用于将活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴结的方法和组合物与流程

本申请要求提交于2018年3月20日的美国临时专利申请号62/645,249(通过引用以其整体并入本文)的权益和优先权。本申请涉及用于将活性剂(例如，小分子药物和抗体)和免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中淋巴结或淋巴样细胞的方法和组合物。
背景技术：
：：作为对于许多不同类型的疾病和障碍(包括癌症和传染病)的潜在疗法，药物、小分子和抗体处于积极的研究中。大多数药物都是小分子——它们有效力、结构明确，并且通常具有成本效益。通常，小分子、药物和抗体以口服片剂或静脉内(iv)注射给予。这些给予途径导致小分子、药物或抗体的全身递送。许多免疫调节剂主要对特异性免疫细胞(如树突细胞或t细胞)具有活性，而全身性给予它们可导致功效降低和潜在的脱靶毒性。多年以来，已经开发出了多种靶向治疗的方法。一种方法是将活性剂偶联至靶向剂(如抗体)。抗体用于改变活性剂的生物分布，使得更多的活性剂可定位在体内需要活性剂的位置。作为抗体的可选方案，与靶向配体缀合的脂质体纳米颗粒因其在副作用减少的情况下提供治疗剂的选择性递送的潜力而受到关注。挑战在于鉴定提供对靶细胞类型的足够选择性的配体。免疫脂质体使用抗体作为靶向剂，但迄今为止尚未提供与其前景相称的治疗指标。因为淋巴结是在多种多样的疾病和障碍中免疫细胞(例如，细胞毒性cd8+t细胞)的引发和激活的主要部位，所以开发用于将药物靶向递送至淋巴结的有效方法是必要的。将药物靶向递送至淋巴组织中的淋巴结和淋巴样细胞拥有提高免疫功效和癌症疗法的潜力。与全身递送相比，靶向递送还可允许减少给药，相应地降低脱靶毒性。因此，本领域中需要将活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的新的和有效的手段，其目的在于提高功效和效力，并减少脱靶副作用。技术实现要素：在一个实施方式中，本公开涉及用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：(a)活性剂，其中所述活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物，(b)一种或多种脂质基结构，和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本公开涉及用于将免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，组合物包含：(a)免疫调节剂，(b)一种或多种脂质基结构，和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本文公开的方法用于调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，本文公开的方法用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。在一个实施方式中，本公开涉及组合物用于将活性剂靶向至对象中的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的用途，所述组合物包含：(a)所述活性剂，其中所述活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物；(b)一种或多种脂质基结构；和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本公开涉及组合物用于将免疫调节剂靶向至对象中的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的用途，所述组合物包含：(a)所述免疫调节剂；(b)一种或多种脂质基结构；和(c)疏水载体。在一个实施方式中，本文公开的用途用于调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，本文公开的用途用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。在结合附图审阅了以下描述之后，本发明的其它方面和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。附图说明构成本说明书的部分的附图仅通过实例的方式说明本发明的实施方式：图1示出根据本发明的cpa组合物(图a)、fp/基于dna的polyi:c组合物(图b)、根据本发明的cpa/fp/基于dna的polyi:c组合物(图c)、fp/epa/基于dna的polyi:c组合物(图d)、和fp/抗ctl-4/基于dna的polyi:c组合物(图e的照片。图2示出含有15μg/mlcpa的参考标准品的hplc色谱图。图3示出从根据本发明的cpa组合物的制备获得的冷冻干燥后的cpa制剂样品的hplc色谱图。图4示出从根据本发明的cpa/fp/polyi:c组合物的制备获得的冷冻干燥后的cpa制剂样品的hplc色谱图。图5示出用fp抗原引流注射的腹股沟淋巴结中的总细胞计数。a、b、e和f组是用含有fp抗原的组合物在左侧注射，并且示出左淋巴结细胞计数。c和d组是用含有fp抗原的组合物在右侧注射，并且示出右淋巴结细胞计数。通过斯氏t检验(非配对，单尾)进行统计，将各组与f组进行比较，*p<0.05，**p<0.01。图6示出(a)实验处理的时间表；(b)肿瘤生长；(c)存活；和(d)实验处理期间小鼠的体重。dpx通过皮下注射给予。口服给予表示为po。通过mantel-cox(*p<0.0332)比较dpx-fp/epamcpa(po)和dpx-fpmcpa(po)epa(po)来统计存活。通过双因素anova与turkey’s多重比较检验来统计体重，**p<0.01，***p<0.0005，并且通过线性回归统计肿瘤体积，**p<0.005，***p<0.0005。图7示出(a)实验处理的时间表；(b)从研究第0天至第72天监测小鼠的存活；和(c)从研究第0天至第72天监测小鼠中的肿瘤体积(mm3)。使用mantel-cox检验进行存活统计分析，***p<0.001，*p<0.05。通过线性回归比较进行肿瘤体积统计分析，***p<0.0001。图8示出(a)在研究第16天和第30天，血液中igg2b+的cd3+t细胞的％，和(b)在研究第16天和第30天，血液中igg2b+的cd8+t细胞的％。在研究第16天(n＝4)和第30天(n＝4，不处理n＝2)收集的血液样品通过流式细胞术评估结合至t细胞的小鼠igg2b。通过双因素anova与turkey’s多重比较检验进行统计，*p<0.05，***p<0.001。图9示出(a)针对抗ctla-4的抗药物抗体(ada)的检测(抗ctla-4包被和检测抗体)；(b)使用igg2b同种型对照包被抗体和抗ctla-4检测抗体的对照elisa；和(c)使用igg1同种型对照包被抗体和抗ctla-4检测抗体的对照elisa。在注射后28天和42天，从小鼠收集的血清样品(在第41天收集dpx-fp、mcpa(水)样品中的一个)通过桥式(bridging)elisa评估ada形成。通过双因素anova，使用tukey’s多重比较检验检测显著性差异，*p<0.05。虚线表示检测限。图10示出通过流式细胞术测量的在疫苗部位引流的(vaccine-draining)腹股沟淋巴结(ln；a、b、c)、血液(d、e、f)、肝脏(g、h、i)、和脾脏(j、k、l)中，随着时间推移对伊文思蓝(evb)染料呈阳性的cd11b+巨噬细胞(a、d、g、j)、cd11c+树突细胞(b、e、h、k)、和cd3+t细胞(c、f、i、l)的平均百分比±sem。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001，双因素anova、tukey的多重比较检验与对照组3比较。图11示出通过流式细胞术测量的在疫苗部位引流的腹股沟淋巴结(ln；a、b、c)、血液(d、e、f)、肝脏(g、h、i)、和脾脏(j、k、l)中，随着时间推移对alexafluor488(af488)染料呈阳性的cd11b+巨噬细胞(a、d、g、j)、cd11c+树突细胞(b、e、h、k)、和cd3+t细胞(c、f、i、l)的平均百分比±sem。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001，双因素anova、tukey’s多重比较检验与对照组3比较。图12示出在注射后第1、2、5、和7天，取自(a)用dpx中的evb注射的第1组小鼠的血液的血浆的照片和取自(b)用水溶液中的evb注射的第2组小鼠的血液的血浆的照片。图13示出(a)用水溶液中的evb注射的第2组小鼠的皮肤的照片；(b)用dpx中的evb注射的第1组小鼠的蓝色引流的(bluedraining)淋巴结的照片。具体实施方式本发明涉及用于将活性剂和/或免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法和组合物。如本文所用，“靶向(targeted或targeting)”意指将活性剂和/或免疫调节剂优先递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。在一个实施方式中，“优先递送”是指这样的事实：活性剂和/或免疫调节剂被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞，而不是被递送至身体的其它区域、被全身性递送或在无有效递送的情况下从身体消除(例如，排泄)。在一个实施方式中，“优先递送”意指相对于在身体其它部分中的活性剂和/或免疫调节剂的浓度或量，活性剂和/或免疫调节剂的浓度或量在淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞中增加。在一个实施方式中，“优先递送”意指活性剂和/或免疫调节剂被递送并被淋巴结或淋巴组织中的细胞吸收(takenup)比如果活性剂和/或免疫调节剂不以本发明的组合物进行递送更有效。如本文所用，且不受理论束缚，术语“靶向递送”涵盖这样的实施方式：借此通过上游事件完成靶向至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞，借此活性剂和/或免疫调节剂被更有效地递送至能够将活性剂和/或免疫调节剂运输至淋巴结或淋巴组织的细胞。在一个实施方式中，该细胞可以是免疫细胞，诸如，例如且不受限制地，单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、t细胞和/或b细胞。因此，在一个实施方式中，“靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞”包括将活性剂和/或免疫调节剂优先递送至体内非淋巴液或组织中的免疫细胞，然后借此将细胞运输至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞以提供靶向递送。如本文所用，且不受理论束缚，术语“靶向递送”涵盖这样的实施方式：借此通过活性剂和/或免疫调节剂向淋巴结或淋巴组织中的细胞更有效的递送(例如，运输)和/或摄取来完成靶向至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。在一个实施方式中，“靶向递送”意指通过使用如本文公开的本发明的组合物，活性剂和/或免疫调节剂比通过使用不包含脂质基结构和疏水载体中的一个或两者的相当的组合物更有效地递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。在一个实施方式中，“靶向递送”意指通过使用如本文公开的本发明的组合物，活性剂和/或免疫调节剂比通过单独地或在不同组合物中(即，不是本发明的组合物)口服或静脉内给予活性剂和/或免疫调节剂更有效地递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。在一个实施方式中，与单独地或在不同组合物中口服或静脉内给予剂(一种或多种)相比，本文公开的方法和组合物因此能够在淋巴结中获得等同或更好的治疗结果，同时使用更少的活性剂和/或免疫调节剂。如本文所用，“淋巴结”是指存在于动物(诸如，例如人)的整个身体中的任意一种或多种淋巴结。在一个实施方式中，基于解剖结构的位置，淋巴结是以下类型中的任意一种或多种：腹股沟的(腹股沟)、股骨的(大腿内侧上方)、肠系膜(胸腔下方的下体)、纵膈的(胸骨后面的上身)；锁骨上的(锁骨)；腋的(腋窝)；和颈部的(颈)。方法和组合物优先靶向的淋巴结可取决于给予的途径(例如，注射)和给予的位置。在一个实施方式中，淋巴结是腹股沟淋巴结。如本文所用，术语“淋巴组织”是指构成淋巴系统的细胞和器官。其不受限制地包括淋巴结、脾脏、胸腺和粘膜相关的淋巴样组织(例如，在肺、肠壁的固有层、小肠的派伊尔淋巴集结、或舌、腭和咽扁桃体、或瓦耳代尔氏颈环中)。淋巴组织的淋巴样细胞包括，例如，白血球(白细胞)、t细胞(t-淋巴细胞)、b细胞(b-淋巴细胞)、巨噬细胞、树突细胞和网状细胞。在一个实施方式中，本文公开的方法和组合物的靶向递送是向淋巴结或淋巴组织中的t-淋巴细胞和/或b-淋巴细胞。本发明的方法和组合物有利于将本文定义的活性剂和/或免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。不需要将靶向部分(如配体或抗体)与活性剂和/或免疫调节剂缀合的复杂步骤，发现使用包含一种或多种脂质基结构和疏水载体的组合物，可将活性剂和/或免疫调节剂优先递送至淋巴结。如实施例1和图5中所示，通过以包含一种或多种脂质基结构和疏水载体的组合物来给予细胞毒性活性剂，观察到与对照相比(将b/c组与f组比较)淋巴结细胞的数量显著减少。因此，本发明的方法在将活性剂的递送靶向至淋巴结方面是有效的。无论活性剂被单独给予(b组)还是与抗原一起给予(c组)，均观察到此结果。因此，活性剂的靶向递送不依赖经典的通过抗原激活免疫细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、t细胞和/或b细胞)成为抗原呈递细胞。这被以下事实进一步支持：在b组中，在与疫苗组合物(右胁腹(flank))不同的胁腹(左胁腹)中给予活性剂组合物。此外，本发明的方法提供了仅单次给予后淋巴结细胞令人惊奇地有效的减少。在仅单次给予包含0.4mg活性剂的本发明的组合物的情况下，淋巴结细胞计数降低至等同于以每天口服给予一周(总计约2.8mg活性剂)所达到的水平。因此，通过使用本发明的方法和组合物，用约1/7的活性剂获得了等同的治疗益处。方法提供了将活性剂和/或免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法。在一个实施方式中，所述方法用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞，包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：(a)活性剂，其中活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物，(b)一种或多种脂质基结构，和(c)疏水载体。在一个实施方式中，所述方法用于将免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞，包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：(a)免疫调节剂，(b)一种或多种脂质基结构，和(c)疏水载体。本文公开的方法可用于其中期望将活性剂和/或免疫调节剂的递送靶向至对象的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的任意情况中。对象可以是脊椎动物，如鱼、鸟或哺乳动物。在一个实施方式中，对象是哺乳动物。在一个实施方式中，对象是人。可用于实践本发明的方法的组合物在本文其它地方更详细地描述。在一个实施方式中，如本文所描述，组合物是无水的，并包含100％油基(即，疏水)载体。不受理论束缚，相信组合物通过以下中的一种或多种提供将活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞：(i)由于形成吸引免疫细胞并提供对活性剂和/或免疫调节剂的延长暴露的独特‘贮存库(depot)’，促进免疫细胞(例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、t细胞和/或b细胞)在给予部位处或附近有效摄取活性剂和/或免疫调节剂；(ii)尽管缺乏通过可呈递抗原的免疫细胞激活的传统过程(例如，成为激活的抗原呈递细胞)，但仍促进此类免疫细胞迁移至淋巴结；以及(iii)促进在淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞中细胞对活性剂和/或免疫调节剂的摄取。这些要素中的每一个不仅代表所公开方法的令人惊奇的优点，而且代表出人意料地克服的障碍。在遇到外源抗原之前，免疫细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、t细胞和/或b细胞)以未成熟状态存在。在吞噬可呈递抗原后，这些细胞被激活，导致mhci/ii类分子的上调表达并成熟为成熟的抗原呈递细胞，成熟的抗原呈递细胞迁移至淋巴结，在那里它们通过受体介导的相互作用与t细胞和b细胞相互作用。在免疫疗法的情况下，免疫细胞的适当激活典型地还需要给予辅药以改善路径行进(routing)和适应性免疫应答。在没有这些特征(例如，可呈递抗原和/或合适的辅药)的情况下，不认为将发生有效的向淋巴结的靶向递送，部分是因为将存在：(1)缺乏激活，(2)缺乏成熟和向淋巴结主动迁移，和/或(3)缺乏在淋巴结或淋巴组织中与t-淋巴细胞和b-淋巴细胞的受体介导的相互作用。然而，如本文所示，所公开的方法表现出活性剂/免疫调节剂的靶向递送不依赖通过抗原和辅药的免疫细胞的经典激活。淋巴结细胞的细胞毒性降低进一步证明了活性剂/免疫调节剂被淋巴结中的细胞吸收。因此，在一个实施方式中，本文公开的方法提供了将本文定义的活性剂和/或免疫调节剂向淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞中的免疫细胞的靶向递送(和摄取)。淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞中的免疫细胞可以不受限制地包括髓样祖细胞、单核细胞、树突细胞、巨噬细胞、t-淋巴细胞和/或b-淋巴细胞。在一个实施方式中，免疫细胞是淋巴结或淋巴组织中的t-淋巴细胞或b-淋巴细胞。在一个实施方式中，免疫细胞是淋巴结中的t-淋巴细胞或b-淋巴细胞。在一个实施方式中，通过注射给予组合物。注射可以是，例如，通过皮下(subcutaneous)、皮下(subdermal)、粘膜下、肌内或腹膜内注射。在一个实施方式中，通过皮下注射的方式给予。给予至除淋巴结以外的身体的区域。在一个实施方式中，注射到对象的臂、腿、腹、或臀中，但可以选择任意方便的部位进行注射。在一个实施方式中，将组合物注射至直接或间接引流至淋巴结的身体的区域。在一个实施方式中，将组合物注射到身体的组织中。在一个实施方式中，组织是上皮组织、结缔组织、肌肉组织或神经组织。在一个实施方式中，组织是上皮组织或肌肉组织。由于本发明的组合物包含疏水载体，因此组合物的注射将在注射部位处形成‘贮存库’(即，疏水载体与水性宿主环境不可混溶)。一种或多种脂质基结构在此环境中使疏水载体中的活性剂和/或免疫调节剂稳定。应理解，此组合效果将允许组合物的组分与微环境连续相互作用延长的时间段。对此，在一个实施方式中，本文公开的方法涉及主动而非被动摄取活性剂和/或免疫调节剂以用于靶向递送至淋巴结或淋巴组织。在一个实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂在组合物的给予部位处或附近被递送至免疫细胞(例如，单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、t细胞和/或b细胞)。在一个实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂通过免疫细胞被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。在一个实施方式中，免疫细胞是树突细胞或巨噬细胞。在一个实施方式中，免疫细胞是树突细胞。在本文公开的方法的一个实施方式中，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的给予的活性剂和/或免疫调节剂被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。在一个实施方式中，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的给予的活性剂和/或免疫调节剂被递送至淋巴结。在一个实施方式中，在不使用包含脂质基结构或疏水载体的组合物的情况下，活性剂和/或免疫调节剂在对象中表现出全身递送。在一个实施方式中，在不使用包含脂质基结构或疏水载体的组合物的情况下，活性剂和/或免疫调节剂从对象的身体中清除，而不优先递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。通过将大量的活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴结，可在减少或避免针对某些活性剂和/或免疫调节剂的不期望的免疫应答和/或反应性方面提供优点。此类不期望的效果有时随着活性剂和/或免疫调节剂的全身递送而发生，并且通过中断给予活性剂和/或免疫调节剂或通过给予其它药物以阻断或减少不期望的效果来常规地介导(例如，免疫抑制剂)。这些方法是不期望的，因为对象将无法接受所需的治疗性处理(therapeutictreatment)，或处理将涉及额外的成本和通常上对免疫系统可能是不期望的抑制。这可通过本文公开的靶向递送的方法来避免。通过将大量的活性剂和免疫调节剂靶向递送至淋巴结，可在向患者给予活性剂和免疫调节剂的持续时间、便易性、和接受性方面提供进一步的优点。常规上需要静脉内给予的一些剂，要求患者经由静脉导管与容积泵连接延长的时间段。举例来说，常规上在30-90分钟的时间段内向患者静脉内给予1-10mg/kg抗ctla-4抗体。这可通过本文公开的靶向递送的方法避免。在一个实施方式中，通过本文公开的方法，与可选方法——如通过使用不同的组合物(即，不是本发明的组合物)口服给予的全身递送相比，活性剂和/或免疫调节剂的靶向递送允许减少给药。在一个实施方式中，在使用本发明的方法的治疗过程期间，向对象给予的活性剂和/或免疫调节剂的总量可以仅是使用可选方法所需的剂(一种或多种)的总量的约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。在一个实施方式中，在使用本发明的方法的治疗过程期间，向对象给予的活性剂和/或免疫调节剂的总量可以是使用可选方法所需的剂(一种或多种)的总量的1-50％之间、1-25％之间、1-20％之间、1-15％之间、1-10％之间或1-5％之间。在一个实施方式中，在使用本发明的方法的治疗过程期间，向对象给予的活性剂和/或免疫调节剂的总量可以仅是使用可选方法所需的剂(一种或多种)的总量的约2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。“治疗过程”意指任意时间长度和/或任意给予数量以获得期望的治疗、诊断或生物学效果。在一个实施方式中，通过本文公开的方法，将活性剂和/或免疫调节剂递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞不激活针对活性剂和/或免疫调节剂的免疫应答和/或其它不期望的反应性。在本文方法的优选实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂是非免疫原性的化合物、物质或分子。在进一步实施方式中，考虑了在免疫细胞内将活性剂和/或免疫调节剂递送至淋巴结或淋巴组织，从而可能地屏蔽了活性剂和/或免疫调节剂可展示的任何免疫原性和/或反应性。在一个实施方式中，本文公开的方法和用途用于调节对象中的免疫应答。就“调节”而言，其意指可用于使对象中的免疫应答增强(上调)、抑制(下调)、定向、重新定向或程序重排(reprogram)的方法。如本文所用，“免疫应答”可以是细胞介导的免疫应答或抗体(体液)免疫应答。淋巴结和淋巴组织是b-淋巴细胞和t-淋巴细胞的主要部位，并且是身体中免疫系统起作用和免疫应答发展的重要部位。将活性剂和/或免疫调节剂的递送靶向至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法在调节免疫应答中将是有益的，无论其是细胞介导的免疫应答、抗体免疫应答、还是两者。在一个实施方式中，本文公开的方法和用途用于调节对象中的细胞介导的免疫应答。如本文所用，术语“细胞介导的免疫应答”、“细胞免疫性”、“细胞免疫应答”或“细胞毒性t-淋巴细胞(ctl)免疫应答”(在本文中可互换使用)是指以响应于免疫原的巨噬细胞和天然杀伤细胞的激活、抗原特异性细胞毒性t淋巴细胞的产生和/或各种细胞因子的释放为特征的免疫应答。细胞毒性t淋巴细胞是t淋巴细胞(一种白细胞)的亚类，其能够诱导感染的体细胞或肿瘤细胞死亡；它们杀死被病毒(或其它病原体)感染的细胞、或以其它方式受损或功能异常的细胞。细胞免疫性通过以下方式保护身体：例如，激活抗原特异性细胞毒性t-淋巴细胞(例如，抗原特异性cd8+t细胞)，其能够使在其表面上展示外源或突变抗原的表位的体细胞(如展示肿瘤特异性抗原的癌细胞)溶解；激活巨噬细胞和天然杀伤细胞，使其能够破坏细胞内病原体；以及刺激细胞分泌各种细胞因子，细胞因子影响涉及适应性免疫应答和先天性免疫应答的其它细胞的功能。细胞免疫性是适应性免疫应答的重要组分，并且在细胞通过其与抗原呈递细胞，如树突细胞、b淋巴细胞、以及在较小程度上与巨噬细胞相互作用而识别抗原后，通过如下各种机制来保护身体：1.激活抗原特异性细胞毒性t-淋巴细胞，其能够诱导在其表面上展示外源或突变抗原的表位的体细胞(如展示肿瘤特异性抗原的癌细胞)中的凋亡；2.激活巨噬细胞和天然杀伤细胞，使其能够破坏细胞内病原体；以及3.刺激细胞分泌各种细胞因子，细胞因子影响涉及适应性免疫应答和先天性免疫应答的其它细胞的功能。细胞介导的免疫性在去除病毒感染的细胞方面最有效，但也参与针对真菌、原生动物、癌症、和细胞内细菌的防御。其还在移植排斥中起重要作用。肿瘤诱导的免疫抑制是癌症的标志之一和使用免疫疗法治疗癌症的重大障碍。随着肿瘤发展，肿瘤通过若干机制适应以避免和逃避免疫检测。例如，肿瘤微环境上调促进抑制性免疫细胞(如cd4+foxp3+调节t细胞(tregs)(curiel,2004a)和骨髓来源抑制性细胞(mdscs)(nagaraj和gabrilovich,2008))的发展的许多因子。肿瘤微环境也有助于通过释放免疫抑制性细胞因子(如tnf-β(yang,2010))直接抑制激活的cd8+t细胞。响应于免疫压力的其它肿瘤逃避机制是免疫编辑、mhci类的下调以及抗原加工和呈递的改变。使用免疫调节剂来抵消肿瘤诱导的免疫抑制可改善治疗的功效(yong,2012)。由于细胞介导的免疫性涉及各种细胞类型的参与并且受不同机制的介导，因此可使用若干方法确定细胞介导的免疫应答的功效或活性。这些可宽泛地分类为对以下的检测：i)特异性抗原呈递细胞；ii)特异性效应细胞及其功能，iii)可溶性介质(如细胞因子)的释放，以及iv)淋巴结、淋巴组织中或免疫反应的期望部位(例如，肿瘤部位)处的免疫细胞的检测和计数。在一个实施方式中，与未经历本发明方法的对照的细胞介导的免疫应答相比，本文公开的方法能够将细胞介导的免疫应答增强或降低至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。在一个实施方式中，本文公开的方法仅通过单次给予组合物就能够增强或降低细胞介导的免疫应答。在一个实施方式中，与其它方法(诸如，例如涉及口服给予相同活性剂和/或免疫调节剂的方法)相比，本文公开的方法通过给予较少的总活性剂和/或免疫调节剂就能够增强或降低细胞介导的免疫应答。在一个实施方式中，本文公开的方法和用途用于调节对象中的抗体免疫应答。与细胞介导的免疫性相反，“抗体免疫应答”或“体液免疫应答”(在本文中可互换使用)由在b淋巴细胞谱系(b细胞)的细胞中产生的分泌抗体介导。此类分泌的抗体结合表位(诸如，例如外源物质、病原体(例如，病毒、细菌等)和/或癌细胞的表面上的表位)，并标记它们以进行破坏。如本文所用，“体液免疫应答”是指抗体产生，并且也可另外或可选地包括伴随抗体产生的附属过程，诸如，例如t-辅助2(th2)或t-辅助17(th17)细胞的生成和/或激活、细胞因子产生、同种型转换、亲和力成熟和记忆细胞激活。“体液免疫应答”还可包括抗体的效应子功能，诸如，例如毒素中和、经典的补体激活、以及吞噬和病原体消除的促进。体液免疫应答常常由cd4+th2细胞帮助，因此该细胞类型的激活或生成也可以指示体液免疫应答的功效。体液免疫应答是用于对抗传染病(例如，针对病毒或细菌侵入者进行保护)的常见机制之一。然而，体液免疫应答也可用于对抗癌症。b细胞介导的应答可通过某些机制靶向癌细胞，在某些情况下，为了最大益处，这些机制可与细胞毒性t细胞配合。b细胞介导的(例如，体液免疫应答介导的)抗肿瘤应答的实例不受限制地包括：1)由b细胞产生的抗体，该抗体与肿瘤细胞或影响肿瘤发生的其它细胞上发现的表面表位结合。此类抗体可例如通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc)或补体结合来诱导对靶细胞的杀伤；2)抗体，其与肿瘤细胞上的受体结合以阻断肿瘤细胞刺激并实现(ineffect)中和肿瘤细胞的效果；3)抗体，其与由肿瘤或肿瘤相关细胞释放的或与之相关联的因子结合，以调节支持癌症的信号传导或细胞通路；以及4)抗体，其与细胞内目标结合并通过目前未知的机制介导抗肿瘤活性。评价抗体应答的一种方法是测量抗体的效价(滴度，titers)。这可使用本领域已知的各种方法，如从动物获得的含抗体物质的酶联免疫吸附测定(elisa)来进行。不受限制地，可使用的其它测定包括免疫学测定(例如，放射免疫测定(ria))、免疫沉淀测定、和蛋白质印迹(例如，western印迹)测定；以及中和测定(例如，在体外或体内测定中对病毒感染性进行中和)。在一个实施方式中，与未经历本发明方法的对照的抗体免疫应答相比，本文公开的方法能够将抗体免疫应答增强或降低至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。在一个实施方式中，本文公开的方法能够仅通过单次给予组合物来增强或降低抗体免疫应答。在一个实施方式中，与其它方法(诸如，例如涉及口服给予相同活性剂和/或免疫调节剂的方法)相比，本文公开的方法能够通过给予较少的总活性剂和/或免疫调节剂来增强或降低抗体免疫应答。在一个实施方式中，本文公开的方法用于通过将如本文所描述的小分子药物靶向递送至淋巴结来调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，小分子药物是以下中的任一种或多种：艾卡哚司他(epacadostat)、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他(vorinostat)、环磷酰胺、伊立替康(irinotecan)、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司或其任一种的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，本文公开的方法用于通过将抗体靶向递送至淋巴结来调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，抗体是抗ctla-4抗体(例如，伊匹单抗(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)、bn-13、uc10-4f10-11、9d9或9h10)。在一个实施方式中，抗体是抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体(例如，派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、amp-224、rmp1-4、j43、阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、bms-936559或德瓦鲁单抗(durvalumab))。在一个实施方式中，本文公开的方法用于通过将如本文所描述的免疫调节剂靶向递送至淋巴结来调节对象中的免疫应答。在一个实施方式中，免疫调节剂是结合t-淋巴细胞表面上的检查点受体(诸如，例如ctla-4或pd-1)的免疫调节剂。在调节对象中的免疫应答的实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂抵消癌细胞的一种或多种免疫抑制性机制。在调节对象中的免疫应答的实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂增强对癌症的免疫应答，如由抗癌疫苗(例如，递送癌症特异性抗原或新抗原的疫苗)激活的免疫应答。在调节对象中的免疫应答的实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂增强对传染病的免疫应答，如由抗病毒疫苗或抗菌疫苗激活的免疫应答。在调节对象中的免疫应答的实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂降低自身免疫应答。在调节对象的免疫应答的实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂可增加或减少th1免疫应答、th2免疫应答或th1免疫应答和th2免疫应答两者。本文公开的方法和用途也可通过优先将活性剂和/或免疫调节剂递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞以用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。如本文所用，“治疗”或“……的治疗”、或“预防”或“……的预防”是指用于获得有益的或期望的结果的方法。有益的或期望的结果可包括，但不限于，一种或多种症状或状况的减轻或改善、疾病程度的减低、疾病状态的稳定、疾病发展的预防、疾病传播的预防、疾病进展的延迟或延缓(例如，抑制)、疾病发作的延迟或延缓、赋予针对致病剂(disease-causingagent)的保护性免疫性和疾病状态的改善或缓解。“治疗”或“预防”还可意指延长患者的存活，使其超过没有治疗的情况下预期的存活，并且还可意指诸如通过预防对象中的感染而暂时抑制疾病的进展或预防疾病的发生。“治疗”或“预防”还可意指减小肿瘤质量(tumormass)的大小，减少肿瘤进攻性等。如将意识到的，在治疗和预防中可以有重叠。例如，“治疗”对象中的疾病同时“预防”该疾病的症状或进展是可能的。此外，“治疗”和“预防”可以重叠，因为对对象进行治疗以诱导免疫应答(例如，接种疫苗)可具有预防病原体感染或预防由被病原体感染所引起的潜在疾病或症状的后续效果。在本文中通过如“传染病的治疗”或“癌症的治疗”之类的表达来涵盖这些预防方面。在一个实施方式中，本文公开的方法可用于治疗或预防通过细胞介导的免疫应答或体液免疫应答而改善的疾病和/或障碍。在这种情况下，本文公开的方法可用于通过调节各自的免疫应答来治疗和/或预防疾病或障碍。在一个实施方式中，本文公开的方法可用于治疗或预防淋巴结或淋巴组织的疾病和/或障碍或具有定位至淋巴结或淋巴组织的方面(外观，aspects)的疾病和/或障碍(例如，转移性癌症)。在这种情况下，本文公开的方法可用于递送对疾病或障碍具有治疗效果或活性(包括但不限于免疫调节)的特异性活性剂和/或免疫调节剂。例如，方法可用于靶向递送细胞毒性剂、抗肿瘤剂、化疗剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗炎症药、生物反应调节物、类固醇等。在一个实施方式中，且不受限制地，淋巴结或淋巴组织的疾病可以是淋巴结肿大、淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性成淋巴细胞白血病、淋巴疾病、卡斯尔曼病、淋巴水肿、结节病、猫抓病、扁桃体炎、急性扁桃体炎、全身性淋巴结病、淋巴管炎、淋巴结炎、淋巴细胞增多、链球菌性咽炎、菊池病、川先病、腺炎、丝虫病、或脾大(spleomegaly)。本领域技术人员将熟知，本发明的方法和用途可用于淋巴结或淋巴组织的其它疾病和/或障碍。在一个实施方式中，本文公开的方法可用于治疗和/或预防需要其的对象中的传染病(如由病毒感染引起的)。对象可能感染了病毒，或者可能处于发展被病毒感染的风险中。可被治疗和/或预防的病毒感染不受限制地包括牛痘病毒、牛痘苗病毒、假牛痘病毒、人疱疹病毒1、人疱疹病毒2、细胞巨化病毒、人腺病毒a-f、多瘤病毒属、人乳头瘤病毒(hpv)、微小病毒属、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒、正呼肠病毒、轮状病毒属、埃博拉病毒、副流感病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、丙型流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、风疹病毒、肺病毒属、呼吸道合胞体病毒(rsv)、狂犬病病毒、加利福尼亚脑炎病毒、日本脑炎病毒、汉坦病毒、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒、冠状病毒属、肠道病毒属、鼻病毒属、脊髓灰质炎病毒、诺如病毒(norovirus)、黄病毒属、登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒和水痘。在一个实施方式中，病毒感染是人乳头瘤病毒、埃博拉病毒、呼吸道合胞体病毒或流感病毒。在一个实施方式中，本文公开的方法可用于治疗和/或预防需要其的对象中的由非病毒病原体(如细菌或原生动物)引起的传染病。对象可能感染了病原体，或者可能处于发展被病原体感染的风险中。不受限制地，示例性细菌病原体可包括炭疽(anthrax)(炭疽杆菌)、布鲁氏杆菌属、百日咳杆菌、念珠菌属、肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、霍乱(cholera)、肉毒梭状芽孢杆菌、粗球孢子菌、隐球菌属、白喉(diphtheria)、大肠杆菌o157:h7、肠出血性大肠杆菌、肠产毒性大肠杆菌、流感嗜血杆菌、幽门螺杆菌、军团菌属、钩端螺旋体属、利斯特菌属、脑膜炎球菌、肺炎支原体、分枝杆菌属、百日咳(pertussis)、肺炎(pneumonia)、沙门菌属、志贺菌属、葡萄球菌属、肺炎链球菌和小肠结肠炎耶尔森菌。在具体实施方式中，细菌感染是炭疽。不受限制地，示例性原生动物病原体可包括引起疟疾的疟原虫属的原生动物病原体(镰状疟原虫、三日疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或诺尔斯疟原虫)。在一个实施方式中，本文公开的方法可用于治疗和/或预防需要其的对象中的癌症。对象可能患有癌症，或者可能处于发展癌症的风险中。如本文所用，术语“癌症”、“癌细胞”、“肿瘤”和“肿瘤细胞”(可互换使用)是指表现出异常生长的细胞，其特征在于显著失去对细胞增殖或已经永生化的细胞的控制。术语“癌症”或“肿瘤”包括转移性以及非转移性癌症或肿瘤。癌症可使用本领域通常接受的标准来诊断，包括恶性肿瘤的存在。方法不限于任何具体类型的癌症。在一个实施方式中，癌症可以是淋巴结或淋巴组织的原发性癌症、或已经通过转移扩散至淋巴结或淋巴组织的癌症，例如继发性癌症。在一个实施方式中，癌症可以是正被免疫疗法或将被免疫疗法治疗的癌症。在一个实施方式中，癌症可以是已经适应于通过免疫抑制性机制避免和逃避免疫检测的癌症。不受限制地，癌症可以是癌、腺癌、淋巴瘤、白血病、肉瘤、胚细胞瘤、骨髓瘤、或生殖细胞癌。更具体地，癌症可以是成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌、输卵管癌、前列腺癌、输卵管癌、腹膜癌、弥漫性大b细胞淋巴瘤或淋巴结或淋巴组织的任何癌症。在一个实施方式中，癌症可由病原体(如病毒)引起。与癌症的发展有关系的病毒是本领域技术人员已知的，并且包括，但不限于，人乳头瘤病毒(hpv)、johncunningham病毒(jcv)、人疱疹病毒8、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、梅克尔细胞多瘤病毒、丙型肝炎病毒和人t细胞白血病病毒-1。在一个实施方式中，癌症是表达癌症特异性抗原(例如，免死蛋白(survivinprotein))的癌症。在一个实施方式中，癌症是表达一种或多种新抗原的癌症。在具体实施方式中，肿瘤特异性新抗原。在本文公开的方法中，任何特异性活性剂和/或免疫调节剂的量可取决于剂的类型、待治疗的疾病或障碍、和/或对象的具体特征(例如，年龄、体重、性别、免疫状态等)。本领域技术人员可通过经验测试容易地确定具体应用中所需的活性剂和/或免疫调节剂的量。组合物本发明的组合物包含如本文定义的活性剂或免疫调节剂、一种或多种脂质基结构和疏水载体。这些组分中的每一种在本文中被单独定义且较详细描述。在一些实施方式中，组合物在具有或不具有佐剂的情况下可任选地和另外地包含抗原，并且在此类实施方式中，组合物可以被称为“疫苗组合物”或“疫苗”(可互换使用)。对于本文公开的方法，不要求组合物包含抗原或佐剂以实现将活性剂和/或免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。靶向递送不依赖于经典的抗原加工和免疫细胞的激活，包括佐剂的任何必要的辅助。对此，在一个实施方式中，本发明的组合物不包含抗原、辅药或两者。如本文所用，“抗原”意指诱导抗体和/或细胞介导的免疫应答(即，免疫原)的化合物或物质。如本文所用，“佐剂”意指与抗原一起给予以改善路径行进和对抗原的适应性免疫应答的化合物(即，分子)。在一个实施方式中，用于本发明的组合物的活性剂和/或免疫调节剂是不能经由经典的抗原加工机制加工和/或呈递至免疫细胞的化合物、物质或分子。对此，在一个实施方式中，活性剂和/或免疫调节剂被完整地递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。“完整”意指活性剂和/或免疫调节剂未经历内体或蛋白酶体降解，并且活性剂和/或免疫调节剂维持其期望的功能性(例如，生物活性、药物活性和/或治疗活性)。在一个实施方式中，“完整”意指递送至淋巴结的活性剂和/或免疫调节剂在一级、二级、三级和/或四级结构上与所给予的活性剂和/或免疫调节剂相同。在一个实施方式中，用于本文的组合物的活性剂和/或免疫调节剂是不直接与主要组织相容性复合体(mhc)i类蛋白、mhcii类蛋白、或两者结合的化合物、物质或分子。如本领域技术人员将理解的，mhc分子是结合多肽的细胞表面蛋白，并且将多肽展示在细胞表面上以被适当的t细胞识别。例如，未成熟的树突细胞吞噬病原体，将其蛋白质降解成小块，并在成熟时使用mhc分子将那些碎片呈现在其细胞表面。mhc分子介导免疫细胞之间的相互作用。如本文公开的组合物可被以治疗有效量给予至对象。如本文所用，“治疗有效量”意指向对象有效提供治疗、预防或诊断益处的组合物或其中含有的活性剂/免疫调节剂的量、和/或足以调节对象中的免疫应答的量。如本文所用，“调节”免疫应答是与激活免疫应答有区别且不同的。就“调节”而言，其意指本文的活性剂和/或免疫调节剂增强或抑制由其它机制或化合物(例如，由抗原或免疫原)激活的免疫应答。在一个实施方式中，在给予本文的组合物之前，激活免疫应答。在另一实施方式中，免疫应答可与本文所述的组合物的给予相当地(commensurately)或在其之后激活。在一些实施方式中，组合物的治疗有效量是在具体疾病或障碍的治疗中在对象中能够诱导临床响应的量。组合物的治疗有效量的确定充分地在本领域技术人员的能力内，尤其是鉴于本文提供的公开内容。治疗有效量可根据各种因素(如对象的状况、体重、性别和年龄)而变化。在一个实施方式中，本文公开的组合物是无水的。如本文所用，“无水”意指完全或基本上无水，即组合物不是乳剂。就“完全无水”而言，其意指组合物根本不含有水。相比之下，术语“基本上无水”意图涵盖这样的实施方式：疏水载体仍可含有少量水，条件是水存在于载体的非连续相中。例如，组合物的单独组分(例如，如本文所描述的活性剂和/或免疫调节剂)可具有可能无法通过诸如冻干或蒸发的过程完全去除的少量结合水，并且某些疏水载体可含有少量溶解于其中的水。通常，如本文公开的“基本上无水”的组合物含有，例如，基于组合物的载体组分的总重量按重量/重量计少于约5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.1％、0.05％或0.01％的水。在用于药物用途的组合物的背景下，可期望最终组合物是清澈的(透明的，clear)或只是略微浑浊的溶液。在一个实施方式中，本文的组合物是清澈的或略微浑浊的。如本文所用，“略微浑浊”的实施方式意指组合物在溶液中展示出一定的浑浊度，但不具有任何可见的颗粒或沉淀物或基本上无颗粒或沉淀物。就“基本上无”而言，其意指包含这种较少含量的颗粒或沉淀物的组合物，这种较少含量的颗粒或沉淀物将不会影响组合物的治疗功效或其它相关特征，如稳定性。在一个实施方式中，本文的组合物是清澈的。在一个实施方式中，本文的组合物基本上无可见的颗粒或沉淀物。在一个实施方式中，本文的组合物不具有可见的颗粒或沉淀物。组合物的透明度可在视觉上通过肉眼观察溶液来确定或通过使用分光光度计的测量来确定。在一个实施方式中，可根据欧洲药典(europeanpharmacopoeia)(ph.eur.)，第9版，第2.9.20节，在视觉上检查组合物。活性剂本文公开的组合物用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。术语“剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体、或其组合。其可以是天然产物、合成化合物、或两种或更多种物质的组合。除非另有规定，否则术语“剂”、“物质”和“化合物”在本文中可互换使用。如本文所用，“活性剂”是指药学上或治疗上的活性剂或诊断剂。活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段。小分子药物在一个实施方式中，活性剂是小分子药物。术语“小分子药物”是指可用于治疗、治愈、预防或诊断疾病、障碍或状况的有机或无机化合物。如本文所用，术语“小分子”是指低分子量化合物，其可以是人工合成产生的或从天然来源获得的，并且具有少于2000道尔顿(da)、少于1500da、少于1000da、少于900da、少于800da、少于700da、少于600da或少于500da的分子量。在一个实施方式中，小分子药物具有约900da或少于900da的分子量。更具体地，在一个实施方式中，小分子药物具有少于600da，和甚至更具体地少于500da的分子量。在一个实施方式中，小分子药物具有约100da至约2000da；约100da至约1500da；约100da至约1000da；约100da至约900da；约100da至约800da；约100da至约700da；约100da至约600da；或约100da至约500da之间的分子量。在一个实施方式中，小分子药物具有约100da、约150da、约200da、约250da、约300da、约350da、约400da、约450da、约500da、约550da、约600da、约650da、约700da、约750da、约800da、约850da、约900da、约950da、约1000da、或约2000da的分子量。在一个实施方式中，小分子药物的大小可在1nm级。在一个实施方式中，小分子药物是化学制备的活性物质或化合物(即，其不是通过生物过程产生的)。通常，这些化合物以经典方式，通过不同有机和/或无机化合物之间的化学反应合成。如本文所用，术语“小分子药物”不涵盖较大的结构，如通过生物过程制备的多核苷酸、蛋白质和多糖。在一个实施方式中，如本文所用，术语“小分子”是指选择性地结合特异性生物大分子并充当效应子，从而改变目标的活性或功能的化合物或分子。因此，在一个实施方式中，小分子药物是在对象体内，且更具体地在细胞内调控生物过程的物质或化合物。小分子药物可以以其被给予的形式发挥其活性，或者小分子药物可以是前药。对此，如本文所用，术语“小分子药物”涵盖活性形式和前药两者。术语“前药”是指在生理条件下转化成治疗活性剂的化合物或物质。在一个实施方式中，前药是在给予后，在对象体内代谢成药学活性形式(例如，通过对象体内的酶促活动)的化合物或物质。用于制备前药的常用方法是包括在生理条件下水解以显示药学活性形式的选定部分。在一个实施方式中，且不受限制地，小分子药物是细胞毒性剂、抗癌剂、抗肿瘤剂、化疗剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、抗细菌剂、抗炎症药、免疫调节剂(例如，免疫增强剂或抑制剂)、免疫应答检查点剂、生物反应调节物、前药、细胞因子、趋化因子、维生素、类固醇、配体、镇痛药、放射性药品、放射性同位素或用于视觉检测的染料。小分子药物可以是本文描述的那些小分子药物中的任一种，或者可以是其药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐(一种或多种)”是指本文描述的活性剂和/或免疫调节剂的任意盐形式，其对于向目标对象给予是安全和有效的，并且其具有期望的生物活性、药物活性和/或治疗活性。药学上可接受的盐包括酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐可包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。合适的碱盐可包括，但不限于，铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐、和二乙醇胺盐。药学上可接受的盐的综述可在，例如，berge,1977中找到。在一个实施方式中，小分子药物是干扰dna复制的剂。如本文所用，表述“干扰dna复制”旨在涵盖防止、抑制或延迟拷贝(即，复制)细胞dna的生物过程的任何行为。本领域技术人员将理解，存在用于预防、抑制或延迟dna复制的各种机制，诸如，例如dna交联、dna的甲基化、碱基置换等。本公开涵盖干扰dna复制的任意剂的用途。可使用的此类剂的示例性非限制性实施方式描述于，例如，wo2014/153636和pct/ca2017/050539中。在一个实施方式中，干扰dna复制的剂是烷化剂，诸如，例如氮芥烷化剂。在一个实施方式中，干扰dna复制的剂是环磷酰胺。在一个实施方式中，小分子药物是环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、afosfamide、美法仑、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、帕利伐米(palifosfamide)、苯丁酸氮芥、白消安、4-羟基环磷酰胺、亚硝脲氮芥(bcnu)、丝裂霉素c、曲贝替定(yondelis)、甲苄肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、顺铂、卡铂、奥沙利铂、无环鸟苷、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、更昔洛韦、喜树碱、托泊特坎、伊立替康、多柔比星、柔红霉素、表阿霉素、依达比星、依托泊苷、替尼泊苷、米托蒽醌或匹杉琼(pixantrone)、或其任意一个的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是异环磷酰胺。异环磷酰胺是氮芥烷化剂。异环磷酰胺的iupac名称为n-3-双(2-氯乙基)-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-酰胺-2-氧化物(n-3-bis(2-chloroethyl)-1,3,2-oxazaphosphinan-2-amide-2-oxide)。异环磷酰胺通常被称为异环磷酰胺的化学结构为：在一个实施方式中，小分子药物是帕利伐米。帕利伐米是异环磷酰胺的活性代谢物，异环磷酰胺与氨基酸赖氨酸共价连接以保持稳定性。帕利伐米不可逆地使dna烷基化并通过gc碱基对交联，导致不可修复的7个原子的链间交联；dna复制的抑制和/或细胞死亡。帕利伐米也被称为在一个实施方式中，小分子药物是苯达莫司汀。苯达莫司汀是另一种氮芥烷化剂。苯达莫司汀的iupac名称为4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸，并且其通常被称为和苯达莫司汀的化学结构为：在一个实施方式中，小分子药物是免疫应答检查点剂。如本文所用，“免疫应答检查点剂”是指完全或部分调节(例如，激活或抑制)一种或多种检查点分子(例如，蛋白质)的活性或功能的任何化合物或分子。检查点分子负责t细胞应答的共刺激性或抑制性相互作用。检查点分子调控和维持自身耐受与生理免疫应答的持续时间和幅度。通常，存在两种类型的检查点分子：刺激性检查点分子和抑制性检查点分子。刺激性检查点分子起增强免疫应答的作用。已知多种刺激性检查点分子，诸如，例如且不限制地：cd27、cd28、cd40、cd122、cd137、cd137/4-1bb、icos、il-10、ox40tgf-β、tor受体、和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr。在一个实施方式中，小分子药物是一种或多种刺激性检查点分子的激动剂或拮抗剂。在一个实施方式中，小分子药物是一种或多种刺激性检查点分子的激动剂或超兴奋剂(superagonist)。本领域技术人员将熟知可用于调节刺激性检查点分子的小分子药物。抑制性检查点分子起减少或阻断免疫应答(例如，负反馈襻)的作用。已知多种抑制性检查点蛋白，诸如，例如ctla-4与其配体cd80和cd86；以及pd-1与其配体pd-l1和pd-l2。其它抑制性检查点分子不受限制地包括腺苷a2a受体(a2ar)；b7-h3(cd276)；b7-h4(vtcn1)；btla(cd272)；杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)；淋巴细胞激活基因-3(lag3)；t细胞激活的v型结构域ig抑制剂(vista)t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(tim-3)；和吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)，以及它们的配体和/或受体。在一个实施方式中，小分子药物是一种或多种抑制性检查点分子的激动剂或拮抗剂。在一个实施方式中，小分子药物是一种或多种抑制性检查点分子的拮抗剂(即，抑制剂)。本领域技术人员将熟知可用于调节抑制性检查点分子的小分子药物。在一个实施方式中，小分子药物是免疫应答检查点剂，免疫应答检查点剂是以下的抑制剂：程序性死亡配体1(pd-l1，也称为b7-h1、cd274)、程序性死亡1(pd-1、cd279)、ctla-4(cd154)、pd-l2(b7-dc、cd273)、lag3(cd223)、tim3(havcr2、cd366)、41bb(cd137)、2b4、a2ar、b7h1、b7h3、b7h4、b-和t-淋巴细胞弱化子(btla)、cd2、cd27、cd28、cd30、cd33、cd40、cd70、cd80、cd86、cd160、cd226、cd276、dr3、gal9、gitr、hvem、ido1、ido2、icos(可诱导t细胞共刺激因子)、杀伤抑制性受体(kir)、lag-3、lair1、light、marco(具有胶原(collageneous)结构的巨噬细胞受体)、磷脂酰丝氨酸(ps)、ox-40、涎免凝集素-5、涎免凝集素-7、涎免凝集素-9、涎免凝集素-11、slam、tigit、tim3、tnf-α、vista、vtcn1、或其任意组合。在一个实施方式中，小分子药物是免疫应答检查点剂，免疫应答检查点剂是pd-l1、pd-1、ctla-4或其任意组合的抑制剂。在一个实施方式中，小分子药物可以是艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司或其任一种的药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是环磷酰胺或其药学上可接受的盐。环磷酰胺(n,n-双(2-氯乙基)-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-酰胺2-氧化物)。环磷酰胺的化学结构为：环磷酰胺也是已知的且以商标和来指代。环磷酰胺是前药，其通过p450酶氧化而转化为其活性代谢物——4-羟基-环磷酰胺和醛磷酰胺。细胞内4-羟基-环磷酰胺自发地分解成磷酰胺芥(phosphoramidemustard)，磷酰胺芥是最终活性代谢物。在一个实施方式中，小分子药物是艾卡哚司他：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是雷帕霉素：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是多柔比星：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是丙戊酸：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是米托蒽醌：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是伏立诺他：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是伊立替康：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是顺铂：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是甲氨蝶呤：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是他克莫司：或其药学上可接受的盐。在一个实施方式中，小分子药物是梭(shuttle)，例如分子梭。如本文所用，术语“梭”是指可将其它分子或离子从一个位置输送至另一个位置的化合物或分子。不受限制地，梭可以是能够将货物输送至细胞的肽，诸如，例如细胞穿透肽(cell-penetratingpeptide)(cpp)、肽转导域(ptd)和/或树突细胞肽(dcpep)。这些类型的梭被描述于，例如，delcroix,2010；zhang,2016；zahid,2012；和curiel,2004b中。本领域技术人员将熟知可用于本发明的实践中的其它梭。本领域技术人员将熟知可用于本发明的实践的其它小分子药物。例如，且不受限制地，参考了drugbanktm(wishart,2017)。于2017年12月20日发布的drugbanktm5.0.11版，含有10,990个药物条目，包括超过2,500种批准的小分子药物。抗体、抗体模拟物或功能性等同物或片段在一个实施方式中，活性剂是抗体、抗体的功能性等同物或抗体的功能性片段。宽泛地，“抗体”是指由抗体结构域组成或包含抗体结构域的多肽或蛋白质，抗体结构域被理解为在具有或不具有接头序列的情况下免疫球蛋白的重链和/或轻链的恒定结构域和/或可变结构域。在一个实施方式中，如果多肽包含由环序列(loopsequence)连接的抗体结构域结构的至少两条β链组成的β桶序列(beta-barrelsequence)，则该多肽被理解为抗体结构域。抗体结构域可以是天然结构，或者可由诱变或衍生化修饰，以例如改变结合特异性或任意其它特性。术语“抗体”是指完整抗体。在一个实施方式中，“抗体”可包含完全的(即，全长)免疫球蛋白分子，包括例如具有全长重链和/或轻链的多克隆、单克隆、嵌合、人源化和/或人类版本(versions)。术语“抗体”涵盖任何和所有的同种型和亚类，不受限制地包括主要的iga、igd、ige、igg和igm类别，以及亚类igg1、igg2、igg3、igg4、iga1和iga2。在一个实施方式中，抗体是igg。抗体可以是天然存在的抗体或通过本领域技术人员可获得的任何手段，诸如，例如通过使用动物或杂交瘤，和/或通过免疫球蛋白基因片段重组过程制备的抗体。抗体大致地描述于例如，greenfield,2014)中。在一个实施方式中，抗体是分离形式，意指抗体基本上不含针对不同目标抗原的其它抗体和/或包含抗体结构域的不同结构排列。在一个实施方式中，抗体可以是从哺乳动物的血清样品分离的抗体。在一个实施方式中，抗体是纯化形式，诸如在仅包含分离和纯化的抗体作为活性剂的制剂中提供。此制剂可用于本发明的组合物的制备。在一个实施方式中，抗体是亲和纯化抗体。抗体可以是任何来源的，包括天然、重组和/或合成来源。在一个实施方式中，抗体可以是动物来源的。在一个实施方式中，抗体可以是哺乳动物来源的，不受限制地包括人、鼠、兔子和山羊。在一个实施方式中，抗体可以是重组抗体。在一个实施方式中，抗体可以是单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人源抗体(humanantibody)或全人源抗体(fullyhumanantibody)。适用于于这些术语的含义和涵盖在其中的抗体的类型将被本领域技术人员很好的理解。简要地，且不受限制地，如本文所用的术语“嵌合抗体”是指这样的重组蛋白，其含有源自一种物种(诸如，例如啮齿类动物)的抗体的可变结构域(包括互补决定区(cdr))，而抗体的恒定结构域源自不同的物种，如人。对于兽医应用，嵌合抗体的恒定结构域可源自动物(诸如，例如猫或狗)的恒定结构域。不受限制地，如本文所用的“人源化抗体”是指这样的重组蛋白，其中来自一种物种(例如，啮齿类动物)的抗体的cdr从该啮齿类动物抗体的重可变链和轻可变链转移到人的重可变结构域和轻可变结构域(包括人构架区(fr)序列)中。人源化抗体的恒定结构域同样源自人源抗体。不受限制地，如本文所用的“人源抗体”是指获自转基因动物(例如，小鼠)的抗体，该转基因动物已通过基因改造以响应于抗原挑战(antigenicchallenge)产生特异性人源抗体。在该技术中，人重链基因座和轻链基因座的元件被引入到源自胚胎干细胞系的小鼠品系(strains)中，其含有内源性重链基因座和轻链基因座的靶向断裂。转基因动物可合成对人抗原有特异性的人源抗体，并且该动物可用于产生分泌人源抗体的杂交瘤。例如，green,1994；lonberg,1994；和taylor,1994描述了用于从转基因小鼠获得人源抗体的方法。全人源抗体也可通过遗传或染色体转染方法以及噬菌体展示技术构建，所有这些在本领域中都是已知的。(参见，例如，mccafferty,1990，从来自未免疫供体的免疫球蛋白可变结构域基因库(generepertoires)在体外产生人源抗体和其片段)。在该技术中，将抗体可变结构域基因在框内克隆到丝状噬菌体的主要或次要外壳蛋白基因中，并作为功能性抗体片段展示在噬菌体颗粒的表面上。因为该丝状颗粒含有噬菌体基因组的单链dna拷贝，所以基于该抗体的功能特性的选择也导致编码表现出那些特性的抗体的基因的选择。以此方式，噬菌体模仿了b细胞的一些特性。噬菌体展示可以以各种形式进行，对于它们的综述，参见，例如johnson和chiswell,1993。人源抗体也可由体外激活的b细胞生成(参见，例如，美国专利号5,567,610和5,229,275)。如本文所用，关于抗体的术语“功能性片段”是指抗体的抗原结合部分。在此背景下，就“功能”而言，其意指维持其结合目标抗原的能力的片段。在一个实施方式中，结合亲和力可等同于或大于亲本抗体的结合亲和力。在一个实施方式中，结合亲和力可小于亲本抗体，但是功能性片段仍维持对目标抗原的特异性和/或选择性。在一个实施方式中，除了功能性片段维持其与亲本抗体的目标抗原结合的能力之外，功能性片段还维持抗体的效应子功能(如果适用的话)(例如，经典补体通路的激活；抗体依赖性细胞毒性(adcc)；其它下游信号传导过程)。抗体的功能性片段不受限制地包括抗体的部分，如f(ab')2、f(ab)2、fab'、fab、fab2、fab3、单结构域抗体(例如，dab或vhh)等，包括igg4的半分子(vanderneutkolfschoten,2007)。无论结构如何，抗体的功能性片段与由完整抗体识别的相同抗原结合。有关抗体的术语“功能性片段”还包括由可变区组成的分离的片段，如由重链和轻链的可变区组成的“fv”片段和轻链与重链可变区由肽接头连接的重组单链多肽分子(“scfv蛋白”)。如本文所用，术语“功能性片段”不包括不含有抗原结合位点的片段，如fc片段。抗体片段(如本文所述的抗体片段)可并入到单结构域抗体(例如，纳米抗体(nanobodies))、单链抗体、大抗体(maxibodies)、evibodies、微抗体(minibodies)、内抗体(intrabodies)、双抗体(diabodies)、三抗体、四抗体、vnar、双scfv和其它类似结构中(参见例如，hollinger和hudson,2005)。包括纤连蛋白多肽单体(monobodies)的抗体多肽还描述于美国专利号6,703,199中。其它抗体多肽描述于美国专利公开号20050238646中。功能性片段的另一种形式是包含抗体的一个或多个cdr或者cdr的一个或多个部分的肽，条件是所得肽保持结合目标抗原的能力。功能性片段可以是合成的或基因改造的蛋白。例如，功能性片段包括由轻链可变区组成的分离的片段、由重链和轻链的可变区组成的“fv”片段、和轻链区与重链区通过肽接头连接的重组单链多肽分子(scfv蛋白)。如本文所用，术语“抗体”和抗体的“功能性片段”涵盖其任意衍生物。就“衍生物”而言，其意指对抗体或功能性片段的任意修饰，包括天然存在(例如，体内)或人工引入(例如，通过实验设计)的两种修饰。此类修饰的非限制性实例包括，例如，序列修饰(例如，氨基酸置换、插入或缺失)、翻译后修饰(例如，磷酸化、n连接的糖基化、o连接的糖基化、乙酰化、羟基化、甲基化、泛素化、酰胺化等)、或异源分子(例如，多肽、定位信号、标签、靶向分子等)的任意其它共价连接或以其它方式的并入。在一个实施方式中，可进行抗体或其功能性片段的修饰以生成双特异性抗体或片段(即，具有多于一种抗原结合特异性)或双功能性抗体或片段(即，具有多于一种效应子功能)。如本文所用，在抗体的背景下，“功能性等同物”是指具有和抗体类似的与特定目标结合的特性的多肽或其它化合物或分子，但不一定是抗体的可识别的(可辨认的，recognizable)“片段”。在一个实施方式中，功能性等同物是具有对特定目标在10-7至10-12范围内的平衡解离常数(kd)的多肽。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-8或更低。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-10或更低。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-11或更低。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-12或更低。如本文所定义的平衡常数(kd)是化合物与其目标的解离速率(k-off)和缔合速率(k-on)之比。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是优先靶向至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞以发挥其药理和/或治疗活性的抗体、其功能性片段或其功能性等同物。例如且不受限制地，抗体、其功能性片段或其功能性等同物可以是结合至淋巴结或淋巴组织中的免疫细胞、结合至表达于或发现于淋巴结或淋巴组织(例如，免疫刺激性或抑制性分子)中的期望的目标、和/或结合至可被隔离(sequestered)或递送至淋巴结或淋巴组织的细胞、蛋白质、多肽或其它目标的抗体、其功能性片段或其功能性等同物。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是结合免疫细胞上的目标、结合由免疫细胞产生的蛋白质或多肽、或结合与免疫细胞相互作用或对免疫细胞发挥功能的蛋白质或多肽(例如，配体)的抗体、其功能性片段或其功能性等同物。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是具有免疫调节活性或功能的抗体、其功能性片段或其功能性等同物。“免疫调节活性或功能”意指抗体、其功能性片段或其功能性等同物可使免疫应答增强(上调)、抑制(下调)、定向、重新定向或程序重排。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是结合至刺激性检查点分子和/或抑制性检查点分子的抗体、其功能性片段或其功能性等同物，诸如，例如，且不受限制地，本文描述的那些。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是刺激性检查点分子和/或抑制性检查点分子的激动剂或拮抗剂。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是抑制性检查点分子的拮抗剂。在一个实施方式中，抗体、其功能性片段或其功能性等同物是刺激性检查点分子的激动剂或超兴奋剂。在一个实施方式中，抗体是抗ctla-4抗体、其功能性片段或其功能性等同物，或其任意组合。ctla-4(cd152)是蛋白质受体，充当免疫检查点，下调免疫应答。在一个实施方式中，抗ctla-4抗体抑制ctla-4活性或功能，从而增强免疫应答。在一个实施方式中，抗ctla-4抗体是伊匹单抗(bristol-myerssquibb)，替西木单抗(pfizer；astrazeneca)或bn-13(bioxcell)。在另一实施方式中，抗ctla-4抗体是uc10-4f10-11、9d9或9h10(bioxcell)或其人源或人源化对应物(counterpart)。在一个实施方式中，抗体是抗pd-1抗体、其功能性片段或其功能性等同物、或其任意组合。pd-1(cd279)是细胞表面受体，充当免疫检查点，下调免疫应答并促进自身耐受。在一个实施方式中，pd-1抗体是纳武单抗(opdivotm；bristol-myerssquibb)。在一个实施方式中，pd-1抗体是派姆单抗(keytrudatm；merck)。在一个实施方式中，pd-1抗体是匹利珠单抗(curetech)。在一个实施方式中，抗pd-1抗体是amp-224(medimmune&gsk)。在一个实施方式中，抗pd-1抗体是rmp1-4或j43(bioxcell)或其人源或人源化对应物。在一个实施方式中，抗体是抗pd-l1抗体、其功能性片段或其功能性等同物、或其任意组合。pd-l1是pd-1受体的配体，并且与其受体的结合传递减少cd8+t细胞增殖的抑制性信号，并且还可诱导凋亡。在一个实施方式中，pd-l1抗体是bms-936559(bristolmyerssquibb)。在一个实施方式中，pd-l1抗体是阿特珠单抗(mpdl3280a；roche)。在一个实施方式中，pd-l1抗体是阿维鲁单抗(merck&pfizer)。在一个实施方式中，pd-l1抗体是德瓦鲁单抗(medi4736；medimmune/astrazeneca)。在其它实施方式中，且不受限制地，抗体、其功能性片段或其功能性等同物可以是抗pd1或抗pdl1抗体，诸如，例如wo2015/103602中公开的那些。在一个实施方式中，活性剂是抗体模拟物、抗体模拟物的功能性等同物、或抗体模拟物的功能性片段。如本文所用，术语“抗体模拟物”是指类似抗体的化合物，该化合物可特异性地和/或选择性地结合抗原或其它目标，但其在结构上与抗体无关。抗体模拟物通常是人工肽或蛋白质，但它们不限于此类实施方式。典型地，抗体模拟物比抗体小，其摩尔质量是约3-20kda(而抗体通常是约150kda)。抗体模拟物的非限制性实例包括肽适配体、affimers、affilins、亲和体(affibodies)、affitins、alphabodies、抗运载蛋白(anticalins)、亲和多聚体(avimers)、darpinstm、fynomers、kunitz结构域肽、nanoclampstm、亲和试剂和支架蛋白(scaffoldproteins)。核酸和小分子也可以是抗体模拟物。如本文所用，术语“肽适配体”是指被设计以干扰细胞内部的其它蛋白质相互作用的肽或蛋白质。它们由在两端附接至蛋白质支架的可变肽环组成。此双重结构约束将肽适配体的结合亲和力大大地提高到与抗体的结合亲和力相当的水平(纳摩尔范围)。可变肽环典型地包含10至20个氨基酸，并且支架可以是具有良好溶解性特性的任何蛋白质。目前，细菌蛋白硫氧还蛋白-a是常用的支架蛋白，可变肽环插入在氧还活性位点内，其是野生(wild)蛋白质中的-cys-gly-pro-cys-环，两条半胱氨酸(cysteins)侧链能够形成二硫键。可使用不同系统来进行肽适配体选择，但目前最广泛使用的是酵母双杂交系统。如本文所用，术语“affimer”代表肽适配体的进化。affimer是小的高度稳定的蛋白质，其被改造以展示肽环，该肽环为特异性目标蛋白或抗原提供高亲和力结合表面。affimers可具有与抗体相同的特异性优点，但是更小，可以被化学合成或化学修饰，并且具有不含细胞培养污染物的优点。affimers是低分子量的蛋白质，典型地12至14kda，源自半胱氨酸蛋白酶抑制剂的半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族。affimer支架是基于半胱氨酸蛋白酶抑制剂蛋白质折叠的稳定蛋白质。其展示两个肽环和n端序列，这两个肽环和n端序列可被随机化以用高亲和力和特异性结合不同目标蛋白。如本文所用，术语“affilin”是指抗体模拟物，其是通过使用γ-b结晶或泛素作为支架并通过随机诱变修饰这些蛋白质表面上的氨基酸而开发的。例如，通过噬菌体展示或核糖体展示技术来实现具有期望目标特异性的affilins的选择。取决于支架，affilins的分子量大约10kda(泛素)或20kda(γ-b结晶)。如本文所用，术语affilin也是指affilins的二聚或多聚形式(weidle,2013)。如本文所用，术语“亲和体”是指源自葡萄球菌a蛋白的z结构域的抗体模拟物的家族。结构上，亲和体分子基于三螺旋束结构域，其也可并入到融合蛋白中。就其本身而言，亲和体的分子量是6kda左右并且在高温和在酸性或碱性条件下是稳定的。目标特异性通过对位于涉及亲本蛋白质结构域的结合活性的两个α螺旋的13个氨基酸随机化来获得(feldwisch和tolmachev,2012)。在一个实施方式中，亲和体是来源于瑞典斯德哥尔摩affibodyab的affibodytm。“affitin”(也称为nanofitin)是源自嗜酸热硫化叶菌(sulfolobusacidocaldarius)的dna结合蛋白sac7d的抗体模拟物蛋白。affitins的分子量通常是7kda左右，并且经设计通过使结合表面上的氨基酸随机化来特异性地结合目标分子(mouratou,2012)。在一个实施方式中，affitin描述于wo2012/085861中。如本文所用，术语“alphabody”是指经改造以与各种抗原结合的10kda小蛋白质。alphabodies被开发为具有一组氨基酸残基的支架，该残基可被修饰以结合蛋白质目标，同时维持正确的折叠和热稳定性。alphabody支架以计算方式被设计成基于卷曲螺旋结构，但其在自然中不具有已知的对应物。最初，支架由非共价缔合以形成平行卷曲螺旋三聚体的三个肽制成(美国专利公开号20100305304)，但后来被重新设计为含有通过接头区域连接的三个α螺旋的单肽链(desmet,2014)。如本文所用，术语“抗运载蛋白”是指源自脂质运载蛋白的改造蛋白(beste,1999)；gebauer和skerra,2009)。抗运载蛋白具有8链式β桶，其在脂质运载蛋白中形成高度保守的核单元，并且在开口端借助于四个结构上可变的环而自然形成对配体的结合位点。尽管与igg超家族不同源，但是抗运载蛋白显示了迄今已被认为对于抗体的结合位点来说是典型的特征：(i)作为序列变异结果的高结构可塑性，和(ii)提高的构象柔性，从而允许诱导与具有不同形状的目标的配合。如本文所用，术语“亲和多聚体”(亲和力多聚体)是指一类抗体模拟物，该抗体模拟物由两个或更多个各自是30至35个氨基酸的肽序列组成、源自各种膜受体的a结构域、并且通过接头肽连接。目标分子的结合通过a结构域发生，并且具有期望的结合特异性的结构域可通过例如噬菌体展示技术来选择。亲和多聚体中含有的不同a结构域的结合特异性可以相同，但不必须相同(weidle,2013)。如本文所用，术语“darpintm”是指经设计的锚蛋白重复结构域(166个残基)，其提供由典型地三个重复的β转角所产生的刚性界面。darpins通常携带对应于人工共有序列的三个重复，其中每个重复的六个位置是随机化的。因此，darpins缺乏结构柔性(gebauer和skerra,2009)。如本文所用，术语“fynomertm”是指源自人fynsh3结构域的非免疫球蛋白源结合多肽。fynsh3源多肽是本领域公知的，并且已经描述于例如grabulovski,2007；wo2008/022759；bertschinger,2007；gebauer和skerra,2009；和schlatter,2012)中。“kunitz结构域肽”是源自kunitz型蛋白酶抑制剂(如牛胰胰蛋白酶抑制剂(bpti)、淀粉样前体蛋白(app)或组织因子途径抑制剂(tfpi))的kunitz结构域。kunitz结构域的分子量大约6kda，并且具有所需的目标特异性的结构域可通过展示技术(如噬菌体展示)来选择(weidle,2013)。如本文所用，术语“单体”(也称为“adnectin”)涉及基于人纤连蛋白iii的第10个胞外结构域(10fn3)的分子，其采用具有2至3个暴露环的94个残基的ig样β-夹心折叠(β-sandwichfold)，但缺少中心二硫桥(gebauer和skerra,2009)。具有期望的目标特异性的单体可通过在蛋白质的特异性环中引入修饰来基因改造。在一个实施方式中，单体是adnectintm(bristol-myerssquibb,newyork,newyork)。如本文所用，术语“nanoclamp”(梭状芽孢杆菌抗体模拟物蛋白(clostridalantibodymimeticproteins))是指亲和试剂，该亲和试剂是与目标分子具有紧密、选择性和温和可逆结合的15kda蛋白质。nanoclamp支架基于来自产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)透明质酸酶(mutoxin)的igg样热稳定碳水化合物结合组件家族32(cbm32)。nanoclamp的形状近似于长度大约4nm且直径2.5nm的圆柱体，与纳米抗体尺寸大致相同。针对特异性目标的nanoclamp是通过改变氨基酸序列，并且有时改变暴露于溶剂的三个相邻环的长度生成的，该相邻环连接构成β-夹心折叠的β链，从而赋予目标结合亲和力和特异性(suderman,2017)。如本文所用，术语“亲和试剂”是指与较大目标分子结合以识别、跟踪、捕获或影响其活性的任意化合物或物质。尽管抗体和肽适配体是常见的实例，但是许多不同类型的亲和试剂可供本领域技术人员使用。在一个实施方式中，亲和试剂是提供可被改造以特异性结合目标的活支架(viablescaffold)的亲和试剂(例如，top7是特异性地改造以结合cd4的支架；boschek,2009)。如本文所用，术语“支架蛋白”是指与信号传导通路的多个成员相互作用和/或结合的多肽或蛋白质。它们是许多关键信号传导通路的调节物。在此类通路中，它们调控信号转导并帮助定位通路组分。在本文中，它们由于其特异性地和/或选择性地结合目标蛋白的能力而由术语“抗体模拟物”涵盖，很像抗体。除了其结合功能和特异性之外，支架蛋白还可具有酶促活性。示例性支架蛋白不受限制地包括ras1的激酶抑制剂(kns)、mek激酶1(mekk1)、b细胞淋巴瘤/白血病10(bcl-10)、a型激酶锚定蛋白(akap)、成神经细胞分化相关蛋白ahnak、homer1、pellino蛋白、nlrp家族、盘状大同源物1(discslargehomolog1)(dlg1)和树突棘亲和素(spinophillin)(ppp1r9b)。抗体模拟物的其它实施方式不受限制地包括蛋白质a的z结构域、γb结晶、泛素、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、来自嗜酸热硫化叶菌的sac7d、脂质运载蛋白、膜受体的a结构域、锚蛋白重复序列基序(ankyrinrepeatmotive)、fyn的sh3结构域、蛋白酶抑制剂的kunits结构域、纤连蛋白的第10个iii型结构域、3-或4-螺旋束蛋白、犰狳重复结构域、富含亮氨酸重复结构域、pdz结构域、sumo结构域或sumo样结构域、免疫球蛋白样结构域、磷酸酪氨酸结合结构域、血小板白细胞c激酶底物同系结构域、或sh2结构域。如本文所用，关于抗体模拟物的术语“功能性片段”是指维持与其目标分子结合能力的抗体模拟物的任意部分或片段。抗体模拟物的功能性片段可以是，例如，如本文所描述的任一种抗体模拟物的部分。在一个实施方式中，结合亲和力可等同于或大于亲本抗体模拟物的结合亲和力。在一个实施方式中，结合亲和力可小于亲本抗体模拟物，但是功能性片段仍维持对目标抗原的特异性和/或选择性。在一个实施方式中，除了抗体模拟物的功能性片段维持其与亲本抗体模拟物的目标分子结合的能力之外，如果适用的话，功能性片段还维持抗体模拟物的效应子功能(例如，下游信号传导)。如本文所用，在抗体模拟物的背景下，“功能性等同物”是指与抗体模拟物具有相似结合特性，但不一定是抗体模拟物的可识别“片段”的多肽或其它化合物或分子。在一个实施方式中，功能性等同物是具有对特定目标在10-7至10-12范围内的平衡解离常数(kd)的多肽。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-8或更低。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-10或更低。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-11或更低。在一个实施方式中，功能性等同物的对特定目标的kd是10-12或更低。如本文所定义的平衡常数(kd)是化合物与其目标的解离速率(k-off)和缔合速率(k-on)之比。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是优先靶向至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞以发挥其药理和/或治疗活性的抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物。例如且不受限制地，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物可以是结合至淋巴结或淋巴组织中的免疫细胞、结合至表达于或发现于淋巴结或淋巴组织中的期望目标(例如，免疫刺激性分子或抑制性分子)、和/或结合至可被隔离或递送至淋巴结或淋巴组织的细胞、蛋白质、多肽或其它目标的抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是结合免疫细胞上的目标、结合由免疫细胞产生的蛋白质或多肽、或结合与免疫细胞相互作用或对免疫细胞发挥功能的蛋白质或多肽(例如，配体)的抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是具有免疫调节活性或功能的抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是结合至刺激性检查点分子和/或抑制性检查点分子的抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物，诸如，例如，且不受限制地，本文描述的那些。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是刺激性检查点分子和/或抑制性检查点分子的激动剂或拮抗剂。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是抑制性检查点分子(例如，ctla-4、pd-1或pd-l1)的拮抗剂。在一个实施方式中，抗体模拟物、其功能性片段或其功能性等同物是刺激性检查点分子的激动剂或超兴奋剂。如本文所描述的任何特异性活性剂的量都可取决于剂的类型(例如，小分子药物、抗体、功能性片段等)。本领域技术人员可通过经验测试容易地确定具体应用中所需活性剂的量。免疫调节剂如本文所用，“免疫调节剂”是调节免疫应答的活性和/或效力的化合物或分子。如本文所用，“调节”意指使免疫应答增强(上调)、抑制(下调)、定向、重新定向或程序重排。术语“调节”不意图意为激活或诱导。就此而言，其意指免疫调节剂调节(增强、降低或定向)由特定物质(例如，抗原)激活、发起或诱导的免疫应答，但免疫调节剂本身不是免疫应答所针对的物质，也不源自该物质。在一个实施方式中，免疫调节剂是调节髓样细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、巨核细胞(magakaryocytes)和粒细胞)或淋巴样细胞(t细胞、b细胞和天然杀伤(nk)细胞)的免疫调节剂。在具体实施方式中，免疫调节剂是仅调节淋巴样细胞的免疫调节剂。在一个实施方式中，免疫调节剂是当给予时，刺激免疫细胞以增殖或被激活的治疗剂。在一个实施方式中，免疫调节剂是增强免疫应答的免疫调节剂。免疫应答可以是先前被激活或发起，但是功效不足以提供适当的或期望的治疗益处的免疫应答。可选地，可预先提供免疫调节剂以引发(prime)免疫系统，从而增强随后激活的免疫应答。在一个实施方式中，增强免疫应答的免疫调节剂可选自细胞因子(例如，某些白介素和干扰素)、干细胞生长因子、淋巴毒素、共刺激分子、造血因子、集落刺激因子、促红细胞生成素、血小板生成素等，以及这些分子的合成类似物。在一个实施方式中，增强免疫应答的免疫调节剂可选自：淋巴毒素，如肿瘤坏死因子(tnf)；造血因子，如白介素(il)；集落刺激因子，如粒细胞集落刺激因子(g-csf)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)；干扰素，如干扰素-α、干扰素-β或干扰素-λ；和干细胞生长因子，如被称为“si因子”的因子。细胞因子中包括的是生长激素，如人生长激素、n-甲硫氨酰人生长激素、和牛生长激素；甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；胰岛素原；松弛素；松弛素原；糖蛋白激素，如促卵泡激素(fsh)、促甲状腺激素(tsh)、和黄体生成素(lh)；肝生长因子；前列腺素、成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳素、减肥蛋白；肿瘤坏死因子-α和肿瘤坏死因子-β；苗勒氏抑制物；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活蛋白；血管内皮细胞生长因子；整联蛋白；血小板生成素(tpo)；神经生长因子，如ngf-β；血小板生长因子；转化生长因子(tgfs)，如tgf-α和tgfp；胰岛素样生长因子-i和胰岛素样生长因子-ii；促红细胞生成素(epo)；骨诱导因子；干扰素，如干扰素-α、干扰素-β、和干扰素-γ；集落刺激因子(csf)，如巨噬细胞-csf(m-csf)；白介素(il)，如il-1、il-1α、il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-7、il-8、il-9、il-10、il-11、il-12；il-13、il-14、il-15、il-16、il-17、il-18、il-21、il-25、lif、kit-配体或flt-3、制管张素、血小板反应蛋白、内皮抑制素和肿瘤坏死因子。在一个实施方式中，免疫调节剂可以是调节检查点抑制剂的剂。免疫检查点蛋白是在调控免疫应答中起作用的信号传导蛋白。一些检查点抑制剂是位于细胞表面上的响应于细胞外信号传导的受体。例如，许多检查点由配体-受体相互作用来发起。当被激活时，抑制性检查点蛋白产生抗炎症反应，抗炎症反应可包括调节t细胞的激活和细胞毒性或杀伤t细胞的抑制。已经显示癌细胞表达抑制性检查点蛋白作为一种避免被免疫细胞识别的方式。因此，抑制性检查点蛋白的抑制剂(即，“免疫检查点抑制剂”)可用于在个体中激活免疫系统以杀死癌细胞(参见例如pardoll,2012)。在一个实施方式中，免疫调节剂是作为免疫检查点抑制剂的任意化合物、分子或物质，包括但不限于选自以下的免疫检查点蛋白的抑制剂：程序性死亡配体1(pd-l1，也称为b7-h1、cd274)、程序性死亡1(pd-1、cd279)、ctla-4(cd154)、pd-l2(b7-dc、cd273)、lag3(cd223)、tim3(havcr2、cd366)、41bb(cd137)、2b4、a2ar、b7h1、b7h3、b7h4、b-和t-淋巴细胞弱化子(btla)、cd2、cd27、cd28、cd30、cd33、cd40、cd70、cd80、cd86、cd160、cd226、cd276、dr3、gal9、gitr、hvem、ido1、ido2、icos(可诱导t细胞共刺激因子)、杀伤抑制性受体(kir)、lag-3、lair1、light、marco(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、磷脂酰丝氨酸(ps)、ox-40、涎免凝集素-5、涎免凝集素-7、涎免凝集素-9、涎免凝集素-11、slam、tigit、tim3、tnf-α、vista、vtcn1、或其任意组合。在一个实施方式中，免疫调节剂是抑制或阻断ctla-4的任意化合物、分子或物质。ctla-4信号传导抑制t细胞激活，特别是在强t细胞应答期间。因为抑制性信号的抑制导致抗肿瘤t细胞应答的生成，所以使用ctla-4抑制剂(如抗ctla-4单克隆抗体)的ctla-4阻断具有大大的吸引力。临床和临床前数据均表明ctla-4阻断导致cd4+和cd8+效应细胞的直接激活，并且抗ctla-4单克隆抗体疗法在多种癌症中显示出前景。在一个实施方式中，免疫调节剂是抑制或阻断pd-1的任意化合物、分子或物质。像ctla-4信号传导一样，pd-1/pd-l1调节t细胞应答。已经显示表达pd-1的调节t细胞具有免疫抑制剂应答，并因此认为pd-1/pd-l1表达在自身耐受中起作用。在癌症的背景下，肿瘤细胞过表达pd-1和pd-l1以逃避被免疫系统识别。阻断pd-l1/pd-1的抗癌疗法提高效应t细胞活性并降低抑制性调节t细胞活性，这允许通过个体的免疫系统来识别并破坏肿瘤。可使用各种检查点抑制剂。例如，检查点抑制剂可以是与抑制性检查点蛋白结合并对其拮抗的抗体。示例性抗体包括抗pd1抗体(派姆单抗、纳武单抗、匹利珠单抗、amp-224、rmp1-4或j43)、抗pd-l1抗体(阿特珠单抗、阿维鲁单抗、bms-936559或德瓦鲁单抗)、抗ctla-4抗体(伊匹单抗、替西木单抗、bn-13、uc10-4f10-11、9d9或9h10)等。在一些实施方式中，检查点抑制剂可以是靶向抑制性检查点蛋白的小分子或rnai。在一些实施方式中，检查点抑制剂可以是拟肽类(peptidomimetic)或多肽。在一个实施方式中，免疫调节剂可以是免疫共刺激分子激动剂。免疫共刺激分子是在调控免疫应答中起作用的信号传导蛋白。一些免疫共刺激分子是位于细胞表面上的响应于细胞外信号传导的受体。当被激活时，免疫共刺激分子产生促炎反应，促炎反应可包括调节t细胞的抑制和细胞毒性或杀伤t细胞的激活。因此，免疫共刺激分子激动剂可用于在个体中激活免疫系统以杀死癌细胞。示例性免疫共刺激分子包括cd27、cd28、cd40、cd122、cd137、cd137/4-1bb、icos、il-10、ox40tgf-β、tor受体、和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr中的任一个。例如，ox40刺激抑制调节t细胞功能，同时增强效应t细胞的存活和活性，从而提高抗肿瘤免疫性。在一个实施方式中，免疫调节剂是作为共刺激免疫分子的激动剂的任意化合物、分子或物质，共刺激免疫分子包括但不限于选自cd27、cd28、cd40、cd122、cd137、cd137/4-1bb、icos、il-10、ox40tgf-β、tor受体、和糖皮质激素诱导的tnfr相关蛋白gitr的共刺激免疫分子。可使用各种免疫共刺激分子激动剂。例如，免疫共刺激分子激动剂可以是结合并激活免疫共刺激分子的抗体。在进一步实施方式中，免疫共刺激分子激动剂可以是靶向并激活免疫共刺激分子的小分子。在一个实施方式中，免疫调节剂是作为免疫抑制剂的任意化合物、分子或物质。就“免疫抑制剂”而言，其意指化合物、分子或物质降低(下调)免疫应答的活性和/或功效，或以减轻不期望的结果(例如，自身免疫应答或过敏)的方式使免疫应答定向、重新定向或程序重排。存在多种不同类型的免疫抑制剂，不受限制地包括钙依赖磷酸酶抑制剂、白介素抑制剂、选择性免疫抑制剂和thf-α抑制剂。在一个实施方式中，且不受限制地，免疫调节剂可以是选自以下的免疫抑制剂：5-氟尿嘧啶、6-硫代鸟嘌呤、阿达木单抗(adalimumab)、阿那白滞素(anakinra)、抗胸腺细胞丙种球蛋白(atgam)、阿巴西普(abatacept)、阿法赛特(alefacept)、硫唑嘌呤、巴利昔单抗(basiliximab)、贝拉西普(belatacept)、贝利木单抗(belimumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)、布罗达单抗(brodalumab)、康纳单抗(canakinumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达利珠单抗(daclizumab)、富马酸二甲酯(dimethylfumerate)、度匹鲁单抗(dupilumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依法利珠单抗(efalizumab)、依那西普(ethanercept)、依维莫司(everolimus)、芬戈莫德(fingolimod)、戈利木单抗(golimumab)、古塞库单抗(guselkumab)、咪喹莫特(imiquimod)、英夫利昔单抗(infliximab)、依奇珠单抗(ixekizumab)、来氟米特(leflunomide)、来那度胺(lenlidomide)、双氯乙基甲胺、美泊利单抗(mepolizumab)、甲氨蝶呤、莫罗单抗-cd3(muromonab-cd3)、吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil)、麦考酚酸、natallizumab、奥马珠单抗(omalizumab)、泊马度胺(pomalidomide)、吡美莫司(pimecrolimus)、瑞利珠单抗(reslizumab)、利纳西普(rilonacept)、sarilumab、苏金单抗(secukinumab)、司妥昔单抗(siltuximab)、西罗莫司(sirolimus)、他克莫司、特立氟胺(teriflunomide)、沙利度胺(thalidomide)、甲状腺球蛋白、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)和维多珠单抗(vedolizumab)。在一个实施方式中，免疫调节剂是作为免疫抑制性细胞毒性药物的任意化合物、分子或物质。在一个实施方式中，免疫抑制性细胞毒性药物是糖皮质激素、细胞抑制药(cytostatic)(例如，烷化剂、抗代谢物)、抗体、作用于抑免蛋白的药物、干扰素、阿片样物质、或tnf结合蛋白。免疫抑制性细胞毒性药物不受限制地包括氮芥(例如，环磷酰胺)、亚硝基脲、铂化合物、叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)、嘌呤类似物(例如，硫唑嘌呤和巯基嘌呤)、嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶)、蛋白质合成抑制剂、细胞毒性抗生素(例如，更生霉素、蒽环类、丝裂霉素c、博来霉素和光神霉素)、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司/雷帕霉素、依维莫司、强的松、地塞米松、氢化可的松、双氯乙基甲胺、苯丁酸氮芥(clorambucil)、麦考酚酸(mycopholicacid)、芬戈莫德、多球壳菌素、英夫利昔单抗、依那西普(etanercept)、或阿达木单抗。在一个实施方式中，免疫调节剂是抗炎症药。在一个实施方式中，抗炎症药是非类固醇抗炎症药。在一个实施方式中，非类固醇抗炎症药是cox-1和/或cox-2抑制剂。在一个实施方式中，抗炎症药不受限制地包括阿司匹林、双水杨酯、二氟尼柳、布洛芬、苯氧苯丙酸、氟比洛芬(flubiprofen)、灭酸酯(芬那酸，fenamate)、酮洛芬、萘丁美酮、吡罗昔康、萘普生、双氯酚酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、乙哚乙酸、酮咯酸、丙嗪、或塞勒科西。在一个实施方式中，抗炎症药是类固醇抗炎症药。在一个实施方式中，类固醇抗炎症药是皮质类固醇。在一个实施方式中，免疫调节剂是抗风湿剂。在一个实施方式中，抗风湿剂是非类固醇抗炎症药。在一个实施方式中，抗风湿剂是皮质类固醇。在一个实施方式中，皮质类固醇是强的松或地塞米松。在一个实施方式中，抗风湿剂是疾病调修抗风湿药物。在一个实施方式中，疾病调修抗风湿药物包括但不限于氯喹、羟氯喹、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、环孢菌素、硫唑嘌呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、青霉胺、硫代葡萄糖金、金硫丁二钠、或金诺芬。在一个实施方式中，抗风湿剂是免疫抑制性细胞毒性药物。在一个实施方式中，免疫抑制性细胞毒性药物包括但不限于甲氨蝶呤、双氯乙基甲胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥或硫唑嘌呤。在一个实施方式中，免疫调节剂是如本文所描述的任一种或多种活性剂(例如，小分子药物、抗体、抗体模拟物或功能性等同物或其片段)，借此活性剂具有免疫调节功能。在一个实施方式中，免疫调节剂是以下中的任一种或多种：艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司、抗ctla-4抗体或抗pd-1抗体。本领域技术人员将熟知涵盖在以上当中的其它免疫调节剂。值得注意地，如本文所用，术语“免疫调节剂”不涵盖通过延长抗原对免疫细胞的暴露而起增强抗原的免疫原性作用的化合物或组合物(即，通过递送平台，如freund’stm完全或不完全辅药、montanidetmisa、或其它油基载体)。确切地说，如本文所用，术语“免疫调节剂”涉及可被特异性地递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的化合物或组合物。如本文所描述任何特异性免疫调节剂的量都可取决于剂的类型(例如，小分子药物、抗体等)。本领域技术人员可通过经验测试容易地确定具体应用中所需免疫调节剂的量。脂质基结构本发明的组合物包括一种或多种脂质基结构。如本文所用，术语“脂质基结构”指代由一种或多种脂质形成的任意结构。术语“脂质”在本领域中具有其常见含义，因为它是可溶于非极性溶剂中，但通常不可溶于极性溶剂(例如，水)中的任何有机物质或化合物。脂质是各种群组的化合物，其不受限制地包括脂肪类、蜡状物、固醇类、脂溶性维生素类、单酰甘油类、二酰甘油类、三酰甘油类和磷脂类。在一个实施方式中，本文描述的脂质基结构的脂质是成膜脂质。就“成膜脂质”而言，其意指脂质单独地或与其它脂质和/或稳定分子一起能够形成脂质膜。脂质膜可形成封闭的脂囊泡或任意其它结构，诸如，例如脂质片。本文的脂质基结构可包括单一类型的脂质或两种或更多种不同类型的脂质。在一个实施方式中，脂质基结构的一种脂质或多种脂质是两亲性脂质，这意味着它们具有亲水和疏水(亲脂)两种特性。尽管可使用如上定义的任何脂质，但是特别合适的脂质可包括具有至少一条含有至少4个碳，且典型地约4至28个碳的脂肪酸链的脂质。脂肪酸链可含有任意数量的饱和键和/或不饱和键。脂质可以是天然脂质或合成脂质。脂质的非限制性实例可包括磷脂类、鞘脂类、鞘磷脂、脑苷脂类(cerobrocides)、神经节苷脂类、醚脂类、固醇类、心磷脂类、阳离子脂质类以及用聚(乙二醇)和其它聚合物改性的脂质类。合成脂质可不受限制地包括以下脂肪酸成分：月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、花生酰基(arachidoyl)、油酰基、亚油酰基、芥酰基(erucoyl)、或这些脂肪酸的组合。在一个实施方式中，脂质是磷脂或磷脂类的混合物。广义上，“磷脂”是水解后获得磷酸、醇、脂肪酸、和含氮碱基的一组脂质化合物的成员。可使用的磷脂类包括：例如，且不受限制地，具有选自磷酸甘油、磷酸乙醇胺、磷酸丝氨酸、磷酸胆碱(例如，dopc；1,2-二油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱)和磷酸肌醇的至少一个头部基团(headgroup)的磷脂。在一个实施方式中，磷脂可以是磷脂酰胆碱或包含磷脂酰胆碱的脂质的混合物。在一个实施方式中，脂质可以是dopc(lipoidgmbh，德国)或lipoids100卵磷脂。在一些实施方式中，可使用dopc和未酯化的胆固醇的混合物。在其它实施方式中，可使用lipoids100卵磷脂和未酯化的胆固醇的混合物。在一个实施方式中，脂质基结构包含合成脂质。在一个实施方式中，脂质基结构包含合成dopc。在另一实施方式中，脂质基结构包含合成dopc和胆固醇。当使用胆固醇时，胆固醇可以以足以稳定脂质膜中的脂质的任意量使用。在一个实施方式中，胆固醇可以以等同于磷脂重量的约10％的量使用(例如，以10:1w/w的dopc:胆固醇比)。胆固醇可稳定磷脂囊泡颗粒的形成。如果使用除胆固醇之外的化合物，则本领域技术人员能够容易地确定所需量。在一个实施方式中，本文公开的组合物包含约120mg/ml的dopc和约12mg/ml的胆固醇。另一种常见磷脂是鞘磷脂。鞘磷脂含有鞘氨醇，一种具有长不饱和烃链的氨基醇。脂肪酰侧链通过酰胺键连接至鞘氨醇的氨基，以形成神经酰胺。鞘氨醇的羟基被酯化成为磷酸胆碱。像磷酸甘油酯一样，鞘磷脂是两亲性的。还可以使用卵磷脂，它是磷脂类的天然混合物，典型地源自鸡蛋、绵羊的羊毛、大豆和其它蔬菜来源。所有这些和其它磷脂均可用于本发明的实践。例如，磷脂可从avanti脂质(alabastar,al,usa)、lipoidllc(newark,nj,usa)和lipoidgmbh(德国)等各种其它供应商购买。存在可以形成的各种脂质基结构，并且本文公开的组合物可包含单一类型的脂质基结构或包含不同类型的脂质基结构的混合物。在一个实施方式中，脂质基结构可以是封闭的囊状结构。它们的形状典型地是球形或基本上是球形，但可以形成且不排除其它形状和构象。就“基本上球形”而言，其意指脂质基结构接近于球形，但可能不是完美的球。封闭的囊状结构的其它形状不受限制地包括椭圆形、长方形、正方形、矩形、三角形、长方体、新月形、菱形、圆柱体或半球形。可形成任何规则或不规则形状。封闭的囊状结构的示例性实施方式不受限制地包括单层囊状结构(例如，微团或反微团(reversemicelles))和双层囊状结构(例如，单层或多层囊泡)、或其各种组合。就“单层”而言，其意指不形成双层，而是保持处于一个层的脂质，其中疏水部分定向在一侧而亲水部分定向在相对侧。就“双层”而言，其意指形成两层片的脂质，诸如其中每层的疏水部分朝向双层的中心向内定向，亲水部分向外定向。可选地，相反的构型也是可能的，即其中每个层的亲水部分朝向双层的中心向内定向，疏水部分向外定向。术语“多层”意指涵盖单层和双层结构的任意组合。所采用的形式可取决于所使用的特异性脂质，以及组合物是否是无水的。封闭的囊状结构可由单层脂质膜、双层脂质膜和/或多层脂质膜形成。脂质膜主要由脂质组成和由脂质形成，但也可包含另外的组分。例如，且不受限制地，脂质膜可包含稳定分子以有助于维持结构的完整性。可使用任何可获得的稳定分子。在一个实施方式中，脂质基结构是双层囊状结构，诸如，例如，脂质体。脂质体是完全封闭的脂质双层膜。脂质体可以是单层囊泡(具有单个双层膜)、多层囊泡(其特征在于多膜双层，借此每个双层都可通过水层与下一双层分离或者可以不分离)或多泡囊泡(在一个囊泡内具有一个或多个囊泡)。脂质体的一般讨论可在gregoriadis1990；和frezard1999中找到。在一个实施方式中，当本文的组合物不是无水时，脂质基结构是脂质体。在一个实施方式中，一种或多种脂质基结构由单层脂质装配体(组件，assembly)组成。存在可以形成的各种类型的这些脂质基结构，并且本文公开的组合物可包含具有单层脂质装配体的单一类型的脂质基结构或包含不同的此类脂质基结构的混合物。在一个实施方式中，当本文的组合物是无水时，本文的脂质基结构具有单层脂质装配体。在一个实施方式中，具有单层脂质装配体的脂质基结构部分或完全包围活性剂和/或免疫调节剂。举个例子，脂质基结构可以是包围活性剂和/或免疫调节剂的封闭的囊状结构。在一个实施方式中，囊状结构中的脂质的疏水部分朝向疏水载体向外定向。再举个例子，具有单层脂质装配体的一种或多种脂质基结构可包含脂质的聚集体(aggregates)，其中脂质的疏水部分朝向疏水载体向外定向，而脂质的亲水部分聚集成核。这些结构不一定形成连续的脂质层膜。在一个实施方式中，它们是单体脂质的聚集体。在一个实施方式中，具有单层脂质装配体的一种或多种脂质基结构包含反微团。水溶液中典型的微团形成聚集体，其中亲水部分与周围水溶液接触，从而使微团中心中的疏水部分隔离。相反，在疏水载体中，形成逆(inverse)/反微团，其中疏水部分与周围疏水溶液接触，从而使微团中心中的亲水部分隔离。球形反微团可将具有亲水亲和力的活性剂和/或免疫调节剂包装在其核内(即，内部环境)。不受限制地，具有单层脂质装配体的脂质基结构的大小在直径上处于2nm(20a)至20nm(200a)的范围内。在一个实施方式中，具有单层脂质装配体的脂质基结构的大小在直径上处于约2nm至约10nm之间。在一个实施方式中，具有单层脂质装配体的脂质基结构的大小在直径上是约2nm、3nm、4nm、5nm、6nm、约7nm、约8nm、约9nm、或约10nm。在一个实施方式中，脂质基结构的最大直径是约4nm或约6nm。在一个实施方式中，这些大小的脂质基结构是反微团。在一个实施方式中，在溶解于疏水载体中之后，一种或多种活性剂和/或免疫调节剂在脂质基结构内部。就“在脂质基结构内部”而言，其意指活性剂和/或免疫调节剂基本上被脂质包围，使得活性剂和/或免疫调节剂的亲水组分不暴露于疏水载体。在一个实施方式中，在脂质基结构内部的活性剂和/或免疫调节剂主要是亲水的。在一个实施方式中，在溶解在疏水载体中之后，一种或多种活性剂和/或免疫调节剂在脂质基结构外部。就“在脂质基结构外部”而言，其意指活性剂和/或免疫调节剂没有被隔离在脂质膜或装配体内部的环境内。在一个实施方式中，在脂质基结构外部的活性剂和/或免疫调节剂主要是疏水的。疏水载体组合物包含疏水载体。在疏水载体的实施方式中，载体可包含连续疏水相和不连续水相(例如，乳剂，诸如，例如油包水乳剂)。在疏水载体的实施方式中，载体包含连续疏水相而没有不连续相(例如，无水)。疏水载体实质上可以是纯疏水物质或疏水物质的混合物。用于本文描述的方法和组合物中的疏水物质是药学上可接受的疏水物质。载体典型地在室温下(例如，约18-25℃)是液体，但是在室温下不是液体的某些疏水物质可例如通过加温而被液化，并且也可以是有用的。油或油的混合物是尤其适用于本文公开的方法和组合物中的载体。油应当是药学上可接受的。合适的油包括，例如，矿物油(尤其是轻或低粘度矿物油，如6vr)、蔬菜油(例如，大豆油)、坚果油(例如，花生油)、或其混合物。因此，在一个实施方式中，疏水载体是疏水物质，如蔬菜油、坚果油或矿物油。还可使用动物脂肪和人工疏水聚合物材料，特别是在大气温度下是液体或可相对容易地被液化的那些。在一些实施方式中，疏水载体可以是或包含弗氏不完全佐剂(ifa)，一种矿物油基模型疏水载体。在另一实施方式中，疏水载体可以是或包含矿物油溶液中的二缩甘露醇油酸酯(mannideoleate)，如可商业获得的isa51(seppic，法国)。在一个实施方式中，疏水载体是矿物油或矿物油溶液中的二缩甘露醇油酸酯。在一个实施方式中，疏水载体是isa51。在一个实施方式中，疏水载体是ms80油，其是矿物油(sigmaaldrich)和span80(fluka)的混合物。这些组分可单独购买并在使用前混合。在一个实施方式中，疏水载体是无水的，并且用于制备本文其它地方所描述的无水的组合物。再次，如本文所用，“无水”意指完全或基本上不含水的。在一个实施方式中，疏水载体是完全不含水的。用于制备组合物的方法考虑到本公开，组合物可通过本领域已知方法来制备。下面描述了用于制备本文公开的组合物的示例性实施方式，不受限制地包括实例中的实施方式。如在本部分中使用的，术语“活性剂和/或免疫调节剂”通常用于描述如本文描述和定义的任一种活性剂和/或免疫调节剂。术语“活性剂和/或免疫调节剂”涵盖单数形式“活性剂和/或免疫调节剂”和复数“活性剂和/或免疫调节剂”两者。如果在组合物中包含多种活性剂和/或免疫调节剂，则不必将它们全部以相同方式引入到组合物中。在用于制备组合物的实施方式中，脂质制剂通过在合适的溶剂中以温和摇动的方式使脂质或脂质混合物溶解或水合来制备。然后可以将活性剂和/或免疫调节剂直接(例如，添加干活性剂和/或免疫调节剂)或通过先制备溶解在合适溶剂中的活性剂和/或免疫调节剂的原液来添加到脂质制剂中。典型地，以温和摇动的方式将活性剂和/或免疫调节剂添加到脂质制剂或与脂质制剂组合。然后将活性剂和/或免疫调节剂/脂质制剂干燥以形成干饼(drycake)，并将干饼重悬在疏水载体中。干燥的步骤可通过本领域已知的各种手段进行，如通过冷冻干燥、冻干、旋转蒸发、在压力下蒸发等。还可使用不损害组分的完整性的低热干燥。“合适的溶剂”是能够溶解相应组分(例如，脂质、活性剂/免疫调节剂、或两者)的溶剂，并且可由本领域技术人员确定。关于活性剂和/或免疫调节剂，在一个实施方式中，合适的溶剂是磷酸钠缓冲剂或乙酸钠缓冲剂。在另一实施方式中，可使用dmso或水。本领域技术人员可根据待使用的活性剂和/或免疫调节剂来确定其它合适的溶剂。关于脂质，在一个实施方式中，合适的溶剂是极性质子溶剂，如醇(例如，叔丁醇、正丁醇、异丙醇、正丙醇、乙醇或甲醇)、水、乙酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、甲酸或氯仿。在一个实施方式中，合适的溶剂是40％叔丁醇。本领域技术人员可根据待使用的脂质来确定其它合适的溶剂。在制备组合物的具体实施方式中，含有10:1的比(w:w)的dopc和胆固醇的脂质混合物(lipoidgmbh，德国)可通过在室温下以300rpm摇动直到溶解而溶解在40％叔丁醇中。可在dmso中制备活性剂/免疫调节剂原液，并且在与溶解的脂质混合物混合之前用40％叔丁醇稀释。然后可将活性剂/免疫调节剂原液以300rpm摇动约5分钟来添加到溶解的脂质混合物中。然后将制剂冷冻干燥用于储存和之后的重构。任选地，制剂可与冷冻保护剂/填充剂(bulkingagents)一起冷冻干燥。可使用的冷冻保护剂/填充剂包括，但不限于糖/多糖，如海藻糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖糊精、支链淀粉、菊粉、聚蔗糖、羧甲基纤维素、和羟乙基淀粉；氨基酸，如精氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、和异亮氨酸；牛血清白蛋白；缓冲盐，如乙酸钠、磷酸钠、trishcl、hepes、碳酸钠、柠檬酸钠、tris乙酸盐；和聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基-β-环糊精、聚丙烯酰胺、和然后可在isa51vg(seppic，法国)中将冷冻干燥的饼重构，以获得清澈的溶液。典型地，储存冷冻干燥的饼(例如，在-20℃下)直到给予时，这时将冷冻干燥的饼在疏水载体中重构。在另一实施方式中，为了制备组合物，将活性剂和/或免疫调节剂与s100脂质和胆固醇(lipoid，德国)溶解在磷酸钠缓冲剂中。然后将这些组分冻干以形成干饼。刚好在注射之前，将干饼重悬于isa51vg油(seppic，法国)中，以制备无水油基组合物。在另一实施方式中，为了制备组合物，将活性剂和/或免疫调节剂与dopc和胆固醇(lipoid，德国)溶解在磷酸钠缓冲剂中。然后将这些组分冻干以形成干饼。刚好在注射之前，将干饼重悬于isa51vg油(seppic，法国)中，以制备无水油基组合物。在另一实施方式中，为了制备组合物，将活性剂和/或免疫调节剂与脂质/胆固醇纳米颗粒(大小≤110nm)在磷酸钠缓冲剂(100mm，ph6.0)中混合。脂质可以是dopc。然后将组分冻干以形成干饼。刚好在注射之前，将干饼重悬于isa51vg油(seppic，法国)中，以制备无水油基组合物。在一些实施方式中，在疏水载体中包含乳化剂以在干饼的组分重悬于疏水载体中时辅助稳定干饼的组分可以是适合的。提供的乳化剂的量足以在疏水载体中使活性剂和/或免疫调节剂与脂质的干燥混合物重悬，并且使活性剂和/或免疫调节剂与脂质以溶解状态维持在疏水载体中。例如，乳化剂可以以疏水载体的约5％至约15％重量/重量或重量/体积存在。可将维持生物活性或提高化学稳定性以延长任一种组分的存放期的稳定剂(如糖、抗氧化剂、或防腐剂)添加到组合物中。在一个实施方式中，适用于本公开背景下的用于制备本文的组合物的方法可包括wo2009/043165中所公开的方法。在这种情况下，如本文所描述的活性剂和/或免疫调节剂将以与wo2009/043165中关于抗原描述的类似方式并入组合物中。在一个实施方式中，用于制备本文的组合物的方法可包括在涉及使用确定大小的(sized)脂囊泡颗粒的pct/ca2017/051335和pct/ca2017/051335中所公开的方法。在这种情况下，如本文所描述的活性剂和/或免疫调节剂将以与pct/ca2017/051335和pct/ca2017/051335中关于治疗剂描述的类似方式并入组合物中。实施方式本发明的具体实施方式不受限制地包括以下：(1)用于将活性剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：a)活性剂，其中活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物，b)一种或多种脂质基结构，和c)疏水载体。(2)段落(1)的方法，其中组合物是无水的。(3)段落(1)或(2)的方法，其中淋巴组织是淋巴结。(4)段落(1)或(2)的方法，其中淋巴组织是脾脏、胸腺或粘膜相关的淋巴样组织。(5)段落(1)至(3)中任一项的方法，其中活性剂被递送至淋巴结中的免疫细胞。(6)段落(5)的方法，其中免疫细胞是t-淋巴细胞、b-淋巴细胞、或两者。(7)段落(1)至(6)中任一项的方法，其中活性剂通过树突细胞或巨噬细胞被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。(8)段落(7)的方法，其中活性剂被递送至在组合物的给予部位处或附近的树突细胞或巨噬细胞。(9)段落(1)至(8)中任一项的方法，其中活性剂不直接结合主要组织相容性复合体(mhc)i类蛋白、mhcii类蛋白、或两者。(10)段落(9)的方法，其中活性剂不直接结合mhci类蛋白。(11)段落(1)至(10)中任一项的方法，其中活性剂被完整地递送至淋巴结或淋巴样细胞。(12)段落(1)至(11)中任一项的方法，其中活性剂结合t-淋巴细胞的表面上的检查点受体。(13)段落(1)至(12)中任一项的方法，其中活性剂是免疫调节剂。(14)段落(1)至(11)中任一项的方法，其中活性剂是梭。(15)段落(1)至(14)中任一项的方法，其中活性剂是小分子药物。(16)段落(1)至(15)中任一项的方法，其中小分子药物的分子量是约2000道尔顿或小于2000道尔顿。(17)段落(1)至(15)中任一项的方法，其中小分子药物的分子量是约900道尔顿或小于900道尔顿。(18)段落(15)至(17)中任一项的方法，其中小分子药物是细胞毒性剂、抗肿瘤剂、化疗剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、抗细菌剂、抗炎症药、免疫调节剂、免疫应答检查点剂、生物反应调节物、前药、细胞因子、趋化因子、维生素、类固醇、配体、镇痛药、放射性药品、放射性同位素或用于视觉检测的染料。(19)段落(15)的方法，其中活性剂是艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司或其任何一个的药学上可接受的盐。(20)段落(19)的方法，其中活性剂是艾卡哚司他。(21)段落(19)的方法，其中活性剂是环磷酰胺。(22)段落(19)的方法，其中活性剂是雷帕霉素。(23)段落(1)至(14)中任一项的方法，其中活性剂是抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段。(24)段落(23)的方法，其中活性剂是抗ctla-4抗体。(25)段落(24)的方法，其中抗ctla-4抗体是伊匹单抗、替西木单抗、bn-13、uc10-4f10-11、9d9或9h10。(26)段落(23)的方法，其中活性剂是抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。(27)段落(26)的方法，其中抗pd-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、匹利珠单抗、amp-224、rmp1-4或j43，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、bms-936559或德瓦鲁单抗。(28)段落(23)的方法，其中活性剂是肽适配体、affimer、affilin、亲和体、affitin、alphabody、抗运载蛋白、亲和多聚体、darpin、fynomer、kunitz结构域肽、单体、nanoclamp、亲和试剂、支架蛋白、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、f(ab′)2、f(ab)2、fab′、fab、fab2、fab3、fv、scfv、dab、evibody、微抗体、双抗体、三抗体、四抗体、或单结构域抗体(纳米抗体)。(29)段落(1)至(28)中任一项的方法，其中当以不包含组分(b)和(c)中的一个或两者的组合物给予时，活性剂在对象中表现出全身递送。(30)用于将免疫调节剂靶向递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的方法，所述方法包括向需要其的对象给予组合物，所述组合物包含：a)免疫调节剂，b)一种或多种脂质基结构，和c)疏水载体。(31)段落(30)的方法，其中组合物是无水的。(32)段落(30)或31)的方法，其中淋巴组织是淋巴结。(33)段落(30)或(31)的方法，其中淋巴组织是脾脏、胸腺或粘膜相关的淋巴样组织。(34)段落(30)至(32)中任一项的方法，其中免疫调节剂被递送至淋巴结中的免疫细胞。(35)段落(34)的方法，其中免疫细胞是t-淋巴细胞、b-淋巴细胞、或两者。(36)段落(30)至(35)中任一项的方法，其中免疫调节剂通过树突细胞或巨噬细胞被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。(37)段落(36)的方法，其中活性剂被递送至在组合物的给予部位处或附近的树突细胞或巨噬细胞。(38)段落(30)至(37)中任一项的方法，其中免疫调节剂被完整地递送至淋巴结或淋巴样细胞。(39)段落(30)至(38)中任一项的方法，其中免疫调节剂结合t-淋巴细胞的表面上的检查点受体。(40)段落(30)至(39)中任一项的方法，其中免疫调节剂使由抗原或免疫原激活的免疫应答的类型上调、下调或程序重排。(41)段落(30)至(40)中任一项的方法，其中免疫调节剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物。(42)段落(41)的方法，其中免疫调节剂是艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司、抗ctla-4抗体或抗pd-1抗体。(43)段落(30)至(42)中任一项的方法，其中当以不包含组分(b)和(c)中的一个或两者的组合物给予时，免疫调节剂在对象中表现出全身递送。(44)段落(1)至(43)中任一项的方法，其中一种或多种脂质基结构具有单层脂质装配体。(45)段落(44)的方法，其中具有单层脂质装配体的一种或多种脂质基结构包含脂质的聚集体，其中脂质的疏水部分朝向疏水载体向外定向，而脂质的亲水部分聚集成核。(46)段落(45)的方法，其中具有单层脂质装配体的一种或多种脂质基结构包含反微团。(47)段落(1)至(46)中任一项的方法，其中脂质基结构的大小在直径上处于约2nm至约10nm之间。(48)段落(1)至(47)中任一项的方法，其中疏水载体是矿物油或矿物油溶液中的二缩甘露醇油酸酯。(49)段落(1)至(48)中任一项的方法，其中疏水载体是isa51。(50)段落(1)至(49)中任一项的方法，其中通过注射进行给予。(51)段落(50)的方法，其中通过皮下、肌内、或腹膜内注射进行给予。(52)段落(1)至(51)中任一项的方法，所述方法用于调节对象中的免疫应答。(53)段落(1)至(51)中任一项的方法，所述方法用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。(54)段落(53)的方法，其中疾病或障碍是传染病或癌症。(55)组合物用于将活性剂靶向至对象中的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的用途，所述组合物包含：a)活性剂，其中活性剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物；b)一种或多种脂质基结构；和c)疏水载体。(56)段落(55)的用途，其中组合物是无水的。(57)段落(55)或(56)的用途，其中淋巴组织是淋巴结。(58)段落(55)或(56)的用途，其中淋巴组织是脾脏、胸腺或粘膜相关的淋巴样组织。(59)段落(55)至(58)中任一项的用途，其中活性剂被递送至淋巴结中的免疫细胞。(60)段落(59)的用途，其中免疫细胞是t-淋巴细胞、b-淋巴细胞、或两者。(61)段落(55)至(60)中任一项的用途，其中活性剂通过树突细胞或巨噬细胞被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。(62)段落(61)的用途，其中活性剂被递送至组合物的给予部位处或附近的树突细胞或巨噬细胞。(63)段落(55)至(62)中任一项的用途，其中活性剂不直接结合主要组织相容性复合体(mhc)i类蛋白、mhcii类蛋白、或两者。(64)段落(63)的用途，其中活性剂不直接结合mhci类蛋白。(65)段落(55)至(64)中任一项的用途，其中活性剂被完整地递送至淋巴结或淋巴样细胞。(66)段落(55)至(65)中任一项的用途，其中活性剂结合t-淋巴细胞的表面上的检查点受体。(67)段落(55)至(66)中任一项的用途，其中活性剂是免疫调节剂。(68)段落(55)至(65)中任一项的用途，其中活性剂是梭。(69)段落(55)至(68)中任一项的用途，其中活性剂是小分子药物。(70)段落(55)至(69)中任一项的用途，其中小分子药物的分子量是约2000道尔顿或小于2000道尔顿。(71)段落(55)至(69)中任一项的用途，其中小分子药物的分子量是约900道尔顿或小于900道尔顿。(72)段落(69)或(70)的用途，其中小分子药物是细胞毒性剂、抗肿瘤剂、化疗剂、抗肿瘤药、抗病毒剂、抗细菌剂、抗炎症药、免疫调节剂、免疫应答检查点剂、生物反应调节物、前药、细胞因子、趋化因子、维生素、类固醇、配体、镇痛药、放射性药品、放射性同位素或用于视觉检测的染料。(73)段落(69)的用途，其中活性剂是艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司或其任何一个的药学上可接受的盐。(74)段落(73)的用途，其中活性剂是艾卡哚司他。(75)段落(73)的用途，其中活性剂是环磷酰胺。(76)段落(73)的用途，其中活性剂是雷帕霉素。(77)段落(55)至(69)中任一项的用途，其中活性剂是抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段。(78)段落(77)的用途，其中活性剂是抗ctla-4抗体。(79)段落(78)的用途，其中抗ctla-4抗体是伊匹单抗、替西木单抗、bn-13、uc10-4f10-11、9d9或9h10。(80)段落(77)的用途，其中活性剂是抗pd-1抗体或抗pd-l1抗体。(81)段落(80)的用途，其中抗pd-1抗体是派姆单抗、纳武单抗、匹利珠单抗、amp-224、rmp1-4或j43，并且抗pd-l1抗体是阿特珠单抗、阿维鲁单抗、bms-936559或德瓦鲁单抗。(82)段落(77)的用途，其中活性剂是肽适配体、affimer、affilin、亲和体、affitin、alphabody、抗运载蛋白、亲和多聚体、darpin、fynomer、kunitz结构域肽、单体、nanoclamp、亲和试剂、支架蛋白、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、f(ab′)2、f(ab)2、fab′、fab、fab2、fab3、fv、scfv、dab、evibody、微抗体、双抗体、三抗体、四抗体、或单结构域抗体(纳米抗体)。(83)段落(55)至(82)中任一项的用途，其中当以不包含组分(b)和(c)中的一个或两者的组合物给予时，活性剂在对象中表现出全身递送。(84)组合物用于将免疫调节剂靶向至对象中的淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞的用途，所述组合物包含：a)免疫调节剂；b)一种或多种脂质基结构；和c)疏水载体。(85)段落(84)的用途，其中组合物是无水的。(86)段落(84)或(85)的用途，其中淋巴组织是淋巴结。(87)段落(84)或(85)的用途，其中淋巴组织是脾脏、胸腺或粘膜相关的淋巴样组织。(88)段落(84)至(87)中任一项的用途，其中免疫调节剂被递送至淋巴结中的免疫细胞。(89)段落(88)的用途，其中免疫细胞是t-淋巴细胞、b-淋巴细胞、或两者。(90)段落(84)至(89)中任一项的用途，其中免疫调节剂通过树突细胞或巨噬细胞被递送至淋巴组织中的淋巴结或淋巴样细胞。(91)段落(90)的用途，其中活性剂被递送至组合物的给予部位处或附近的树突细胞或巨噬细胞。(92)段落(84)至(91)中任一项的用途，其中免疫调节剂被完整地递送至淋巴结或淋巴样细胞。(93)段落(84)至(92)中任一项的用途，其中免疫调节剂结合t-淋巴细胞的表面上的检查点受体。(94)段落(84)至(93)中任一项的用途，其中免疫调节剂使由抗原或免疫原激活的免疫应答的类型上调、下调或程序重排。(95)段落(84)至(94)中任一项的用途，其中免疫调节剂是小分子药物；抗体、抗体模拟物、或其任何一个的功能性等同物或功能性片段；或其混合物。(96)段落(95)的用途，其中免疫调节剂是艾卡哚司他、雷帕霉素、多柔比星、丙戊酸、米托蒽醌、伏立诺他、环磷酰胺、伊立替康、顺铂、甲氨蝶呤、他克莫司、抗ctla-4抗体或抗pd-1抗体。(97)段落(84)至(96)中任一项的用途，其中当以不包含组分(b)和(c)中的一个或两者的组合物给予时，免疫调节剂在对象中表现出全身递送。(98)段落(55)至(66)中任一项的用途，其中一种或多种脂质基结构具有单层脂质装配体。(99)段落(98)的用途，其中具有单层脂质装配体的一种或多种脂质基结构包含脂质的聚集体，其中脂质的疏水部分朝向疏水载体向外定向，而脂质的亲水部分聚集成核。(100)段落(99)的用途，其中具有单层脂质装配体的一种或多种脂质基结构包含反微团。(101)段落(55)至(100)中任一项的用途，其中脂质基结构的大小在直径上处于约2nm至约10nm之间。(102)段落(55)至(101)中任一项的用途，其中疏水载体是矿物油或矿物油溶液中的二缩甘露醇油酸酯。(103)段落(55)至(102)中任一项的用途，其中疏水载体是isa51。(104)段落(55)至(103)中任一项的用途，其中通过注射进行给予。(105)段落(104)的用途，其中通过皮下、肌内、或腹膜内注射进行给予。(106)段落(55)至(105)中任一项的用途，所述方法用于调节对象中的免疫应答。(107)段落(55)至(105)中任一项的用途，所述方法用于治疗或预防对象中的疾病或障碍。(108)段落(107)的用途，其中疾病或障碍是传染病或癌症。本发明通过以下非限制性实例来进一步说明。实施例现将参考附图，通过非限制性实例来描述本发明。实施例1从charlesriverlaboratories(st.constant,pq)购买了6-8周龄的无病原体c57bl/6小鼠，并根据机构指南，在过滤器控制的空气循环下，在随意饮水和进食的情况下将其安置(housed)。用环磷酰胺(cpa；sigma-aldrich,st.louis,mo)制备第一组合物；用r9f-padre融合肽(fp)和基于dna的polyi:c多核苷酸辅药((ic)13的26聚体序列，即icicicicicicicicicicicicic)制备第二组合物，融合肽含有与通用t-辅助肽padre(akxvaawtlkaa；其中x是环己基丙氨酰基)缀合的hpv16e749-57肽抗原(r9f；rahynivtf)；以及用环磷酰胺、fp和基于dna的polyi:c多核苷酸制备第三组合物。如下所述，给予小鼠组合物并分析了淋巴结细胞计数。组合物的制备cpa组合物：通过将cpa药物添加到脂质混合物溶液，充分混合并冷冻干燥来制备cpa组合物。简要地，通过将含有10:1的比(w:w)的dopc和胆固醇的脂质混合物(132mg/ml)(lipoidgmbh，德国)在室温下以300rpm充分摇动1小时或直到溶解，溶解在40％叔丁醇中。接着，在dmso中制备250mg/ml的cpa药物原液，并用40％叔丁醇将其稀释以获得125mg/ml的原液。将制备的脂质混合物溶液的0.5ml整分试样置于两个小瓶中，然后添加cpa药物原液(第一小瓶中为3.2μl并且第二小瓶中为32μl)以获得具有较低和较高cpa浓度(0.4mg/ml和4.0mg/ml)的制剂，并且通过以300rpm摇动5分钟来充分混合。然后用40％叔丁醇将每种制剂q.s至1.0ml，并且冷冻干燥。然后将冷冻干燥的饼在0.45ml的isa51vg(seppic，法国)中重构以获得清澈溶液(图1；图a)。fp/基于dna的polyi:c组合物：通过将fp和基于dna的polyi:c多核苷酸辅药原液添加至脂质混合物溶液，充分混合并冷冻干燥来制备fp/基于dna的polyi:c组合物。简要地，通过将含有10:1的比(w:w)的dopc和胆固醇的脂质混合物(132mg/ml)(lipoidgmbh，德国)在室温下以300rpm充分摇动1小时或直到溶解，溶解在40％叔丁醇中。接着，在dmso中制备fp原液(10mg/ml)，并且在无菌水中制备基于dna的polyi:c多核苷酸辅药原液(10mg/ml)。向脂质混合物溶液的0.5ml整分试样，添加10μl的fp原液以获得0.1mg/ml的最终填充浓度，以300rpm充分摇动5分钟。向形成的fp-脂质混合物溶液，添加20μl的基于dna的polyi:c多核苷酸辅药原液以获得0.2mg/ml的最终填充浓度，以300rpm充分摇动5分钟。用40％叔丁醇q.s至1.0ml并且冷冻干燥。然后将冷冻干燥的饼在0.45ml的isa51vg(seppic，法国)中重构以获得清澈到略微浑浊的溶液(图1；图b)。cpa/fp/基于dna的polyi:c组合物：通过将fp、cpa和基于dna的polyi:c多核苷酸辅药原液添加至脂质混合物溶液，充分混合并冷冻干燥来制备cpa/fp/基于dna的polyi:c多核苷酸组合物。简要地，通过将含有10:1的比(w:w)的dopc和胆固醇的脂质混合物(132mg/ml)(lipoidgmbh，德国)在室温下以300rpm充分摇动1小时或直到溶解，溶解在40％叔丁醇中。接着，在dmso中制备fp原液(10mg/ml)，并且在无菌水中制备基于dna的polyi:c多核苷酸辅药原液(10mg/ml)。在dmso中制备250mg/ml的cpa药物原液，并用40％叔丁醇将其稀释以获得125mg/ml的原液。向脂质混合物溶液的两个0.5ml整分试样，添加10μl的fp原液以获得0.1mg/ml的填充浓度，以300rpm充分摇动5分钟。然后向形成的fp-脂质混合物溶液，添加cpa药物原液(第一小瓶中为3.2μl并且第二小瓶中为32μl)以获得具有较低和较高cpa浓度(0.4mg/ml和4.0mg/ml)的制剂，并通过以300rpm摇动5分钟充分混合。然后将20μl的基于dna的polyi:c多核苷酸辅药原液添加到每个小瓶以获得0.2mg/ml的填充浓度，并以300rpm充分摇动5分钟。然后用40％叔丁醇将每种制剂q.s至1.0ml并冷冻干燥。然后将冷冻干燥的饼在0.45ml的isa51vg(seppic，法国)中重构以获得清澈到略微浑浊的溶液(图1；图c)。组合物的hplc分析下表示出了测试的hplc仪器条件和梯度分布(gradientprofile)。使用5点校准曲线在5μg/ml至125μg/ml的cpa范围内对样品进行定量。hplc仪器条件梯度分布实验条件：用超纯实验室水溶解cpa冰冻干燥物(lyophilisate)或cpa/fp/基于dna的polyi:c冰冻干燥物以提供1mg/mlcpa。添加3-4个玻璃珠并用力地涡旋1分钟以确保完全均质化。将75mg的溶液转移至5ml容量瓶并用流动相a将其稀释至刻度(cpa的理论浓度是15μg/ml)。含有15μg/mlcpa的参考标准品的hplc色谱图示于图2中。使用hplc方法对如上述制备的cpa组合物的样品进行定量表征。显示冷冻干燥后的cpa的hplc色谱图示于图3中。从干燥后的制剂计算的cpa回收率是102％。使用hplc方法对如上制备的cpa/fp/基于dna的polyi:c组合物的样品进行定量表征。显示冷冻干燥后的cpa的hplc色谱图示于图4中。从干燥后的制剂计算的环磷酰胺的回收率是100％。体内研究在a组中的小鼠(n＝5)的右胁腹中注射含有0.04毫克cpa的50微升cpa组合物，并且在左胁腹中注射含有10微克fp和20微克基于dna的polyi:c多核苷酸辅药的50微升fp/基于dna的polyi:c多核苷酸组合物。在b组中的小鼠(n＝5)的右胁腹中注射含有0.4毫克cpa的50微升cpa组合物，并且在左胁腹中注射含有10微克fp和20微克基于dna的polyi:c多核苷酸辅药的50微升fp/基于dna的polyi:c多核苷酸组合物。在c组中的小鼠(n＝5)的右胁腹中注射50微升cpa/fp/polyi:c组合物，cpa/fp/polyi:c组合物含有0.04毫克cpa和10微克fp以及20微克基于dna的polyi:c多核苷酸辅药。在d组中的小鼠(n＝5)的右胁腹中注射50微升cpa/fp/polyi:c组合物，cpa/fp/polyi:c组合物含有0.4毫克cpa和10微克fp以及20微克基于dna的polyi:c多核苷酸辅药。在e组中的小鼠(n＝5)的左胁腹中注射50微升fp/polyi:c组合物。在注射fp/基于dna的polyi:c组合物之前7天，这些小鼠还接受了用饮用水中提供的20mg/kg/天cpa的处理，这相当于每天大约0.4毫克持续7天。在f组中的小鼠(n＝5)的左胁腹中注射50微升fp/polyi:c组合物。注射后8天终结所有小鼠。将来自接受fp抗原的小鼠的一侧的腹股沟淋巴结进行收集并处理成单细胞悬浮液。总淋巴结计数示于图5中。f组中的小鼠(仅注射fp/基于dna的polyi:c组合物)的淋巴结比幼稚小鼠具有更多细胞，指示主动免疫应答。如在用cpa处理小鼠时所预期的，相比于f组，e组中的小鼠具有显著更低的细胞计数。b、c、和d组中的小鼠相比于f组也具有显著更低的细胞计数。a组中的小鼠具有比f组更低的细胞计数，但它们并不显著。该数据表明，在本发明的组合物(包含脂质基结构和疏水载体)中递送的cpa诱导接种有fp抗原的小鼠中的淋巴结细胞的减少，类似于在通过饮用水递送cpa时观察到的减少。然而，仅单次给予即可获得在本发明cpa组合物的情况下的等同结果，而口服cpa需要在一周的时期内以显著更大的cpa总量进行给予。结果证明本发明的组合物在提供cpa到淋巴结的靶向递送方面的有效性。实施例2在研究第0天，对小鼠(每组n＝8)植入c3癌细胞。在研究第7天和第21天开始，每天通过饮用水以0.4mg节律性(metronomic)环磷酰胺(mcpa)处理所有处理组中的小鼠7天(口服给予：po)。未处理的一组作为对照。在研究第14天开始，通过口服管饲法，用艾卡哚司他(epa)处理一个处理组6mg/天持续5天，5天内30mg的总epa剂量。用本发明的组合物(dpx)，其含有单独fp(dpx-fp)或fp与epa组合(dpx-fp/epa，1mgepa)，来处理小鼠。在研究第14天和第28天，通过皮下注射向处理组给予dpx，在接受dpx-fp/epa的组中14天内2mg的总epa剂量。根据实施例1中详述的方法来制备dpx组合物。所有dpx-fp和dpx-fp/epa制剂含有20微克基于dna的polyi:c多核苷酸辅药。将冷冻干燥的小瓶重构于0.7ml的isa51vg(seppic，法国)中，以获得清澈溶液(图1；图d)。实验处理的时间表示于图6a中。图6b示出，用dpx-fp/epa处理的小鼠比用dpx-fp(无epa)处理的小鼠表现出显著更低的肿瘤生长。同样地，相比于用dpx-fp和口服epa(po)处理的小鼠，用dpx-fp/epa处理的小鼠表现出相似的肿瘤生长降低。这证明epa在本发明的组合物中的递送比epa的常规口服递送使用更低的剂量，有效地限制了肿瘤生长。图6c示出，用dpx-fp/epa处理的小鼠表现出比用dpx-fp和口服epa(po)处理的小鼠显著更高的存活率。图6d示出，用dpx-fp和口服epa(po)处理的小鼠在处理期间表现出显著的重量减轻，这证明了epa处理的毒性。图6d还示出，用dpx-fp/epa处理的小鼠在处理期间不表现出重量减轻，类似于用dpx-fp(无epa)处理的小鼠。总而言之，这证明epa在本发明的组合物中的递送降低了epa处理的毒性并提高了存活。实施例3在研究第0天，对小鼠(每组n＝8)植入c3癌细胞，并在研究第7天和第21天开始，用节律性环磷酰胺(mcpa)以20mg/kg/天处理7天(口服给予：po)。未处理的一组作为对照。处理组接受皮下注射的本发明的组合物(dpx)，本发明的组合物(dpx)含有单独的fp(dpx-fp)、含有fp和抗ctla-4(dpx-fp/抗ctla-4，0.1mg抗ctla-4)、或含有单独的fp并与腹膜内(ip)注射的0.1mg抗ctla-4一起提供。dpx-fp和dpx-fp/抗ctla-4制剂均含有20微克基于dna的polyi:c多核苷酸辅药。根据实施例1中详述的方法来制备dpx-fp组合物。对于dpx-fp/抗ctla-4的制备，将132mg/ml浓度的dopc和胆固醇的10:1(w:w)均质混合物(lipoidgmbh，德国)添加至乙酸钠(50mm，ph7.42)中，并以300rpm摇动约1小时以形成脂质纳米颗粒。然后通过使该材料通过200nm聚碳酸酯膜25次和通过100nm聚碳酸酯膜10次，将混合物挤出，以达到≤120nm且pdi为≤0.1的平均粒度。在两个3ml小瓶中，添加400μl的0.1m乙酸钠(ph6.0)、212.2μl的抗ctla-4溶液(7.54mg/ml)、800μl的所制备大小的dopc/胆固醇脂质纳米颗粒。温和涡旋以混合。向该混合物，添加16μl的fp(10mg/ml)、32μl的基于dna的polyi:c(10mg/ml)和139.8μl无菌水，通过温和涡旋混合。将小瓶冷冻干燥，然后用0.7ml的isa51vg(seppic，法国)重构以获得清澈溶液(图1；图e)。在研究第14天和第28天，给所有处理组注射。实验处理的时间表示于图7a中。图7b和7c示出了出人预料的结果：相比于未处理的小鼠，用dpx-fp/抗ctla-4处理的小鼠表现出显著提高的存活率和肿瘤生长的显著性降低，等同于通过ip注射，用全身抗ctla-4处理的小鼠的存活率和肿瘤生长的降低。这证明在本发明的组合物中递送的抗ctla-4有效地限制肿瘤生长并提高了存活，等同于抗ctla-4以ip注射通过全身递送的给予。在研究第16天和第30天，从所有组的小鼠收集血液样品以评估结合至循环t细胞的抗ctla-4(igg2b)。图8a和8b示出了出人预料的结果，相比于以ip注射用全身抗ctla-4处理的小鼠，用dpx-fp/抗ctla-4处理的小鼠具有相似数量的由抗ctla-4(igg2b)结合的循环cd3+和cd8+t细胞。这证明在本发明的组合物中递送的抗ctla-4有效地结合至循环t细胞，等同于通过全身递送途径(如ip注射)给予抗ctla-4。在注射后28天和42天，从所有组中的小鼠收集血清样品，并通过桥式elisa评估抗药物抗体(ada)形成。对于桥式elisa，简要地，包被抗原是抗ctla-4(其是小鼠igg2b)或igg2b同种型对照或igg1同种型对照，并且检测抗体是抗ctla-4。图9a示出了用dpx-fp/抗ctla-4处理的小鼠发展出针对抗ctla-4的ada。这证明，出人预料地，ada的形成不阻碍在本发明的组合物中递送的抗ctla-4在提高存活(图7b)、限制肿瘤生长(图7c)、和结合至循环t细胞(图8a和8b)方面的效果。实施例4在研究第0天，对c57bl/6小鼠(每个时间点n＝3)皮下注射配制在本发明的组合物(dpx，第1组)中或配制在水溶液(第2组)中的1mg伊文思蓝(evb)染料。对照组用不含有evb的dpx进行皮下注射(第3组)或不给予注射(第4组)。根据实施例1中详述的方法来制备dpx组合物。将冷冻干燥的小瓶重构于isa51vg(seppic，法国)中。在研究第1、2、5、和7天，从各组的2-3只小鼠的疫苗部位引流的淋巴结(ln)、血液、肝脏、和脾脏收集细胞，并且对细胞进行染色以通过流式细胞术检测不同细胞群。evb(mw960.81g/mol)是对血清白蛋白具有高亲和力的膜不渗透染料，其可穿透到不能存活的细胞中或被吞噬细胞(如巨噬细胞和树突细胞)主动内化。图11示出了来自不同组织(ln；血液；肝脏；脾脏)且在不同时间点(第1、2、5、和7天)处，含有evb的不同细胞类型(cd11b+巨噬细胞；cd11c+树突细胞；cd3+t细胞)的百分比。图10a示出，ln第1组相比于第3组在第1、2和5天具有显著数量的evb+cd11b+细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+cd11b+细胞。图10b示出，ln第1组相比于第3组在第2天和第5天具有显著数量的evb+树突细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+树突细胞。图10c示出，ln第1组相比于第3组在第5天具有显著数量的evb+t细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+t细胞。图10d示出，血液第1组相比于第3组在第1、2和5天具有显著数量的evb+cd11b+细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+cd11b+细胞。图10e示出，血液第1组相比于第3组在第2、5、和7天具有显著数量的evb+树突细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+树突细胞。图10f示出，血液第1组相比于第3组在第5天和第7天具有显著数量的evb+t细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+t细胞。图10g示出，肝脏第1组和第2组两者相比于第3组在测试的所有天数都均具有显著数量的evb+cd11b+细胞。图10h示出，在肝脏中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在测试的第2天和第7天具有显著数量的evb+树突细胞。图10i示出，在肝脏中，第1组和第2组两者相比于第3组在测试的所有天数都均具有显著数量的evb+t细胞。图10j示出，脾脏第1组相比于第3组在第2、5和7天具有显著数量的evb+cd11b+细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+cd11b+细胞。图10k示出，脾脏第1组相比于第3组在第5天具有显著数量的evb+树突细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+树突细胞。图10l示出，脾脏第1组相比于第3组在第5天和第7天具有显著数量的evb+t细胞，而第2组相比于第3组在测试的所有天数都具有显著数量的evb+t细胞。图10a-c示出，在用水溶液中的evb注射的小鼠(第2组)中，ln中的细胞被迅速饱和(到第2天约100％的evb+细胞)，包括非吞噬性的cd3+t细胞。在第2组中，到第7天，evb仍未从ln清除。在用dpx中的evb注射的小鼠(第1组)中，evb表现出持续释放到ln中，在第5天达到峰值，到第7天大部分被清除，evb不使ln中的细胞饱和，并且优先被cd11b+巨噬细胞和cd11c+树突细胞而不是cd3+t细胞摄取(taken)。这证明，相比于在水溶液中递送的evb，在本发明的组合物中递送的evb表现出持续释放(优先地，在吞噬细胞中)至引流的ln。图10d-f示出，在用水溶液中的evb注射的小鼠(第2组)中，血液中的细胞被迅速饱和(到第2天约100％的evb+细胞)，包括非吞噬性的cd3+t细胞。在第2组中，到第7天，evb仍未从血液清除，包括在第7天仍接近饱和的cd11b+巨噬细胞和cd3+t细胞。在用dpx中的evb注射的小鼠(第1组)中，相比于第2组，evb表现出更慢地释放到血液中。第1组小鼠未表现出血液中cd11c+树突细胞或cd3+t细胞的饱和，而到第5天的cd11b+巨噬细胞的饱和到第7天被完全清除。这证明，相比于在水溶液中递送的evb(使血液中的循环细胞迅速饱和)，在本发明的组合物中递送的evb表现出有限地全身释放到血液中。图12a示出，来自第1组小鼠的血浆的颜色是浅红色，而图12b示出，来自第2组小鼠的血浆是深蓝色，这证明相比于在水溶液中递送的evb，在本发明的组合物中递送的evb在进入循环方面受限。图13a示出第2组小鼠的皮肤变成蓝色，而图13b和13c示出，在第1组小鼠中的注射部位处和引流的ln中隔离了蓝色着色，这证明在本发明的组合物中递送的evb优先地靶向至引流的ln并与全身释放隔离。图10g-i示出，在用水溶液中的evb注射的小鼠(第2组)中，肝脏中的巨噬细胞和t细胞被迅速饱和(到第1-2天约100％的evb+细胞)，并且到第2天，大量树突细胞是evb+。在用dpx中的evb注射的小鼠(第1组)中，evb表现出更慢地释放到肝脏(在第1天未饱和)中，并且相比于第2组，在肝脏中存在显著更少的evb+cd11c+树突细胞。这证明，相比于在水溶液中递送的evb，在本发明的组合物中递送的evb表现出更有限地释放到肝脏中。图10j-l示出，在用水溶液中的evb注射的小鼠(第2组)中，脾脏中的细胞被迅速饱和(到第1-2天约100％的evb+细胞)，包括非吞噬性的cd3+t细胞，并且到第7天，在cd11b+巨噬细胞和t细胞中仍是饱和的。在用dpx中的evb注射的小鼠(第1组)中，evb表现出持续释放到脾脏中，在第5天达到峰值，到第7天开始被清除，使脾脏中的细胞不饱和，并且优先被cd11b+巨噬细胞而不是cd3+t细胞摄取。这证明，相比于在水溶液中递送的evb，在本发明的组合物中递送的evb表现出向脾脏持续释放(优先地，在吞噬细胞中)到脾脏中。实施例5在研究第0天，对c57bl/6小鼠(每个时间点n＝2-3)皮下注射配制在本发明的组合物(dpx，第1组)中或水溶液(第2组)中的0.1mgalexafluor488酰肼(af488)染料。对照组用不含af488的dpx(第3组)皮下注射或不给予注射(第4组)。根据实施例1中详述的方法来制备dpx组合物。将冷冻干燥的小瓶重构于isa51vg(seppic，法国)中。在研究第1、2、5、和7天，从来自每一组的2-3只小鼠的疫苗部位引流的淋巴结(ln)、血液、肝脏、和脾脏收集细胞，并且通过流式细胞术对细胞进行染色以检测不同细胞群。af488(mw773.91g/mol)是膜不渗透荧光染料，其可被吞噬细胞(如巨噬细胞和树突细胞)主动地内化。图11示出了来自不同组织(ln；血液；肝脏；脾脏)且在不同时间点(第1、2、5、和7天)处，含有af488的不同细胞类型(cd11b+巨噬细胞；cd11c+树突细胞；cd3+t细胞)的百分比。图11a示出，在ln中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在第1天和第2天具有显著数量的af488+cd11b+细胞。图11b示出，在ln中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在第1天具有显著数量的af488+树突细胞。图11c示出，ln第1组相比于第3组在任一天都没有显著差异，而第2组相比于第3组在第1天具有显著数量的af488+t细胞。图11d示出，在血液中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在第1天和第2天具有显著数量的af488+cd11b+细胞。图11e示出，在血液中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在第1天和第2天具有显著数量的af488+树突细胞。图11f示出，血液第1组相比于第3组在任一天都没有显著差异，而第2组相比于第3组在第1天和第2天具有显著数量的af488+t细胞。图11g示出，在肝脏中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在第1、2、和5天具有显著数量的af488+单核细胞。图11h示出，在肝脏中，第1组和第3组之间在任一天都没有显著性，而第2组相比于第3组在第1、2、和5天具有显著数量的af488+树突细胞。图11i示出，肝脏第1组相比于第3组在任一天都没有显著差异，而第2组相比于第3组在收集的所有天数都具有显著数量的af488+t细胞。图11a-c示出，在用水溶液中的af488注射的小鼠(第2组)中，ln中的af488+细胞在第1天迅速达到峰值，并且af488到第5-7天被清除。在用dpx中的af488注射的小鼠(第1组)中，af488表现出持续释放到ln中，在第5天达到峰值，优先地在cd11b+细胞和cd11c+细胞中而在不是在cd3+t细胞中。这证明，相比于在水溶液中递送的af488，在本发明的组合物中递送的af488表现出持续释放(优先地，在吞噬细胞中)至引流的ln。图11d-f示出，在用水溶液中的af488注射的小鼠(第2组)中，血液中的af488+细胞在第1天迅速达到峰值，其中在第1-2天，超过70％的循环cd11b+细胞是af488+。在用dpx中的af488注射的小鼠(第1组)中，af488不表现出释放到血液中，其中血液中的af488+细胞与对照组中的af488+细胞是相当的。这证明，相比于在水溶液中递送的af488(表现出af488+细胞迅速且显著性释放到血液中)，在本发明的组合物中递送的af488不被释放到血液中的细胞中。图11g-i示出，在用水溶液中的af488注射的小鼠(第2组)中，在所有细胞类型中，存在将af488快速且显著地释放到脾脏中。在用dpx中的af488注射的小鼠(第1组)中，相比于对照组，af488几乎未释放到脾脏中。本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请均被明确地和单独地指示通过引用并入一样。任何出版物的引用均是其在申请日之前的公开，且不应被解释为承认凭借现有发明而本发明没有资格在该出版物之前发布(antedate)。尽管前述发明出于清楚理解的目的已经通过示例和实例进行了某种详细的描述，但是鉴于发明的教导，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。必须注意的是，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一”“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外明确指出。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。如在本文说明书和权利要求中所用的短语“和/或”应为理解为意指这样结合的要素的“任一个或两者”，即，在一些情况下结合地存在而在其它情况下不结合地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应以相同方式解释，即，如此连接的要素中的“一个或多个”。除了具体由“和/或”从句确定的要素之外，其它要素可任选地存在，无论与具体确定的那些要素是相关还是无关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言(如“包含”)结合使用时，对“a和/或b”的指代可以是，在一个实施方式中仅指a(任选地包括除了b以外的要素)；在另一实施方式中仅指b(任选地包括除了a以外的要素)；在又另一个实施方式中指a和b两者(任选地包括其它要素)；等等。如本文说明书和权利要求中所用，“或”应理解为涵盖与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当在列举中将项目分开时，“或”或者“和/或”应被解释为是包含性的，即，包含多个要素或要素列举中的至少一个(但也包含多于一个)，以及任选地，其它未列举的项目。如本文全文所用，术语“约”意指合理的接近。例如，如本领域普通技术人员所确定的，“约”可意指对于特定值在可接受的标准偏差和/或可接受的误差范围内，这将取决于如何测量该特定值。进一步，当代表整数时，约可指代整数任一侧的十进制值。当在范围的背景下使用时，术语“约”涵盖在该范围一端的一个特定值和在该范围另一端的其它特定值之间的所有示例性值，以及超过各个末端的合理接近的值。如本文所用，无论在说明书还是所附权利要求中，过渡术语“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”等应被理解为d是包含性或开放性的(即，意指包括但不限于)，并且它们不排除未限定的要素、材料或方法步骤。关于本文的权利要求和示例性实施方式段落，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”分别是封闭的或半封闭的过渡短语。过渡短语“由……组成”排除未具体限定的任何要素、步骤、或成分。过渡短语“基本上由……组成”将范围限制为所指定的要素、材料或步骤，以及不实质性影响本发明公开的和/或本文要求保护的基本特征(一个或多个)的要素、材料或步骤。参考文献：1)bertschinger,j.；grabulovski,d.；andneri,d.(2007)“selectionofsingledomainbindingproteinsbycovalentdnadisplay”,proteinengdessel20(2):57-68.2)berge,s.m.；bighley,l.d.；andmonkhouse,d.c.(1977)“pharmaceuticalsalts”,jpharmsci66(1):1-19.3)beste,g.；schmidt,f.s.；stibora,t.；andskerra,a.(1999)“smallantibody-likeproteinswithprescribedligandspecificitiesderivedfromthelipocalinfold”,procnatlacadsciusa.96(5):1898-1903.4)boschek,c.b.；apiyo,d.o.；soares,t.a.；engelmann,h.e.；pefaur,n.b.；straatsma,t.p.；andbaird,c.l.(2009)“engineeringanultra-stableaffinityreagentbasedontop7”,proteinengineering,designandselection22(5):325-332.5)curiel,t.j.；coukos,g.；zou,l.；alvarez,x.；cheng,p.；mottram,p.；evdemon-hogan,m.；conejo-garcia,j.r.；zhang,l.；burow,m.；zhu,y.；wei,s.；kryczek,i.；daniel,b.；gordon,a.；myers,l.；lackner,a.；disis,m.l.；knutson,k.l.；chen,l.；andzou,w.(2004a)“specificrecruitmentofregulatorytcellsinovariancarcinomafostersimmuneprivilegeandpredictsreducedsurvival”,natmed10(9):942-949.6)curiel,t.j.；morris,c.；brumlik,m.；landry,s.j.；finstad,k.；nelson,a.；joshi,v.；hawkin,c.；alarez,x.；lackner,a.；andmohamadzadeh,m.(2004b)“peptidesidentifiedthroughphagedisplaydirectimmunogenicantigentodendriticcells”,jimmunol172:7425-7431.7)delcroix,m；andriley,l.w.(2010)“cell-penetratingpeptidesforantiviraldrugdevelopment”,pharmaceuticals(basel)3(3):448-470.8)desmet,j.；verstraete,k.；bloch,y.；lorent,e.；wen,y.；devreese,b.；vandenbroucke,k.；loverix,s.；hettmann,t.；deroo,s.；somers,k.；henderikx,p.；lasters,i.；andsavvides,s.n.(2014)."structuralbasisofil-23antagonismbyanalphabodyproteinscaffold”,naturecommunications5:5237.9)feldwisch,j.；andtolmachev,v.(2012)“engineeringofaffibodymoleculesfortherapyanddiagnostics”,methodsmolbiol899:103-26.10)gebauer,m.；andskerra,a.(2009)“engineeredproteinscaffoldsasnext-generationantibodytherapeutics”,curropinioninchemicalbiology13:245-255.11)grabulovski,d.；kaspar,m.；andneri,d.(2007)“anovel,non-immunogenicfynsh3-derivedbindingproteinwithtumorvasculartargetingproperties”,jbiolchem282:3196-3204.12)green,l.l.；hardy,m.c.；maynard-currie,c.e.；tsuda,h.；louie,d.m.；mendez,m.j.；abderrahim,h.；noguchi,m.；smith,d.h.；zeng,y.；david,n.e.；sasai,h.；garza,d.；brenner,d.g.；hales,j.f.；mcguinness,r.p.；capon,d.j.；klapholz,s.；jakobovits,a.(1994)“antigen-specifichumanmonoclonalantibodiesfrommiceengineeredwithhumanigheavyandlightchainyacs”,naturegenet7:13-21.13)greenfield,e.a.(ed.)(2014)“antibodies:alaboratorymanual”,coldspringharborlaboratorypress,2ndedition.14)hollinger,p.；andhudson,p.j.(2005)“engineeredantibodyfragmentsandtheriseofsingledomains”,natbiotechnol23(9):1126-1136.15)johnson,k.s.；andchiswell,d.j.(1993)“humanantibodyengineering”,currentopinioninstructuralbiology3:564-571.16)lonberg,n.；taylor,l.d.；harding,f.a.；trounstine,m.；higgins,k.m.；schramm,s.r.；kuo,c.-c.；mashayekh,r.；wymore,k.；mccabe,j.g.；o'regan,d.m.；o'donnell,s.l.；lapachet,e.s.g.；bengoechea,t.；fishwild,d.m.；carmack,c.e.；kay,r.m.；andhuszar,d.(1994)“antigen-specifichumanantibodiesfrommicecomprisingfourdistinctgeneticmodifications”,nature368:856-859.17)mccafferty,j.；griffiths,a.d.；winter,g.；andchiswell,d.j.(1990)“phageantibodies:filamentousphagedisplayingantibodyvariabledomains”,nature348:552-553.18)mouratou,b.；behar,g.；paillard-laurance,l.；colinet,s.；andpecorari,f.(2012)“ribosomedisplayfortheselectionofsac7dscaffolds”,methodsmolbiol805:315-31.19)nagaraj,s.；andgabrilovich,d.i.(2008)“tumorescapemechanismgovernedbymyeloid-derivedsuppressorcells”,cancerres68:2561–2563.20)pardoll,d.m.(2012)“theblockadeofimmunecheckpoi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