体健康状况良好，无明显脑、心、肝、肺、肾、血液疾患，无长期服药史，志愿受试保证配合的人群。

1.2排除受试者标准

1.2.1妊娠或哺乳期妇女，对保健食品过敏者。

1.2.2合并有心、肝、肾和造血系统等严重疾病患者。

1.2.3短期内服用与受试功能有关的物品，影响到对结果的判断者。

1.2.4不符合纳入标准，未按规定食用受试样品，无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者。

根据上述纳入和排除标准，经健康体检筛选后招募了110名符合要求的自愿参与者作为研究对象。

2、实验方法

干预前先检测研究对象血清mda含量、sod活力和gsh-px活力，按研究对象血清mda含量、sod活力和gsh-px活力的水平进行分层排序后，按照双盲随机对照原则，将300名研究对象随机分为试验组1-4和对照组，每组各60人。试验组1-4研究对象每日服用4粒受试样品(0.35g/粒)，连续3个月，对照组为阴性对照。试验期间不改变五组研究对象的正常生活和饮食。干预结束后对五组研究对象进行健康体检，并分别采集五组研究对象的空腹静脉血，分离血清后采用试剂盒测定研究对象血清的mda含量、sod活力和gsh-px活力。

3、受试样品的制备

对比例1(该比例在cn104982723a记载的葡萄籽提取(含多酚40％)25-50、酵母硒50、茶多酚25-50比例范围内)

(1)过筛：取葡萄籽提取物12g、茶多酚12g、富硒酵母12g(已达到成人用量上限)、麦芽糊精174g、微晶纤维素136g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母、麦芽糊精、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

对比例2(该比例在cn108142763a记载的葡萄籽提取物0.4-0.9、有机硒2-4、茶多酚3-5的比例范围内)

(1)过筛：取葡萄籽提取物3.6g、茶多酚30g、富硒酵母12g、麦芽糊精178g、微晶纤维素122g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母、麦芽糊精、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

对比例3(该比例在cn109156603a记载的酶解葡萄籽粕10-16、酵母硒0.78、茶多酚0.6-1.0的比例范围内)：

(1)过筛：取葡萄籽提取物117.2g、茶多酚10g、富硒酵母7.8g、麦芽糊精95g、微晶纤维素116g，分别过80目筛，备用。

(2)取上述过筛后的葡萄籽提取物、茶多酚、富硒酵母、麦芽糊精、微晶纤维素，混合30min，混合均匀。

(3)取混合粉，用95％乙醇制软材，过20目筛制粒，60-70℃干燥0.5-2h，20目筛整粒，得颗粒。

(4)取硬脂酸镁4g过80目筛，与颗粒混合5min，混合均匀，得混合粉。

(5)取总颗粒，填充胶囊，即得。

对比例4为本发明提供的实施例1。

4、本发明产品对人体抗氧化能力的影响

4.1研究对象的一般情况

4.1.1研究对象的脱离情况和脱离率

按纳入标准和排除标准共选择了300名自愿参与者作为研究对象，研究中对照组和试验组各有9人脱离试验，五组研究对象的脱离率均为15％。

4.1.2研究对象均衡性比较

由表3-2可见，试食前试食组mda含量、sod活性、gsh-px活性、性别、年龄与对照组比较，差异无显著性(p＞0.05)。

表3-2两组均衡性比较

4.2研究对象体检情况

试食前后，五组研究对象的血常规、尿常规、便常规、血生化指标、胸片、心电图和腹部b超的检查也均未发现异常改变。

4.3研究对象的抗氧化指标

4.3.1对过氧化脂质含量的影响

表3-3受试物对mda含量的影响(nmol/ml)

自身比较**p＜0.05，与对照组间比较##p＜0.05，试食组间比较abcp<0.05

由表3-3可见，试食组3和4试食前后自身比较mda含量差异具有显著性(p＜0.05)，试食后低于试食前；试食组1-2和对照组试食前后自身比较mda含量差异无显著性(p＞0.05)；试食前试食组1-4与对照组比较mda含量差异无显著性(p＞0.05)；试食后试食组mda含量差异具有显著性(p＜0.05)。试食后试食组4与试食组1-3和对照组比较mda含量差异具有显著性(p＜0.05)，试食后试食组3与试食组1-2和对照组比较mda含量差异具有显著性(p＜0.05).

4.3.2对谷胱甘肽过氧化酶活性的影响

表3-4受试物对gsh-px活性的影响(u/ml)

自身比较**p＜0.05，与对照组间比较##p＜0.05，试食组间比较abcp＜0.05

由表3-4可见，试食组4试食前后自身比较gsh-px活性差异具有显著性(p＜0.05)，试食后低于试食前；试食组1-3和对照组试食前后自身比较gsh-px活性差异无显著性(p＞0.05)；试食前试食组1-4与对照组比较gsh-px活性差异无显著性(p＞0.05)；试食后试食组4与试食组1-3和对照组比较gsh-px活性差异具有显著性(p＜0.05)。

4.3.3对超氧化物歧化酶活性的影响

表3-5受试物对sod活性的影响(u/ml)

自身比较**p＜0.05，与对照组间比较##p＜0.05，试食组间比较abcp＜0.05

由表3-5可见，试食组4试食前后自身比较sod活性差异具有显著性(p＜0.05)，试食后高于试食前；试食组1-3和对照组试食前后自身比较sod活性差异无显著性(p＞0.05)；试食前试食组1-4与对照组比较sod活性差异无显著性(p＞0.05)；试食后试食组4与试食组1-3和对照组比较sod活性差异具有显著性(p＜0.05)。

5、结论

采用自身与组间两种对照设计，255例符合要求的有效受试者，试食组共4组各51例、对照组51例。试食组按要求食用受试样品，对照组采用空白对照。受试期间保持平日的生活和饮食习惯，服用3个月后，未见不良反应。试食前试食组和对照组间mda含量、gsh-px及sod活性无显著差异，具有可比性；试食组4试食前后自身比较，mda含量平均下降(0.45±0.62)nmol/ml(p＜0.05)，下降百分率为5.98％；gsh-px活性平均升高(11.43±16.95)u/ml(p＜0.05)，升高率为8.20％；sod活性平均升高(5.16±4.26)u/ml(p＜0.05)，升高率为7.20％。试食后试食组4与试食组1-3和对照组组间比较，mda含量下降(p＜0.05)；gsh-px活性升高(p＜0.05)；sod活性升高(p＜0.05)。结果显示本发明提供的具有抗氧化功能的复合营养素制剂抗氧化功能作用，且与对比例1-3比较具有显著的抗氧化效果。

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