一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶及其制备方法与流程

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶及其制备方法。

背景技术：

女性盆底肌分为两部分，一是浅层肌肉，以会阴浅横肌为主，第二部分是深层肌肉，以肛提肌为主。浅层肌肉的主要成分是ii类肌纤维，主要起到阶段性收缩的作用，是一种快收缩纤维，其功能在于自主收缩和维持反射，很容易疲劳。以肛提肌为主的深层肌肉主要成分为i类纤维，主要起到紧张性收缩的作用，是一种慢收缩纤维，能够维持较长时间的张力，而且不易疲劳。在人体中，盆底肌肉组织的主要作用是维持盆底的正常功能和结构。但女性在妊娠和分娩过程中很有可能造成盆底肌的损伤。如女性在阴道分娩时很容出现肛提肌的机械损伤，尤其是会阴撕裂、器械助产、胎儿过重，第二产程过长等因素都会极大的损伤盆底肌，导致盆底功能障碍性疾病。盆底功能障碍性疾病主要指的是由于盆腔支持结构功能障碍、损伤、退化或者缺陷而导致的疾病，最常见的包括女性生殖道损伤、压力性尿失禁和盆腔器官脱垂等。

目前针对盆底肌功能障碍的治疗主要是依靠盆底肌康复训练。盆底肌肉锻炼是指病人有意识地对以耻骨尾骨肌肉群为主的盆底肌肉群进行自主收缩性锻炼。盆底肌锻炼可使盆底神经改变，肌肉收缩力量和张力加强。目前盆底肌康复疗法主要包括(1)凯格尔运动，通过盆底肌锻炼，恢复盆底功能，增强盆底肌对盆腔组织的支撑作用；(2)盆底肌康复操，是再凯格尔运动的基础上，根据产妇不同阶段的生理状况制定臀部、扭胯、全身、提肛4组运动。(3)盆底电刺激疗法，是指用阴道电极低电压刺激盆底肌肉群；(4)针灸治疗，针法是在中医理论的指导下，通过捻转与提插等针刺手法来对人体特定部位进行刺激从而达到治疗目的，灸法是以灸草在体表一定的穴位上烧灼、熏熨，利用热刺激来治疗疾病。虽然以上方法都被报道具有一定的盆底肌功能障碍治疗效果，但这些治疗进度缓慢，并且这些康复训练动作单调，无固定联系模式，在联系过程中会因乏味单调不能很好的坚持，同时有很大一部分患者因为漏尿情况，再康复做动作时会有尿液漏出，一旦进展缓慢，甚至终止练习，患者依从性差。

除康复运动外，药物治疗因为其使用方便，患者依从性好，应当与盆底功能康复训练相结合，以达到更好的康复治疗效果。研究证实，桂附地黄丸、补中益气丸等中药制剂联合盆底物理康复治疗均可有效改善盆底功能障碍的症状，且比单纯盆底康复治疗效果要好，但是该法的分子治疗机理不是很清楚，且疗效不稳定。此外临床上也有配合手术，采用雌激素或植物类雌激素(如葛根或大豆异黄酮)给药改善盆底肌功能，尤其是压力性尿失禁的症状。但是该药物是通过雌激素的刺激作用，增厚阴道黏膜，但是对盆底肌肉损伤本身没有治疗作用。

技术实现要素：

本发明为了解决上述不足，提供了一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶及其制备方法，可通过阴道给药后的黏膜吸收，促进盆底肌肉组织的收缩，修复肌神经，提升肌肉的张力，实现盆底功能障碍的治疗。

本发明的上述目的通过以下的技术方案来实现：一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶，其特征在于，包括以下质量浓度的各组分：

莪术提取物：0.5％-1.5％；

大豆异黄酮：0.05％-0.5％；

乳香酸：0.05-0.5％；

纤维粘连蛋白：0.02％-0.1％；

水解胶原蛋白：0.1％-1％；

其余余量为辅料。

本发明中莪术提取物的功能为促进盆底肌收缩，有助于恢复盆底肌的收缩功能。本发明采用的莪术提取物为醇提取物，研究发现莪术提取物对盆底肌具有显著的促收缩作用。其作用效果分别是受到盆底肌细胞的α肾上腺素受体和m胆碱受体的介导。莪术提取物具有α肾上腺素受体激动剂的功能，可以促进盆底肌的收缩，达到改善盆底肌功能的效果。同时莪术提取物具有m胆碱受体激动功能，进一步强化平底肌的收缩作用。

本发明中的大豆异黄酮为植物类雌激素，具有部分雌激素的功能，但不会产生相关的副作用。通过大豆异黄酮的类雌激素的作用，可以进一步提高α肾上腺素受体的敏感度，强化莪术提取物对盆底肌收缩的刺激作用。

本发明中乳香中的β乳香酸具有神经保护作用，其作用是通过(1)刺激细胞分泌神经营养因子(ngf)保护神经；(2)乳香酸具有通过促进轴突生长修复神经损伤的作用。盆底肌损伤会导致盆底肌外周神经损伤，盆底肌的去神经化致使肌肉收缩功能下降，导致盆底肌松弛，因此有效的修复盆底肌神经损伤，可促进盆底肌功能的恢复。

本发明的纤维粘连蛋白与水解胶原蛋白都是细胞外基质成分，存在于细胞的间质中，纤维粘连蛋白和胶原蛋白联合使用，可以促进肌细胞分泌胶原等细胞外基质蛋白，从而修复盆底肌损伤。

作为优选，所述辅料的各组分及其配方质量百分比如下：

卡波姆：0.2％-1％；

甘油：2％-10％；

丙二醇：1％-10％；

尼泊金甲酯：0.05％-0.3％；

尼泊金丙酯：0.05％-0.3％；

三乙醇胺：0.2％-1％；

其余余量为去离子水。

一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶的制备方法：

称取相应质量的莪术提取物、乳香酸和大豆异黄酮，用丙二醇将三个原料分散均匀，称之为混合物a；

称取相应质量的卡波姆粉末和水解胶原蛋白，加入去离子水中，然后加入甘油，升到80摄氏度搅拌溶解充分，称之为混合物b；

待混合物b的温度下降到45摄氏度时，一边搅拌，一边加入纤维粘连蛋白、尼泊金甲酯和尼泊金乙酯，称之为混合物c；

仍然在45摄氏度的条件下，将混合物a也加入混合物c中，搅拌均匀，然后进行2分钟的均质，均质速度为1000转/分钟，称之为混合物d；

然后将三乙醇胺加入混合物d，充分搅拌均匀后形成凝胶终产品。

一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶及其制备方法，各组分合理搭配，制备过程极大保留有益物质，各组分相互促进；可通过阴道给药后的黏膜吸收，促进盆底肌肉组织的收缩，修复肌神经，提升肌肉的张力，实现盆底功能障碍的治疗，对改善因盆底损伤导致的压力性尿失禁具有显著的效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步详述。

实施例1

一种盆底肌功能障碍治疗用凝胶及其制备方法，称取0.5克的莪术提取物、0.1克的乳香酸和0.1克的大豆异黄酮，用9.3克丙二醇将三个原料分散均匀，称之为混合物a；

称取1克卡波姆u20粉末和0.5克的水解胶原蛋白，加入82.1克去离子水中，然后加入5克甘油，升到80摄氏度搅拌溶解充分，称之为混合物b；

待混合物b的温度下降到45摄氏度时，一边搅拌，一边向体系中加入0.1克的纤维粘连蛋白、0.15克的尼泊金甲酯和0.15克的尼泊金乙酯，称之为混合物c；

仍然在45摄氏度的条件下，将混合物a也加入混合物c中，搅拌均匀，然后进行2分钟的均质，均质速度为1000转/分钟，称之为混合物d；

然后将1克的三乙醇胺加入混合物d，充分搅拌均匀后形成凝胶终产品。

将凝胶终产品灌装到阴道推管中，每管装3克；

盆底功能障碍患者利用推管将凝胶推入阴道中，每天或隔天一次，可实现盆底功能的恢复。

本实施例中各组分的质量百分比为：莪术提取物0.5％；大豆异黄酮0.1％；乳香酸0.1％；纤维粘连蛋白0.1％；水解胶原蛋白0.5％；卡波姆1％；甘油5％；丙二醇9.3％；尼泊金甲酯0.15％；尼泊金丙酯0.15％；三乙醇胺1％，去离子水为82.1％。

功效评测

1、体外肌肉收缩评测

由于盆底肌收缩功能没有相应的动物模型，我们采用十二指肠平滑肌作为实验对象，炎症产品对12直肠平滑肌收缩性能的影响，以及对α受体的作用。

实验方案：大鼠禁食16小时，麻醉大鼠并颈部脱臼致死，将大鼠腹部切开，以胃部幽门与十二指肠交界处为起点剪取肠管，将其剪成约1cm的肠段，用克氏液轻柔洗净，放置在克氏液中，保湿恒温为37℃，调节基础张力为1克，通气钩以每秒1-2个气泡的速度持续通混合气(950ml·l-1氧气和50ml·l-1二氧化碳)。小肠平滑肌收缩活动及变化信号经张力换能器引至bl-420生物机能实验多道生理信号采集处理系统。将质量比为0.01％、0.1％、1％、10％的本实施例产品浸提液分别加入到含有克氏液中，观察搜索的曲线重复6次。然后待稳定后加入0.5％的哌唑嗪继续观察收缩曲线。

结果显示，添加0.01％的产品浸提液与阴性对照克氏液收缩程度无显著性差异，分别为3.2±1.1nm和3.6±0.9nm，但是添加0.1％、1％、10％浸提液后平滑肌的收缩程度与台式液相比有显著性差异，且具有剂量依赖性，分别为5.5±0.7nm、7.9±1.4nm、9.2±2.2nm。添加0.5％的哌唑嗪后显示，所有的收缩组都被抑制，分别为(1)台式液：4.6±1.3nm；(2)0.01％产品浸提液+0.5％的哌唑嗪：0.7±0.2；(3)0.1％产品浸提液+0.5％的哌唑嗪：0.6±0.2nm；(4)1％产品浸提液+0.5％的哌唑嗪：1.4±0.4nm；(5)10％产品浸提液+0.5％的哌唑嗪：2.1±0.6nm。以上结果说明，产品浸提液具有促进平滑肌收缩的能力，且该作用能被α受体阻滞剂阻断，说明其促进平滑肌收缩的能力是通过α受体介导的。

2、盆底肌损伤治疗小规模临床实验

为客观评价产品对盆底肌功能的修复作用，我们召集了20名因妊娠、分娩导致的盆底肌损伤的患者，这些患者的盆底肌损伤表现为有典型的压力性尿失禁的现象。

尿失禁的严重程度采用客观评价法，采用1h尿垫试验：试验时膀胱要充盈，持续1h，从试验开始患者不再排尿。预先放置经称重的尿垫(如卫生巾)。试验开始15min内患者喝500ml白开水；之后的30min，患者行走，上下1层楼的台阶。最后15min，患者应坐立10次，用力咳嗽10次，原地跑步1min，拾起地面物体5次，再用自来水洗手1min。试验结束时，称重尿垫，要求患者排尿并测量尿量。漏尿量≥2g为阳性。轻度：2g≤漏尿量<5g；中度：5g≤漏尿量<10g；重度：10g≤漏尿量<50g；极重度：漏尿量≥50g。轻度与极重度的患者排除出本研究。

每位患者每天使用本产品1次，连续18天，每6天进行一次检测。观察其盆底肌的修复效果。结果显示实验开始前20名患者中，重度患者13名(65％)，中度患者7名(35％)，使用产品6天后重度患者为6名(30％)，中度患者为8名(40％)，轻度患者为5名(25％)，转阴患者为1名(5％)；使用12天后重度患者为3名(15％)，中度患者为3名(15％)，轻度患者为8名(40％)，转阴患者为6名(3％)；使用18天后重度患者为2名(10％)，中度患者为2名(10％)，轻度患者为7名(35％)，转阴患者为9名(45％)。

结果显示产品在实验周期中，对20名患者中的19名具有显著的效果，因此本产品对改善因盆底损伤导致的压力性尿失禁具有显著的效果。

在本发明权利要求中各组分质量浓度范围内的产品均可以产生相应效果，实施例不再一一举例。

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